Actieve ingrediënten: Dronedarone
MULTAQ 400 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Multaq gebruikt? Waar is het voor?
MULTAQ bevat de werkzame stof dronedarone. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die antiaritmica worden genoemd en die helpen bij het reguleren van de hartslag.
MULTAQ wordt gebruikt als u een hartslagprobleem heeft, zoals een onregelmatige hartslag (atriumfibrilleren) en als een behandeling die cardioversie wordt genoemd, uw hartslag weer normaal heeft gemaakt.
MULTAQ voorkomt herhaling van het probleem van onregelmatige hartslagen. Uw arts zal alle beschikbare behandelingsopties overwegen voordat hij MULTAQ voorschrijft.
Contra-indicaties Wanneer Multaq niet mag worden gebruikt
Gebruik MULTAQ niet:
- als u allergisch bent voor dronedarone of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u een probleem heeft met de zenuwen van het hart (hartblok). Uw hart kan heel langzaam kloppen of u kunt zich duizelig voelen. Als bij u een pacemaker is geïmplanteerd voor dit soort problemen, kunt u MULTAQ® gebruiken
- als u een zeer trage hartslag heeft (minder dan 50 slagen per minuut),
- en het ECG (elektrocardiogram) toonde een hartprobleem dat een "uitgerekt QTc-interval" wordt genoemd (dit interval is groter dan 500 milliseconden)
- als u een type atriumfibrilleren (AF) heeft dat permanent atriumfibrilleren wordt genoemd. Bij permanent atriale fibrillatie is AF al lange tijd aanwezig (minstens 6 maanden) en heeft de arts besloten het hartritme niet te herstellen naar het normale atriale ritme met een behandeling die cardioversie wordt genoemd
- als u een probleem heeft of ooit heeft gehad waardoor uw hart het bloed niet goed door uw lichaam pompt (een aandoening die hartfalen wordt genoemd). U kunt last krijgen van zwelling in uw voeten of benen, ademhalingsproblemen als u ligt of slaapt, of kortademigheid tijdens het bewegen
- als het percentage bloed dat het hart pompt elke keer dat het samentrekt te laag is (een aandoening die linkerventrikeldisfunctie wordt genoemd)
- als u eerder amiodaron (een ander antiaritmisch geneesmiddel) heeft gebruikt en long- of leverproblemen heeft gehad
- als u geneesmiddelen gebruikt voor een "infectie (inclusief schimmelinfecties of" AIDS), voor allergieën, voor problemen met uw hartslag, voor depressie of na een transplantatie (zie hieronder onder "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen en MULTAQ". meer details over het soort geneesmiddelen dat u niet samen met MULTAQ kunt gebruiken)
- als u een ernstig leverprobleem heeft
- als u een ernstig nierprobleem heeft
- als u dabigatran gebruikt (zie de rubriek hieronder "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen en MULTAQ").
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, mag u MULTAQ niet gebruiken.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Multaq inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u MUTAQ inneemt als:
- een probleem heeft dat een laag kalium- of magnesiumgehalte in het bloed veroorzaakt. Dit probleem moet worden verholpen voordat de behandeling met MULTAQ . wordt gestart
- is ouder dan 75 jaar
- een aandoening heeft waarbij de kransslagaders die het hart van bloed voorzien, verharden en krimpen (coronaire hartziekte).
Vertel uw arts als u wordt behandeld met MULTAQ:
- atriumfibrilleren wordt permanent terwijl u MULTAQ gebruikt. U moet stoppen met het innemen van MULTAQ
- last heeft van zwelling van de voeten of benen, moeite met ademhalen tijdens het liggen of slapen, kortademigheid bij het bewegen of gewichtstoename (dit zijn tekenen en symptomen van hartfalen)
- vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze tekenen en symptomen van leverproblemen krijgt: maag (buik) pijn of ongemak, verlies van eetlust, misselijkheid, braken, gele verkleuring van de huid of het wit van de ogen (geelzucht), ongewone kleur donkere urine , vermoeidheid (vooral in combinatie met de andere hierboven beschreven symptomen), jeuk
- u last heeft van kortademigheid of een droge hoest. Vertel het uw arts die uw longen zal controleren.
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u MULTAQ inneemt.
Hart-, long- en bloedonderzoek
Uw arts kan tests uitvoeren terwijl u MULTAQ gebruikt om uw gezondheidstoestand te controleren en te controleren hoe het geneesmiddel voor u werkt.
- De arts kan de elektrische activiteit van het hart controleren met een ECG (elektrocardiogram).
- Uw arts zal bloedonderzoeken laten uitvoeren om uw leverfunctie te controleren voordat u begint met het innemen van MULTAQ en tijdens de behandeling.
- Als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt die bloedstolsels voorkomen, zoals warfarine, zal uw arts een bloedtest voorschrijven, INR genaamd, om te controleren of het geneesmiddel goed werkt.
- De arts kan ook andere bloedonderzoeken uitvoeren. De resultaten van een van de bloedonderzoeken om de nierfunctie te controleren (creatininespiegels in het bloed) kunnen veranderen na toediening van MULTAQ. Uw arts zal hiermee rekening houden bij het controleren van uw bloedtesten en zal een andere maatstaf voor "normale" bloedcreatininespiegels gebruiken.
- Uw arts kan een klinische evaluatie van uw longen uitvoeren.
In sommige gevallen kan het nodig zijn om de behandeling met MULTAQ stop te zetten.
Vertel iedereen die bloedonderzoek doet dat ze MULTAQ gebruiken.
Kinderen en adolescenten
MULTAQ wordt niet aanbevolen voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Multaq . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Afhankelijk van uw toestand kan uw arts het gebruik van een geneesmiddel tegen de vorming van bloedstolsels (antistollingsmiddel) aanbevelen.
MULTAQ en sommige andere geneesmiddelen kunnen met elkaar interageren en ernstige bijwerkingen veroorzaken. Uw arts kan besluiten om de dosis van andere geneesmiddelen die u gebruikt te wijzigen.
U mag geen van de volgende geneesmiddelen samen met MULTAQ gebruiken:
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om een onregelmatige of snelle hartslag onder controle te houden, zoals flecaïnamide, propafenon, kinidine, disopyramide, dofetilide, sotalol, amiodaron
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen, zoals ketoconazol, voricanozol, itraconazol of posaconazol
- sommige geneesmiddelen tegen depressie die tricyclische antidepressiva worden genoemd
- sommige kalmerende geneesmiddelen die fenothiazinen worden genoemd
- bepridil voor pijn op de borst veroorzaakt door hartaandoeningen
- telithromycine, erytromycine of claritromycine (antibiotica tegen infecties)
- terfenadine (een geneesmiddel tegen allergie)
- nefazodon (een geneesmiddel tegen depressie)
- cisapride (een geneesmiddel tegen het terugstromen van voedsel of zure vloeistof uit de maag in de mond)
- ritonavir (een aids-medicijn)
- dabigatran (een geneesmiddel om bloedstolsels te voorkomen).
