Actieve ingrediënten: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg harde capsules
Waarom wordt Gilenya gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Gilenya
Het actieve ingrediënt in Gilenya is fingolimod.
Waar is Gilenya voor?
Gilenya wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (MS), met name bij:
Patiënten die niet hebben gereageerd op therapie met MS-behandeling.
of
Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige MS.
Gilenya geneest MS niet, maar het helpt het aantal terugvallen te verminderen en de progressie van lichamelijke handicaps veroorzaakt door MS te vertragen.
Wat is multiple sclerose?
MS is een chronische ziekte die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantast, waaronder de hersenen en het ruggenmerg. Bij MS vernietigt een ontsteking de beschermende omhulling (myeline genaamd) die de zenuwen in het CZS bekleedt en voorkomt dat de zenuwen functioneren zoals ze zouden moeten.Dit proces wordt demyelinisatie genoemd.
Relapsing-remitting MS wordt gekenmerkt door relapsing-aanvallen (recidives) van neurologische symptomen die een inflammatoire toestand van het centrale zenuwstelsel weerspiegelen. Symptomen variëren van patiënt tot patiënt, maar hebben meestal betrekking op moeite met lopen, gevoelloosheid, gezichts- of evenwichtsstoornissen. Terugvalsymptomen kunnen volledig verdwijnen als de terugval voorbij is, maar sommige klachten kunnen aanhouden.
Hoe Gilenya werkt
Gilenya helpt het zenuwstelsel te beschermen tegen aanvallen van het immuunsysteem door het vermogen van sommige witte bloedcellen (lymfocyten) om vrij in het lichaam te circuleren te verminderen en te voorkomen dat ze de hersenen en het ruggenmerg bereiken.Dit beperkt de door MS veroorzaakte zenuwbeschadiging.
Contra-indicaties Wanneer Gilenya niet mag worden gebruikt
Neem Gilenya niet in
- als u een verminderde immuunrespons heeft (vanwege een immunodeficiëntiesyndroom, een ziekte of geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken).
- als u een ernstige aanhoudende infectie heeft of een chronische aanhoudende infectie zoals hepatitis of tuberculose.
- als u actieve kanker heeft (behalve als het een type huidkanker is dat basaalcelhuidkanker wordt genoemd).
- als u ernstige leverproblemen heeft.
- als u allergisch bent voor fingolimod of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel.
Als een van deze waarschuwingen op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Gilenya inneemt.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Gilenya inneemt
Praat met uw arts voordat u Gilenya inneemt:
- als u een onregelmatige, abnormale hartslag heeft.
- als u symptomen van een lage hartslag ervaart (bijv. duizeligheid, misselijkheid of hartkloppingen).
- als u hartproblemen heeft, als u een verstopping van de bloedvaten in uw hart heeft, in het verleden een hartaanval of hartstilstand heeft gehad, of angina heeft.
- als u in het verleden een beroerte heeft gehad.
- als u lijdt aan hartfalen.
- als u tijdens het slapen ernstige ademhalingsproblemen heeft (ernstige slaapapneu).
- als u is verteld dat u een afwijkend ECG heeft.
- als u geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt voor een onregelmatige hartslag, zoals kinidine, disopyramide, amiodaron of sotalol.
- als u geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt die de hartslag vertragen (zoals bètablokkers, verapamil, diltiazem of ivabradine, digoxine, anticholinesterasegeneesmiddelen of pilocarpine).
- als u ooit episodes heeft gehad van plotseling bewustzijnsverlies of flauwvallen (syncope).
- als u van plan bent zich te laten vaccineren.
- als u nog nooit waterpokken heeft gehad.
- als u gezichtsstoornissen of andere tekenen van zwelling in het centrale gezichtsveld (macula) aan de achterkant van het oog heeft of heeft gehad (een aandoening die bekend staat als macula-oedeem, zie hieronder), als u een "ontsteking of" infectie van het oog (uveïtis), of als u diabetes heeft (die oogproblemen kan veroorzaken).
- als u leverproblemen heeft.
- als u een hoge bloeddruk heeft die niet onder controle te krijgen is met medicijnen.
- als u ernstige longproblemen heeft of als u hoest door roken.
Als een van deze waarschuwingen op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Gilenya inneemt.
Trage hartslag (bradycardie) en onregelmatige hartslag: aan het begin van de behandeling veroorzaakt Gilenya een vertraging van de hartslag.Als gevolg hiervan kunt u last krijgen van duizeligheid of vermoeidheid, bewustzijn van uw hartslag of een daling van de bloeddruk. Als deze effecten uitgesproken zijn Neem contact op met uw arts, aangezien u mogelijk onmiddellijk moet worden behandeld Gilenya kan ook een onregelmatige hartslag veroorzaken, vooral na de eerste dosis Een onregelmatige hartslag wordt gewoonlijk binnen een dag weer normaal. Een trage hartslag keert gewoonlijk terug binnen een maand. .
Uw arts zal u vragen om ten minste 6 uur na toediening van de eerste dosis Gilenya in de kliniek of het ziekenhuis te blijven, waarbij uw hartslag en bloeddruk op elk moment zullen worden gemeten: op deze manier kunnen passende maatregelen worden genomen in geval van bijwerkingen die optreden aan het begin van de behandeling U moet een elektrocardiogram beschikbaar hebben vóór de eerste dosis Gilenya en aan het einde van de 6 uur durende monitoring Uw arts kan uw elektrocardiogram tijdens deze periode continu controleren Als na 6 uur uw hartslag erg laag is of afneemt, of als uw ECG afwijkingen vertoont, moet u mogelijk langer worden geobserveerd (minstens nog eens 2 uur en mogelijk tot de volgende ochtend), totdat deze problemen zijn opgelost. Hetzelfde kan gebeuren als ze G weer neemt ilenya na een onderbreking van de behandeling, afhankelijk van hoe lang de onderbreking was en hoe lang u Gilenya heeft ingenomen vóór de onderbreking.
Als u een onregelmatige of abnormale hartslag heeft of het risico loopt op een onregelmatige of abnormale hartslag, als uw ECG abnormaal is, of als u een hartaandoening of hartfalen heeft, is Gilenya mogelijk niet geschikt voor u.
Als u ooit episodes van plotseling bewustzijnsverlies of een verlaagde hartslag heeft gehad, is Gilenya mogelijk niet geschikt voor u. U wordt gezien door een cardioloog (hartspecialist) die u zal adviseren over het starten van uw behandeling met Gilenya, inclusief controle tot de volgende ochtend.
Als u geneesmiddelen gebruikt die een verlaging van de hartslag kunnen veroorzaken, is Gilenya mogelijk niet geschikt voor u. U wordt gezien door een cardioloog die zal beoordelen of u als alternatief geneesmiddelen kunt gebruiken die uw hartslag niet verlagen, zodat u met Gilenya kunt beginnen. Als deze verandering van therapie niet mogelijk is, zal uw cardioloog u adviseren over hoe u de behandeling met Gilenya moet starten, inclusief monitoring tot de volgende ochtend.
Als u nog nooit waterpokken heeft gehad: Als u nog nooit waterpokken heeft gehad, zal uw arts uw immuniteit controleren tegen het virus dat de waterpokken veroorzaakt (varicella zoster-virus). Als u niet beschermd bent tegen het virus, heeft u mogelijk een vaccinatie nodig voordat u met de behandeling met Gilenya begint. Als dit gebeurt, zal uw arts de start van de Gilenya-behandeling uitstellen tot maximaal één maand na het voltooien van de volledige vaccinatiekuur.
Infecties: Gilenya vermindert het aantal witte bloedcellen (vooral lymfocyten). Witte bloedcellen bestrijden infecties. Tijdens het gebruik van Gilenya (en tot 2 maanden na het stoppen van de behandeling), kunt u gemakkelijker infecties krijgen. Elke bestaande infectie kan erger worden. Infecties kunnen ernstig en levensbedreigend zijn. Als u denkt dat u een infectie heeft, als u koorts heeft, als u griepsymptomen heeft, of als u hoofdpijn heeft die gepaard gaat met een stijve nek, overgevoeligheid voor licht, misselijkheid en/of verwardheid (dit kunnen symptomen zijn van meningitis), neem dan contact op met uw arts. meteen dokter..
Macula-oedeem: voordat u begint met de behandeling met Gilenya, als u gezichtsstoornissen of andere tekenen van zwelling in het centrale gezichtsveld (macula) aan de achterkant van het oog heeft of heeft gehad, als u een "ontsteking of" infectie van het oog heeft of heeft gehad (uveïtis) of als u diabetes heeft, kan uw arts u vragen om een oogonderzoek te ondergaan.
Uw arts kan u vragen om 3-4 maanden na aanvang van de behandeling met Gilenya een oogonderzoek te ondergaan.
De macula is een klein gebied van het netvlies aan de achterkant van het oog waardoor u vormen, kleuren en details duidelijk en scherp kunt zien.Gilenya kan zwelling van de macula veroorzaken, een aandoening die bekend staat als macula-oedeem. zwelling treedt meestal op in de eerste 4 maanden van de behandeling met Gilenya.
Macula-oedeem komt vaker voor als u diabetes heeft of als u een "ontsteking van het oog" heeft gehad die uveïtis wordt genoemd. In deze gevallen zal uw arts u regelmatig willen controleren op de eerste tekenen van macula-oedeem.
Als u macula-oedeem heeft gehad, neem dan contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met de behandeling met Gilenya.
Macula-oedeem kan enkele van de visuele symptomen (neuritis optica) veroorzaken die ook optreden tijdens MS-aanvallen In het beginstadium kunnen er geen symptomen zijn Zorg ervoor dat u uw arts op de hoogte brengt van eventuele veranderingen in het gezichtsvermogen Uw arts kan u vragen naar hen door te verwijzen een oogonderzoek ondergaan, vooral als:
- het centrale kijkgebied is onscherp of heeft schaduwen;
- een blinde vlek ontwikkelt zich in het centrale gezichtsveld;
- moeite hebben met het onderscheiden van kleuren of fijne details.
