Actieve ingrediënten: Dimethylfumaraat (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg maagsapresistente harde capsules
Tecfidera 240 mg harde maagsapresistente capsules
Indicaties Waarom wordt Tecfidera gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Tecfidera
Tecfidera is een geneesmiddel dat de werkzame stof dimethylfumaraat bevat.
Wat is Tecfidera
Tecfidera wordt gebruikt voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (MS).
Multiple sclerose (MS) is een chronische ziekte die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantast, inclusief de hersenen en het ruggenmerg. Relapsing-remitting MS wordt gekenmerkt door herhaalde aanvallen (recidives) van symptomen die het zenuwstelsel aantasten. Symptomen variëren van patiënt tot patiënt, maar omvatten meestal moeite met lopen, een gevoel van onbalans en moeite met zien. Deze symptomen kunnen volledig verdwijnen wanneer de terugval verdwijnt, maar er kunnen problemen blijven bestaan.
Hoe Tecfidera werkt
Tecfidera lijkt te werken door te voorkomen dat het afweersysteem van het lichaam de hersenen en het ruggenmerg beschadigt. Dit kan ook helpen om toekomstige verergering van multiple sclerose uit te stellen.
Contra-indicaties Wanneer Tecfidera niet mag worden gebruikt
Gebruik Tecfidera niet:
- als u allergisch bent voor dimethylfumaraat of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Tecfidera inneemt
Tecfidera kan het aantal witte bloedcellen in het bloed, de nieren en de lever beïnvloeden. Voordat u begint met het innemen van Tecfidera, zal uw arts een bloedonderzoek doen om het aantal witte bloedcellen te tellen en te controleren of uw nieren en lever goed werken. Tijdens de behandeling zal de arts periodiek testen uitvoeren. Als uw aantal witte bloedcellen tijdens de behandeling daalt, kan uw arts overwegen de therapie stop te zetten.
Neem contact op met uw arts voordat u Tecfidera inneemt als u:
- ernstige nierziekte
- ernstige leverziekte
- maag- of darmziekte
- een "ernstige infectie (zoals longontsteking)
Kinderen en adolescenten
Tecfidera mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Tecfidera zijn niet bekend bij deze leeftijdsgroep.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Tecfidera veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken, in het bijzonder:
- Geneesmiddelen die fumaarzuuresters (fumaraten) bevatten die worden gebruikt om psoriasis te behandelen.
- Geneesmiddelen die het immuunsysteem van het lichaam beïnvloeden, waaronder andere geneesmiddelen die worden gebruikt om multiple sclerose te behandelen, zoals fingolimod, natalizumab of mitoxantron, of sommige veelgebruikte kankerbehandelingen.
- Geneesmiddelen die de nieren aantasten, waaronder sommige antibiotica (gebruikt om infecties te behandelen), diuretica, sommige soorten pijnstillers (zoals ibuprofen en andere soortgelijke ontstekingsremmende geneesmiddelen, en geneesmiddelen die zonder voorschrift van een arts zijn gekocht) en geneesmiddelen die lithium bevatten .
- Vaccinaties die worden gegeven terwijl u Tecfidera gebruikt, kunnen minder effectief zijn dan normaal.Het gebruik van Tecfidera met bepaalde soorten vaccins (levende vaccins) kan ertoe leiden dat u geïnfecteerd raakt en moet daarom worden vermeden.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol
De consumptie van hoog alcoholische dranken (meer dan 30% alcohol per volume, bijv. likeuren) van meer dan een kleine hoeveelheid (meer dan 50 ml) moet worden vermeden binnen een "uur na inname van Tecfidera, omdat de" alcohol een wisselwerking kan hebben met dit geneesmiddel. Dit kan maagontsteking (gastritis) veroorzaken, vooral bij mensen die al vatbaar zijn voor gastritis.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Zwangerschap
Gebruik Tecfidera niet als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft besproken
Voedertijd
Het is niet bekend of de ingrediënten van Tecfidera in de moedermelk terechtkomen. Tecfidera mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Uw arts zal u helpen beslissen of u moet stoppen met borstvoeding of met de behandeling met Tecfidera. Dit weegt het voordeel van borstvoeding voor uw baby af tegen het voordeel van therapie voor haar.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het effect van Tecfidera op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen is niet bekend.Uw arts zal u vertellen of u door uw ziekte veilig kunt autorijden en machines kunt bedienen.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Tecfidera te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Startdosis
120 mg tweemaal daags.
Neem deze startdosis gedurende de eerste 7 dagen en neem daarna de normale dosis
Reguliere dosis
240 mg tweemaal daags.
Slik elke capsule heel door met wat water. U mag de capsule niet splitsen, pletten, oplossen, opzuigen of erop kauwen, aangezien dit sommige ongewenste effecten kan versterken.
Neem Tecfidera in met voedsel - het kan sommige meer voorkomende bijwerkingen helpen verminderen (vermeld in rubriek 4).
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Tecfidera heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Tecfidera heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u te veel capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Tecfidera in te nemen
Als u een dosis bent vergeten of vergeten, neem dan geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
U kunt de gemiste dosis innemen als u minimaal 4 uur tussen de doses laat. Wacht anders tot de volgende geplande dosis.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Tecfidera
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Zeer lage niveaus van lymfocyten - Het aantal lymfocyten (een soort witte bloedcel) kan gedurende een lange periode afnemen. Als u gedurende een lange periode een laag aantal witte bloedcellen aanhoudt, kan het risico op infecties toenemen, waaronder het risico op een zeldzame herseninfectie die progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) wordt genoemd. Symptomen van PML kunnen vergelijkbaar zijn met die van een MS-terugval. Symptomen kunnen zijn: het ontstaan of verergeren van zwakte aan één kant van het lichaam (hemiparese); slechte coördinatie; veranderingen in het gezichtsvermogen, denken of geheugen; of verwarring of persoonlijkheidsveranderingen die langer dan een paar dagen aanhouden.