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor hoge bloeddruk, pijn op de borst veroorzaakt door een hartaandoening of andere hartproblemen, zoals verapamil, diltiazem, nifedipine, metoprolol, propranolol of digoxine
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen (zoals simvastatine, lovastatine, atorvastatine of rosuvastatine)
- sommige geneesmiddelen tegen de vorming van bloedstolsels, zoals warfarine
- sommige geneesmiddelen tegen epilepsie die fenobarbital, carbamazepine of fenytoïne worden genoemd
- sirolimus, tacrolimus, everolimus en ciclosporine (gebruikt na een transplantatie)
- Sint-janskruid (sint-janskruid) - een kruidengeneesmiddel voor depressie
- rifampicine - voor tuberculose.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Drink geen grapefruitsap terwijl u MULTAQ gebruikt.Deze drank kan het gehalte aan dronedarone in uw bloed verhogen en de kans op bijwerkingen verhogen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- MULTAQ wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn.
- Gebruik MULTAQ niet als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen en u geen effectieve anticonceptie gebruikt.
- Stop met het innemen van de tabletten en raadpleeg onmiddellijk uw arts als u zwanger wordt terwijl u MULTAQ gebruikt.
- Als u een moeder bent die borstvoeding geeft aan een baby, is het raadzaam uw arts te raadplegen voordat u MULTAQ inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
MULTAQ heeft gewoonlijk geen invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kunnen echter worden verminderd door bijwerkingen zoals (eventuele) vermoeidheid.
MULTAQ bevat lactose
Lactose is een soort suiker. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Multaq: Dosering
De behandeling met MULTAQ zal plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hartaandoeningen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Als u moet overschakelen van amiodaron (een ander geneesmiddel tegen een onregelmatige hartslag) op MULTAQ, zal uw arts voorzichtig met die verandering omgaan.
Hoeveel medicijnen te nemen?
De gebruikelijke dosering is tweemaal daags één tablet van 400 mg. Nemen:
- één tablet tijdens het ontbijt e
- één tablet tijdens het avondeten.
Als u denkt dat het effect van het geneesmiddel te sterk of te zwak is, vertel dit dan aan uw arts of apotheker.
Hoe gebruikt u dit geneesmiddel?
Slik de tablet in zijn geheel door met een slok water tijdens een maaltijd De tablet mag niet in gelijke doses worden verdeeld.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten MULTAQ in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Neem uw volgende dosis in op het tijdstip van de dag waarop u deze gewoonlijk inneemt.
Als u stopt met het innemen van MULTAQ
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts of apotheker te overleggen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat te doen als u te veel Multaq . heeft ingenomen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp of het ziekenhuis.Neem het medicijnpakket mee.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Multaq
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van dit geneesmiddel: Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt - u heeft mogelijk dringende medische hulp nodig
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
- aandoening die wordt veroorzaakt doordat het hart het bloed niet goed door het lichaam pompt zoals zou moeten (congestief hartfalen). In klinische onderzoeken werd deze bijwerking met vergelijkbare frequentie waargenomen bij patiënten die met MULTAQ werden behandeld en bij onbehandelde patiënten. Tekenen van de aandoening zijn onder meer zwelling van de voeten of benen, moeite met ademhalen tijdens het liggen of slapen, kortademigheid tijdens het bewegen of gewichtstoename.
Vaak (komt voor bij maximaal 1 op de 10 patiënten)
- Diarree, overmatig braken, omdat dit tot nierproblemen kan leiden.
- Langzame hartslag.
Soms (treedt op bij maximaal 1 op de 100 patiënten)
- Ontsteking van de longen (inclusief littekens en verdikking van de longen). De tekenen zijn onder meer kortademigheid of een onproductieve hoest.
Zelden (treedt op tot 1 op de 1.000 patiënten)
- Leverproblemen, waaronder levensbedreigende aandoening van leverfalen. De verschijnselen zijn onder meer maag (buik) pijn of ongemak, verlies van eetlust, misselijkheid, braken, gele verkleuring van de huid of het wit van de ogen (geelzucht), abnormaal donker worden van de urine, vermoeidheid (vooral in combinatie met andere hierboven genoemde symptomen) , jeuk.
- Allergische reacties, waaronder zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
- veranderingen in de resultaten van een bloedtest: uw bloedcreatininespiegels
- veranderingen in het ECG (elektrocardiogram), verlengd QTc genoemd volgens Bazett.
Vaak (komt voor bij maximaal 1 op de 10 patiënten)
- spijsverteringsproblemen zoals diarree, misselijkheid, braken en maagpijn
- zich moe voelen
- huidproblemen zoals uitslag of jeuk
- veranderingen in de resultaten van bloedonderzoeken die worden gebruikt om de leverfunctie te controleren.
Soms (treedt op bij maximaal 1 op de 100 patiënten)
- andere huidproblemen zoals roodheid van de huid of eczeem (roodheid, jeuk, branderig gevoel of blaarvorming)
- huid gevoeliger voor de zon
- verandering van smaak.
Zelden (treedt op tot 1 op de 1.000 patiënten)
- verlies van smaak
- ontsteking van bloedvaten (vasculitis inclusief leukocytoclastische vasculitis).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het landelijke meldsysteem.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de aangegeven maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf ziet (zie rubriek 6 "Beschrijving van hoe MULTAQ eruitziet en de inhoud van de verpakking").
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat MULTAQ
- Het actieve ingrediënt is dronedarone. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg dronedarone (als hydrochloride).
- De andere stoffen in de tabletkern zijn: hypromellose (E464), maïszetmeel, crospovidon (E1202), poloxameer 407, lactosemonohydraat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E572).
- De andere stoffen in de tabletomhulling zijn: hypromellose (E464), macrogol 6000, titaniumdioxide (E171), carnaubawas (E903).
Beschrijving van hoe MULTAQ eruit ziet en inhoud van het pakket
MULTAQ is een witte, ovale, filmomhulde tablet (tablet) met een dubbele golf aan de ene kant en het nummer "4142" aan de andere kant.
MULTAQ filmomhulde tabletten worden geleverd in ondoorzichtige PVC en aluminium blisterverpakkingen van 20, 50, 60 tabletten en in verpakkingen van 100x1 tabletten in ondoorzichtige PVC en aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MULTAQ 400 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 400 mg dronedarone (als hydrochloride).
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke tablet bevat ook 41,65 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte, langwerpige tabletten met aan de ene kant een dubbele golf en aan de andere kant het nummer "4142".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
MULTAQ is geïndiceerd voor het behoud van het sinusritme na succesvolle cardioversie bij klinisch stabiele volwassen patiënten met paroxysmaal of aanhoudend atriumfibrilleren (AF). Gezien het veiligheidsprofiel (zie rubrieken 4.3 en 4.4), mag MULTAQ alleen worden voorgeschreven nadat alternatieve behandelingsopties zijn geëvalueerd.
MULTAQ mag niet worden toegediend aan patiënten met linkerventrikelsystolische disfunctie of aan patiënten met eerder of huidig hartfalen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met MULTAQ mag alleen worden gestart en gecontroleerd onder toezicht van een gespecialiseerde arts (zie rubriek 4.4).
Behandeling met MULTAQ kan poliklinisch worden gestart.
Behandeling met klasse I of III anti-aritmica (zoals flecaïnide, propafenon, kinidine, disopyramide, dofetilide, sotalol, amiodaron) moet worden gestopt voordat de behandeling met MULTAQ wordt gestart.
Er is beperkte informatie over de optimale timing om over te schakelen van amiodaron naar MULTAQ. Er moet rekening mee worden gehouden dat amiodaron vanwege de lange halfwaardetijd een lange werkingsduur kan hebben na stopzetting ervan. Als een overstap gepland is, dient dit te gebeuren onder toezicht van een gespecialiseerde arts (zie rubrieken 4.3 en 5.1).