Leverfunctietesten: Als u ernstige leverproblemen heeft, mag u Gilenya niet gebruiken. Behandeling met Gilenya kan uw leverfunctie beïnvloeden. U zult waarschijnlijk geen symptomen opmerken, maar als u een gele verkleuring van uw huid of het wit van uw ogen, abnormaal donkere urine of onverklaarbare misselijkheid en braken opmerkt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Als u een van deze symptomen krijgt na het starten van de behandeling met Gilenya, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Tijdens de eerste twaalf maanden van de behandeling zal uw arts u vragen om bloedonderzoek te doen om uw leverfunctie te controleren. Als de resultaten erop wijzen dat er een leverprobleem is, moet de behandeling met Gilenya mogelijk worden stopgezet.
Hoge druk
Omdat Gilenya een lichte verhoging van de bloeddruk veroorzaakt, kan uw arts uw bloeddruk regelmatig laten controleren. Longproblemen Gilenya heeft een zwak effect op de longfunctie. Bijwerkingen kunnen gemakkelijker optreden bij patiënten met ernstige longproblemen of hoesten door roken.
Bloedbeeld Het gewenste effect van behandeling met Gilenya is het verminderen van de hoeveelheid witte bloedcellen in het bloed Deze normaliseren gewoonlijk binnen 2 maanden na het stoppen van de behandeling Als u bloedonderzoek moet ondergaan, vertel dan uw arts dat u Gilenya gebruikt .
Voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart, zal uw arts bevestigen of uw aantal witte bloedcellen voldoende is en kan hij u vragen de telling regelmatig te herhalen. Als u niet genoeg witte bloedcellen heeft, moet u mogelijk stoppen met het gebruik van Gilenya.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Een syndroom dat posterieure reversibele encefalopathie (PRES) wordt genoemd, is zelden gemeld bij patiënten met multiple sclerose die met Gilenya werden behandeld. Symptomen kunnen zijn: plotseling begin van ernstige hoofdpijn, verwardheid, toevallen en veranderingen in het gezichtsvermogen. Vertel het uw arts als een van deze symptomen optreedt tijdens de behandeling met Gilenya.
Gebruik bij ouderen
Er is beperkte ervaring met Gilenya bij oudere patiënten ouder dan 65. Als u nog vragen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Kinderen en adolescenten
Gilenya is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, aangezien het niet is onderzocht bij MS-patiënten jonger dan 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Gilenya veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Vertel het uw arts als u een van de volgende medicijnen gebruikt:
- Geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken of wijzigen, waaronder andere geneesmiddelen die worden gebruikt om MS te behandelen, zoals interferon bèta, glatirameeracetaat, natalizumab, mitoxantron, teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab. U mag Gilenya niet gebruiken met deze geneesmiddelen omdat ze het effect op het immuunsysteem kunnen versterken (zie ook "Wanneer mag u Gilenya niet gebruiken").
- Corticosteroïden, vanwege het mogelijke additieve effect op het immuunsysteem.
- Vaccins. Als u zich moet laten vaccineren, vraag dan eerst uw arts om advies. Tijdens en tot 2 maanden na de behandeling met Gilenya mag u bepaalde soorten vaccins (levende verzwakte vaccins) niet krijgen, omdat deze de infectie kunnen veroorzaken die ze hadden moeten voorkomen.Andere vaccins werken mogelijk niet zo goed als normaal als ze op dit moment worden gegeven .
- Geneesmiddelen die de hartslag vertragen (zoals bètablokkers, zoals atenolol). Gelijktijdig gebruik van Gilenya met deze geneesmiddelen kan het effect op de hartslag in de eerste dagen van de behandeling met Gilenya versterken.
- Geneesmiddelen voor een onregelmatige hartslag, zoals kinidine, disopyramide, amiodaron of sotalol. Uw arts kan besluiten Gilenya niet voor te schrijven als u dit soort geneesmiddelen gebruikt, omdat deze het effect op een onregelmatige hartslag kunnen versterken.
- Andere medicijnen:
- proteaseremmers, anti-infectieuze middelen zoals ketoconazol, azol-antischimmelmiddelen, claritromycine of telithromycine.
- carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz of sint-janskruid (mogelijk risico op verminderde werkzaamheid).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Voordat u begint met de behandeling met Gilenya, kan uw arts u vragen een zwangerschapstest te doen om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent. Tijdens het gebruik van Gilenya of gedurende twee maanden na het stoppen van de behandeling, moet u voorkomen dat u zwanger wordt, aangezien er een risico bestaat op schade aan de baby Praat met uw arts over betrouwbare anticonceptiemethoden tijdens de behandeling met Gilenya en gedurende 2 maanden na het stoppen van de behandeling .
Als u zwanger wordt terwijl u Gilenya gebruikt, stop dan met de behandeling en vertel het onmiddellijk aan uw arts. Uw arts zal samen met u beslissen wat het beste is voor u en uw baby.
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Gilenya. Gilenya wordt uitgescheiden in de moedermelk met het risico op ernstige bijwerkingen voor de pasgeborene.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw arts zal u vertellen of u door uw ziekte veilig kunt autorijden en machines kunt bedienen. Het is niet te verwachten dat Gilenya de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
Aan het begin van de behandeling moet u echter 6 uur na inname van de eerste dosis Gilenya in de spreekkamer of het ziekenhuis van uw arts blijven. De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan gedurende deze tijd en mogelijk daarna verminderd zijn.
Dosering en wijze van gebruik Hoe wordt Gilenya gebruikt: Dosering
De behandeling met Gilenya zal plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van multiple sclerose.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts. De dosering is eenmaal daags één capsule. Neem Gilenya eenmaal per dag in met een glas water Gilenya kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u Gilenya elke dag op hetzelfde tijdstip inneemt, kunt u eraan herinneren wanneer u het geneesmiddel moet innemen.
De aanbevolen dosis niet overschrijden.
Uw arts kan u rechtstreeks overschakelen van een behandeling met interferon bèta, glatirameeracetaat of dimethylfumaraat naar Gilenya als er geen tekenen zijn van afwijkingen veroorzaakt door eerdere behandeling. Uw arts kan u een bloedonderzoek laten doen om deze afwijkingen uit te sluiten. Na het stoppen met natalizumab kan het nodig zijn 2-3 maanden te wachten voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart. Als u wilt overschakelen van teriflunomide, kan uw arts u adviseren een bepaalde tijd te wachten of door te gaan met een versnelde eliminatieprocedure. Als u met alemtuzumab bent behandeld, is een zorgvuldige evaluatie en overleg met uw arts vereist om te beslissen of Gilenya geschikt voor u is.
Als u niet zeker weet hoe lang u Gilenya zult gebruiken, vraag dan uw arts of apotheker om advies.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Gilenya heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Gilenya heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u te veel Gilenya-capsules heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gilenya in te nemen
Als u Gilenya minder dan 1 maand gebruikt en een hele dag vergeet 1 dosis in te nemen, neem dan contact op met uw arts voordat u de volgende dosis inneemt. Uw arts kan besluiten u te observeren wanneer u uw volgende dosis inneemt.
Als u Gilenya gedurende ten minste 1 maand gebruikt en meer dan 2 weken bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, neem dan contact op met uw arts voordat u uw volgende dosis inneemt. Uw arts kan besluiten u te observeren wanneer u uw volgende dosis inneemt. Als u echter gedurende 2 weken of minder bent vergeten uw geneesmiddel in te nemen, kunt u uw volgende dosis volgens plan innemen.
Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Gilenya
Stop niet met het innemen van Gilenya of verander uw dosis niet zonder eerst met uw arts te overleggen.
Gilenya blijft tot 2 maanden na het stoppen van de behandeling in het lichaam. Het aantal witte bloedcellen (lymfocyten) kan gedurende deze tijd laag blijven en de bijwerkingen beschreven in deze bijsluiter kunnen nog steeds optreden. Na het stoppen van de behandeling met Gilenya kan het nodig zijn om 6-8 weken te wachten voordat een nieuwe behandeling voor multiple sclerose wordt gestart.
Als u opnieuw met Gilenya moet beginnen nadat u meer dan 2 weken met de behandeling bent gestopt, kan het effect op de hartslag dat normaal optreedt bij het begin van de behandeling opnieuw optreden Ziekenhuis onder observatie Start Gilenya niet opnieuw nadat u er langer dan twee weken mee bent gestopt zonder uw arts te raadplegen. dokter.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Gilenya
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn of worden
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Hoesten met slijm, ongemak op de borst, koorts (tekenen van longaandoeningen)
- Herpesvirusinfectie (St. Antoniusvuur of herpes zoster), met symptomen zoals blaarvorming, branderig gevoel, jeuk of pijn in de huid, meestal in het bovenlichaam of op het gezicht Andere symptomen kunnen koorts en zwakte zijn in de vroege stadia infectie, gevolgd door gevoelloosheid, jeuk of rode vlekken met hevige pijn
- Trage hartslag (bradycardie), onregelmatig hartritme
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- Longontsteking met symptomen zoals koorts, hoesten, ademhalingsmoeilijkheden
- Macula-oedeem (zwelling in het centrale zichtgebied van het netvlies aan de achterkant van het oog) met symptomen zoals schaduwen of blinde vlekken in het midden van het zicht, wazig zien, problemen met het onderscheiden van kleuren of details
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
- Een syndroom dat posterieure reversibele encefalopathie wordt genoemd. Symptomen kunnen zijn: plotseling optreden van ernstige hoofdpijn, verwardheid, toevallen en/of gezichtsstoornissen
Geïsoleerde gevallen:
- Cryptokokkeninfecties (een soort schimmelinfectie), waaronder cryptokokkenmeningitis met symptomen zoals hoofdpijn gepaard gaande met nekstijfheid, gevoeligheid voor licht, misselijkheid en/of verwardheid.
