Actieve ingrediënten: Atorvastatine
TOTALIP 10 mg kauwtabletten
Totalip bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- TOTALIP 10 mg filmomhulde tabletten
- TOTALIP 20 mg filmomhulde tabletten
- TOTALIP 40 mg filmomhulde tabletten
- TOTALIP 80 mg filmomhulde tabletten
- TOTALIP 5 mg kauwtabletten
- TOTALIP 10 mg kauwtabletten
- TOTALIP 20 mg kauwtabletten
- TOTALIP 40 mg kauwtabletten
Indicaties Waarom wordt Totalip gebruikt? Waar is het voor?
TOTALIP behoort tot een klasse geneesmiddelen die statines worden genoemd en die de lipiden- (vet)spiegels reguleren.
TOTALIP wordt gebruikt om de bloedlipideniveaus, bekend als cholesterol en triglyceriden, te verlagen wanneer een vetarm dieet en veranderingen in levensstijl niet succesvol zijn geweest.
Als u een hoog risico op hart- en vaatziekten heeft, kan TOTALIP ook worden gebruikt om dit risico te verminderen, zelfs als uw cholesterolgehalte normaal is. Een standaarddieet om cholesterol te verlagen moet tijdens de behandeling worden voortgezet.
Contra-indicaties Wanneer Totalip niet mag worden gebruikt
Gebruik TOTALIP® niet
- als u overgevoelig (allergisch) bent voor atorvastatine of soortgelijke geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedlipidenspiegels te verlagen, of voor een van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel - zie rubriek 6 voor details.
- als u een leverziekte heeft of ooit heeft gehad
- als de resultaten van leverfunctietesten onverklaarbare veranderde waarden hebben aangetoond
- als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd en geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt
- als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden
- als je borstvoeding geeft
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Totalip inneemt
Wees extra voorzichtig met TOTALIP
Hieronder staan de redenen waarom TOTALIP mogelijk niet geschikt voor u is:
- als u eerder een beroerte heeft gehad met hersenbloeding of als u een lage vochtreserve in de hersenen heeft als gevolg van eerdere beroertes
- als u nierproblemen heeft
- als u een slecht werkende schildklier heeft (hypothyreoïdie)
- als u herhaalde of onverklaarbare spierpijn heeft gehad, een persoonlijke of familiegeschiedenis van spierproblemen heeft gehad
- als u eerder spierproblemen heeft gehad tijdens de behandeling met andere lipidenverlagende geneesmiddelen (bijv. andere geneesmiddelen van de statine- of fibraatklasse)
- als u regelmatig grote hoeveelheden alcohol drinkt
- als u een voorgeschiedenis heeft van een leverziekte
- als u ouder bent dan 70 jaar
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u TOTALIP® inneemt
- Als u lijdt aan ernstig ademhalingsfalen
Als een van deze situaties op u van toepassing is, zal uw arts vóór en mogelijk tijdens de behandeling met TOTALIP een bloedonderzoek moeten uitvoeren om het risico op spiergerelateerde bijwerkingen te voorspellen. Het is bekend dat het risico op spiergerelateerde bijwerkingen (bijv. rabdomyolyse) toeneemt wanneer bepaalde geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen (zie rubriek 2 "Inname van TOTALIP met andere geneesmiddelen")
Terwijl u met dit geneesmiddel wordt behandeld, zal uw arts zorgvuldig controleren of u geen diabetes heeft of geen risico loopt om diabetes te ontwikkelen. U loopt het risico diabetes te krijgen als u een hoge bloedsuiker- en vetwaarden heeft, als u overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Totalip . veranderen
Gebruik van TOTALIP met andere geneesmiddelen
Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van TOTALIP veranderen of het effect van deze geneesmiddelen kan worden veranderd door TOTALIP. Dit type interactie kan het effect van één of beide geneesmiddelen verminderen.Als alternatief kan het het risico of de ernst van bijwerkingen verhogen, waaronder een slopende spieraandoening die bekend staat als rabdomyolyse, beschreven in rubriek 4:
- Geneesmiddelen die worden gebruikt om de manier waarop het immuunsysteem werkt te veranderen, b.v. ciclosporine
- Sommige antibiotica of antischimmelmiddelen, bijv. erytromycine, claritromycine, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicine, fusidinezuur
- Andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de lipideniveaus te reguleren, bijv. gemfibrozil, andere fibraten, colestipol
- Sommige calciumantagonisten die worden gebruikt bij angina of hoge bloeddruk, bijv. amlodipine, diltiazem; geneesmiddelen om het hartritme te reguleren, bijv. digoxine, verapamil, amiodaron
- Geneesmiddelen voor de behandeling van hiv, bijv. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.
- Andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een wisselwerking hebben met TOTALIP zijn onder meer ezetimibe (dat cholesterol verlaagt), warfarine (vermindert de vorming van bloedstolsels), orale anticonceptiva, stiripentol (een middel tegen epilepsie), cimetidine (gebruikt tegen maagpijn en maagzweren), fenazon (pijnstiller) en maagzuurremmers (indigestieproducten die aluminium en magnesium bevatten)
- Geneesmiddelen zonder medisch voorschrift: sint-janskruid.
Vertel het uw arts altijd als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook als u geen voorschrift meer heeft.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3 voor instructies over hoe TOTALIP moet worden ingenomen. Let op het volgende:
Grapefruit SAP
U mag niet meer dan één of twee kleine glazen grapefruitsap per dag drinken, aangezien grote hoeveelheden grapefruitsap de effecten van TOTALIP kunnen veranderen.
Alcohol
Vermijd het drinken van te veel alcohol tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Voor meer details zie hoofdstuk 2. "Wees extra voorzichtig met TOTALIP".
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik TOTALIP niet als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
Gebruik TOTALIP niet als u denkt zwanger te worden, tenzij u een effectieve anticonceptiemethode gebruikt.
Gebruik TOTALIP niet als u borstvoeding geeft.