Dosering
Bij volwassenen is de aanbevolen dosering tweemaal daags 400 mg. Het wordt aanbevolen om
• één tablet tijdens het ontbijt e
• één tablet tijdens het avondeten
Grapefruitsap mag niet tegelijkertijd met MULTAQ worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Als een dosis is vergeten, moet de patiënt de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip van de dag innemen en mag geen dubbele dosis worden ingenomen.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van MULTAQ bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Bejaarden
De werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel waren vergelijkbaar bij oudere patiënten die geen andere cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad en bij jongere patiënten.Voorzichtigheid is geboden bij patiënten ≥ 75 jaar wanneer er sprake is van comorbiditeiten (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1). Hoewel de plasmablootstelling bij oudere vrouwelijke proefpersonen hoger was in een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde proefpersonen, wordt dosisaanpassing niet nodig geacht (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bij gebrek aan gegevens is MULTAQ gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Nierfalen
MULTAQ is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring (CrCl)
Wijze van toediening
oraal gebruik
Het wordt aanbevolen om de tablet in zijn geheel door te slikken met een glas water tijdens een maaltijd.De tablet kan niet in gelijke doses worden verdeeld.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, compleet vertakkingsblok, distaal blok, sinusknoopdisfunctie, atriale geleidingsdefecten of sinusknoopziekte (tenzij het geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met een werkende pacemaker).
• Bradycardie slagen per minuut (bpm)
• Permanente atriale fibrillatie (AF-duur ≥ 6 maanden of niet bekend) en pogingen om het sinusritme te herstellen niet langer haalbaar geacht door de arts
• Instabiele hemodynamische omstandigheden
• Eerder of huidig hartfalen, of linkerventrikelsystolische disfunctie
• Lever- en longtoxiciteit gerelateerd aan eerder gebruik van amiodaron
• Gelijktijdige toediening van krachtige cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromycine, claritromycine, nefazodon en ritonavir (zie rubriek 4.5).
• Geneesmiddelen die "torsades de pointes" kunnen induceren, zoals fenothiazine, cisapride, bepridil, tricyclische antidepressiva, terfenadine en sommige orale macroliden (zoals erytromycine), klasse I en III anti-aritmica (zie rubriek 4.5)
• QTc-interval (formule van Bazett) ≥ 500 milliseconden
• Ernstige leverinsufficiëntie
• Ernstige nierinsufficiëntie (CrCl
• Gelijktijdige toediening van dabigatran
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Nauwlettende controle wordt aanbevolen tijdens de toediening van dronedarone door middel van periodieke evaluatie van de hart-, lever- en longfunctie (zie hieronder). Als atriale fibrillatie terugkeert, moet worden overwogen om de behandeling met dronedarone te staken. De behandeling met Dronedarone moet worden gestaakt als de patiënt een van de aandoeningen ontwikkelt die kunnen leiden tot een van de contra-indicaties vermeld in rubriek 4.3. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen zoals digoxine en anticoagulantia moet worden gecontroleerd.
Patiënten die tijdens de behandeling permanent atriumfibrilleren ontwikkelen
Een klinische studie bij patiënten met permanent atriumfibrilleren (duur van atriumfibrilleren van ten minste 6 maanden) en met cardiovasculaire risicofactoren werd voortijdig beëindigd vanwege een verhoogd aantal sterfgevallen gerelateerd aan cardiovasculaire oorzaken, beroerte en hartfalen bij patiënten die MULTAQ kregen (zie paragraaf 5.1). Het wordt aanbevolen om periodiek een ECG te maken, ten minste elke 6 maanden.Als patiënten die met MULTAQ worden behandeld permanent atriumfibrilleren ontwikkelen, moet de behandeling met MULTAQ worden gestaakt.
Patiënten met hartfalen in het verleden of heden, of linkerventrikelsystolische disfunctie.
MULTAQ is gecontra-indiceerd bij patiënten met hemodynamisch instabiele aandoeningen, met eerder of huidig hartfalen, of linkerventrikelsystolische disfunctie (zie rubriek 4.3).
Patiënten moeten zorgvuldig worden beoordeeld op symptomen van congestief hartfalen. Nieuw optredende of verergerende episodes van hartfalen zijn spontaan gemeld tijdens de behandeling met MULTAQ. Patiënten moeten worden geadviseerd hun arts te raadplegen als zij tekenen of symptomen van hartfalen ontwikkelen of ervaren, zoals gewichtstoename, hartfalen-afhankelijk oedeem of toegenomen dyspneu.Als zich hartfalen ontwikkelt, moet de behandeling met MULTAQ worden onderbroken.
Patiënten moeten tijdens de behandeling worden gecontroleerd op de ontwikkeling van linkerventrikelsystolische disfunctie. Als linkerventrikelsystolische disfunctie optreedt, moet de behandeling met MULTAQ worden stopgezet.
Patiënten met coronaire hartziekte
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met coronaire hartziekte.
Bejaarden
Voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten ≥ 75 jaar met meerdere comorbiditeiten (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Lever schade
Gevallen van hepatocellulair letsel, waaronder levensbedreigend acuut leverfalen, zijn gemeld bij patiënten die met MULTAQ werden behandeld nadat het op de markt was gebracht.Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling met dronedarone wordt gestart, één week en één maand na het begin van de behandeling en daarna maandelijks herhaald gedurende zes maanden, op de 9e en 12e maand en daarna periodiek.
Als de alanineaminotransferase (ALT)-spiegels gelijk zijn aan of hoger zijn dan 3 keer de bovengrens van normaal (ULN), moeten de ALT-spiegels binnen 48 tot 72 uur opnieuw worden gemeten. Als wordt bevestigd dat ALT-spiegels 3 x ULN of hoger zijn, moet de behandeling met dronedarone worden stopgezet.
Passend onderzoek en zorgvuldige observatie van patiënten moeten worden voortgezet totdat de ALT-spiegels normaliseren.
Patiënten moeten alle symptomen van mogelijke leverbeschadiging (zoals nieuwe ernstige buikpijn, anorexia, misselijkheid, braken, koorts, malaise, vermoeidheid, geelzucht, donkergekleurde urine of jeuk) onmiddellijk aan hun arts melden.
Beheer van de "verhoging van creatinine in het bloed"
Een verhoging van serumcreatinine (gemiddelde verhoging 10 μmol/l) werd waargenomen bij gezonde proefpersonen en patiënten na toediening van dronedarone 400 mg tweemaal daags. Bij de meeste patiënten treedt deze toename snel na het starten van de therapie op en bereikt een plateau na 7 dagen.Het wordt aanbevolen om de plasmacreatininewaarden te meten vóór en 7 dagen na het starten van de behandeling met dronedarone. Als een verhoging van het serumcreatinine wordt waargenomen, moet het serumcreatinine na nog eens 7 dagen opnieuw worden gemeten. Als er geen verdere verhoging van het serumcreatinine wordt waargenomen, moet deze waarde worden gebruikt als een nieuwe startreferentiewaarde, rekening houdend met het feit dat deze verhoging te verwachten is na toediening van dronedarone. Als het serumcreatinine blijft stijgen, moet verder onderzoek en stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Een verhoging van het bloedcreatinine hoeft niet noodzakelijk te leiden tot stopzetting van de behandeling met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten (sartanen).