- Als u een van deze symptomen krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Allergische reacties - deze komen niet vaak voor en kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
Roodheid van het gezicht of lichaam (blozen) is een zeer vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen).Als u echter last heeft van roodheid en een van deze verschijnselen heeft:
- zwelling van het gezicht, de lippen, de mond of de tong
- piepende ademhaling, moeite met ademhalen of kortademigheid
Stop met het innemen van Tecfidera en bel onmiddellijk een arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen:
- roodheid van het gezicht of lichaam, warm, warm, branderig gevoel of jeuk (blozen)
- dunne ontlasting (diarree)
- gevoel van dreigend braken (misselijkheid)
- maagpijn of maagkrampen
Inname van het geneesmiddel met voedsel kan de bovengenoemde bijwerkingen helpen verminderen.
De aanwezigheid van stoffen die ketonen worden genoemd en die van nature door het lichaam worden aangemaakt, wordt heel vaak onthuld in urinetests tijdens het gebruik van Tecfidera.
Praat met uw arts voor informatie over het omgaan met deze bijwerkingen. Uw arts kan uw dosis verlagen. Verlaag de dosis niet tenzij uw arts u dat zegt.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen:
- ontsteking van het slijmvlies van de darm (gastro-enteritis)
- hij kokhalsde
- indigestie (dyspepsie)
- ontsteking van het maagslijmvlies (gastritis)
- gastro-intestinale ziekte
- branderig gevoel
- opvliegers, gevoel van warmte
- jeukende (jeukende) huid
- uitslag
- roze of rode vlekken op de huid (erytheem)
Vaak voorkomende bijwerkingen, die kunnen blijken uit bloed- of urinetests
- laag aantal witte bloedcellen (lymfocytopenie, leukopenie) in het bloed. De vermindering van het aantal witte bloedcellen kan erop wijzen dat uw lichaam minder goed in staat is om een "infectie" te bestrijden. Als u een" ernstige infectie heeft (zoals longontsteking), raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
- eiwit (albumine) in de urine
- verhoogde niveaus van leverenzymen (alanineaminotransferase, ALT en aspartaataminotransferase, AST) in het bloed
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Welke stoffen zitten er in Tecfidera
Het actieve ingrediënt is dimethylfumaraat. Tecfidera 120 mg: Elke capsule bevat 120 mg dimethylfumaraat.
Tecfidera 240 mg: Elke capsule bevat 240 mg dimethylfumaraat.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, talk, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat, triethylcitraat, methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer (1: 1), methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1: 1) dispersie 30%, simethicon , natriumlaurylsulfaat , polysorbaat 80, gelatine, titaniumdioxide (E171), Brilliant Blue FCF (E133), geel ijzeroxide (E172), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Beschrijving van hoe Tecfidera eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Tecfidera 120 mg harde maagsapresistente capsules zijn groen en wit en hebben de opdruk 'BG-12 120 mg' en zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 14 capsules.
Tecfidera 240 mg harde maagsapresistente capsules zijn groen en hebben de opdruk 'BG-12 240 mg' en zijn verkrijgbaar in verpakkingen van 56 of 168 capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TECFIDERA 120 - 240 MG HARDE GASTRORESISTENTE CAPSULES.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tecfidera 120 mg-capsule
Elke capsule bevat 120 mg dimethylfumaraat.
Tecfidera 240 mg-capsule
Elke capsule bevat 240 mg dimethylfumaraat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule
Tecfidera 120mg-capsule
Groen-witte maagsapresistente harde capsule, bedrukt met "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg-capsule
Groene capsule, hard, maagsapresistent, bedrukt met "BG-12 240 mg"
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Tecfidera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (zie rubriek 5.1 voor belangrijke informatie over de populaties waarvoor de werkzaamheid is aangetoond).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
Dosering
De startdosering is tweemaal daags 120 mg. Na 7 dagen wordt de dosis verhoogd tot de aanbevolen dosis van 240 mg tweemaal daags.
Tijdelijke dosisverlaging tot 120 mg tweemaal daags kan het optreden van flushing en gastro-intestinale bijwerkingen verminderen Binnen 1 maand moet de aanbevolen dosis van 240 mg tweemaal daags worden hervat.
Tecfidera moet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Inname van Tecfidera met voedsel kan de verdraagbaarheid verbeteren bij patiënten die vatbaar kunnen zijn voor roodheid of gastro-intestinale bijwerkingen (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8).
Bejaarden
Klinische onderzoeken met Tecfidera omvatten een beperkt aantal patiënten van 55 jaar en ouder en er waren niet voldoende patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2). Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof is er geen theoretische reden waarom dosisaanpassingen bij ouderen nodig zijn.
Nier- en leverfunctiestoornis
Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Op basis van klinisch farmacologisch onderzoek zijn geen dosisaanpassingen nodig (zie rubriek 5.2). Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met ernstige nierfunctiestoornis of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Tecfidera bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 10 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er is geen relevante toepassing van Tecfidera bij kinderen jonger dan 10 jaar voor de indicatie "Relapsing-remitting multiple sclerose".
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De capsule of de inhoud ervan mag niet worden fijngemaakt, gedeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, omdat de enterische coating van de microtabletten irriterende effecten op de darm voorkomt.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Bloedonderzoek / laboratoriumanalyses
Laboratoriumveranderingen in de nier- en leverfunctie zijn waargenomen in klinische onderzoeken bij proefpersonen die met Tecfidera werden behandeld (zie rubriek 4.8). De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, bloedureumstikstofwaarden en urineonderzoek) en leverfunctie (bijv. alanineaminotransferase, ALT en aspartaataminotransferase (AST) worden aanbevolen vóór aanvang van de therapie, na 3 en 6 maanden therapie en daarna elke 6-12 maanden, zoals klinisch geïndiceerd.