De veiligheid van TOTALIP tijdens zwangerschap en borstvoeding is nog niet aangetoond.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gewoonlijk heeft dit geneesmiddel geen invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Rijd echter niet als dit geneesmiddel uw rijvaardigheid beïnvloedt. Gebruik geen gereedschap of machines als uw vermogen om ze te gebruiken door dit geneesmiddel wordt aangetast.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van TOTALIP
Bevat een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Totalip te gebruiken: Dosering
Voordat u met de behandeling begint, zal uw arts een cholesterolarm dieet voorschrijven en u zult het dieet ook moeten volgen terwijl u TOTALIP gebruikt.
De gebruikelijke startdosering van TOTALIP is 10 mg eenmaal daags bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder. Indien nodig kan deze dosis door uw arts worden verhoogd totdat de door u gewenste dosis is bereikt. Uw arts zal de dosering aanpassen met tussenpozen van 4 of meer weken. De maximale dosis TOTALIP is 80 mg eenmaal daags voor volwassenen en 20 mg eenmaal daags voor kinderen.
TOTALIP-tabletten kunnen heel worden gekauwd of doorgeslikt met water en kunnen op elk moment van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel, maar probeer de tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Gebruik TOTALIP altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De duur van de behandeling met TOTALIP wordt bepaald door de arts.
Als u de indruk heeft dat de werking van TOTALIP te sterk of te zwak is, neem dan contact op met uw arts.
Overdosering Wat te doen als u te veel Totalip heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer TOTALIP heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel TOTALIP-tabletten heeft ingenomen (meer dan uw gebruikelijke dagelijkse dosis), neem dan contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TOTALIP® in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan uw volgende dosis op het juiste tijdstip.Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van TOTALIP
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Totalip
Zoals alle geneesmiddelen kan TOTALIP bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen krijgt, stop dan met het innemen van uw tabletten en vertel het onmiddellijk aan uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp van het ziekenhuis.
Zelden voorkomende bijwerkingen: komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten:
- Ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht, de tong en de keel veroorzaakt, wat grote ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken.
- Ernstige aandoening die gepaard gaat met ernstige vervelling en zwelling van de huid, blaarvorming op de huid, mond, ogen, geslachtsdelen en koorts. Huiduitslag met roodachtige vlekken, vooral op de handpalmen of voetzolen, die blaren kan veroorzaken
- Als u spierzwakte, spierpijn of pijn ervaart, en vooral als u zich onwel voelt en tegelijkertijd hoge koorts heeft, kan dit worden veroorzaakt door abnormale spierafbraak die mogelijk fataal is en tot nierproblemen kan leiden.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten:
- Als u onverwachte of ongewone bloedingen of blauwe plekken krijgt, kan dit duiden op een leveraandoening. U moet uw arts zo snel mogelijk raadplegen.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij TOTALIP
Vaak voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 van de 100 patiënten) zijn onder meer:
- Ontsteking van de neusgangen, pijn in de keel, neusbloeding,
- Allergische reacties
- Verhoogde bloedsuikerspiegels (als u diabetes heeft, moet u uw bloedsuikerspiegel nauwlettend blijven controleren), verhoging van creatininekinase in het bloed
- Hoofdpijn
- Misselijkheid, constipatie, winderigheid, indigestie, diarree,
- Gewrichtspijn, spierpijn en rugpijn,
- Abnormale laboratoriumtests voor leverfunctie
Soms voorkomende bijwerkingen (1 tot 10 op de 1000 patiënten) zijn onder meer:
- Anorexia (verlies van eetlust), gewichtstoename, verlaagde bloedsuikerspiegel (als u diabetes heeft, moet u uw bloedsuikerspiegel nauwlettend blijven controleren)
- Nachtmerries, slapeloosheid
- Duizeligheid, verminderd gevoel of tintelingen in de vingers en tenen, verminderde gevoeligheid voor pijn of aanraking, smaakstoornis, geheugenverlies
- Wazig zien
- Tintelingen in de oren en/of hoofd
- Braken, boeren, pijn in de boven- en onderbuik, pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier met buikpijn)
- Hepatitis (ontsteking van de lever)
- Uitslag, huiduitslag en jeuk, netelroos, haaruitval
- Nekpijn, spiervermoeidheid
- Vermoeidheid, malaise, zwakte, pijn op de borst, zwelling vooral in de enkels (oedeem), verhoogde lichaamstemperatuur
- urinetest positief voor witte bloedcellen
Zeldzame bijwerkingen (1 tot 10 op de 10.000 patiënten) zijn onder meer:
- visuele stoornissen
- onverwachte bloeding of hematoom
- geelzucht (gele verkleuring van de huid en het wit van de ogen)
- schade aan de pezen
Zeer zeldzame bijwerkingen die voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten zijn:
- allergische reactie - symptomen kunnen zijn: plotselinge piepende ademhaling en pijn op de borst of beklemd gevoel op de borst, zwelling van de oogleden, gezicht, lippen, mond, tong of keel, ademhalingsmoeilijkheden, collaps
- gehoorverlies
- gynaecomastie (borstvergroting bij mannen en vrouwen).
Mogelijke bijwerkingen gemeld bij sommige statines (geneesmiddelen van hetzelfde type):
- seksuele problemen
- depressie
- ademhalingsmoeilijkheden waaronder aanhoudende hoest en/of piepende ademhaling of koorts
- suikerziekte. De kans is groter dat u een hoge bloedsuiker- en vetwaarden heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft.Uw arts zal u controleren tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik TOTALIP niet meer na de vervaldatum (EXP) die staat vermeld op de blister en de doos.De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat TOTALIP
Het werkzame bestanddeel van TOTALIP is atorvastatine.
Elke tablet bevat 10 mg atorvastatine (als atorvastatinecalciumtrihydraat)
De andere bestanddelen van TOTALIP zijn: calciumcarbonaat, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, polysorbaat 80, hydroxypropylcellulose, gepregeld zetmeel, mannitol, aspartaam, sucralose, druivensmaak en magnesiumstearaat.