Na het op de markt brengen van de behandeling met dronedarone is een sterkere stijging van de creatininespiegels gemeld.Sommige gevallen melden ook een verhoging van de bloedureumstikstof, mogelijk als gevolg van hypoperfusie secundair aan de ontwikkeling van congestief hartfalen (voorstadium van bloedureumstikstof). . In dergelijke gevallen moet de behandeling met dronedarone worden stopgezet (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Het wordt aanbevolen de nierfunctie periodiek te controleren en indien nodig verder onderzoek te overwegen.
Verstoring van de elektrolytenbalans
Aangezien anti-aritmica mogelijk niet effectief of aritmogeen zijn bij patiënten met hypokaliëmie, moet een kalium- of magnesiumtekort worden gecorrigeerd vóór aanvang en tijdens de behandeling met dronedarone.
Verlenging van het QT-segment
De farmacologische activiteit van dronedarone kan leiden tot een matige verlenging van de QTc berekend met de formule van Bazett (ongeveer 10 milliseconden) gerelateerd aan langdurige repolarisatie.Deze variaties zijn gerelateerd aan het therapeutische effect van dronedarone en weerspiegelen niet de toxiciteit ervan. Follow-up, inclusief ECG (elektrocardiogram), wordt aanbevolen tijdens de behandeling De behandeling met dronedarone moet worden stopgezet als het QTc-interval (formule van Bazett) ≥ 500 milliseconden is (zie rubriek 4.3).
Op basis van klinische ervaring vertoonde dronedarone een laag pro-aritmisch effect en een vermindering van aritmische sterfte in het ATHENA-onderzoek (zie rubriek 5.1).
In bepaalde situaties kunnen echter pro-aritmische effecten optreden, zoals bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die aritmie en/of elektrolytenstoornissen bevorderen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Gevallen van interstitiële longziekte, waaronder pneumonie en pulmonaire fibrose, zijn gemeld tijdens postmarketingervaring. Het optreden van dyspneu of niet-productieve hoest kan verband houden met pulmonale toxiciteit en patiënten moeten zorgvuldig klinisch worden geëvalueerd. Het is bevestigd dat de behandeling moet worden stopgezet .
Interacties (zie rubriek 4.5)
Digoxine.
Toediening van dronedarone aan patiënten die met digoxine worden behandeld, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van digoxine en daardoor de symptomen en tekenen die gepaard gaan met digoxinetoxiciteit verergeren.
Klinische, biologische en ECG-monitoring wordt aanbevolen en de dosis digoxine wordt gehalveerd. Bovendien kan een synergetisch effect op de hartslag en atrioventriculaire geleiding optreden.
Het gelijktijdig toedienen van bètablokkers of calciumkanaalblokkers die een depressief effect hebben op de sinusknoop en de atrioventriculaire knoop, dienen met voorzichtigheid te worden uitgevoerd. Deze geneesmiddelen moeten aanvankelijk in lage doses worden toegediend en de dosisverhoging mag alleen worden besloten na evaluatie door ECG. Het wordt aanbevolen om een ECG uit te voeren en de dosering indien nodig aan te passen bij patiënten die al calciumkanaalblokkers of bètablokkers krijgen voordat de behandeling met dronedarone wordt gestart .
anticoagulantia
Patiënten moeten op de juiste manier worden behandeld met anticoagulantia, zoals aangegeven door klinische richtlijnen voor de behandeling van AF. De International Normalised Ratio (INR) moet nauwlettend worden gecontroleerd na het starten van de behandeling met dronedarone bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, zoals aangegeven in het gedrukte materiaal van deze producten.
Het gebruik van inductoren wordt niet aanbevolen krachtige CYP 3A4 zoals rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid (sint-janskruid).
Monoamineoxidase (MAO)-remmers kan de klaring van de actieve metaboliet van dronedarone verminderen en moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt.
statines moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Lagere start- en onderhoudsdoses voor statines moeten worden overwogen en patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische tekenen van spiertoxiciteit.
Patiënten moeten worden geadviseerd om dranken te vermijden die: grapefruit SAP tijdens het toedienen van dronedarone.
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dronedarone wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP 3A4 (zie rubriek 5.2). Daarom kunnen CPY 3A4-remmers en -inductoren interageren met dronedarone.
Dronedarone is een matige remmer van CYP 3A4, CYP 2D6 en een krachtige remmer van Pglycoproteïnen (P-gp). Daarom kan dronedarone een interactie aangaan met geneesmiddelen die substraten zijn van Pgp, CYP 3A4 of CYP 2D6. Dronedarone en/of zijn metabolieten zijn ook aangetoond in vitro om transporteiwitten te remmen die behoren tot de families van Organic Anion Transporters (OAT), Organic Anion Transport Polypeptides (OATP) en Organic Cation Transporters (OCT).
Dronedarone heeft geen significant potentieel effect op de remming van de substraten CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 en CYP 2B6.
Een mogelijke farmacodynamische interactie met bètablokkers, calciumkanaalblokkers en digitalis kan ook worden verwacht.
Geneesmiddelen die "torsades de pointes" kunnen veroorzaken
Geneesmiddelen die "torsades de pointes" kunnen induceren, zoals fenothiazinen, cisapride, bepridil, tricyclische antidepressiva, sommige orale macroliden (zoals erytromycine), terfenadine en klasse I of III anti-aritmica zijn gecontra-indiceerd vanwege het mogelijke risico op het ontwikkelen van pro-aritmie (zie paragraaf 4.3). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van bètablokkers of digitalis.
Effect van andere geneesmiddelen op MULTAQ
Sterke CYP 3A4-remmers
Herhaalde dagelijkse doses van 200 mg ketoconazol resulteerden in een 17-voudige toename van de blootstelling aan dronedarone.Daarom is gelijktijdig gebruik van ketoconazol en andere krachtige CYP 3A4-remmers zoals itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir, telitromycine, claritromycine of nefazodon (zie rubriek gecontra-indiceerd). 4.3).
Matige / zwakke remmers van CYP 3A4
• Erytromycine
Erytromycine, een oraal macrolide, kan torsades de pointes veroorzaken en is als zodanig gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Herhaalde doses erytromycine (500 mg driemaal daags gedurende 10 dagen) resulteerden in een verhoogde blootstelling aan dronedarone bij steady-state met 3,8 keer.
• Calciumantagonisten
De calciumkanaalblokkers, diltiazem en verapamil, zijn matige substraten en/of remmers van CYP 3A4. Bovendien kunnen verapamil en diltiazem, gezien hun bradycardische werking, een interactie aangaan met dronedarone vanuit farmacodynamisch oogpunt.
Herhaalde doses diltiazem (240 mg tweemaal daags), verapamil (240 mg eenmaal daags) en nifedipine (20 mg tweemaal daags) resulteerden in een verhoging van de blootstelling aan dronedarone van respectievelijk 1,7 - 1,4 en 1,2 keer. resulteerde in een verhoogde blootstelling aan calciumkanaalblokkers (verapamil 1,4 keer en nisoldipine 1,5 keer) In klinische onderzoeken kreeg 13% van de patiënten calciumkanaalblokkers in combinatie met dronedarone Er was geen verhoogd risico op hypotensie, bradycardie en hartfalen.