Als u een van deze bijwerkingen krijgt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- Influenzavirusinfectie met symptomen zoals vermoeidheid, koude rillingen, keelpijn, gewrichts- of spierpijn, koorts
- Gevoel van druk of pijn in de wangen en het voorhoofd (sinusitis)
- Hoofdpijn
- Diarree
- Rugpijn
- Bloedonderzoeken die hogere niveaus van leverenzymen laten zien
- Hoest
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Ringworm, een "schimmelinfectie van de huid (pityriasis versicolor)
- Duizeligheid
- Ernstige hoofdpijn, vaak gepaard gaande met misselijkheid, braken en gevoeligheid voor licht (migraine)
- Lage niveaus van witte bloedcellen (lymfocyten, leukocyten)
- Zwakheid
- Huiduitslag met jeuk, roodheid en branderigheid (eczeem)
- jeuk
- Verhoogde niveaus van vetten (triglyceriden) in het bloed
- Haaruitval
- piepende ademhaling
- Depressie
- Wazig zien (zie ook de rubriek "maculair oedeem" Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn of worden")
- Hypertensie (Gilenya kan een lichte verhoging van de bloeddruk veroorzaken)
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- Lage niveaus van sommige witte bloedcellen (neutrofielen)
- Depressieve bui
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
- Bloedvataandoeningen
- Aandoeningen van het zenuwstelsel
- Kanker van het lymfestelsel (lymfoom)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Allergische reactie en huiduitslag
Als een van deze bijwerkingen ernstig optreedt, vertel dit dan aan uw arts.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en blister na "EXP" / "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik geen verpakkingen die beschadigd zijn of tekenen van manipulatie vertonen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Gilenya
- Het actieve ingrediënt is fingolimod. Elke capsule bevat 0,5 mg fingolimod (als hydrochloride).
- De andere stoffen in dit middel zijn: Capsule-inhoud: magnesiumstearaat, mannitol Capsuleomhulsel: geel ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171), gelatine Inkt: lak (E904), gedehydrateerde alcohol, isopropylalcohol, butylalcohol, propyleenglycol, gezuiverd water , geconcentreerde ammoniakoplossing, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171), dimethicon
Beschrijving van hoe Gilenya eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Gilenya 0,5 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige witte ondoorzichtige romp en een diepgele ondoorzichtige dop. Het zwarte schrift "FTY0,5mg" is gegraveerd op het hoofd en twee gele banden zijn gegraveerd op het lichaam.
Gilenya is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 28 of 98 capsules, of in multiverpakkingen van 84 capsules (3 verpakkingen van 28 capsules). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GILENYA 0,5 MG HARDE CAPSULES
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 0,5 mg fingolimod (als hydrochloride).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
capsule van 16 mm met intens gele ondoorzichtige dop en witte ondoorzichtige romp; zwarte "FTY0.5 mg" gravure op het hoofd en twee gele cirkelvormige banden gegraveerd op het lichaam.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Gilenya is als monotherapie geïndiceerd als ziektemodificerend geneesmiddel bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose bij de volgende groepen volwassen patiënten:
- Patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met ten minste één therapie ziekte modificerend (zie rubrieken 4.4 en 5.1 voor uitzonderingen en informatie over: uitwassen).
Deze patiënten kunnen worden gedefinieerd als degenen die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate therapiekuur (meestal ten minste één jaar behandeling) met ten minste één therapie ziekte modificerend. Patiënten moeten in het voorgaande jaar tijdens de behandeling ten minste 1 recidief hebben gehad en ten minste 9 T2-hyperintense laesies op MRI van de hersenen of ten minste 1 gadolinium-versterkende laesie. non-responder het kan ook worden gedefinieerd als een patiënt met een onveranderd of verhoogd terugvalpercentage in vergelijking met het voorgaande jaar of die ernstige terugvallen heeft.
of
- Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door twee of meer invaliderende recidieven in één jaar, en met 1 of meer gadoliniumversterkende laesies op hersen-MRI of met een significante toename in T2-laesiebelasting vergeleken met een eerdere MRI onlangs voerde uit.
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met multiple sclerose.
Dosering
De aanbevolen dosis Gilenya is één capsule van 0,5 mg eenmaal daags oraal in te nemen. Gilenya kan zowel tijdens als buiten de maaltijden worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen om dezelfde controle uit te voeren als bij het begin van de behandeling na de eerste dosis als de behandeling wordt stopgezet voor:
• 1 of meer dagen tijdens de eerste twee weken van de behandeling
• meer dan 7 dagen tijdens de derde en vierde week van de behandeling
• meer dan 2 weken na een maand behandeling.
Als de onderbreking van de behandeling van kortere duur is dan hierboven beschreven, moet de behandeling worden voortgezet met de toediening van de volgende dosis zoals gepland (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Bejaarden
Gilenya dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten van 65 jaar en ouder aangezien er onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
In de belangrijkste hoofdonderzoeken naar multiple sclerose is Gilenya niet onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Op basis van klinisch farmacologisch onderzoek is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis.
Verminderde leverfunctie
Gilenya mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) (zie rubriek 4.3). Hoewel er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis, is voorzichtigheid geboden bij het starten van de behandeling bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Diabetespatiënten
Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met multiple sclerose en diabetes mellitus. Gilenya moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten vanwege een mogelijk verhoogd risico op macula-oedeem (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Deze patiënten dienen regelmatig oogheelkundig onderzoek te ondergaan op tekenen van macula-oedeem.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Gilenya bij kinderen van 0-18 jaar zijn nog niet vastgesteld De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
04.3 Contra-indicaties
- Gediagnosticeerd immunodeficiëntiesyndroom.
- Patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties, inclusief immuungecompromitteerde patiënten (inclusief patiënten die gelijktijdig worden behandeld met immunosuppressieve therapieën of patiënten die immuungecompromitteerd zijn door eerdere therapieën).
- Ernstige actieve infecties, chronische actieve infecties (hepatitis, tuberculose).
- Gediagnosticeerde actieve kwaadaardige tumoren, met uitzondering van patiënten met basaalcelhuidkanker.
- Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C).
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bradyaritmie
Het starten van de behandeling met Gilenya resulteert in een voorbijgaande verlaging van de hartfrequentie en kan ook gepaard gaan met vertragingen in de atrioventriculaire geleiding, waaronder geïsoleerde episodes van een volledig, voorbijgaand en spontaan verdwijnend atrioventriculair blok (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Na toediening van de eerste dosis begint de verlaging van de hartslag binnen één uur en is maximaal binnen de eerste 6 uur. In de volgende dagen houdt dit post-dosiseffect aan, hoewel over het algemeen van mindere intensiteit, en neemt gewoonlijk af in de volgende weken Bij voortzetting van de dosering keert de gemiddelde hartslag binnen een maand terug naar de uitgangswaarde. In het bijzonder bij patiënten kan de hartslag echter aan het einde van de eerste maand niet terugkeren naar de uitgangswaarde. Geleidingsafwijkingen waren gewoonlijk van voorbijgaande aard en asymptomatisch. behandeling en verdwenen binnen de eerste 24 uur na aanvang van de behandeling. Indien nodig kan de door fingolimod geïnduceerde verlaging van de hartslag worden ongedaan gemaakt door parenterale toediening van doses atropine of isoprenaline.
Alle patiënten dienen vóór de eerste dosis Gilenya en na 6 uur een elektrocardiogram en bloeddrukmeting te ondergaan. Alle patiënten moeten gedurende 6 uur worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bradycardie, met elk uur een hartslag- en bloeddrukmeting. Continue (realtime) ECG-bewaking wordt aanbevolen gedurende deze 6 uur.
Als na toediening symptomen van bradyaritmie optreden, dienen geschikte klinische patiëntbehandelingsprocedures te worden gestart en moet de monitoring worden voortgezet totdat de symptomen zijn verdwenen. Als een patiënt farmacologische interventie nodig heeft tijdens de monitoring na de eerste dosis, moet de monitoring tot de volgende ochtend in een ziekenhuisomgeving worden uitgevoerd en moet deze na de tweede dosis Gilenya worden herhaald.
Als aan het einde van 6 uur de hartslagwaarde het laagst is na de eerste dosis (wat erop wijst dat het maximale farmacodynamische effect op het hart zich mogelijk nog niet manifesteert), moet de monitoring gedurende ten minste 2 uur worden voortgezet en totdat het hart Er is ook aanvullende controle vereist (ten minste tot de volgende ochtend en in ieder geval totdat de symptomen zijn verdwenen) als de hartslag 6 uur na de toediening van de eerste dosis klopt per minuut, of als de het elektrocardiogram toont een nieuw begin van een atrioventriculair blok van de tweede graad of hoger, of als het QTc-interval ≥500 msec is Het begin van een atrioventriculair blok van de derde graad moet op elk moment ook leiden tot een verlenging van de bewaking (ten minste tot de volgende ochtend).
Vanwege het risico op ernstige ritmestoornissen mag Gilenya niet worden gebruikt bij patiënten met tweedegraads Mobitz type II of hoger atrioventriculair blok, bij patiënten met sick sinus-syndroom of sino-atriaal blok, voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope, of bij patiënten met significante QT-verlenging (QTc> 470 msec (vrouwen) of> 450 msec (mannen)). Aangezien significante bradycardie slecht verdragen kan worden bij patiënten met bekende ischemische hartziekte (inclusief angina pectoris), cerebrovasculaire ziekte, voorgeschiedenis van myocardinfarct, congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie of ernstige slaapapneu, mag Gilenya niet worden gebruikt bij deze patiënten. Behandeling met Gilenya dient bij deze patiënten alleen te worden overwogen als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's; als wordt besloten om de behandeling met Gilenya te starten, moet een cardioloog worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart om de meest geschikte monitoring te bepalen. Controle wordt aanbevolen tot ten minste de volgende ochtend voor het starten van de behandeling (zie ook rubriek 4.5).
Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met aritmieën die behandeling met klasse Ia (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol) anti-aritmica nodig hebben. Klasse Ia- en klasse III-antiaritmica zijn in verband gebracht met gevallen van torsades de pointes bij patiënten met bradycardie. Aangezien het starten van de behandeling met Gilenya resulteert in een verlaging van de hartslag, mag Gilenya niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen worden gebruikt.