Beschrijving van het uiterlijk van TOTALIP en de inhoud van de verpakking
TOTALIP 10 mg kauwtabletten zijn rond van vorm en wit tot gebroken wit met roze-paarse stippen. Ze zijn gegraveerd met "10" aan de ene kant en "LCT" aan de andere kant.
TOTALIP tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 30 kauwtabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TOTALIP 10 MG Kauwtabletten
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke kauwtablet bevat 10 mg atorvastatine (als atorvastatinecalciumtrihydraat).
Hulpstoffen:
Elke TOTALIP kauwtablet 10 mg bevat 1,25 mg aspartaam
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Kauwtablet
Witte tot gebroken witte, ronde kauwtablet met roze-paarse stippen, met de inscriptie "10" aan de ene kant en "LCT" aan de andere kant en met een diameter van 7,1 mm.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
TOTALIP is geïndiceerd als aanvulling op een dieet om verhoogde niveaus van totaal cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B en triglyceriden te verlagen bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder met primaire hypercholesterolemie, waaronder familiaire hypercholesterolemie (heterozygote variant) of gemengde hyperlipemie (overeenkomend met Type IIa en IIb van de Fredrickson-classificatie) wanneer de respons op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen onvoldoende is.
TOTALIP is ook geïndiceerd om het totale cholesterol en LDL-cholesterol te verlagen bij volwassenen met homozygote familiaire hypercholesterolemie naast andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Preventie van hart- en vaatziekten
Preventie van cardiovasculaire voorvallen bij volwassen patiënten met een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval (zie rubriek 5.1), als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De patiënt moet op een standaard hypolipidisch dieet worden gezet voordat TOTALIP wordt toegediend en moet het dieet voortzetten tijdens de behandeling met TOTALIP.
De dosering moet individueel worden bepaald, rekening houdend met de baseline LDL-cholesterolwaarden, het therapiedoel en de respons van de patiënt.
De gebruikelijke startdosering is eenmaal daags 10 mg. Doseringsaanpassingen dienen te gebeuren met tussenpozen van 4 weken of meer. De maximale dosis is 80 mg eenmaal per dag.
Primaire hypercholesterolemie en gemengde hyperlipemie
De meerderheid van de patiënten werd onder controle gebracht met TOTALIP 10 mg eenmaal daags. Een therapeutische respons is duidelijk binnen twee weken en de maximale therapeutische respons wordt gewoonlijk binnen 4 weken bereikt. In de loop van chronische therapie blijft de respons behouden.
Heterozygote familiale hypercholesterolemie
Patiënten dienen te beginnen met TOTALIP 10 mg per dag. De dosering moet individueel worden aangepast en elke 4 weken worden aangepast tot maximaal 40 mg per dag. Daarna kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 80 mg per dag of kan een galzuurbindend middel worden gecombineerd met 40 mg atorvastatine eenmaal per dag.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
De dosis atorvastatine bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie varieert van 10 tot 80 mg/dag (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten moet atorvastatine worden gebruikt als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Preventie van hart- en vaatziekten
In de primaire preventiestudies werd een dosis van 10 mg/dag gebruikt. Om de door de huidige richtlijnen vereiste cholesterolwaarden (LDL) te bereiken, kunnen hogere doses nodig zijn.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
TOTALIP moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). TOTALIP is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte (zie rubriek 4.3).
Gebruik bij ouderen
De werkzaamheid en verdraagbaarheid bij patiënten ouder dan 70 jaar die met de aanbevolen doses worden behandeld, zijn vergelijkbaar met die bij de algemene populatie.
Pediatrisch gebruik
Hypercholesterolemie:
Gebruik bij kinderen mag alleen worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hyperlipidemie bij kinderen en patiënten moeten regelmatig opnieuw worden geëvalueerd om de voortgang te beoordelen.
Voor patiënten van 10 jaar en ouder is de aanbevolen startdosering van atorvastatine 10 mg per dag met titratie tot 20 mg per dag. Titratie moet worden gedaan op basis van de individuele respons en verdraagbaarheid van pediatrische patiënten. Veiligheidsinformatie voor pediatrische patiënten die worden behandeld met doses hoger dan 20 mg, overeenkomend met ongeveer 0,5 mg/kg, is beperkt.
Ervaring bij kinderen van 6-10 jaar is beperkt (zie rubriek 5.1) Atorvastatine is niet geïndiceerd voor de behandeling van patiënten jonger dan 10 jaar.
Wijze van toediening
TOTALIP is voor oraal gebruik. Elke dagelijkse dosis wordt gegeven als een enkele dosis TOTALIP-tabletten kunnen heel worden gekauwd of doorgeslikt met een glas water en kunnen op elk moment van de dag worden ingenomen, ongeacht de maaltijd.
04.3 Contra-indicaties
TOTALIP is gecontra-indiceerd in de volgende gevallen:
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen van het geneesmiddel vermeld in rubriek 6.1
- actieve leverziekte of met onverklaarbare aanhoudende verhogingen van transaminasen, meer dan 3 keer de bovengrens van normaal
- Zwangerschap, borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen passende anticonceptiemaatregelen nemen (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Effecten op de lever
Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling en daarna periodiek.Patiënten die tekenen of symptomen vertonen die wijzen op leverschade, moeten leverfunctietesten ondergaan.Patiënten die verhoogde transaminasen ontwikkelen, moeten worden gecontroleerd tot normalisatie van de waarden. transaminasen van meer dan 3 maal de bovengrens van normaal aanhouden, wordt dosisverlaging of stopzetting van TOTALIP aanbevolen (zie rubriek 4.8).
TOTALIP moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren en/of een voorgeschiedenis hebben van leverziekte.