In het algemeen moeten, vanwege farmacokinetische interacties en mogelijke farmacodynamische interacties, sinusknoop- en atrioventriculaire knoopdepressieve calciumkanaalblokkers zoals verapamil en diltiazem met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer ze worden toegediend in combinatie met dronedarone. Deze geneesmiddelen dienen in eerste instantie in lage doses te worden gegeven en dosisverhoging mag alleen worden gedaan na evaluatie door ECG. Het wordt aanbevolen om een ECG te maken en de dosis calciumantagonist indien nodig aan te passen bij patiënten die al een calciumbehandeling ondergaan. van de behandeling met dronedarone (zie rubriek 4.4).
• Andere zwakke/matige remmers van CYP 3A4
Andere matige CYP3A4-remmers zullen waarschijnlijk ook de blootstelling aan dronedarone verhogen.
Inductoren van CYP 3A4
Rifampicine (600 mg eenmaal daags) vermindert de blootstelling aan dronedarone met 80% zonder de blootstelling aan zijn actieve metaboliet substantieel te veranderen.Daarom moet gelijktijdige toediening van rifampicine en andere krachtige CYP 3A4-inductoren zoals fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid (St. sint-janskruid) wordt niet aanbevolen omdat ze de blootstelling aan dronedarone verminderen.
MAO-remmers
In een studio in vitro MAO's droegen bij aan het metabolisme van de actieve metaboliet van dronedarone.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet bekend (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Effect van MULTAQ op andere geneesmiddelen
Interacties met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP 3A4
• Statines
Dronedarone kan de blootstelling aan statines die substraten zijn van CYP 3A4 en/of P-gp verhogen.
Dronedarone (400 mg tweemaal daags) verhoogt de blootstelling aan simvastatine en simvastatinezuur met respectievelijk een factor 4 en 2. Van dronedarone wordt ook verwacht dat het de blootstelling aan lovastatine binnen hetzelfde bereik verhoogt als simvastatinezuur. Er werd een zwakke interactie waargenomen tussen dronedarone en atorvastatine (resulterend in een 1,7-voudige toename van de gemiddelde blootstelling aan atorvastatine). Er werd een zwakke interactie waargenomen tussen dronedarone en statines gedragen door OATP, zoals rovustatine (resulterend in een gemiddelde 1,4-voudige toename van de blootstelling aan rovustatine).
Klinische studies brachten geen veiligheidsproblemen aan het licht wanneer dronedarone werd toegediend in combinatie met statines die worden gemetaboliseerd door CYP 3A4.Er zijn echter spontaan gevallen van rabdomyolyse gemeld wanneer dronedarone werd toegediend in combinatie met een statine (met name simvastatine) en daarom dient gelijktijdig gebruik van statines met voorzichtigheid te gebeuren.
Lagere start- en onderhoudsdoses moeten worden overwogen in overeenstemming met de SmPC van de individuele statines en patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische tekenen van spiertoxiciteit (zie rubriek 4.4).
• Calciumantagonisten
De interactie van dronedarone met calciumkanaalblokkers is hierboven beschreven (zie rubriek 4.4).
• Immunosuppressiva
Dronedarone kan de plasmaconcentraties van immunosuppressiva (tacrolimus, sirolimus, everolimus en ciclosporine) verhogen. Bij gelijktijdige toediening met dronedarone wordt controle van de plasmaconcentraties en een geschikte dosisaanpassing aanbevolen.
• Orale anticonceptiva
Er werden geen verlagingen van de ethinylestradiol- en levonorgestrelspiegels waargenomen bij gezonde proefpersonen die dronedarone (800 mg tweemaal daags) in combinatie met orale anticonceptiva kregen.
Interacties met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP 2D6: bètablokkers, antidepressiva
• Bètablokkers
Sotalol moet worden stopgezet voordat de behandeling met MULTAQ wordt gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Blootstelling aan bètablokkers die worden gemetaboliseerd door CYP 2D6 kan worden verhoogd door dronedarone Bovendien kunnen bètablokkers vanuit farmacodynamisch oogpunt een interactie aangaan met dronedarone Dronedarone, gegeven in een dosis van 800 mg per dag, verhoogt de blootstelling. metoprolol en 1,3-voudig propranolol (dwz veel minder dan het zesvoudige verschil dat wordt waargenomen tussen trage metaboliseerders en snelle metaboliseerders van CYP 2D6). Episodes van bradycardie werden vaker waargenomen in klinische onderzoeken wanneer dronedarone werd gegeven in combinatie met bètablokkers.
Vanwege farmacokinetische interacties en mogelijke farmacodynamische interacties moeten bètablokkers met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer ze worden toegediend in combinatie met dronedarone. Deze geneesmiddelen dienen in eerste instantie in lage doses te worden gegeven en dosisverhoging mag alleen worden gedaan na evaluatie door ECG. Het wordt aanbevolen om een ECG uit te voeren en de dosering van bètablokkers, indien nodig, aan te passen bij patiënten die al een bètabehandeling ondergaan. start van de behandeling met dronedarone (zie rubriek 4.4).
• Antidepressiva
Aangezien dronedarone bij de mens een zwakke remmer van CYP 2D6 is, wordt aangenomen dat de interactie met antidepressiva die door CYP 2D6 worden gemetaboliseerd, beperkt is.
P-gp substraat interacties
• Digoxine
Dronedarone (400 mg tweemaal daags) verhoogt de blootstelling aan digoxine met 2,5 keer door remming van de P-gp-transportfunctie Bovendien kan digitalis uit farmacodynamisch oogpunt interageren met dronedarone Er kan een synergetisch effect op de hartslag en atrioventriculaire geleiding worden gevonden . In klinische onderzoeken zijn verhoogde niveaus van digitalis en/of gastro-intestinale stoornissen, indicatoren van digitalistoxiciteit, waargenomen wanneer dronedarone werd gegeven in combinatie met digitalis.
Het wordt aanbevolen de digoxinedosering met ongeveer 50% te verlagen, de serumdigoxinespiegels nauwlettend te volgen en klinische en ECG-monitoring uit te voeren.
• Dabigatran
Wanneer dabigatran etexilaat 150 mg eenmaal daags gelijktijdig werd toegediend met dronedarone 400 mg tweemaal daags, stegen de AUC 0-24 en Cmax van dabigatran met respectievelijk 100% en 70%. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen. bij patiënten met atriumfibrilleren Gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Interacties met warfarine en losartan (CYP 2C9-substraten)
• Warfarine en andere vitamine K-antagonisten
Dronedarone (600 mg tweemaal daags) verhoogt de blootstelling aan S-warfarine met een factor 1,2 zonder veranderingen in R-warfarine en met slechts een stijging van de International Normalised Ratio (INR) van slechts 1,07 keer.
Bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken, is echter een klinisch significante stijging van de INR (≥ 5) gemeld, gewoonlijk binnen 1 week na aanvang van de behandeling met dronedarone. Daarom moet de INR nauwlettend worden gecontroleerd na het starten van de behandeling met dronedarone bij patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten in overeenstemming met de goedgekeurde literatuur.
• Losartan en andere AIIRA's (angiotensine-II-receptorantagonisten)
Er werden geen interacties waargenomen tussen dronedarone en losartan en er worden geen interacties verwacht tussen dronedarone en andere AIIRA's.