Patiënten die met Tecfidera worden behandeld, kunnen ernstige en langdurige lymfopenie ontwikkelen (zie rubriek 4.8). Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten en voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. Voordat de behandeling met Tecfidera wordt gestart, moet een bijgewerkte volledige bloedtelling, inclusief lymfocyten, worden uitgevoerd. Als het aantal lymfocyten onder het normale bereik wordt gevonden, moet een zorgvuldige beoordeling van mogelijke oorzaken worden uitgevoerd voordat de behandeling met Tecfidera wordt gestart.
Na het starten van de therapie moet elke 3 maanden een volledig bloedbeeld, inclusief lymfocyten, worden geëvalueerd. Bij patiënten met lymfocytenaantallen
Het aantal lymfocyten moet worden gecontroleerd totdat ze zijn hersteld. Na herstel en bij afwezigheid van alternatieve behandelingsopties, moeten beslissingen over het al dan niet herstarten van Tecfidera na stopzetting van de behandeling gebaseerd zijn op klinisch oordeel.
Magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
Voordat de behandeling met Tecfidera wordt gestart, moet een baseline-MRI (meestal binnen 3 maanden) beschikbaar zijn voor gebruik als referentie. De noodzaak van verder onderzoek naar magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) moet worden beoordeeld in overeenstemming met nationale en lokale aanbevelingen. Beeldvorming met magnetische resonantie (MRI-beeldvorming) kan worden overwogen als onderdeel van het verhogen van de alertheid bij patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een verhoogd risico lopen op PML. Als PML klinisch wordt vermoed, moet onmiddellijk een MRI worden uitgevoerd voor diagnostische doeleinden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Met Tecfidera en andere producten die fumaraat bevatten, zijn er gevallen van PML geweest in de "setting van ernstige en langdurige lymfopenie. PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het John Cunningham-virus (JCV), die fataal kan zijn of kan leiden tot ernstige invaliditeit. . PML kan alleen optreden in aanwezigheid van een JCV-infectie. Bij het testen van JCV moet er rekening mee worden gehouden dat de invloed van lymfopenie op de nauwkeurigheid van de anti-JCV-antilichaamtest niet is onderzocht bij behandelde patiënten. houd er rekening mee dat een negatieve test op de aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen (in aanwezigheid van normale lymfocytentellingen) de mogelijkheid van infectie met JCV in de toekomst niet uitsluit.
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Tecfidera te evalueren bij patiënten die overstappen van andere ziektemodificerende therapieën op Tecfidera. De bijdrage van eerdere immunosuppressieve therapieën aan de ontwikkeling van PML bij patiënten die met Tecfidera worden behandeld, is niet bekend. Wanneer patiënten overstappen van een andere ziekte - Als de therapie wordt gewijzigd in Tecfidera, moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een additief effect op het immuunsysteem te voorkomen en tegelijkertijd het risico op MS-reactivering te verminderen.
Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen voordat de behandeling met Tecfidera wordt gestart en met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling (zie: Bloedonderzoek / laboratoriumanalyses Aan).
Over het algemeen kan de behandeling met Tecfidera onmiddellijk worden gestart na het stoppen met interferon of glatirameeracetaat.
Ernstige nier- en leverfunctiestoornis
Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis of ernstige leverfunctiestoornis en daarom is voorzichtigheid geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Ernstige actieve gastro-intestinale ziekte
Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met ernstige actieve gastro-intestinale aandoeningen en daarom is voorzichtigheid geboden bij deze patiënten.
Roodheid (blozen)
In klinische onderzoeken kreeg 34% van de met Tecfidera behandelde patiënten roodheid. Bij de meeste patiënten met roodheid was deze licht of matig van aard.
In klinische onderzoeken ondervonden 3 van de in totaal 2.560 patiënten die met Tecfidera werden behandeld, ernstige symptomen van flushing, mogelijk toe te schrijven aan overgevoeligheid of anafylactoïde reacties. Deze voorvallen waren niet levensbedreigend, maar vereisten ziekenhuisopname. Voorschrijvers en patiënten dienen zich bewust te zijn van deze mogelijkheid in het geval van ernstige flushingreacties (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 4.8).
infecties
In de placebogecontroleerde fase III-onderzoeken was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met respectievelijk Tecfidera of placebo. Er werd geen verhoogde incidentie waargenomen. van ernstige infecties bij patiënten met stabiliserende lymfocytenaantallen (zie rubriek 4.8). Het gemiddelde aantal lymfocyten bleef binnen de normale grenzen. Aantal lymfocyten
Als de behandeling wordt voortgezet in aanwezigheid van ernstige en langdurige lymfopenie, kan het risico op opportunistische infecties, waaronder lymfopenie, niet worden uitgesloten.progressieve multifocale euko-encefalopathie (PML) (zie de paragraaf over PML hierboven voor meer details).
Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet worden overwogen om te stoppen met Tecfidera en de voordelen en risico's opnieuw te beoordelen voordat de behandeling wordt hervat.Patiënten die Tecfidera gebruiken, moet worden geadviseerd symptomen van infecties aan de arts te melden. ) hebben opgelost.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tecfidera is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening. In klinische onderzoeken naar multiple sclerose werd gelijktijdige behandeling van recidieven met een korte kuur met intraveneuze corticosteroïden niet geassocieerd met een klinisch relevante toename van infectie.