Preventie van beroerte door agressieve verlaging van het cholesterolgehalte (SPARCL-onderzoek)
Een post-hoc analyse van subtypes van beroertes bij patiënten zonder ischemische cardiomyopathie (CHD) die een beroerte of een recente transiënte ischemische aanval (TIA) hadden gehad, vond een hogere incidentie van hemorragische beroerte bij patiënten die begonnen met de behandeling met atorvastatine. de placebogroep. Het verhoogde risico werd met name waargenomen bij patiënten met een eerdere hemorragische beroerte of lacunair infarct bij deelname aan het onderzoek. Voor patiënten met een eerdere hemorragische beroerte of lacunair infarct is de baten/risicoverhouding van het gebruik van atorvastatine 80 mg onzeker en het potentiële risico op een hemorragische beroerte moet zorgvuldig worden overwogen voordat de behandeling wordt gestart (zie rubriek 5.1).
Effecten op skeletspieren
Atorvastatine kan, net als andere HMG-CoA-reductaseremmers, in zeldzame gevallen de skeletspieren aantasten en kan myalgie, myositis en myopathie veroorzaken die kunnen evolueren tot rabdomyolyse, een mogelijk fatale aandoening die wordt gekenmerkt door een duidelijke verhoging van creatinefosfokinase (CPK) (> 10 keer). de ULN), myoglobinemie en myoglobinurie, wat kan leiden tot nierfalen.
Voor de behandeling
Atorvastatine moet met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse.Creatinefosfokinase (CPK)-spiegel moet worden gemeten voordat de behandeling wordt gestart in aanwezigheid van de volgende klinische aandoeningen:
- Nierfunctiestoornis
- Hypothyreoïdie
- Persoonlijke of familiegeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
- Geschiedenis van spiertoxiciteit geassocieerd met het gebruik van een statine of een fibraat
- Voorgeschiedenis van leverziekte en/of wanneer grote hoeveelheden alcoholische dranken worden geconsumeerd
- Bij ouderen (leeftijd > 70 jaar) moet de noodzaak van deze metingen worden beoordeeld op basis van de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rabdomyolyse
- Situaties waarin verhogingen van plasmaspiegels optreden, zoals interacties (zie rubriek 4.5) en bij specifieke patiëntengroepen, waaronder genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2)
In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke voordeel en wordt klinische controle aanbevolen.
Als de CPK-spiegels significant verhoogd zijn ten opzichte van de uitgangswaarde (> 5 keer de ULN), mag de behandeling niet worden gestart.
Meting van creatinefosfokinase
Creatinefosfokinase (CPK) mag niet worden gemeten na zware inspanning of in aanwezigheid van een mogelijke oorzaak van een verhoogde CPK, aangezien dit het moeilijk maakt om de verkregen waarde te interpreteren.Als de CPK-spiegels significant zijn verhoogd ten opzichte van de uitgangswaarde (> 5 keer ULN), zal de CPK niveaus moeten binnen de komende 5-7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen.
Tijdens de behandeling
- Patiënten moeten worden geadviseerd spierpijn, krampen of zwakte onmiddellijk te melden, vooral als deze gepaard gaan met malaise of koorts.
- Als deze symptomen optreden wanneer een patiënt wordt behandeld met atorvastatine, moeten hun CPK-spiegels worden gemeten. Als deze spiegels significant verhoogd zijn (> 5 keer de ULN), moet de behandeling worden stopgezet.
- Als spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als de CPK-spiegels ≤ 5 keer de ULN zijn, moet worden overwogen de behandeling te staken.
- Als de symptomen verdwijnen en de CPK-spiegels normaliseren, kan het herstarten van atorvastatine of een andere statine met de lagere dosis en zorgvuldige controle worden overwogen.
- De behandeling met atorvastatine moet worden stopgezet als er klinisch significante verhogingen van de CPK (> 10 maal de ULN) optreden of als rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen
Het risico op rabdomyolyse is verhoogd wanneer atorvastatine gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige CYP3A4-remmers of transporteiwitten (bijv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, itraconazol, itraconazol, itraconazol en HIV-proteaseremmers, waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.) Het risico op myopathie kan ook toenemen bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, boceprevir, erytromycine, niacine, ezetimibe, telaprevir of de tipranavir/ combinatie Indien mogelijk moeten alternatieve (niet-interagerende) therapieën worden overwogen als alternatieven voor deze geneesmiddelen.
Zeer zeldzame gevallen van immuungemedieerde necrotiserende myopathie zijn gemeld tijdens of na behandeling met statines, waaronder atorvastatine Immuungemedieerde necrotiserende myopathie wordt klinisch gekarakteriseerd door proximale spierzwakte en verhoogde serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks "stopzetting van de statinebehandeling.
In gevallen waarin gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en atorvastatine noodzakelijk is, moeten de risico's en voordelen van de behandeling zorgvuldig worden afgewogen. Als patiënten geneesmiddelen gebruiken die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere startdosering van atorvastatine aanbevolen.Bovendien moet in geval van gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers een hogere startdosering worden overwogen.atorvastatine en geschikte klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van atorvastatine en fusidinezuur wordt niet aanbevolen en daarom kan tijdelijke stopzetting van atorvastatine worden overwogen tijdens behandeling met fusidinezuur (zie rubriek 4.5).
Pediatrisch gebruik
De ontwikkelingsveiligheid van de pediatrische populatie is niet vastgesteld (zie rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Bij sommige statines zijn uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte gemeld, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.8). Mogelijke kenmerken zijn dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt interstitiële longziekte ontwikkelt, moet de statinetherapie worden stopgezet.
Suikerziekte
Er zijn aanwijzingen dat statines, als klasse-effect, de bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten, met een hoog risico op het ontwikkelen van diabetes, een zodanige mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken dat antidiabetische therapie geschikt is. Dit risico weegt echter niet op tegen de vermindering van het vasculaire risico bij het gebruik van statines en mag daarom geen reden zijn om de behandeling te staken. triglycerideniveaus, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch worden gecontroleerd in overeenstemming met nationale richtlijnen.
Hulpstoffen
TOTALIP kauwtabletten bevatten aspartaam, een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op atorvastatine
Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat van de transporteiwitten, namelijk de hepatische transporter OATP1B1 verhoogd risico op myopathie Het risico kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen induceren, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimibe (zie rubriek 4.4).