Ervaring met Gilenya bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met bètablokkers, calciumkanaalblokkers die een verlaging van de hartslag veroorzaken (zoals verapamil, diltiazem of ivabradine), of met andere geneesmiddelen die de hartslag kunnen verlagen (bijv. digoxine, anticholinesterasegeneesmiddelen of pilocarpine Aangezien het starten van de behandeling met Gilenya ook gepaard gaat met een verlaagde hartslag (zie ook rubriek 4.8 Bradyaritmie), kan gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen bij het begin van de behandeling met Gilenya gepaard gaan met ernstige bradycardie en hartblok. Vanwege de mogelijke additieve effecten op de hartslag, dient behandeling met Gilenya niet te worden gestart bij patiënten die deze geneesmiddelen krijgen (zie ook rubriek 4.5). Bij deze patiënten mag behandeling met Gilenya alleen worden overwogen als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's. Als behandeling met Gilenya wordt overwogen, wordt aanbevolen een cardioloog te raadplegen voordat de behandeling wordt gestart om te overwegen over te schakelen op andere geneesmiddelen die geen verlaging van de hartslag veroorzaken. Als het niet mogelijk is om de behandeling met deze geneesmiddelen te stoppen, dient een cardioloog te worden geraadpleegd om te bepalen of de behandeling bij het begin van de behandeling voldoende is.Controle wordt aanbevolen tot ten minste de volgende ochtend (zie ook rubriek 4.5).
Afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van de behandeling (tijd tussen het begin van de behandeling en de stopzetting ervan), kunnen de effecten op de hartslag en de atrioventriculaire geleiding terugkeren wanneer de behandeling met Gilenya opnieuw wordt gestart. Het wordt aanbevolen om dezelfde controle uit te voeren als bij het begin van de behandeling na de eerste dosis als de behandeling wordt stopgezet voor:
• 1 of meer dagen tijdens de eerste twee weken van de behandeling
• meer dan 7 dagen tijdens de derde en vierde week van de behandeling
• meer dan 2 weken na een maand behandeling.
Als de onderbreking van de behandeling van kortere duur is dan hierboven beschreven, moet de behandeling worden voortgezet met de toediening van de volgende dosis zoals gepland.
QT-interval
In een grondig QT-intervalonderzoek uitgevoerd met fingolimod-doses van 1,25 mg of 2,5 mg, bij steady-state (toen het negatieve chronotrope effect van fingolimod nog aanwezig was), induceerde behandeling met fingolimod verlenging van de dosis gecorrigeerd QT-interval (QTc), met de bovengrens van 90% betrouwbaarheidsinterval ≤ 13,0 ms. Er werd geen dosis-respons of blootstelling-responscorrelatie waargenomen tussen fingolimod en verlenging van het QTc-interval. , noch als absolute waarde, noch als een verandering ten opzichte van baseline.
De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend. Er werd geen klinisch significante verlenging van het QT-interval waargenomen in onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose, maar patiënten met een risico op het ontwikkelen van QT-intervalverlenging werden niet in klinische onderzoeken opgenomen.
Geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen, moeten worden vermeden bij patiënten met significante risicofactoren, zoals hypokaliëmie of aangeboren verlenging van het QT-interval.
infecties
Een relevant farmacodynamisch effect van Gilenya is de dosisafhankelijke verlaging van het aantal perifere lymfocyten tot 20-30% van de uitgangswaarden. Dit komt door de omkeerbare sequestratie van lymfocyten in lymfoïde weefsels (zie rubriek 5.1).
Een recent volledig bloedbeeld (dwz genomen binnen 6 maanden voor of na het stoppen van eerdere therapie) moet beschikbaar zijn voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart. Het wordt ook aanbevolen om tijdens de behandeling het bloedbeeld periodiek te evalueren na 3 maanden en daarna ten minste jaarlijks, en in geval van tekenen van infectie.Een absoluut aantal lymfocyten van minder dan 0,2 x 109 / l, indien bevestigd, moet leiden tot stopzetting. behandeling tot terugkeer naar normaal, omdat fingolimod werd stopgezet in klinische onderzoeken bij patiënten met een absoluut aantal lymfocyten van minder dan 0,2x109/l.
De start van de behandeling met Gilenya moet worden uitgesteld bij patiënten met aanhoudende ernstige infecties tot herstel.
Patiënten moeten worden beoordeeld op hun immuniteitsstatus voor waterpokken voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart. Bij afwezigheid van een door een arts bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of bewijs van een volledige vaccinatiekuur tegen varicella, wordt aanbevolen dat patiënten worden getest op antilichamen tegen het varicella-zostervirus (VZV) voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart. Voor patiënten met een negatieve antilichaamtiter wordt een volledige vaccinatiekuur tegen varicella aanbevolen voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart (zie rubriek 4.8). De start van de behandeling met Gilenya moet met 1 maand worden uitgesteld om de vaccinatie volledig effectief te laten zijn.
De effecten van Gilenya op het immuunsysteem kunnen het risico op infecties verhogen (zie rubriek 4.8). Effectieve diagnostische en therapeutische strategieën moeten worden toegepast bij patiënten die worden behandeld met Gilenya en die symptomen van infecties vertonen. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infectie aan hun arts te melden tijdens de behandeling met Gilenya.
Als zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient stopzetting van de behandeling met Gilenya te worden overwogen en dient de baten-risicoverhouding te worden beoordeeld voordat de behandeling wordt hervat.
Eliminatie van fingolimod na stopzetting van de behandeling kan tot twee maanden duren en daarom moet gedurende deze periode de infectiebeheersing worden gehandhaafd. Patiënten moeten de instructie krijgen om symptomen van infectie te melden binnen twee maanden na het stoppen met fingolimod.
Macula-oedeem
Macula-oedeem met of zonder gezichtsstoornissen is gemeld bij 0,5% van de patiënten die werden behandeld met 0,5 mg fingolimod, voornamelijk in de eerste 3-4 maanden van de behandeling (zie rubriek 4.8). Een oogheelkundig onderzoek wordt daarom 3-4 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling gezichtsstoornissen melden, moet een fundusonderzoek, inclusief de macula, worden uitgevoerd.
Patiënten met een voorgeschiedenis van uveïtis en patiënten met diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van macula-oedeem (zie rubriek 4.8). Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met multiple sclerose en gelijktijdige diabetes mellitus. Het wordt aanbevolen dat patiënten met multiple sclerose en gelijktijdige diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis een oogheelkundig onderzoek ondergaan voordat de behandeling wordt gestart en dat er tijdens de behandeling follow-upcontroles plaatsvinden.
Voortzetting van de behandeling met Gilenya bij patiënten met macula-oedeem is niet onderzocht. Het wordt aanbevolen om de behandeling met Gilenya stop te zetten als macula-oedeem optreedt bij een patiënt. Bij de beslissing of de behandeling met Gilenya al dan niet moet worden hervat na herstel, moeten de mogelijke voordelen en risico's voor de individuele patiënt in overweging worden genomen.
Lever functie
Verhogingen van leverenzymen, met name alanineaminotransferase (ALAT) maar ook gammaglutamyltranspeptidase (GGT) en aspartaattransaminase (AST) zijn gemeld bij patiënten met multiple sclerose die met Gilenya werden behandeld. In klinische onderzoeken traden ALAT-verhogingen ≥3 maal de bovengrens van het normale bereik (ULN) op bij 8,0% van de patiënten die werden behandeld met fingolimod 0,5 mg vergeleken met 1,9% van de patiënten die werden behandeld met placebo. trad op bij 1,8% van de met fingolimod behandelde patiënten en bij 0,9% van de met placebo behandelde patiënten In klinische onderzoeken werd de behandeling met fingolimod stopgezet als de toename > 5 keer de bovengrens van het normale bereik was. Bij sommige patiënten die na stopzetting van de behandeling opnieuw werden behandeld, traden levertransaminaseverhogingen opnieuw op, wat een verband bevestigt tussen deze verhoging en het geneesmiddel. In klinische onderzoeken traden op elk moment tijdens de behandeling verhogingen van levertransaminasen op, hoewel de meeste in de eerste 12 maanden optraden. Bloedtransaminasespiegels werden ongeveer 2 maanden na stopzetting van fingolimod weer normaal.
Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) en dient daarom niet bij deze patiënten te worden gebruikt (zie rubriek 4.3).
Vanwege de immunosuppressieve eigenschappen van fingolimod moet de start van de behandeling bij patiënten met actieve virale hepatitis worden uitgesteld totdat de actieve fase is verdwenen.
Recente analyses (dwz in de afgelopen 6 maanden) van transaminase- en bilirubinespiegels dienen beschikbaar te zijn voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart.Bij afwezigheid van klinische symptomen dienen levertransaminasespiegels na 1, 3, 6, 9 en 12 maanden te worden gecontroleerd. Als de levertransaminasespiegels waarden bereiken die hoger zijn dan 5 keer de limiet van normaal (ULN), moeten frequentere controles worden geregeld, inclusief controles op serumbilirubine en alkalische fosfatase (ALP) Als na herhaalde controles de lever transaminasewaarden meer dan 5 keer de normaalgrens (ULN) blijven, mag de behandeling met Gilenya alleen worden stopgezet en hervat als de levertransaminasewaarden weer normaal zijn.
Bij patiënten met symptomen van leverdisfunctie, zoals onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia, geelzucht en/of donkere urine, moeten de leverenzymspiegels worden geëvalueerd; als significante leverbeschadiging wordt bevestigd (bijv. levertransaminasespiegels die de bovengrens van het normale bereik meer dan 5 keer overschrijden en/of verhogingen van de serumbilirubinespiegels), moet de behandeling met Gilenya worden stopgezet. Hervatting van de therapie hangt af van het al dan niet identificeren van een andere oorzaak van leverbeschadiging en het voordeel van de patiënt bij het hervatten van de therapie versus het risico op terugkerende leverdisfunctie.
Hoewel er geen gegevens zijn om aan te tonen dat patiënten met een reeds bestaande leverziekte een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van verhoogde leverfunctietesten, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Gilenya aan patiënten met een voorgeschiedenis van significante leverziekte.
Interferentie met serologische testen
Aangezien fingolimod het aantal lymfocyten in het bloed verlaagt door ze te herverdelen naar secundaire lymfoïde organen, kan het niet worden gebruikt om de lymfocytstatus van een met Gilenya behandelde patiënt te beoordelen. Laboratoriumtests waarbij circulerende mononucleaire cellen worden gebruikt, vereisen hogere bloedvolumes vanwege de vermindering van het aantal circulerende lymfocyten.