Vaccinatie tijdens behandeling met Tecfidera is niet geëvalueerd. Het is niet bekend of behandeling met Tecfidera de werkzaamheid van sommige vaccins zal verminderen Levende vaccins kunnen een verhoogd risico op klinische infectie met zich meebrengen en mogen niet worden gegeven aan patiënten die met Tecfidera worden behandeld, tenzij, in uitzonderlijke gevallen, dit potentiële risico minder belangrijk wordt geacht dan het risico van niet-vaccinatie voor het individu.
Tijdens de behandeling met Tecfidera moet gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) worden vermeden.
Bij mensen wordt dimethylfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd door esterasen voordat het de systemische circulatie bereikt en verder metabolisme vindt plaats via de tricarbonzuurcyclus, zonder enige betrokkenheid van het cytochroom P450 (CYP)-systeem. Uit de onderzoeken zijn geen potentiële risico's van geneesmiddelinteracties geïdentificeerd in vitro remming en inductie van CYP, uit een onderzoek naar p-glycoproteïnen of uit eiwitbindingsonderzoeken van dimethylfumaraat en monomethylfumaraat (een primaire metaboliet van dimethylfumaraat).
Geneesmiddelen die vaak worden gebruikt bij patiënten met multiple sclerose, zoals intramusculair toegediend interferon bèta-1a en glatirameeracetaat, zijn klinisch getest op mogelijke interacties met dimethylfumaraat en hebben het farmacokinetische profiel van dimethylfumaraat niet veranderd.
In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers veranderde toediening van 325 mg (of equivalent) niet-enterisch gecoat acetylsalicylzuur, 30 minuten vóór Tecfidera, in de loop van 4 dagen dosering, het farmacokinetische profiel van Tecfidera niet en verminderde het begin en de ernst van blozen. Langdurig gebruik van acetylsalicylzuur wordt echter niet aanbevolen voor de behandeling van roodheid. De mogelijke risico's die samenhangen met een behandeling met acetylsalicylzuur moeten worden overwogen voordat gelijktijdige toediening van Tecfidera plaatsvindt (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID's of lithium) kan de mogelijke nierbijwerkingen (bijv. proteïnurie) verhogen bij patiënten die met Tecfidera worden behandeld (zie rubriek 4.8).
Consumptie van matige hoeveelheden alcohol veranderde de blootstelling aan Tecfidera niet en ging niet gepaard met een toename van bijwerkingen.Consumptie van grote hoeveelheden sterke alcoholische dranken (meer dan 30% alcohol per volume) kan leiden tot een verhoging van de oplossnelheid van Tecfidera en kan daarom de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen verhogen.
studies in vitro inductie van CYP hebben geen interactie aangetoond tussen Tecfidera en orale anticonceptiva. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd in vivo over interactie met orale anticonceptiva Hoewel er geen interactie wordt verwacht, dienen niet-hormonale anticonceptiemaatregelen met Tecfidera te worden overwogen (zie rubriek 4.6).
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens of een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van dimethylfumaraat bij zwangere vrouwen Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Tecfidera wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden die geen geschikte anticonceptiva gebruiken ( zie rubriek 4.5) Tecfidera mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit duidelijk nodig is en als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Voedertijd
Het is niet bekend of dimethylfumaraat of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Tecfidera moet worden gestaakt.Het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie voor de vrouw moeten worden afgewogen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van Tecfidera op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische onderzoeken suggereren niet dat dimethylfumaraat in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥10%) bij patiënten die met Tecfidera werden behandeld, waren blozen (blozen) en gastro-intestinale voorvallen (d.w.z. diarree, misselijkheid, buikpijn, pijn in de bovenbuik). Opvliegers en gastro-intestinale voorvallen treden meestal vroeg in de behandeling op (vooral tijdens de eerste maand) en bij patiënten die vatbaar zijn voor roodheid en gastro-intestinale voorvallen, kunnen deze voorvallen met tussenpozen blijven optreden tijdens de behandeling met Tecfidera. incidentie > 1%) bij patiënten die met Tecfidera werden behandeld, waren blozen (3%) en gastro-intestinale voorvallen (4%).
In placebogecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken kregen in totaal 2.468 patiënten Tecfidera en werden ze gedurende maximaal 4 jaar gevolgd met een totale blootstelling gelijk aan 3.588 persoonsjaren.Ongeveer 1.056 patiënten kregen meer dan 2 jaar therapie met Tecfidera. ongecontroleerde klinische onderzoeken komt overeen met de ervaring in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Tabel met bijwerkingen
De onderstaande tabel toont de bijwerkingen die vaker werden gemeld bij patiënten die met Tecfidera werden behandeld dan bij patiënten die met placebo werden behandeld. Deze gegevens zijn afgeleid van 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken met in totaal 1.529 patiënten die gedurende maximaal 24 maanden met Tecfidera werden behandeld, met een totale blootstelling van 2.371 persoonsjaren (zie rubriek 5.1 De beschreven frequenties). in de onderstaande tabel zijn gebaseerd op 769 patiënten behandeld met Tecfidera 240 mg tweemaal daags en 771 patiënten behandeld met placebo.