Van krachtige CYP3A4-remmers is aangetoond dat ze leiden tot duidelijk verhoogde concentraties van atorvastatine (zie tabel 1 en specifieke informatie hieronder). Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol en HIV-proteaseremmers, waaronder ritonavir, lopinovir, atazanavir, enz.) In gevallen waarin, enz. gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met atorvastatine niet kan worden vermeden, dienen lagere aanvangs- en maximumdoses te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van deze patiënten aanbevolen (zie tabel 1).
Matige CYP3A4-remmers (bijv. erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Er is een verhoogd risico op myopathie waargenomen bij het gebruik van erytromycine in combinatie met statines.Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd om de effecten van amiodaron of verapamil op atorvastatine te evalueren.
Van zowel amiodaron als verapamil is bekend dat ze CYP34A remmen en gelijktijdige toediening met atorvastatine kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan atorvastatine.Daarom moet de laagste maximale dosis worden overwogen en wordt klinische controle van de patiënt aanbevolen.wanneer gelijktijdig matige CYP3A4-remmers worden gebruikt. controle wordt aanbevolen na het starten van de therapie of na dosisaanpassing van de remmer.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van atorvastatine en inductoren van cytochroom P450 3A (bijv. efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot variabele verlagingen van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Vanwege het dubbele interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A en remming van de transporter OATP1B1 in de hepatocyt), wordt gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, aangezien vertraagde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine in verband is gebracht met een significante vermindering in plasmaconcentraties van atorvastatine Het effect van rifampicine op de atorvastatineconcentraties in hepatocyten is echter niet bekend en als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd op werkzaamheid.
Transporteiwitremmers
Transporteiwitremmers (bijv. ciclosporine) kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen (zie tabel 1). De effecten van remming van de opname van levertransporteiwitten op de atorvastatineconcentraties in hepatocyten zijn niet bekend. Indien gelijktijdig toegediend. kan niet worden vermeden, dosisverlaging en klinische controle op werkzaamheid worden aanbevolen (zie tabel 1)
Gemfibrozil / fibrinezuurderivaten
Het gebruik van alleen fibraten wordt soms in verband gebracht met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse.Het risico op deze voorvallen kan toenemen bij gelijktijdige toediening van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moet de laagste dosis atorvastatine worden gebruikt om een therapeutisch effect te bereiken en moeten patiënten adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Ezetimibe
Het gebruik van alleen ezetimibe wordt in verband gebracht met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan verhoogd zijn wanneer ezetimibe gelijktijdig wordt toegediend met atorvastatine. Bij deze patiënten wordt passende klinische controle aanbevolen.
Colestipol
De plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten waren verlaagd (ongeveer 25%) wanneer colestipol gelijktijdig werd toegediend met TOTALIP. De effecten op de lipiden waren echter groter wanneer TOTALIP en colestipol gelijktijdig werden toegediend dan wanneer ze alleen werden toegediend.
Fusidinezuur
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd tussen atorvastatine en fusidinezuur. Net als bij andere statines, zijn spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse, gemeld met deze associatie in de postmarketingsetting. Het mechanisme van deze interactie is niet bekend. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd en het kan passend zijn om de behandeling met atorvastatine tijdelijk te staken.
Colchicine
Hoewel er geen interactiestudies tussen atorvastatine en colchicine zijn uitgevoerd, zijn er gevallen van myopathie gemeld bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colchicine. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van atorvastatine met colchicine.
Effecten van atorvastatine op andere geneesmiddelen
Digoxine
Gelijktijdige toediening van herhaalde doses digoxine en atorvastatine 10 mg verhoogde licht de steady-state plasmaconcentraties van digoxine. Patiënten die digoxine gebruiken, moeten op passende wijze worden gecontroleerd.
Orale anticonceptiva
Gelijktijdige toediening van TOTALIP en een oraal anticonceptivum resulteerde in verhoogde plasmaconcentraties van norethindron en ethinylestradiol.
Warfarine
In een klinische studie bij patiënten die chronisch met warfarine werden behandeld, veroorzaakte gelijktijdige toediening van 80 mg atorvastatine per dag een kleine afname van ongeveer 1,7 seconden in de protrombinetijd gedurende de eerste 4 dagen van dosering, die binnen 15 dagen na behandeling met atorvastatine weer normaal werd. Hoewel er slechts zeer zeldzame gevallen van klinisch significante anticoagulantia-interacties zijn gemeld, moet de protrombinetijd worden bepaald voordat de behandeling met atorvastatine wordt gestart bij patiënten die cumarine-anticoagulantia gebruiken en vaak genoeg tijdens de behandeling om ervoor te zorgen dat er geen significante veranderingen in de protrombinetijd zijn. Zodra een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kan de protrombinetijd worden gecontroleerd met tussenpozen die gewoonlijk worden aanbevolen bij patiënten die cumarine-anticoagulantia gebruiken. Als de dosering van atorvastatine wordt gewijzigd of stopgezet, moet dezelfde procedure worden herhaald. Behandeling met atorvastatine is niet in verband gebracht met bloedingen of andere veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia krijgen.
Pediatrische populatie
Interactiestudies met andere geneesmiddelen zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. De mate van interacties bij de pediatrische populatie is niet bekend De hierboven beschreven interacties voor volwassenen en de waarschuwingen vermeld in rubriek 4.4 moeten worden overwogen voor de pediatrische populatie.
& Gegevens van verandering in x-voud vertegenwoordigen een eenvoudige verhouding tussen gelijktijdige toediening en atorvastatine alleen (bijv. 1 keer = geen verandering). Veranderingsgegevens als% vertegenwoordigen het% verschil ten opzichte van alleen atorvastatine (bijv. 0% = geen verandering).
# Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor klinisch bewijs.