Interacties met theofylline (CYP 1A2-substraat)
Dronedarone gegeven in een dosis van 400 mg tweemaal daags verhoogt de steady-state blootstelling aan theofylline niet.
Interacties met metformine (substaat van OCT1 en OCT2)
Er werd geen interactie waargenomen tussen dronedarone en metformine, een substraat van OCT1 en OCT2.
Interacties met omeprazol (substraat van cytochroom CYP 2C19)
Dronedarone heeft geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol, een substraat van cytochroom CYP 2C19.
Interacties met clopidogrel
Dronedarone heeft geen invloed op de farmacokinetiek van clopidogrel en zijn actieve metaboliet.
Andere informatie
Pantoprazol (40 mg eenmaal daags), een geneesmiddel dat de pH van de maag verhoogt zonder enig effect op CYP uit te oefenen, heeft geen significante interactie met de farmacokinetiek van dronedarone.
Grapefruitsap (CYP 3A4-remmer)
Herhaalde doses van 300 ml grapefruitsap driemaal daags verhoogde de blootstelling aan dronedarone met een factor 3. Daarom moeten patiënten worden geadviseerd grapefruitsapdranken te vermijden bij toediening van dronedarone (zie rubriek 4.4).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangerschap
Gegevens over het gebruik van dronedarone bij zwangere vrouwen bestaan niet of zijn beperkt in aantal.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
MULTAQ wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Voedertijd
Het is niet bekend of dronedarone en zijn metabolieten in de melk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat dronedarone en zijn metabolieten in melk worden uitgescheiden.Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met MULTAQ moet worden gestaakt/afgezien, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Dierstudies hebben geen vruchtbaarheidsstoornissen aangetoond die toe te schrijven zijn aan dronedarone.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Multaq heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
De rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen echter worden verminderd door bijwerkingen zoals vermoeidheid.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Beoordeling van intrinsieke factoren zoals geslacht of leeftijd op de incidentie van eventuele bijwerkingen die tijdens de behandeling naar voren kwamen, toonde een interactie met geslacht (vrouwelijke patiënten) voor de incidentie van eventuele bijwerkingen en ernstige bijwerkingen.
In klinische onderzoeken trad vroegtijdige stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen op bij 11,8% van de met dronedarone behandelde patiënten en bij 7,7% van de placebogroep. De meest voorkomende redenen om te stoppen met de behandeling met MULTAQ waren gastro-intestinale stoornissen (3,2% van de met dronedarone behandelde patiënten versus 1,8% van de met placebo behandelde patiënten).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen in de 5 onderzoeken die zijn uitgevoerd met dronedarone in een dosis van 400 mg tweemaal daags waren: diarree, misselijkheid en braken, vermoeidheid en asthenie.
Tabel met bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van dronedarone in een dosis van 400 mg tweemaal daags toegediend aan patiënten met atriumfibrilleren (AF) of atriumflutter (FLA) is gebaseerd op 5 placebogecontroleerde onderzoeken waarin in totaal 6.285 werden gerandomiseerd. met dronedarone 400 mg tweemaal daags en 2.875 patiënten behandeld met placebo). De gemiddelde blootstelling in de onderzoeken was 13 maanden. In het ATHENA-onderzoek was de maximale follow-up 30 maanden. Sommige bijwerkingen werden vastgesteld tijdens postmarketingsurveillance.
Bijwerkingen worden ingedeeld naar systemen en organen.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1 / 10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Tabel 1: Bijwerkingen
* (≥ 10%) 5 dagen na aanvang van de therapie (zie rubriek 4.4)
** (> 450 ms. Man > 470 ms. Vrouw) (zie rubriek 4.4)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In 5 placebogecontroleerde onderzoeken werd congestief hartfalen gevonden in de dronedarone-groep met een incidentie vergelijkbaar met de placebogroep (zeer vaak, 11,2% versus 10,9%). Met dit percentage moet rekening worden gehouden in de context van de onderliggende hoge incidentie van congestief hartfalen bij patiënten met atriumfibrilleren.Gevallen van congestief hartfalen zijn ook gemeld tijdens postmarketingervaring (frequentie niet bekend) (zie rubriek 4.4).
In 5 placebogecontroleerde onderzoeken traden pulmonale voorvallen op bij 0,6% van de patiënten in de dronedarone-groep versus 0,8% van de patiënten die placebo kregen. Gevallen van interstitiële longziekte, waaronder pneumonie en longfibrose, zijn gemeld tijdens postmarketingervaring (frequentie niet bekend).Een aantal patiënten was eerder blootgesteld aan amiodaron (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.Bijlage V.
04.9 Overdosering
Het is niet bekend of dronedarone en/of zijn metabolieten kunnen worden verwijderd door dialyse (hemodialyse, peritoneale dialyse of hemofiltratie).
Er is geen specifiek tegengif. In het geval van een overdosis wordt symptomatische ondersteunende therapie aanbevolen om de symptomen te verlichten.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: harttherapie, klasse III anti-aritmica.
ATC-code: C01BD07.
Werkingsmechanisme
Bij dieren voorkomt dronedarone atriale fibrillatie of herstelt het normale sinusritme, afhankelijk van het gebruikte model Dronedarone voorkomt ook tachycardie en ventriculaire fibrillatie in verschillende diermodellen. Deze effecten zijn hoogstwaarschijnlijk het gevolg van de elektrofysiologische eigenschappen die tot alle vier behoren. Vaughan-Williams-klassen Dronedarone is een meerkanaalsblokker die kaliumstromen remt (inclusief IK (Ach), IKur, IKr, IKs), waardoor de cardiale actiepotentiaal en refractaire perioden worden verlengd (klasse III). Het remt ook natrium (klasse Ib) en calcium (klasse IV) stromen. Dronedarone antagoneert adrenerge activiteit (klasse II) op een niet-competitieve manier.
Farmacodynamische eigenschappen
In diermodellen verlaagt dronedarone de hartslag. Het verlengt de lengte van de Wenckebach-cyclus en de AH-, -PQ- en -QT-intervallen zonder een duidelijk effect te veroorzaken of een lichte toename van de QTc-intervallen te veroorzaken en zonder de HV- en -QRS-intervallen te veranderen. Dronedarone verhoogt de effectieve refractaire perioden (PRE) van het atrium, de atrioventriculaire knoop en de ventriculaire PRE is enigszins verlengd met een minimale mate van frequentie-inverse afhankelijkheid.
Dronedarone vermindert de bloeddruk en de contractiliteit van het myocard (dP/dTmax) zonder de linkerventrikelejectiefractie te veranderen en verlaagt het zuurstofverbruik van het myocard.
Dronedarone heeft vaatverwijdende eigenschappen in de kransslagaders (gerelateerd aan de activering van de stikstofmonoxideroute) en in de perifere slagaders.
Dronedarone vertoont indirecte anti-adrenerge effecten en gedeeltelijk antagonisme tegen adrenerge stimulatie. Het vermindert de drukreactie van de alfa-adrenerge receptoren op adrenaline en de reacties van de bèta1- en bèta2-receptoren op isoproterenol.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Vermindering van het risico op AF-gerelateerde ziekenhuisopname
De werkzaamheid van dronedarone bij het verminderen van het risico op AF-gerelateerde ziekenhuisopname werd aangetoond bij patiënten met AF of met een voorgeschiedenis van AF en met aanvullende risicofactoren in de ATHENA-studie, een multicenter, multinationale, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met placebo .