Effecten op de bloeddruk
Patiënten met niet door geneesmiddelen gecontroleerde hypertensie werden uitgesloten van klinische onderzoeken die voorafgaand aan het op de markt brengen van Gilenya waren uitgevoerd; daarom wordt speciale aandacht aanbevolen als patiënten met ongecontroleerde hypertensie met Gilenya worden behandeld.
In klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose werd behandeling met 0,5 mg fingolimod geassocieerd met een gemiddelde stijging van ongeveer 3 mmHg van de systolische bloeddruk en ongeveer 1 mmHg van de diastolische bloeddruk: deze stijgingen traden ongeveer 1 maand later op. voortgezette behandeling In een twee jaar durend placebogecontroleerd onderzoek werd hypertensie als bijwerking gemeld bij 6,5% van de patiënten die werden behandeld met 0,5 mg Gilenya en bij 3,3% van de patiënten die werden behandeld met placebo. Daarom moet uw bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Gilenya.
Effecten op het ademhalingssysteem
Tijdens de behandeling met Gilenya werden lichte dosisafhankelijke afnames van het geforceerde expiratoire volume (FEV1) en de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (Dlco) waargenomen, afnames die optraden in de eerste maand en stabiel bleven in de loop van de behandeling. Gilenya moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige ademhalingsstoornissen, longfibrose en chronische obstructieve longziekte (zie rubriek 4.8).
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
Zeldzame gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) zijn gemeld in klinische onderzoeken en postmarketingervaring met de dosis van 0,5 mg (zie rubriek 4.8.) De gemelde symptomen waren onder meer plotseling optreden van ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken, veranderde mentale toestand, stoornissen en toevallen Symptomen van PRES zijn gewoonlijk reversibel, maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding. Vertraging in de diagnose en behandeling kan leiden tot permanente neurologische gevolgen Als de aanwezigheid van PRES wordt vermoed, moet de behandeling met Gilenya worden stopgezet.
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Gilenya te evalueren wanneer patiënten overstappen van teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab op Gilenya. ziekte modificerend bij Gilenya moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een additief effect op het immuunsysteem te voorkomen en tegelijkertijd het risico op reactivering van de ziekte tot een minimum te beperken. behandeling met Gilenya om ervoor te zorgen dat de effecten op het immuunsysteem veroorzaakt door eerdere therapie (bijv. cytopenie) zijn verdwenen.
Behandeling met Gilenya kan over het algemeen onmiddellijk worden gestart na stopzetting van de behandeling met interferon of glatirameeracetaat.
In het geval van dimethylfumaraat, de periode van uitwassen het moet voldoende zijn om een adequaat bloedbeeld te herstellen voordat de behandeling met Gilenya wordt gestart.
Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie over het algemeen 2-3 maanden na het stoppen van de behandeling. Teriflumonide wordt ook langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide uit het plasma enkele maanden tot 2 jaar duren. Het wordt aanbevolen om een versnelde eliminatieprocedure uit te voeren zoals beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van teriflunomide, of de wash-outperiode mag niet korter zijn dan 3,5 maanden. Voorzichtigheid is geboden bij het overschakelen van patiënten van behandeling met natalizumab of teriflunomide naar Gilenya met betrekking tot mogelijke gelijktijdige effecten op het immuunsysteem.
Alemtuzumab heeft intense en langdurige immunosuppressieve effecten. Aangezien de werkelijke duur van deze effecten niet bekend is, wordt aanbevolen om de behandeling met Gilenya niet te starten na alemtuzumab, tenzij de voordelen van de behandeling voor de individuele patiënt duidelijk opwegen tegen de risico's.
De beslissing om langdurige behandelingen met corticosteroïden gelijktijdig toe te dienen, moet na zorgvuldige overweging worden genomen.
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP450-inductoren
Fingolimod moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met krachtige CYP450-inductoren. Het wordt aanbevolen om sint-janskruid niet gelijktijdig toe te dienen (zie rubriek 4.5).
Stopzetting van de therapie
Op basis van de halfwaardetijd van het geneesmiddel moet, als wordt besloten de behandeling met Gilenya stop te zetten, een interval van 6 weken zonder therapie worden aangehouden om fingolimod uit het bloed te laten verdwijnen (zie rubriek 5.2). binnen 1-2 maanden na stopzetting van de therapie terugkeert naar normale waarden (zie rubriek 5.1). Het starten van andere therapieën gedurende dit tijdsinterval resulteert in gelijktijdige blootstelling aan fingolimod. Het gebruik van immunosuppressiva kort na het staken van de toediening van Gilenya kan een bijkomend effect hebben op het immuunsysteem en daarom is voorzichtigheid geboden.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anti-neoplastische, immunomodulerende of immunosuppressieve therapieën
Anti-neoplastische, immunomodulerende of immunosuppressieve therapieën mogen niet gelijktijdig worden toegediend vanwege het risico van additieve effecten op het immuunsysteem (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer patiënten met Gilenya-therapie beginnen na het staken van de behandeling met langwerkende therapieën met effecten op het immuunsysteem, zoals natalizumab of mitoxantron (zie rubriek 4.4) In klinische onderzoeken naar sclerose. van corticosteroïden was niet geassocieerd met een verhoogd aantal infecties.
Vaccinaties
Vaccinaties kunnen minder effectief zijn tijdens de behandeling en tot twee maanden na het stoppen van de behandeling met Gilenya Het gebruik van verzwakte levende vaccins kan een risico op infecties opleveren en moet daarom worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Stoffen die bradycardie veroorzaken
Fingolimod werd onderzocht in combinatie met atenolol en diltiazem. Wanneer fingolimod werd toegediend met atenolol in een interactieonderzoek bij gezonde vrijwilligers, trad een extra verlaging van de hartslag van 15% op bij het starten van de behandeling; dit effect werd niet waargenomen met diltiazem. Vanwege het mogelijke additieve effect. worden gestart bij patiënten die bètablokkers of andere geneesmiddelen gebruiken die de hartslag kunnen verlagen, zoals antiaritmica van klasse Ia en III, calciumkanaalblokkers (zoals ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, anticholinesterasen of pilocarpine (zie rubrieken 4.4 en 4.8) Als behandeling met Gilenya wordt overwogen voor deze patiënten, dient een cardioloog te worden geraadpleegd om te overwegen over te stappen op andere geneesmiddelen die geen verlaagde hartslag veroorzaken of om adequate controle aan het begin van de behandeling vast te stellen. Als het niet mogelijk is om de behandeling met geneesmiddelen die de hartslag verlagen te stoppen, wordt aanbevolen om ten minste tot de volgende ochtend te controleren.
Veranderingen in de farmacokinetiek van fingolimod veroorzaakt door andere stoffen
Fingolimod wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP4F2. Andere enzymen zoals CYP3A4 kunnen ook betrokken zijn bij de metabolisatie ervan, vooral in het geval van krachtige inductie van CYP3A4. Van krachtige remmers van transporteiwitten wordt niet verwacht dat ze het gedrag van fingolimod beïnvloeden. Gelijktijdige toediening van fingolimod met ketoconazol resulteerde in een 1,7-voudige toename van de blootstelling (AUC) aan fingolimod en fingolimodfosfaat via remming van CYP4F 2. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van fingolimod met stoffen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azol-antischimmelmiddelen, sommige macroliden zoals claritromycine of telithromycine).
Gelijktijdige toediening van carbamazepine 600 mg tweemaal daags bereikte steady state en een enkele dosis fingolimod 2 mg verminderde de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ongeveer 40% Andere krachtige inductoren van het CYP3A4-enzym, zoals rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid, een verlaging van de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ten minste deze omvang kunnen veroorzaken. Aangezien dit hun werkzaamheid mogelijk in gevaar zou kunnen brengen, is voorzichtigheid geboden bij toediening in combinatie. Gelijktijdige toediening met sint-janskruid wordt echter niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Veranderingen in de farmacologie van andere stoffen veroorzaakt door fingolimod
Het is onwaarschijnlijk dat Fingolimod een interactie aangaat met stoffen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP450-enzymen of substraten van belangrijke dragereiwitten.
Gelijktijdige toediening van fingolimod met ciclosporine leidde niet tot een verandering in de blootstelling aan ciclosporine of fingolimod. Daarom wordt niet verwacht dat fingolimod de farmacokinetiek verandert van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4.
Gelijktijdige toediening van fingolimod met orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel) leidde niet tot een verandering in de blootstelling aan orale anticonceptiva. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met orale anticonceptiva die progestagenen bevatten; een effect van fingolimod op progestageen wordt echter niet verwacht. aan dergelijke medicijnen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij vrouwen
Alvorens met de behandeling met Gilenya te beginnen, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden geïnformeerd worden over de mogelijke ernstige risico's voor de foetus en over de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Gilenya. Aangezien het ongeveer twee maanden duurt na het stoppen van de behandeling om fingolimod uit het lichaam te verwijderen (zie rubriek 4.4), kan er een potentieel risico voor de foetus bestaan en daarom moeten de anticonceptiemaatregelen gedurende die tijd worden voortgezet.
Zwangerschap
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest beschikbaar zijn voordat de behandeling wordt gestart. Vrouwen mogen tijdens de behandeling niet zwanger worden en effectieve anticonceptie wordt aanbevolen. Als een vrouw zwanger wordt tijdens het gebruik van Gilenya, wordt aanbevolen de behandeling te staken.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond, waaronder foetaal verlies en orgaandefecten, met name aanhoudende arteriële romp- en ventrikelseptumdefecten (zie rubriek 5.3) De receptor waarop fingolimod inwerkt (sfingosine 1-fosfaat) is betrokken bij de vorming van bloedvaten tijdens de embryogenese. Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van fingolimod bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen gegevens over de effecten van fingolimod op arbeid en bevalling.