Bijwerkingen worden weergegeven volgens de door MedDRA aanbevolen terminologie in de MedDRA-systeem/orgaanklasse. De incidentie van de hieronder vermelde bijwerkingen wordt uitgedrukt volgens de volgende conventie:
- Zeer vaak (≥1 / 10)
- Vaak (≥1 / 100,
- Soms (≥1 / 1.000,
- Zeldzaam (≥1 / 10.000,
- Erg zeldzaam (
- Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Roodheid (blozen)
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van roodheid (blozen) (34% versus 4%) en opvliegers (7% versus 2%) waren respectievelijk toegenomen bij patiënten die met Tecfidera werden behandeld in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld. Blozen wordt meestal beschreven als roodheid of opvliegers, maar kan ook andere gebeurtenissen omvatten (bijv. Warmte, roodheid, jeuk en een branderig gevoel). Opvliegers treden meestal vroeg in de behandeling op (vooral tijdens de eerste maand) en bij getroffen patiënten kunnen deze voorvallen met tussenpozen blijven optreden tijdens de behandeling met Tecfidera. van de met Tecfidera behandelde patiënten stopten met de behandeling vanwege blozen De incidentie van ernstige blozen, die kan worden gekenmerkt door gegeneraliseerd erytheem, huiduitslag en/of pruritus, werd waargenomen bij minder dan 1% van de met Tecfidera behandelde patiënten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
gastro-intestinaal
De incidentie van gastro-intestinale gebeurtenissen (bijv. diarree [14% versus 10%], misselijkheid [12% versus 9%], pijn in de bovenbuik [10% versus 6%], buikpijn [9% versus 4%], braken [8 % versus 5%] en dyspepsie [5% versus 3%]) was verhoogd bij respectievelijk patiënten die met Tecfidera werden behandeld in vergelijking met degenen die met placebo werden behandeld. patiënten, kunnen deze voorvallen met tussenpozen blijven optreden tijdens de behandeling met Tecfidera. Bij de meerderheid van de patiënten die gastro-intestinale voorvallen ondervonden, waren deze licht of matig van ernst. 4% van de met Tecfidera behandelde patiënten stopte met de behandeling vanwege gastro-intestinale gebeurtenissen. De incidentie van ernstige gastro-intestinale voorvallen, waaronder gastro-enteritis en gastritis, werd waargenomen bij 1% van de patiënten die met Tecfidera werden behandeld (zie rubriek 4.2).
Levertransaminasen
In placebogecontroleerde onderzoeken werden verhogingen van levertransaminasen waargenomen. Bij de meerderheid van de patiënten bij wie deze verhogingen optraden, werden levertransaminasen (alanineaminotransferase) en aspartaataminotransferase (AST) ≥ 3 maal ULN waargenomen bij respectievelijk 5% en 2% van de met placebo behandelde patiënten en bij 6% en 2% van de met Tecfidera behandelde patiënten Er werden geen transaminaseverhogingen ≥ 3-voudige ULN met gelijktijdige verhogingen van totaal bilirubine > 2-voudige ULN waargenomen Stopzetting van de behandeling vanwege verhoogde levertransaminasen
nier
In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van proteïnurie hoger bij patiënten die met Tecfidera werden behandeld (9%) dan bij placebo (7%). Er zijn geen gevallen van ernstig nierfalen gemeld. Uit urineonderzoek blijkt dat het percentage patiënten met eiwitwaarden van 1+ of hoger vergelijkbaar is voor patiënten die worden behandeld met Tecfidera (43%) en patiënten die worden behandeld met placebo (40%). Doorgaans waren laboratoriumwaarnemingen van proteïnurie niet progressief. Bij patiënten die werden behandeld met placebo, werd een verhoging van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Tecfidera, inclusief degenen die 2 opeenvolgende episodes van proteïnurie doormaakten (≥1+).
hematologisch
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren de lymfocytwaarden normaal bij de meerderheid van de patiënten (> 98%) voorafgaand aan de start van de therapie. Nadat de behandeling met Tecfidera was gestart, daalde het gemiddelde aantal lymfocyten in het eerste jaar en stabiliseerde zich vervolgens. Gemiddeld daalde het aantal lymfocyten met ongeveer 30% ten opzichte van de uitgangswaarde. Het gemiddelde en mediane aantal lymfocyten bleef binnen de normale grenzen. Aantallen eosinofiele lymfocyten werden waargenomen tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling.
Laboratoriumafwijkingen
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren urineketonmetingen (1+ of hoger) superieur bij patiënten die werden behandeld met Tecfidera (45%) vergeleken met placebo (10%). In klinische onderzoeken werden geen onverwachte gevolgen waargenomen.
1,25-dihydroxyvitamine D-spiegels daalden bij patiënten die werden behandeld met Tecfidera vergeleken met degenen die werden behandeld met placebo (mediane procentuele afname vanaf baseline tot 2 jaar met respectievelijk 25% vergeleken met 15%) en parathyroïdhormoon (PTH)-spiegels waren verhoogd bij behandelde patiënten met Tecfidera vergeleken met degenen die werden behandeld met placebo (toename van het mediane percentage vanaf baseline tot 2 jaar van respectievelijk 29% vergeleken met 15%). De gemiddelde waarden voor beide parameters bleven binnen het normale bereik.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. . Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere geneesmiddelen voor het zenuwstelsel.
ATC-code: N07XX09.
Werkingsmechanisme
Het mechanisme waarmee dimethylfumaraat therapeutische effecten uitoefent bij multiple sclerose is niet volledig begrepen. Preklinische onderzoeken geven aan dat de farmacodynamische reacties van dimethylfumaraat voornamelijk worden gemedieerd door activering van de transcriptieroute van nucleaire factor Nrf2 (gerelateerd aan erytroïde nucleaire factor 2 2.). Van dimethylfumaraat is aangetoond dat het opregulatie veroorzaakt bij patiënten (opregulering) van Nrf2-afhankelijke antioxidantgenen (bijv. NAD (P) H-dehydrogenase, chinon 1; [NQO1]).
Farmacodynamische effecten
Effecten op het immuunsysteem
In preklinische en klinische onderzoeken heeft Tecfidera ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen aangetoond. Dimethylfumaraat en monomethylfumaraat, de belangrijkste metaboliet van dimethylfumaraat, verminderden significant de activering van immuuncellen en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokines als reactie op ontstekingsstimuli in preklinische modellen In klinische onderzoeken bij psoriasispatiënten beïnvloedde dimethylfumaraat de lymfocytfenotypes door downregulatie (neerwaartse regulering) van pro-inflammatoire cytokineprofielen (TH1, TH17), en bevorderden de productie van ontstekingsremmende cytokines (TH2). Dimethylfumaraat vertoonde therapeutische activiteit in modellen voor meerdere inflammatoire en neuro-inflammatoire laesie.In fase 3-onderzoeken, tijdens de behandeling met Tecfidera, daalde het gemiddelde aantal lymfocyten met gemiddeld ongeveer 30% vanaf de uitgangswaarde gedurende het eerste jaar, met een daaropvolgende stabilisatiefase.