Patiënten moesten ten minste één risicofactor hebben (waaronder leeftijd, hypertensie, diabetes, eerder cerebrovasculair voorval, linkeratriumdiameter ≥ 50 mm of LVEF
Vierduizend zeshonderdachtentwintig (4.628) patiënten werden gerandomiseerd en gedurende maximaal 30 maanden (gemiddelde follow-up: 22 maanden) behandeld met ofwel dronedarone, 400 mg tweemaal daags (2301 patiënten), ofwel placebo (2.327 patiënten). , evenals conventionele therapie die bètablokkers (71%), ACE-remmers of AIIRA's (69%), digitalis (14%), calciumkanaalblokkers (14%), statines (39%), orale anticoagulantia (60 %), chronische antibloedplaatjestherapie (6%) en/of diuretica (54%).
Het primaire eindpunt van de studie was de tijd tot eerste ziekenhuisopname om cardiovasculaire redenen of overlijden door welke oorzaak dan ook.
De patiënten waren 23 tot 97 jaar oud en 42% was ouder dan 75 jaar. Zevenenveertig procent (47%) van de patiënten was vrouw en de meerderheid was blank (89%).
De meeste patiënten hadden hypertensie (86%) en structurele hartziekte (60%) (inclusief coronaire hartziekte: 30%; congestief hartfalen (CHF): 30%; LVEF
Vijfentwintig procent (25%) van de patiënten had atriumfibrilleren bij aanvang.
Dronedarone verminderde de incidentie van cardiovasculaire ziekenhuisopname of overlijden door welke oorzaak dan ook met 24,2% in vergelijking met placebo (p
De vermindering van cardiovasculaire ziekenhuisopname of overlijden door welke oorzaak dan ook was vergelijkbaar in alle subgroepen, ongeacht de initiële kenmerken of het toegediende geneesmiddel (ACE-remmers of AIIRA's; bètablokkers, digitalis, statines, calciumkanaalblokkers, diuretica).
Onderhoud van sinusritme
In de EURIDIS- en ADONIS-onderzoeken werden in totaal 1.237 patiënten die een eerdere episode van AF of FLA hadden, gerandomiseerd in een poliklinische setting en behandeld met ofwel dronedarone 400 mg tweemaal daags (n = 828) of placebo (n = 409) daarnaast op conventionele therapieën (inclusief orale anticoagulantia, bètablokkers, ACE-remmers of AIIRA's, bloedplaatjesaggregatieremmers gebruikt bij chronische diuretica, statines, digitalis en calciumkanaalblokkers). Patiënten die de afgelopen 3 maanden ten minste één episode van AF/FLA hadden gehad, gedocumenteerd door ECG en die gedurende ten minste één uur in sinusritme waren, werden gedurende 12 maanden gecontroleerd. Patiënten op amiodaron moesten ongeveer 4 uur na het ECG een ECG ondergaan. de eerste toediening van het geneesmiddel om de goede verdraagbaarheid ervan te verifiëren. Andere anti-aritmica moesten gedurende ten minste 5 plasmahalfwaardetijden worden gestaakt voordat het geneesmiddel voor de eerste keer werd toegediend.
De leeftijd van de patiënten varieerde van 20 tot 88 jaar, voornamelijk blank (97%), mannen (69%). De meest voorkomende comorbiditeiten waren: hypertensie (56,8%) en structurele hartziekte (41,5%) inclusief coronaire hartziekte. ziekte (21,8%).
Gepoolde gegevens van de EURIDIS- en ADONIS-onderzoeken evenals die van de individuele onderzoeken toonden aan dat dronedarone de eerste terugval van AF/FLA (primair eindpunt) consequent vertraagt.
Dronedarone verminderde het risico op een eerste terugval van AF/FLA gedurende de studieduur van 12 maanden met 25% (p=0,00007) in vergelijking met placebo. De mediane tijd van randomisatie tot eerste AF/FLA-recidief in de dronedarone-groep was 116 dagen, wat 2,2 keer langer is dan die waargenomen in de placebogroep (53 dagen).
De DIONYSOS-studie vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van dronedarone (400 mg tweemaal daags) versus amiodaron (600 mg per dag gedurende 28 dagen en daarna 200 mg per dag) over een periode van 6 maanden. In totaal werden 504 patiënten met gedocumenteerd AF, 249 behandeld met dronedarone en 255 werden behandeld met amiodaron.De patiënten waren tussen 28 en 90 jaar oud, 49% was ouder dan 65 jaar. De incidentie van het primaire werkzaamheidseindpunt, gedefinieerd als eerste AF-recidief of voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel vanwege intolerantie of gebrek aan werkzaamheid na 12 maanden, was 75% in de dronedarone-groep en 59% in de groep behandeld met amiodaron (hazard ratio = 1,59, log-rank p-waarde
AF-recidieven (inclusief afwezigheid van cardioversie) kwamen vaker voor in de dronedarone-groep, terwijl voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel vanwege intolerantie vaker voorkwam in de amiodarongroep.De incidentie van het belangrijkste veiligheidseindpunt, gedefinieerd als het optreden van specifieke schildklier-, lever- en , pulmonale, neurologische, cutane, oculaire of gastro-intestinale gebeurtenissen, of voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel na een bijwerking, was met 20% verminderd in de dronedarone-groep vergeleken met de behandeld met amiodaron (p = 0,129). Deze vermindering was voornamelijk te wijten aan het optreden van minder schildklier- en neurologische voorvallen, een neiging tot minder huid- en oogaandoeningen en minder voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel wegens bijwerkingen in vergelijking met de groep die werd behandeld met amiodaron.
Meer gastro-intestinale bijwerkingen, voornamelijk diarree, werden waargenomen in de dronedarone-groep (12,9% versus 5,1%).
Patiënten met symptomen van hartfalen in rust of met minimale inspanning binnen de maand voorafgaand aan ziekenhuisopname, of patiënten die in de loop van de maand in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege hartfalen vorig.
De ANDROMEDA-studie werd uitgevoerd bij 627 patiënten met linkerventrikeldisfunctie, die in het ziekenhuis waren opgenomen met nieuw of verergerd hartfalen en die in de voorafgaande maand ten minste één episode van dyspneu hadden gehad bij minimale inspanning of in rust (NYHA-klasse III of IV) of paroxismale nachtelijke dyspneu. tot toelating. De leeftijd van de patiënten varieerde van 27 tot 96 jaar, 68% was ouder dan 65. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege een disbalans in het aantal sterfgevallen waargenomen in de dronedarone-groep [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patiënten met permanent atriumfibrilleren:
Het PALLAS-onderzoek was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, waarin het klinische voordeel van dronedarone 400 mg tweemaal daags als aanvulling op de standaardtherapie werd geëvalueerd bij patiënten met permanent atriumfibrilleren en aanvullende risicofactoren (patiënten met congestief hartfalen? 69%, coronaire hartziekte ? 41%, eerdere beroerte of TIA 27%, LVEF ≤ 40% 20,7% en patiënten ≥ 75 jaar met hypertensie en diabetes ? 18%). De studie werd voortijdig beëindigd na randomisatie van 3.149 patiënten (placebo = 1.577; dronedarone = 1.572) vanwege de significante toename van hartfalen (placebo = 33; dronedarone = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]; van beroerte [placebo = 8; dronedarone = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] en cardiovasculaire gerelateerde sterfgevallen [placebo = 6; dronedarone = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (zie rubrieken 4.3 en 4.4) .