Voedertijd
Fingolimod wordt uitgescheiden in de melk van dieren die tijdens de lactatie worden behandeld in concentraties die 2-3 keer hoger zijn dan die in het plasma van de moeder (zie rubriek 5.3). mag geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Gegevens uit preklinische onderzoeken wijzen er niet op dat fingolimod in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Gilenya heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Soms kan echter duizeligheid of slaperigheid optreden bij het starten van de behandeling met Gilenya.Het wordt aanbevolen om patiënten gedurende 6 uur te observeren bij het starten van de behandeling met Gilenya (zie rubriek 4.4 Bradyaritmie).
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidspopulatie van Gilenya is afgeleid van twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken en één actief gecontroleerde fase III klinische studie uitgevoerd bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose. Het omvat in totaal 2.431 patiënten die werden behandeld met Gilenya (0,5 of 1,25 mg). In het 2 jaar durende placebogecontroleerde klinische onderzoek D2301 (FREEDOMS) werden 854 patiënten (placebo: 418 patiënten) behandeld met fingolimod. In het 2 jaar durende, placebogecontroleerde onderzoek D2309 (FREEDOMS II) werden 728 patiënten met multiple sclerose (placebo: 355 patiënten) behandeld met fingolimod. Gepoolde resultaten van deze twee onderzoeken geven aan dat de ernstigste bijwerkingen die met Gilenya 0,5 mg optraden, infecties, macula-oedeem en voorbijgaand atrioventriculair blok waren aan het begin van de behandeling.De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 10%) die optraden met Gilenya 0,5 mg waren griep, sinusitis, hoofdpijn, diarree, rugpijn, verhoogde leverenzymen en hoesten De meest voorkomende bijwerking van 0,5 mg Gilenya die leidde tot "stopzetting van de behandeling was" verhoogde bloed-ALAT-spiegels (2,2%). D2302 (TRANSFORMEERT) met 849 patiënten die werden behandeld met fingolimod en die interferon bèta-1α als controle gebruikten, de bijwerkingen die optraden waren over het algemeen vergelijkbaar met die in de placebogecontroleerde onderzoeken, rekening houdend met de verschillende duur van de studie.
Bijwerkingen die gemeld zijn voor Gilenya 0,5 mg in onderzoeken D2301 (FREEDOMS) en D2309 (FREEDOMS II) worden hieronder vermeld. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (≥1 / 10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Overzichtstabel met bijwerkingen
* Niet gerapporteerd in de onderzoeken FREEDOMS, FREEDOMS II en TRANSFORMS. De indeling in frequentie van voorvallen was gebaseerd op een geschatte "blootstelling aan fingolimod van ongeveer 10.000 patiënten in alle klinische onderzoeken".
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
infecties
In klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose was het totale aantal infecties (65,1%) dat werd gemeld met de dosis van 0,5 mg vergelijkbaar met dat van placebo. Infecties van de lagere luchtwegen, voornamelijk bronchitis en, in mindere mate, herpesinfecties en pneumonie, kwamen echter vaker voor bij patiënten die met Gilenya werden behandeld.
Een paar gevallen van gedissemineerde herpesinfectie, waaronder gevallen met dodelijke afloop, zijn gemeld, zelfs bij de dosis van 0,5 mg.
Macula-oedeem
In klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose trad macula-oedeem op bij 0,5% van de patiënten die werden behandeld met de aanbevolen dosis van 0,5 mg en bij 1,1% van de patiënten die werden behandeld met de hogere dosis (1, 25 mg). De meeste gevallen traden op binnen de eerste 3-4 maanden van de behandeling. Sommige patiënten meldden wazig zien en verminderde gezichtsscherpte; anderen waren asymptomatisch en de diagnose werd gesteld tijdens een routine oogheelkundig bezoek. Macula-oedeem verbeterde of verdween spontaan spontaan na stopzetting van de behandeling. Het risico op herhaling na hernieuwde blootstelling aan de behandeling is niet onderzocht .
De incidentie van macula-oedeem is verhoogd bij patiënten met multiple sclerose met een voorgeschiedenis van uveïtis (17% met een voorgeschiedenis van uveïtis versus 0,6% zonder een voorgeschiedenis van uveïtis). Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met multiple sclerose en diabetes mellitus. ziekte geassocieerd met een verhoogd risico op macula-oedeem (zie rubriek 4.4) In klinische onderzoeken bij niertransplantatiepatiënten, waaronder patiënten met diabetes mellitus, resulteerde behandeling met fingolimod 2,5 mg en 5 mg in een tweemaal zo hoge incidentie van macula-oedeem.
Bradyaritmie
Het starten van de behandeling met Gilenya resulteert in een voorbijgaande verlaging van de hartslag en kan ook gepaard gaan met vertragingen in de atrioventriculaire geleiding. In klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose werd de maximale verlaging van de hartslag waargenomen binnen de eerste 6 uur na de operatie. " start van de behandeling, met een verlaging van de frequentie met gemiddeld 12-13 slagen per minuut tijdens de behandeling met 0,5 mg Gilenya. Een verlaging van de hartslag tot minder dan 40 slagen per minuut is zelden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met 0,5 mg Gilenya. De gemiddelde hartslag keerde binnen 1 maand na voortzetting van de behandeling terug naar de uitgangswaarde. Bradycardie was over het algemeen asymptomatisch, maar sommige patiënten kregen milde tot matige symptomen, waaronder hypotensie, duizeligheid, vermoeidheid en/of hartkloppingen, die binnen de eerste 24 uur na aanvang van de behandeling verdwenen (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1.).
In klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose werd eerstegraads atrioventriculair blok (verlenging van het PR-interval tot ECG) waargenomen bij 4,7% van de patiënten behandeld met fingolimod 0,5 mg, bij 2,8% van de patiënten. bij 1,6% van de met placebo behandelde patiënten. Tweedegraads atrioventriculair blok is gemeld bij minder dan 0,2% van de patiënten die werden behandeld met 0,5 mg Gilenya. Tijdens postmarketingervaring zijn geïsoleerde episoden van voorbijgaande, spontaan verdwijnende complete atrioventriculaire blokkade gemeld gedurende 6 uur monitoring na de eerste dosis Gilenya. Postmarketingervaring waren gewoonlijk van voorbijgaande aard, asymptomatisch en verdwenen binnen de eerste 24 uur. Hoewel er voor de meeste patiënten geen medische tussenkomst nodig was, kreeg één patiënt die werd behandeld met Gilenya 0,5 mg isoprenaline toegediend na een asymptomatische episode van een tweedegraads atrioventriculair blok van Mobitz type 1.
In postmarketingervaring traden geïsoleerde voorvallen met een laat begin op, waaronder voorbijgaande asystolie en onverklaard overlijden, binnen 24 uur na de toediening van de eerste dosis. De evaluatie van deze gevallen wordt gecompliceerd door de aanwezigheid van gelijktijdige medicatie en/of reeds bestaande aandoeningen De correlatie van deze gebeurtenissen met Gilenya is onzeker.
Bloeddruk
In klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose werd behandeling met 0,5 mg Gilenya geassocieerd met een gemiddelde stijging van de systolische bloeddruk van ongeveer 3 mmHg en de diastolische bloeddruk van ongeveer 1 mmHg: deze stijgingen traden ongeveer 1 maand later op. bij voortzetting van de behandeling Hypertensie werd gemeld bij 6,5% van de patiënten die werden behandeld met 0,5 mg fingolimod en bij 3,3% van de patiënten die met placebo werden behandeld. de eerste dag van de behandeling (zie ook rubriek 4.4 Effecten op de bloeddruk).
Lever functie
Verhogingen van leverenzymen zijn gemeld bij patiënten met multiple sclerose die met Gilenya werden behandeld. In klinische onderzoeken werd bij respectievelijk 8,0% en 1,8% van de met Gilenya behandelde patiënten een asymptomatische verhoging van de ALT-spiegels in het bloed ≥3 keer en ≥5 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) waargenomen. behandeling na stopzetting van de behandeling traden opnieuw verhogingen van levertransaminasen op, wat een verband bevestigt tussen deze verhoging en het geneesmiddel In klinische onderzoeken traden verhogingen van levertransaminasen op elk moment tijdens de behandeling op, hoewel de meeste in de eerste 12 maanden optraden De ALAT-spiegels keerden na ongeveer 2 maanden terug naar normaal na het stoppen van de behandeling met Gilenya. Bij een klein aantal patiënten (N = 10 bij de dosis van 1,25 mg, N = 2 bij de dosis van 0,5 mg), die ALAT-verhogingen ≥5 maal de bovengrens van het normale bereik hadden en die de behandeling met Gilenya voortzetten, werden de ALAT-waarden binnen ongeveer 5 maanden weer normaal (zie ook rubriek 4.4 Leverfunctie).
Zenuwstelselaandoeningen
In klinische onderzoeken, zeldzame voorvallen waarbij het zenuwstelsel betrokken is, waaronder ischemische en hemorragische beroerte en atypische neurologische aandoeningen, zoals bv. voorvallen die lijken op acute gedissemineerde encefalomyelitis (EAD).
Vasculaire pathologieën
Zeldzame gevallen van perifeer arterieel vaatlijden zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met fingolimod in hogere doses (1,25 mg).
Ademhalingssysteem
Tijdens de behandeling met Gilenya werden lichte dosisafhankelijke afnames van het geforceerde expiratoire volume (FEV1) en de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (Dlco) waargenomen, afnames die optraden in de eerste maand en stabiel bleven in de loop van de behandeling. In maand 24 was de procentuele verlaging van de voorspelde FEV1 ten opzichte van de uitgangswaarde 2,7% voor 0,5 mg fingolimod en 1,2% voor placebo, een verschil dat verdween nadat de behandeling was gestopt. de Dlco-verlagingen in maand 24 waren 3,3% voor fingolimod 0,5 mg en 2,7% voor placebo.
lymfomen
Gevallen van verschillende soorten lymfoom zijn gemeld in zowel klinische onderzoeken als postmarketingervaring, waaronder één fataal geval van Epstein-Barr-virus (EBV)-positief B-cellymfoom De incidentie van gevallen van lymfoom (B-cel en T-cel ) was hoger in klinische onderzoeken dan verwacht bij de algemene populatie.