Effect op het cardiovasculaire systeem
In een QT-gecorrigeerd intervalonderzoek (QTc) hadden enkelvoudige doses Tecfidera 240 mg of 360 mg vergeleken met placebo geen effect op het QTc-interval.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 2 jaar uitgevoerd [onderzoek 1 (DEFINE) met 1.234 proefpersonen en onderzoek 2 (CONFIRM) met 1.417 proefpersonen] bij proefpersonen met relapsing-remitting multiple sclerose (MS -RR). In deze onderzoeken werden geen proefpersonen met progressieve vormen van multiple sclerose opgenomen. Werkzaamheid (zie onderstaande tabel) en veiligheid werden aangetoond bij proefpersonen met Expanded Disability Status Scale (EDSS)-scores variërend van 0 tot en met 5, die ten minste 1 recidief hadden gehad gedurende het jaar voorafgaand aan randomisatie of, binnen 6 weken na randomisatie, zij had magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen (MRI) die ten minste één gadoliniumversterkende (Gd +) laesie vertoonde.Onderzoek 2 omvatte een enkelblinde vergelijkingsarm (beoordelaar geblindeerd, d.w.z. de onderzoeksarts/onderzoeker die de respons op de behandeling in de studie evalueerde, bevond zich in een blinde toestand) van behandeling met glatirameeracetaat (GA).
In onderzoek 1 hadden patiënten de volgende mediane baselinekenmerken: leeftijd 39 jaar, ziekteduur 7,0 jaar, EDSS-score 2,0. Bovendien had 16% van de patiënten een EDSS-score > 3,5, had 28% ≥ 2 recidieven in het voorgaande jaar en had 42% eerder andere goedgekeurde behandelingen voor multiple sclerose gekregen. In het MRI-cohort was 36% van de patiënten opgenomen in de studie had gadoliniumversterkende laesies (Gd +) bij baseline (gemiddeld aantal Gd-laesies + 1,4).
In onderzoek 2 hadden patiënten de volgende baselinekenmerken: leeftijd 37 jaar, ziekteduur 6,0 jaar, EDSS-score 2,5. Bovendien had 17% van de patiënten een EDSS-score > 3,5, had 32% ≥ 2 recidieven in het voorgaande jaar en had 30% eerder andere goedgekeurde behandelingen voor multiple sclerose gekregen. In het MRI-cohort was 45% van de patiënten opgenomen in de studie had gadoliniumversterkende laesies (Gd+) bij baseline (gemiddeld aantal Gd+-laesies 2,4).
Vergeleken met placebo hadden met Tecfidera behandelde proefpersonen een klinisch relevante en statistisch significante afname van: het aantal proefpersonen met een recidief na 2 jaar, primair eindpunt van onderzoek 1; het 2-jaars terugvalpercentage op jaarbasis, primair eindpunt van onderzoek 2.
Het jaarlijkse terugvalpercentage voor glatirameeracetaat en placebo was respectievelijk 0,286 en 0,401 in onderzoek 2, wat overeenkomt met een afname van 29% (p = 0,013), wat consistent is met goedgekeurde voorschrijfinformatie.
a Alle klinische eindpuntanalyses waren volgens intent-to-treat (ITT);
b MRI-analyse gebruikte het MRI-cohort
* P-waarde
Werkzaamheid bij patiënten met een hoge ziekteactiviteit:
Een consistent effect van behandeling op terugval werd waargenomen bij een subgroep van patiënten met een hoge ziekteactiviteit, terwijl het effect op de tijd tot aanhoudende progressie van invaliditeit na 3 maanden niet duidelijk was vastgesteld. Vanwege de onderzoeksopzet werd de "hoge ziekteactiviteit gedefinieerd". als volgt:
- Patiënten met 2 of meer recidieven in een jaar en met een of meer gadoliniumversterkende (Gd) laesies op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen (n = 42 in de DEFINE-studie; n = 51 in de CONFIRM-studie) of ,
- Patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate kuur (ten minste één jaar behandeling) met bèta-interferon, die in het voorgaande jaar ten minste 1 recidief hebben gehad tijdens de behandeling en ten minste 9 hyperintense T2-laesies op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). ) van de schedel of ten minste één gadoliniumversterkende laesie (Gd), of patiënten met een onveranderd of hoger terugvalpercentage in het voorgaande jaar vergeleken met de voorgaande 2 jaar (n = 177 in het DEFINE-onderzoek; n = 141 in het CONFIRM-onderzoek studie).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tecfidera in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Oraal toegediend Tecfidera (dimethylfumaraat) ondergaat snelle presystemische esterase-gemedieerde hydrolyse en wordt omgezet in monomethylfumaraat, de belangrijkste metaboliet ervan, die ook actief is. Dimethylfumaraat is niet kwantificeerbaar in plasma na orale toediening van Tecfidera. Daarom hebben alle farmacokinetische analyses betrekking op aan dimethylfumaraat werden uitgevoerd met plasmaconcentraties van monomethylfumaraat. Farmacokinetische gegevens werden verkregen bij proefpersonen met multiple sclerose en bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie
De Tmax van monomethylfumaraat ligt tussen 2 en 2,5 uur. Aangezien Tecfidera harde maagsapresistente capsules microtabletten bevatten, die worden beschermd door een enterische coating, begint de absorptie pas nadat ze de maag hebben verlaten (meestal minder dan 1 uur).Na toediening met voedsel van 240 mg tweemaal daags is de mediane piek (Cmax) was 1,72 mg/l en de totale blootstelling (AUC, oppervlakte onder de curve) was 8,02 h.mg/l bij personen met multiple sclerose. Over het algemeen is de C
max en AUC stegen ongeveer dosisproportioneel over het bestudeerde dosisbereik (120 mg tot 360 mg) Bij proefpersonen met multiple sclerose werden twee doses van 240 mg toegediend met een tussenpoos van 4 uur over een periode van 4 uur doseringsschema van toediening driemaal daags dag. Dit resulteerde in een minimale accumulatie van blootstelling, resulterend in een toename van 12% van de mediane Cmax in vergelijking met tweemaal daagse dosering (1,72 mg/l tweemaal daags versus 1,93 mg/l driemaal daags), zonder gevolgen voor de veiligheid.