* bevat een of meer componenten die CYP3A4 remmen en de plasmaconcentraties van het door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddel kunnen verhogen. Inname van een glas grapefruitsap van 240 ml verlaagde de AUC-waarden met 20,4% voor de actieve orthohydroxide-metaboliet Grote hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1,2 l per dag gedurende 5 dagen) verhoogde de hoeveelheid grapefruitsap Atorvastatine AUC van 2,5 keer en de actieve AUC (atorvastatine en metabolieten).
^ equivalente activiteit van totaal atorvastatine
Verhoging wordt aangegeven met "↑", afname met "↓"
OD = eenmaal per dag; SD = enkele dosis; BOD = twee keer per dag; TID = drie keer per dag; QID = vier keer per dag
Tabel 2: Effecten van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
& Gegevens% verandering vertegenwoordigt het% verschil ten opzichte van alleen atorvastatine (bijv. 0% = geen verandering)
* Gelijktijdige toediening van meerdere doses atorvastatine en fenazon vertoonde weinig of geen waarneembaar effect op de klaring van fenazon
Verhoging wordt aangegeven met "↑", afname met "↓"
OD = eenmaal per dag; SD = enkele dosis
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Patiënten in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling een geschikte anticonceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.3).
Zwangerschap
TOTALIP is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd met atorvastatine bij zwangere vrouwen. Zeldzame gevallen van aangeboren afwijkingen zijn gemeld na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Behandeling van moeders met atorvastatine kan foetale niveaus van mevalonaat, een voorloper van cholesterolbiosynthese, verlagen. Atherosclerose is een chronisch proces en gewoonlijk heeft het staken van het lipidenverlagende middel tijdens de zwangerschap weinig invloed op het langetermijnrisico dat gepaard gaat met primaire hypercholesterolemie.
Om deze redenen mag TOTALIP niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te worden of die vermoeden dat ze zwanger zijn. De behandeling met TOTALIP moet worden gestaakt voor de duur van de zwangerschap of totdat is vastgesteld of de patiënte zwanger is (zie rubriek 4.3).
Zwangerschap
Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten vergelijkbaar met die in melk (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen bij vrouwen. hun kinderen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3) Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
In dierstudies had atorvastatine geen effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
TOTALIP heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
In gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd met atorvastatine versus placebo, bij 16.066 patiënten die werden behandeld (8755 met atorvastatine versus 7311 met placebo) gedurende een gemiddelde periode van 53 weken, stopte 5,2% van de met atorvastatine behandelde patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen vergeleken met 4% van de patiënten behandeld met placebo.
De onderstaande tabel toont het veiligheidsprofiel van TOTALIP, gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken en aanzienlijke postmarketingervaring.
Geschatte frequenties van voorvallen zijn gebaseerd op de volgende conventie: vaak (≥ 1/100,
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Vaak: nasofaryngitis
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Zelden: trombocytopenie
Aandoeningen van het immuunsysteem
Vaak: allergische reacties.
Zeer zelden: anafylaxie.
Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: hyperglykemie.
Soms: hypoglykemie, gewichtstoename, anorexia
Psychische stoornissen
Soms: nachtmerries, slapeloosheid.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn.
Soms: duizeligheid, paresthesie, hypesthesie, dysgeusie, geheugenverlies
Zelden: perifere neuropathie.
Oogaandoeningen:
Soms: wazig zien
Zelden: visuele stoornissen
Oor- en labyrintaandoeningen
Soms: tinnitus
Zeer zelden: gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: faryngolaryngeale pijn, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: constipatie, flatulentie, dyspepsie, misselijkheid, diarree.
Soms: braken, pijn in de boven- en onderbuik, boeren, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Soms: hepatitis
Zelden: cholestase
Zeer zelden: leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: urticaria, huiduitslag, pruritus, alopecia.
Zelden: angioneurotisch oedeem, bulleuze erupties (inclusief erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse).
Aandoeningen van het bewegingsapparaat
Vaak: myalgie, artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen, gewrichtszwelling, rugpijn
Soms: nekpijn, spiervermoeidheid
Zelden: myopathie, myositis, rabdomyolyse, tendinopathie, soms gecompliceerd door ruptuur
Niet bekend: immuungemedieerde necrotiserende myopathie
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Zeer zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: malaise, asthenie, pijn op de borst, perifeer oedeem, vermoeidheid, pyrexie
Diagnostische toetsen
Vaak: leverfunctietest abnormaal, creatinefosfokinase verhoogd
Soms: leukocytenpositieve urinetest
Net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn verhogingen van serumtransaminasen gemeld bij patiënten die met TOTALIP werden behandeld. Deze veranderingen waren gewoonlijk licht en van voorbijgaande aard en het was niet nodig de behandeling te staken. Klinisch belangrijke (> 3 maal ULN) verhogingen van serumtransaminasen werden waargenomen bij 0,8% van de patiënten die met TOTALIP werden behandeld. Deze verhogingen waren dosisafhankelijk en omkeerbaar bij alle patiënten.
In klinische onderzoeken werden verhoogde creatinefosfokinase (CPK)-spiegels van meer dan 3 keer de bovengrens van normaal waargenomen bij 2,5% van de patiënten die werden behandeld met TOTALIP, vergelijkbaar met andere HMG-CoA-reductaseremmers. Niveaus hoger dan 10 keer de bovengrens van normaal werden waargenomen bij 0,4% van de patiënten die werden behandeld met TOTALIP (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De klinische veiligheidsdatabase bevat veiligheidsgegevens van 249 pediatrische patiënten die met atorvastatine werden behandeld, waaronder 7 patiënten jonger dan 6 jaar, 14 patiënten in de leeftijd van 6-9 jaar en 228 patiënten in de leeftijd van 10-17 jaar.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: buikpijn
Diagnostische toetsen
Vaak: Alanineaminotransferase verhoogd, serumfosfokinase verhoogd
Op basis van de beschikbare gegevens wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen hetzelfde zijn als bij volwassenen. De ervaring met de veiligheid op lange termijn bij pediatrische patiënten is momenteel beperkt.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van statine:
• Seksuele disfunctie
• Depressie
• Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.4)
• Diabetes mellitus: frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, verhoogde triglyceridenspiegels, voorgeschiedenis van hypertensie).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
l "website van het Italiaanse Geneesmiddelenbureau: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Er is geen specifieke behandeling beschikbaar voor overdosering met TOTALIP. In geval van overdosering, symptomatisch behandelen en zo nodig ondersteunende maatregelen nemen. Er moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd en de serum-CPK-spiegels moeten worden gecontroleerd. Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding van atorvastatine wordt niet verwacht dat hemodialyse de klaring van atorvastatine significant verhoogt.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: lipidenmodificerende stoffen, HMG-CoA-reductaseremmers, ATC-code: C10AA05.