Hemofagocytisch syndroom
Er zijn zeer zeldzame gevallen van hemofagocytisch syndroom gemeld (Hemofagocytisch syndroom, HPS) met fatale afloop bij patiënten die met fingolimod worden behandeld in de context van een "infectie." HPS is een zeldzame aandoening die is beschreven in verband met infecties, immunosuppressie en een verscheidenheid aan auto-immuunziekten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering
Enkelvoudige doses tot 80 maal de aanbevolen dosis (0,5 mg) werden door gezonde vrijwilligers goed verdragen. Bij de dosis van 40 mg rapporteerden 5 van de 6 proefpersonen een beklemd gevoel op de borst of malaise die klinisch verband hield met reactiviteit van de luchtwegen.
Fingolimod kan bradycardie veroorzaken aan het begin van de behandeling De verlaging van de hartslag treedt gewoonlijk op binnen een uur na de eerste dosis en is maximaal binnen de eerste 6 uur. Het negatieve chronotrope effect van Gilenya houdt langer dan 6 uur aan en neemt geleidelijk af in de loop van de volgende dagen van de behandeling (zie rubriek 4.4 voor meer details) Er zijn meldingen geweest van vertraging van de atrioventriculaire geleiding, met geïsoleerde meldingen van atrioventriculair blok volledig, voorbijgaand en spontaan verdwijnen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Als de overdosering samenvalt met de eerste blootstelling aan Gilenya, is het belangrijk om de patiënt continu (realtime) elektrocardiografische monitoring te laten uitvoeren met elk uur hartslag- en bloeddrukmetingen, ten minste gedurende de eerste 6 uur (zie rubriek 4.4).
Aanvullende controle is ook vereist (ten minste tot de volgende ochtend en in ieder geval totdat de symptomen zijn verdwenen) als na 6 uur na toediening van de eerste dosis de hartslag
Fingolimod wordt niet geëlimineerd door dialyse of plasmaferese.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva.
ATC-code: L04AA27.
Werkingsmechanisme
Fingolimod is een sfingosine-1-fosfaat (S1P) receptormodulator. Door middel van de sfingosinekinase wordt fingolimod omgezet in de actieve metaboliet fingolimodfosfaat die zich bij lage nanomolaire concentraties bindt aan de S1P1-receptor op het lymfocytoppervlak en gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeert om te binden aan de receptor in het centrale zenuwstelsel systeem S1P1 geplaatst op de cellen van het centrale zenuwstelsel. Fingolimodfosfaat, dat werkt als een functionele antagonist van S1P-receptoren die op lymfocyten tot expressie worden gebracht, remt het vermogen van lymfocyten om uit de lymfeklieren te ontsnappen, wat resulteert in herverdeling in plaats van vernietiging van de lymfocyten. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar ze betrokken zijn bij zenuwontsteking en weefselbeschadiging. Dierstudies en experimenten in vitro geven aan dat fingolimod ook kan werken door interactie met S1P-receptoren die tot expressie worden gebracht op cellen van het centrale zenuwstelsel.
Farmacodynamische effecten
Binnen 4-6 uur na de eerste toediening van fingolimod 0,5 mg is het aantal lymfocyten in het perifere bloed verminderd tot ongeveer 75% van de uitgangswaarde. Als we doorgaan met de dagelijkse toediening, blijft het aantal lymfocyten gedurende twee weken afnemen, tot een minimumwaarde van ongeveer 500 cellen/microliter, of ongeveer 30% van de basislijnwaarde. 18% van de patiënten bereikte minstens één keer een minimumwaarde van minder dan 200 cellen/microliter. Bij continue dagelijkse behandeling blijft het aantal lymfocyten laag. De meeste T- en B-lymfocyten migreren regelmatig door de lymfoïde organen: fingolimod werkt voornamelijk op deze cellen. Ongeveer 15-20% van de T-lymfocyten heeft een TEM-fenotype (geheugeneffector): deze cellen zijn belangrijk voor perifere immuunsurveillance. Aangezien dit type lymfocyten over het algemeen niet naar de lymfoïde organen migreren, werkt fingolimod niet op deze cellen. De toename van het aantal perifere lymfocyten is duidelijk in de dagen na stopzetting van de behandeling met fingolimod; het aantal lymfocyten wordt meestal binnen één tot twee maanden weer normaal. Chronische toediening van fingolimod resulteert in een lichte afname van het aantal neutrofielen gelijk aan ongeveer 80% van de uitgangswaarde.Fingolimod werkt niet in op monocyten.
Fingolimod veroorzaakt een voorbijgaande verlaging van de hartslag en verminderde atrioventriculaire geleiding bij het starten van de behandeling (zie rubrieken 4.4 en 4.8) 70% van het negatieve chronotrope effect. Bij volgende toedieningen keert de hartslag binnen een maand terug naar de basislijn. De door fingolimod veroorzaakte verlaging van de hartslag kan worden teruggedraaid door parenterale toediening van atropine of isoprenaline. Het is ook aangetoond dat geïnhaleerde salmeterol een bescheiden positief chronotroop effect heeft. Bij het starten van de behandeling met fingolimod is er een toename van premature atriale contracties, maar er is geen verhoogde frequentie van atriale fibrillatie / flutter of ventriculaire aritmieën of ectopie. Behandeling met fingolimod leidt niet tot een afname van het hartminuutvolume en heeft geen invloed op de sympathicomimetische reacties van het hart, waaronder dagelijkse hartslagvariatie en reactie op inspanning.
Behandeling met fingolimod, enkelvoudige of herhaalde doses van 0,5 mg en 1,25 mg gedurende twee weken, resulteert niet in een waarneembare toename van de luchtwegweerstand gemeten als FEV1 en geforceerde expiratoire flow (FEF) 25-75. Bij enkelvoudige doses fingolimod ≥ 5 mg (10 maal de aanbevolen dosis) treedt echter een dosisafhankelijke toename van de luchtwegweerstand op. Behandeling met herhaalde doses fingolimod van 0,5 mg, 1,25 mg of 5 mg resulteert niet in een verminderde oxygenatie of zuurstofdesaturatie bij inspanning of een toename van de luchtwegrespons op methacholine.De met fingolimod behandelde personen reageren met normale bronchodilatatie op geïnhaleerde bèta-agonisten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Gilenya werd aangetoond in twee onderzoeken waarin de eenmaal daagse toediening van fingolimod 0,5 mg en 1,25 mg werd geëvalueerd bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS).In beide onderzoeken werden patiënten opgenomen die ≥ 2 recidieven hadden gehad in de afgelopen 2 jaar of ≥1 recidieven in het voorgaande jaar. De score op de Expanded Disability Status Scale (EDSS) was 0-5,5. Een derde onderzoek dat bij dezelfde patiëntenpopulatie werd uitgevoerd, werd voltooid na de registratie van Gilenya.
In het 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde placebogecontroleerde onderzoek D2301 (FREEDOMS) werden 1272 patiënten geïncludeerd (n = 425 behandeld met fingolimod 0,5 mg, 429 met fingolimod 1,25 mg, 418 met placebo). Mediane waarden van baseline kenmerken waren: leeftijd 37 jaar, ziekteduur 6,7 jaar, EDSS-score van 2,0. De resultaten zijn weergegeven in Tabel 1. Er waren geen significante verschillen tussen de doses van 0,5 mg en 1,25 mg voor alle eindpunten.
Tabel 1: Onderzoek D2301 (VRIJHEID): Belangrijkste resultaten
† Progressie van invaliditeit gedefinieerd als 1-punts toename in EDSS bevestigd na 3 maanden
** P
Alle klinische eindpunten werden geëvalueerd door analyse intent-to-treat. Analyses met betrekking tot MRI-gegevens maakten gebruik van evalueerbare datasets.
Patiënten die de fase hebben voltooid kern van de 24-maanden durende FREEDOMS-studie konden de dosisblinde verlengingsfase (D2301E1) ingaan en fingolimod krijgen. In totaal namen 920 patiënten deel (n = 331 gingen door met de dosis van 0,5 mg, 289 met de dosis van 1,25 mg, 155 schakelden over van placebo naar 0,5 mg en 145 van placebo naar 1,25 mg). Na 12 maanden (maand 36) waren nog 856 patiënten (93%) ingeschreven. Tussen maand 24 en maand 36 was het jaarlijkse recidiefpercentage (ARR) voor patiënten die fingolimod 0,5 mg in fase kern van de studie en die waren doorgegaan met dezelfde dosis (0,5 mg) was 0,17 (0,21 in fase kern van studie). Het recidiefpercentage op jaarbasis voor patiënten die overstapten van placebo naar 0,5 mg fingolimod was 0,22 (0,42 in fase kern van studie).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie (D2309; FREEDOMS 2) uitgevoerd bij 1083 patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (n = 358 behandeld met fingolimod 0 , 5 mg, 370 met fingolimod 1,25 mg, 355 met placebo). Mediane waarden van baseline kenmerken waren: leeftijd 41 jaar, ziekteduur 8,9 jaar, EDSS-score van 2,5.
Tabel 2: Onderzoek D2309 (FREEDOMS 2): Belangrijkste resultaten
† Progressie van invaliditeit gedefinieerd als 1-punts toename in EDSS bevestigd na 3 maanden
** P
Alle klinische eindpunten werden geëvalueerd door analyse intent-to-treat. Analyses met betrekking tot MRI-gegevens maakten gebruik van evalueerbare datasets.
In onderzoek D2302 (TRANSFORMS), fase III, met een duur van 1 jaar, gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd en dubbele pop versus actief geneesmiddel (interferon bèta-1α) 1280 patiënten werden geïncludeerd (n = 429 behandeld met fingolimod 0,5 mg, 420 met fingolimod 1,25 mg, 431 met intramusculaire injectie van interferon bèta-1α in een dosis van 30 microgram eenmaal per week). Mediane waarden van baseline kenmerken waren: leeftijd 36 jaar, ziekteduur 5,9 jaar, EDSS-score van 2,0. De onderzoeksresultaten zijn weergegeven in Tabel 3. Er was geen significant verschil tussen de doses van 0,5 mg en 1,25 mg met betrekking tot de onderzoekseindpunten.