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening, in gevoede toestand, wordt dronedarone goed geabsorbeerd (minstens 70%). De absolute biologische beschikbaarheid van dronedarone (toegediend met voedsel) is echter 15% vanwege het first-pass metabolisme van het geneesmiddel. Gelijktijdige voedselinname verhoogt de biologische beschikbaarheid van dronedarone ongeveer 2-4 keer Piekplasmaconcentraties van dronedarone en de belangrijkste circulerende actieve metaboliet (de N-debutyl-metaboliet) worden bereikt binnen 3-6 uur na orale toediening Steady state wordt bereikt binnen 4 8 dagen behandeling na herhaalde doses van 400 mg tweemaal daags en de gemiddelde accumulatieverhouding van dronedarone varieert van 2,6 tot 4,5. De gemiddelde Cmax van steady-state dronedarone is 84-147 ng/ml en de blootstelling aan de belangrijkste metaboliet N-debutyl is vergelijkbaar met die van de moederverbinding. Zowel de farmacokinetiek van dronedarone als die van zijn metaboliet N-debutyl wijkt matig af van de dosisproportionaliteit: een 2-voudige dosisverhoging resulteert in een ongeveer 2,5-3,0-voudige verhoging van Cmax en "AUC.
Verdeling
In vitro, de plasma-eiwitbinding van dronedarone en zijn N-debutylmetaboliet is respectievelijk 99,7% en 98,5% en is niet verzadigbaar. Beide verbindingen binden voornamelijk aan albumine.Het steady-state distributievolume (Vss) varieert van 1.200 tot 1.400 l na intraveneuze (iv) toediening.
Biotransformatie
Dronedarone wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP 3A4 (zie rubriek 4.5).De belangrijkste metabolismeroute omvat het N-debutylatieproces om de belangrijkste circulerende actieve metaboliet te vormen, gevolgd door oxidatie, oxidatieve deaminering om de inactieve propaanzuurmetaboliet te vormen, gevolgd door oxidatie en directe oxidatie. MAO's dragen gedeeltelijk bij aan het metabolisme van de actieve metaboliet van dronedarone (zie rubriek 4.5).
De N-debutyl-metaboliet vertoont een farmacodynamische activiteit die 3-10 keer minder krachtig is dan die van dronedarone.Deze metaboliet draagt bij tot de farmacologische activiteit van dronedarone bij de mens.
Eliminatie
Na orale toediening wordt ongeveer 6% van de radioactief gelabelde dosis uitgescheiden in de urine, voornamelijk als metabolieten (er worden geen verbindingen onveranderd in de urine uitgescheiden) en 84% wordt uitgescheiden in de feces, voornamelijk als metabolieten.De plasmaklaring van dronedarone varieert van 130 tot 150 l/u na intraveneuze toediening De terminale eliminatiehalfwaardetijd van dronedarone is ongeveer 25-30 uur en die van zijn metaboliet N-debutyl is ongeveer 20-25 uur. Bij patiënten worden dronedarone en zijn metaboliet binnen 2 weken na het stoppen van de behandeling volledig uit het plasma geklaard bij een dosis van 400 mg tweemaal daags.
Speciale populaties
De farmacokinetiek van dronedarone bij AF-patiënten is vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde proefpersonen. Geslacht, leeftijd en lichaamsgewicht zijn factoren die de farmacokinetiek van dronedarone beïnvloeden.
Elk van deze factoren oefent een beperkte "invloed uit op dronedarone.
Seks
Bij vrouwelijke patiënten is de blootstelling aan dronedarone en zijn metaboliet N-debutyl gemiddeld 1,3-1,9 keer hoger dan bij mannelijke patiënten.
Bejaarden
Het totale aantal proefpersonen dat deelnam aan de klinische onderzoeken met dronedarone bestond uit 73% patiënten van 65 jaar (en ouder) en 34% proefpersonen van 75 jaar (en ouder). Blootstelling aan dronedarone was 23% hoger bij patiënten van 65 jaar (en ouder) in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Leverinsufficiëntie
Bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis was de blootstelling aan de vrije fractie van dronedarone 2-voudig verhoogd; die van de actieve metaboliet was verlaagd met 47% (zie rubriek 4.2).
Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van dronedarone is niet onderzocht (zie rubriek 4.3).
Nierfalen
Het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van dronedarone is niet geëvalueerd in een specifiek onderzoek. Nierinsufficiëntie zal naar verwachting de farmacokinetiek van dronedarone niet veranderen, aangezien er geen onveranderde verbindingen in de urine worden uitgescheiden en slechts ongeveer 6% van de dosis als metabolieten in de urine wordt uitgescheiden (zie rubriek 4.2).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gebaseerd op een in vivo micronucleustest bij muizen en vier tests in vitro, vertoonde dronedarone geen genotoxische effecten.
In de twee jaar durende carcinogeniteitsstudies was de hoogste dosis dronedarone die oraal werd toegediend over een periode van 24 maanden 70 mg/kg/dag bij ratten en 300 mg/kg/dag bij rattenmuis.
Een verhoogde incidentie van borstkliertumoren bij vrouwelijke muizen, histiocytisch sarcoom bij muizen en hemangioom van de mesenteriale lymfeklieren bij ratten werd alleen waargenomen bij de hoogste geteste doses (overeenkomend met een 5-10 keer hogere blootstelling vergeleken met de therapeutische dosis bij mensen ).
Hemangiomen zijn geen precancereuze veranderingen en evolueren niet naar kwaadaardige hemangiosarcomen, noch bij dieren noch bij mensen. Geen van deze waarnemingen werd als relevant voor mensen beschouwd.
In chronische toxiciteitsstudies werd reversibele en milde fosfolipidose (ophoping van schuimachtige macrofagen) waargenomen in de mesenteriale lymfeklieren, voornamelijk bij de rat. Dit effect wordt als soortspecifiek beschouwd en is niet relevant voor de mens.
Dronedarone veroorzaakte duidelijke effecten op de embryo-foetale ontwikkeling van de rat na toediening van hoge doses, zoals toegenomen post-implantatieverlies, verminderd foetaal en placentagewicht en uitwendige, viscerale en skeletmisvormingen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tabletten:
hypromellose (E464),
maïszetmeel,
crospovidon (E1202),
poloxameer 407,
lactosemonohydraat,
colloïdaal watervrij kiezelzuur,
magnesiumstearaat (E572).
Coating van tabletten:
hypromellose (E464),
macrogol 6000,
titaandioxide (E171),
carnaubawas (E903).
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
• Ondoorzichtige PVC/Aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 20, 50, 60 filmomhulde tabletten
• Ondoorzichtige PVC/Aluminium blisterverpakking, geperforeerd voor eenheidsdosis, in verpakkingen met 100x1 filmomhulde tabletten
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Parijs
Frankrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/09/591/001 - Doos met 20 filmomhulde tabletten
039589015
EU / 1/09/591/002 - Doos met 50 filmomhulde tabletten
039589027
EU / 1/09/591/003 - Doos met 60 filmomhulde tabletten
039589039
EU / 1/09/591/004 - Doos met 100x1 filmomhulde tabletten
039589041
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 26 november 2009
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
ADVIES 21/3/2017