Voedsel heeft geen klinisch significant effect op de blootstelling aan dimethylfumaraat, maar Tecfidera moet met voedsel worden ingenomen vanwege de betere verdraagbaarheid van roodheid of gastro-intestinale bijwerkingen (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Het schijnbare distributievolume na orale toediening van Tecfidera 240 mg varieert tussen 60 l en 90 l. De binding van monomethylfumaraat aan humane plasma-eiwitten ligt in het algemeen tussen 27% en 40%.
Biotransformatie
Bij mensen wordt dimethylfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd waarbij minder dan 0,1% van de dosis in de urine wordt uitgescheiden als ongemodificeerd dimethylfumaraat Dimethylfumaraat wordt aanvankelijk gemetaboliseerd door esterasen, die alomtegenwoordig zijn in het maagdarmkanaal, bloed en weefsels, voordat systemische circulatie wordt bereikt . Verder metabolisme vindt plaats via de tricarbonzuurcyclus, zonder betrokkenheid van het cytochroom P450 (CYP)-systeem. Een studie met een enkele dosis van 240 mg 14C-dimethylfumaraat identificeerde glucose als de belangrijkste metaboliet in menselijk plasma. Andere circulerende metabolieten waren onder meer fumaarzuur, citroenzuur en monomethylfumaraat Het metabolisme van fumaarzuur stroomafwaarts van het bovengenoemde metabolische pad vindt plaats via de tricarbonzuurcyclus, met de uitademing van koolstofdioxide (CO2), dat fungeert als de belangrijkste eliminatieroute.
Eliminatie
Uitademing van CO2 is de belangrijkste eliminatieroute van dimethylfumaraat en neemt 60% van de dosis voor zijn rekening.Renale en fecale eliminatie zijn secundaire eliminatieroutes, die respectievelijk 15,5% en 0,9% van de dosis vertegenwoordigen.
De terminale halfwaardetijd van monomethylfumaraat is kort (ongeveer 1 uur) en bij de meeste proefpersonen is er na 24 uur geen circulerend monomethylfumaraat. Accumulatie van het oorspronkelijke geneesmiddel of monomethylfumaraat treedt niet op bij meervoudige doses dimethylfumaraat volgens het therapeutische regime.
lineariteit
Blootstelling aan dimethylfumaraat neemt op een ongeveer dosisproportionele manier toe met enkelvoudige en meervoudige doses over het bestudeerde dosisbereik van 120 mg tot 360 mg.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Op basis van de resultaten van de variantieanalyse (ANOVA) is lichaamsgewicht de belangrijkste blootstellingscovariabele (volgens Cmax en AUC) bij proefpersonen met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS), maar had geen invloed op de metingen. in klinische proeven.
Geslacht en leeftijd hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van dimethylfumaraat De farmacokinetiek bij patiënten van 65 jaar en ouder is niet onderzocht.
Pediatrische populatie
De farmacokinetiek bij patiënten jonger dan 18 jaar is niet onderzocht.
Nierfunctiestoornis
Aangezien de renale route een secundaire eliminatieroute is voor dimethylfumaraat die minder dan 16% van de toegediende dosis vertegenwoordigt, is er geen evaluatie van de farmacokinetiek bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis uitgevoerd.
leverfunctiestoornis
Aangezien dimethylfumaraat en monomethylfumaraat worden gemetaboliseerd door esterasen, zonder tussenkomst van het CYP450-systeem, is er geen evaluatie van de farmacokinetiek bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis uitgevoerd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bijwerkingen beschreven in de rubrieken Toxicologie en Reproductietoxiciteit hieronder werden niet waargenomen in klinische onderzoeken, maar werden waargenomen bij dieren bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren met klinische blootstellingsniveaus.
Mutagenese
Dimethylfumaraat en monomethylfumaraat waren negatief in één reeks tests in vitro (Ames-test, test op chromosomale afwijkingen in zoogdiercellen). Dimethylfumaraat was negatief in de micronucleustest bij ratten in vivo.
Carcinogenese
Carcinogeniteitsonderzoeken van dimethylfumaraat werden tot 2 jaar uitgevoerd bij muizen en ratten. Dimethylfumaraat werd oraal toegediend in doses van 25, 75, 200 en 400 mg/kg/dag aan muizen en in doses van 25, 50, 100 en 150 mg/kg/dag aan ratten. Bij muizen was de incidentie van niertubulaire carcinoom verhoogd bij een dosis van 75 mg/kg/dag, een equivalente blootstelling (AUC) bij de aanbevolen dosis voor de mens. Bij ratten was de incidentie van niertubulaire carcinoom verhoogd bij een dosis van 100 mg/kg/dag, een blootstelling van ongeveer 3 maal de aanbevolen dosis voor de mens. De relevantie van deze bevindingen voor het risico bij de mens is niet bekend.