Tabel 3: Onderzoek D2302 (TRANSFORMEERT): Belangrijkste resultaten
† Progressie van invaliditeit gedefinieerd als 1-punts toename in EDSS bevestigd na 3 maanden
** P
Alle klinische eindpunten werden geëvalueerd door analyse intent-to-treat. Analyses met betrekking tot MRI-gegevens maakten gebruik van evalueerbare datasets.
Patiënten die de fase hebben voltooid kern van de 12 maanden durende TRANSFORMS-studie konden de dosisblinde verlengingsfase (D2302E1) ingaan en fingolimod krijgen. In totaal namen 1030 patiënten deel, maar 3 van hen kregen geen behandeling (n = 356 gingen door met de dosis van 0,5 mg, 330 met de dosis van 1,25 mg, 167 stapten over van interferon bèta-1α naar 0, 5 mg en 174 van interferon bèta -1α bij 1,25 mg). Na 12 maanden (maand 24) waren nog 882 patiënten (86%) ingeschreven. Tussen maanden 12 en 24 is het jaarlijkse recidiefpercentage (ARR) voor patiënten die fingolimod 0,5 mg in fase krijgen kern van de studie en die waren doorgegaan met dezelfde dosis (0,5 mg) was 0,20 (0,19 in fase kern van studie). Het jaarlijkse terugvalpercentage voor patiënten die overschakelden van interferon bèta-1α naar fingolimod 0,5 mg was 0,33 (0,48 in fase kern van studie).
De gepoolde resultaten van de onderzoeken D2301 en D2302 lieten een consistente en statistisch significante afname zien van het jaarlijkse terugvalpercentage ten opzichte van de controlegroep in subgroepen gedefinieerd door geslacht, leeftijd, eerdere MS-therapie, ziekteactiviteit of invaliditeit bij baseline.
Verdere analyse van de resultaten van klinische onderzoeken toont significante behandelingseffecten aan bij subgroepen van patiënten met zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Gilenya in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische gegevens werden verkregen bij gezonde vrijwilligers, niertransplantatiepatiënten en patiënten met multiple sclerose.
De farmacologisch actieve metaboliet die verantwoordelijk is voor de werkzaamheid is fingolimodfosfaat.
Absorptie
Absorptie van fingolimod vindt langzaam plaats (Tmax van 12-16 uur) en is uitgebreid (≥85%). De schijnbare absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 93% (betrouwbaarheidsinterval: 79-1111%). stabiele toestand worden bereikt binnen 1 tot 2 maanden na toediening van enkelvoudige dagelijkse doses fingolimod en allo-spiegels stabiele toestand ze zijn ongeveer 10 keer hoger dan die bij de startdosis.
Voedselinname verandert de piekconcentratie (Cmax) of systemische blootstelling (AUC) waarde van fingolimod niet. De Cmax van fingolimodfosfaat was licht verhoogd met 34% terwijl de AUC onveranderd was.Daarom kan Gilenya op een volle of lege maag worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Fingolimod distribueert snel in rode bloedcellen en is aanwezig in 86% van de bloedcellen Fingolimodfosfaat heeft een 17% lagere distributie in rode bloedcellen Plasma-eiwitbinding van fingolimod en fingolimodfosfaat is hoog (> 99%)
Fingolimod wordt uitgebreid gedistribueerd in weefsels met een distributievolume van ongeveer 1.200 ± 260 liter.
Biotransformatie
Bij mensen wordt fingolimod gemetaboliseerd door omkeerbare stereoselectieve fosforylering met vorming van het farmacologisch actieve (S)-enantiomeer van fingolimodfosfaat. Fingolimod wordt geëlimineerd door oxidatieve biotransformatie, voornamelijk gekatalyseerd door CYP4F2 en mogelijk andere iso-enzymen, en daaropvolgende afbraak tot inactieve metabolieten, vergelijkbaar met die van vetzuren. Vorming van farmacologisch inactieve niet-polaire ceramide-analogen van fingolimod werd ook waargenomen. Het belangrijkste enzym dat betrokken is bij het metabolisme van fingolimod is gedeeltelijk geïdentificeerd en zou CYP4F2 of CYP3A4 kunnen zijn.
Na een enkelvoudige orale toediening van fingolimod [14C], zijn de belangrijkste componenten gerelateerd aan fingolimod, gedetecteerd in het bloed door hun bijdrage aan de AUC tot 34 dagen na toediening van de totale radioactief gelabelde componenten, fingolimod zelf (23%), fingolimodfosfaat ( 10%) en sommige inactieve metabolieten (M3-carbonzuurmetaboliet (8%), M29-ceramide-metaboliet (9%) en M30-ceramide-metaboliet (7%).
Eliminatie
De bloedklaring van fingolimod is 6,3 ± 2,3 l/u en de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) is 6-9 dagen Bloedspiegels van fingolimod en fingolimodfosfaat nemen parallel af in de terminale fase, wat resulteert in een vergelijkbare halfwaardetijd -levens voor beide moleculen.
Na orale toediening wordt ongeveer 81% van de dosis langzaam uitgescheiden in de urine als inactieve metabolieten. Na 34 dagen is het herstel van de toegediende dosis 89%.
lineariteit
Concentraties van fingolimod en fingolimodfosfaat nemen schijnbaar dosisevenredig toe na herhaalde toediening van enkelvoudige dagelijkse doses van 0,5 mg of 1,25 mg.
Kenmerken in specifieke populaties
De farmacokinetiek van fingolimod en fingolimodfosfaat is niet gedifferentieerd tussen mannen en vrouwen, bij patiënten van verschillende etnische afkomst of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis.
Bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen A, B en C) werd geen verandering in de Cmax van fingolimod waargenomen, terwijl de AUC van fingolimod toenam met 12%, 44% en 103% Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis ( Child-Pugh klasse C), fingolimodfosfaat Cmax was verlaagd met 22% en de AUC was niet wezenlijk veranderd. De farmacokinetiek van fingolimodfosfaat is niet onderzocht bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van fingolimod was onveranderd bij proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis, terwijl deze met ongeveer 50% was verhoogd bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis.
Fingolimod mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.3). De behandeling met Fingolimod dient met voorzichtigheid te worden gestart bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Klinische ervaring en farmacokinetische gegevens bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn beperkt Gilenya dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.2).
Pediatrische populatie
Gegevens van een niertransplantatieonderzoek met 7 kinderen ouder dan 11 jaar zijn beperkt (onderzoek FTY720A0115). Vergelijking van deze gegevens met die van gezonde volwassen vrijwilligers is niet relevant en er kunnen geen zinvolle conclusies worden getrokken met betrekking tot de farmacokinetische eigenschappen van fingolimod bij kinderen.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinische veiligheidsprofiel van fingolimod werd geëvalueerd bij muizen, ratten, honden en apen. De belangrijkste doelorganen waren het lymfestelsel (lymfopenie en lymfoïde atrofie), de longen (gewichtstoename, hypertrofie van gladde spieren bij de bronchioloalveolaire overgang) en bij verschillende diersoorten het hart (negatief chronotroop effect, verhoogde bloeddruk bloed, perivasculaire veranderingen en myocardiale degeneratie); in een 2 jaar durende studie was fingolimod alleen actief op bloedvaten (vasculopathie) bij ratten in doses van 0,15 mg/kg en hoger, overeenkomend met ongeveer 4 maal de humane systemische blootstelling (AUC) bij een dagelijkse dosis van 0. , 5 mg.
Er werd geen bewijs van carcinogeniteit waargenomen in een 2 jaar durende studie bij ratten met orale doses fingolimod tot de maximaal getolereerde dosis van 2,5 mg/kg, wat een marge vertegenwoordigt van ongeveer 50 maal de humane systemische blootstelling (AUC) bij een dosis van In een 2 jaar durend onderzoek bij muizen werd echter een hogere incidentie van maligne lymfoom waargenomen bij doses van 0,25 mg/kg en hoger, wat overeenkomt met ongeveer 6 maal de blootstelling bij de mens systemisch (AUC) bij een dagelijkse dosis van 0,5 mg.
In dierstudies bleek fingolimod niet mutageen of clastogeen te zijn.
Fingolimod had geen effect op het aantal zaadcellen/motiliteit of vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten tot de maximale geteste dosis (10 mg/kg), wat een marge vertegenwoordigt van ongeveer 150 maal de humane systemische blootstelling (AUC) bij een dagelijkse dosis van 0,5 mg.
Fingolimod bleek teratogeen te zijn bij ratten wanneer het werd toegediend in doses van 0,1 mg/kg of hoger. De meest voorkomende viscerale misvormingen van de foetus zijn aanhoudende arteriële stam en ventrikelseptumdefect. Het teratogene potentieel bij konijnen kan niet volledig worden beoordeeld, maar er werd een verhoogde embryofoetale mortaliteit waargenomen bij doses van 1,5 mg/kg en hoger, en verminderde levensvatbare foetussen en foetale groeivertraging bij doses van 5 mg/kg.kg.
Bij ratten was de overleving van de F1-generatie van jongen verminderd in de vroege postpartumperiode bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten. De F1-generatie werd echter niet beïnvloed door behandeling met fingolimod wat betreft lichaamsgewicht, ontwikkeling, gedrag en vruchtbaarheid.
Fingolimod werd uitgescheiden in de melk van behandelde zogende dieren.Fingolimod en zijn metabolieten passeerden de placentabarrière bij drachtige konijnen.
Milieurisicobeoordeling (Milieurisicobeoordeling, WAS)
Er wordt geen milieurisico verwacht van het gebruik van Gilenya door patiënten met recidiverende multiple sclerose.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule inhoud:
Magnesium stearaat
Mannitol
Capsuleomhulsel:
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Gelei
Inkt:
Lak (E904)
gedehydrateerde alcohol
Isopropylalcohol
Butylalcohol
Propyleenglycol
Gezuiverd water
Geconcentreerde ammoniakoplossing
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Dimethicon
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Verpakkingen met 7, 28 of 98 harde capsules of multiverpakkingen met 84 (3 verpakkingen van 28) in PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen met 7 x 1 harde capsules in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen in PVC/PVDC/aluminium.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
17.03.2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
juni 2014