Atorvastatine is een selectieve en competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A in mevalonzuur, een voorloper van sterolen, waaronder cholesterol. Triglyceriden en cholesterol in de lever worden opgenomen in lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL) en afgegeven aan het plasma voor distributie naar perifere weefsels. Low-density lipoproteïnen (LDL) worden gevormd uit VLDL en worden voornamelijk afgebroken door de LDL-receptor met hoge affiniteit (LDL-receptor).
Atorvastatine verlaagt de plasmacholesterol- en serumconcentraties van lipoproteïnen, remt HMG-CoA-reductase en bijgevolg de biosynthese van levercholesterol, en verhoogt het aantal LDL-receptoren in de lever op het celoppervlak, wat resulteert in een verhoogde opname en katabolisme van LDL.
Atorvastatine vermindert de productie van LDL en het aantal LDL-deeltjes.Atorvastatine veroorzaakt een opvallende en langdurige toename van de activiteit van de LDL-receptor, samen met een nuttige wijziging van de kwaliteit van de circulerende LDL-deeltjes.Atorvastatine is effectief bij het verlagen van het LDL-cholesterol bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet reageert op lipidenverlagende geneesmiddelen.
In een dosis-responsonderzoek bleek atorvastatine de concentraties van totaal cholesterol (30% - 46%), LDL-cholesterol (41% - 61%), apolipoproteïne B (34% - 50%) en triglyceriden (14% - 33) te verlagen. %) veroorzaakt gelijktijdig variabele verhogingen van HDL-cholesterol en apolipoproteïne A1. Deze resultaten zijn consistent bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, niet-familiaire hypercholesterolemie en gemengde hyperlipemie, inclusief patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Het is aangetoond dat verlagingen van totaal cholesterol, LDL-C en apolipoproteïne B het risico op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit verminderen.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
In een 8 weken durende open-label multi-center onderzoek naar compassievol gebruik met een optionele verlengingsfase van variabele lengte, werden 335 patiënten geïncludeerd, waaronder 89 met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Van deze 89 patiënten was de gemiddelde procentuele verlaging van het LDL-cholesterol ongeveer 20%. Atorvastatine werd toegediend in doses tot 80 mg/dag.
Atherosclerose
In de Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) werd het effect van een intensieve lipidenverlagende behandeling met atorvastatine 80 mg en een standaard lipidenverlagende behandeling met pravastatine 40 mg op coronaire atherosclerose geëvalueerd door middel van intravasculaire echografie (IVUS), tijdens angiografie, bij patiënten met coronaire hartziekte. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, gecontroleerde klinische studie werd IVUS uitgevoerd bij 502 patiënten bij aanvang en na 18 maanden. Er werd geen progressie van atherosclerose waargenomen in de atorvastatinegroep (n = 253).
De mediane procentuele veranderingen in het totale atheromavolume (hoofdonderzoeksdoel) vanaf baseline waren -0,4% (p = 0,98) voor de atorvastatinegroep en + 2,7% (p = 0,001) voor de pravastatinegroep (n = 249). van atorvastatine versus pravastatine was statistisch significant (p = 0,02). Het effect van agressieve lipidenverlagende behandeling op cardiovasculaire eindpunten (bijv. noodzaak van revascularisatie, niet-fataal myocardinfarct, coronaire sterfte) werd in deze studie niet geëvalueerd.
In de atorvastatinegroep daalde het LDL-cholesterol tot een gemiddelde van 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) vanaf een uitgangswaarde van 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) en in de pravastatinegroep nam het LDL-cholesterol af tot een gemiddelde waarde van 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) vanaf een basislijn van 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (p
De resultaten van het onderzoek werden verkregen met de dosis van 80 mg en kunnen daarom niet worden geëxtrapoleerd naar de lagere doseringen.
De veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen.
Het effect van lipidenreductie op primaire cardiovasculaire eindpunten is in deze studie niet onderzocht, daarom is de klinische betekenis van deze bevindingen met betrekking tot de preventie van primaire en secundaire cardiovasculaire gebeurtenissen niet bekend.
Acute kransslagader syndroom
In de MIRACL-studie werd atorvastatine 80 mg geëvalueerd bij 3.086 patiënten (atorvastatine n = 1.538; placebo n = 1.548) met acuut coronair syndroom (niet-Q-myocardinfarct of instabiele angina).De behandeling werd gestart tijdens de acute fase na ziekenhuisopname en duurde gedurende een periode van 16 weken Behandeling met atorvastatine 80 mg/dag verhoogde de tijd tot aanvang van het gecombineerde primaire eindpunt, gedefinieerd als overlijden door welke oorzaak dan ook, niet-fataal myocardinfarct, hartstilstand met reanimatie of angina pectoris met aanwijzingen voor myocardischemie ziekenhuisopname vereist, wat een risicoreductie van 16% aangeeft (p = 0,048). Dit was voornamelijk te wijten aan een vermindering van 26% van het risico op heropname voor angina pectoris met aanwijzingen voor myocardischemie (p = 0,018). De andere secundaire eindpunten bereikten afzonderlijk geen statistische significantie (algemeen: Placebo: 22,2%; Atorvastatine: 22,4%)
Het veiligheidsprofiel van atorvastatine in de MIRACL-studie was in overeenstemming met dat beschreven in rubriek 4.8.