De incidentie van papilloma en plaveiselcelcarcinoom in het niet-glandulaire deel van de maag (voormaag) was verhoogd bij een blootstelling gelijk aan de aanbevolen dosis voor de mens bij muizen en bij een blootstelling onder de aanbevolen dosis voor de mens bij ratten (gebaseerd op ). Er is geen menselijke tegenhanger van de knaagdiervoormaag.
Toxicologie
Preklinische studies werden uitgevoerd bij knaagdieren, konijnen en apen met een suspensie van dimethylfumaraat (dimethylfumaraat in 0,8% hydroxypropylmethylcellulose) toegediend via een orale sonde. Het chronische hondenonderzoek werd uitgevoerd met orale toediening van de dimethylfumaraatcapsule.
Nierveranderingen werden waargenomen na herhaalde orale toediening van dimethylfumaraat bij muizen, ratten, honden en apen. Regeneratie van niertubulaire epitheel, indicatief voor letsel, werd waargenomen bij alle soorten. Niertubulaire hyperplasie werd waargenomen bij ratten die een levenslange behandeling kregen (studie van 2 jaar). Corticale atrofie werd waargenomen bij honden en apen, en eencellige necrose en interstitiële fibrose werden waargenomen bij apen die gedurende 12 maanden dagelijks orale doses dimethylfumaraat kregen, in een dosering van 6 maal de aanbevolen dosis op basis van de AUC. risico.
Degeneratie van het seminifereuze epitheel werd waargenomen in de testikels van ratten en honden Resultaten werden waargenomen bij ongeveer de aanbevolen dosis bij ratten en bij 6 maal de aanbevolen dosis bij honden (gebaseerd op AUC). De relevantie van deze bevindingen voor het risico bij de mens is niet bekend.
De bevindingen in de voormaag van muizen en ratten waren plaveiselepitheelhyperplasie in combinatie met hyperkeratose; ontsteking; en papilloma en plaveiselcelcarcinoom in onderzoeken die 3 maanden of langer duren. Er is geen menselijke tegenhanger van de voormaag van muizen en ratten.
Reproductietoxiciteit
Orale toediening van dimethylfumaraat aan mannelijke ratten van 75, 250 en 375 mg/kg/dag voor en tijdens de paring had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid tot de hoogste geteste dosis (minstens 2x de aanbevolen AUC-dosis). Orale toediening van dimethylfumaraat aan vrouwelijke ratten van 25, 100 en 250 mg/kg/dag voor en tijdens de paring, en voortgezet tot dag 7 van de dracht, resulteerde in een vermindering van het aantal oestruscycli gedurende 14 dagen en verhoogde het aantal van dieren op langdurige diestrus bij de hoogste geteste dosis (11 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC). Deze veranderingen hadden echter geen effect op de vruchtbaarheid of het aantal geproduceerde levensvatbare foetussen.
Van dimethylfumaraat is aangetoond dat het het placentamembraan passeert en het foetale bloed van ratten en konijnen binnendringt, met foetale tot maternale plasmaconcentratieverhoudingen variërend van respectievelijk 0,48 tot 0,64 en 0,1. Er werden geen misvormingen waargenomen bij ratten of konijnen bij enige dosis dimethylfumaraat. Toediening van dimethylfumaraat in orale doses van 25, 100 en 250 mg / kg / dag aan drachtige ratten tijdens de periode van organogenese veroorzaakte maternale bijwerkingen bij 4 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC, en een laag foetaal gewicht en vertraagde "ossificatie (middenvoetsbeentje). en vingerkootjes van de achterpoten) met 11 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC Een lager foetaal gewicht en vertraagde ossificatie werden als secundair beschouwd aan maternale toxiciteit (verminderd lichaamsgewicht en voedselconsumptie).
Orale toediening van 25, 75 en 150 mg/kg/dag dimethylfumaraat aan drachtige konijnen tijdens de organogenese had geen effect op de embryofoetale ontwikkeling en resulteerde in een vermindering van het gewicht van de moeder tot 7 keer de aanbevolen dosis en een verhoogde abortus tot 16 keer de aanbevolen dosis, op basis van AUC.
Orale toediening van dimethylfumaraat van 25, 100 en 250 mg/kg/dag aan ratten tijdens dracht en lactatie resulteerde in een verminderd lichaamsgewicht bij F1-nesten en vertragingen in de seksuele rijping bij F1-mannetjes bij 11 keer de aanbevolen dosis op basis van "AUC. Er was geen effect op de vruchtbaarheid in de F1 nesten. Een lager lichaamsgewicht van nesten werd als secundair beschouwd aan maternale toxiciteit.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Microtabletten met enterische coating
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Talk
Watervrij colloïdaal silica
Magnesium stearaat
Triethylcitraat
Methacrylzuur - methylmethacrylaatcopolymeer (1: 1)
Methacrylzuur - ethylacrylaat copolymeer (1: 1) dispersie 30%
Simethicone
Natriumlaurylsulfaat
Polysorbaat 80
Capsuleomhulsel
Gelei
Titaandioxide (E171)
Briljant blauw FCF (E133)
Geel ijzeroxide (E172)
Capsuledruk (zwarte inkt)
Schellak
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
120 mg maagsapresistente harde capsules: 4 jaar.
240 mg maagsapresistente harde capsules: 3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaar de blisterverpakkingen in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
120 mg capsules: 14 capsules in PVC/PE/PVDC-PVC aluminium blisterverpakkingen.
240 mg capsules: 56 of 168 capsules in PVC/PE/PVDC-PVC aluminium blisterverpakkingen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Idec Ltd
Innovatiehuis
70 Norden Road
maagdenkop
Berkshire
SL6 4AY
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
A.I.C. N. 043217013 / E
A.I.C. N. 043217025 / E
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 januari 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
12/2015