Preventie van hart- en vaatziekten
Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire hartziekte werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). De patiënten waren hypertensief, in de leeftijd van 40 tot 79 jaar, hadden geen eerder myocardinfarct of behandeling voor angina gehad en hadden een totaal cholesterolgehalte (CT) van ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patiënten hadden ten minste 3 van de vooraf gedefinieerde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, leeftijd ≥ 55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van coronaire hartziekte bij eerstegraads familielid, CT: HDL-C> 6, perifere vaatziekte, linkerventrikelhypertrofie , eerdere cerebrovasculaire voorvallen, specifieke ECG-veranderingen, proteïnurie/albuminurie Niet alle geïncludeerde patiënten hadden een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval.
Patiënten werden behandeld met antihypertensieve therapie (op amlodipine of atenolol gebaseerd regime) en atorvastatine 10 mg/dag (n = 5.168) of placebo (n = 5.137).
Het effect van atorvastatine op de absolute en relatieve risicoreductie was als volgt:
1 Gebaseerd op het verschil in de ruwe frequenties van gebeurtenissen die plaatsvonden gedurende de mediane follow-upperiode van 3,3 jaar.
CDH = coronaire hartziekte; MI = myocardinfarct
De totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit namen niet significant af (185 vs. 212 voorvallen, p = 0,17 en 74 vs. 82 voorvallen, p = 0,51). In subgroepanalyses op basis van geslacht (81% mannen, 19% vrouwen) werd een positief effect van atorvastatine gevonden bij mannen, maar kon dit niet worden vastgesteld bij vrouwen, mogelijk vanwege de lage incidentiecijfers in de subgroep van vrouwen. De totale en cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij vrouwen (38 vs. 30 en 17 vs. 12), maar dit was niet statistisch significant. Er was een significante behandelingsinteractie als gevolg van antihypertensieve therapie bij baseline. Het primaire eindpunt (fatale CHD en niet-fataal MI) werd significant verlaagd door atorvastatine bij patiënten die werden behandeld met amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,0008), maar niet bij degenen die werden behandeld met atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17). ), p = 0,287).
Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale hartziekte werd ook geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, de Collaborative Atorvastatine Diabetes Study (CARDS), uitgevoerd bij patiënten met diabetes type 2 in de leeftijd van 40. 75 jaar, zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten en met LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) en TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patiënten hadden ten minste 1 van de volgende risicofactoren: hypertensie, aanhoudend roken, retinopathie, microalbuminurie of macroalbuminurie.
Patiënten werden behandeld met atorvastatine 10 mg/dag (n = 1.428) of placebo (n = 1.410) gedurende een mediane follow-upperiode van 3,9 jaar.
Het effect van atorvastatine op de absolute en relatieve risicoreductie was als volgt:
1 Gebaseerd op het verschil in de ruwe frequenties van gebeurtenissen die plaatsvonden gedurende de mediane follow-upperiode van 3,9 jaar.
AMI = acuut myocardinfarct, CHD = coronaire hartziekte, CABG = coronaire bypassoperatie, MI = myocardinfarct, PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastiek
Er werden geen verschillen in behandelingseffect waargenomen met betrekking tot geslacht, leeftijd of baseline LDL-C-niveau. Er werd een positieve trend in het sterftecijfer waargenomen (82 sterfgevallen in de placebogroep versus 61 sterfgevallen in de atorvastatinegroep, p = 0,0592).
Terugkerende beroerte
Tijdens het SPARCL-onderzoek (Beroertepreventie door agressieve verlaging van het cholesterolgehalte), werden de effecten van atorvastatine 80 mg eenmaal daags of placebo op beroerte geëvalueerd bij 4.731 patiënten die in de afgelopen 6 maanden een beroerte of transient ischemic attack (TIA) hadden gehad en die geen voorgeschiedenis van coronaire hartziekte (CHD) hadden. van de patiënten waren mannen tussen 21 en 92 jaar (gemiddelde leeftijd 63 jaar) met een gemiddelde baseline LDL van 133 mg/dL (3,4 mmol/L) LDL-C was 73 mg/dL (1,9 mmol/L) tijdens de behandeling met atorvastatine en 129 mg/dL (3,3 mmol/L) tijdens placebobehandeling. De mediane follow-up was 4,9 jaar.
Atorvastatine 80 mg verminderde het risico op het primaire eindpunt van fatale of niet-fatale beroerte met 15% (HR 0,85; 95% BI 0,72-1,00; p = 0,05 of 0,84; 95% BI 0,71-0,99; p = 0,03 na gecorrigeerd voor basislijnfactoren) versus placebo De mortaliteit door alle oorzaken was 9,1% (216/2365) voor atorvastatine versus 8,9% (211/2366) van de placebo.
Een post-hocanalyse wees uit dat atorvastatine 80 mg de incidentie van ischemische beroerte verminderde (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p = 0,01) en verhoogde de incidentie van hemorragische beroerte (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p = 0,02) vergeleken met placebo.
• Het risico op hemorragische beroerte was verhoogd bij patiënten die deelnamen aan het onderzoek met een eerdere hemorragische beroerte (7/45 atorvastatine versus 2/48 placebo; HR 4.06; 95% BI, 0,84 - 19,57) en het risico op ischemische beroerte is vergelijkbaar voor de twee groepen (3/45 atorvastatine versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% BI, 0,27 - 9,82).
• Het risico op hemorragische beroerte was verhoogd bij patiënten die deelnamen aan het onderzoek en met eerder lacunair infarct (20/708 atorvastatine versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% BI, 1.71-14.61), maar het risico op ischemische beroerte was ook verminderd bij deze patiënten (79/708 atorvastatine versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% BI, 0,57-1,02). Het netto risico op een beroerte kan hoger zijn bij patiënten met een eerder lacunair infarct die eenmaal daags 80 mg atorvastatine gebruiken.
De mortaliteit door alle oorzaken was 15,6% (7/45) in de atorvastatinegroep vergeleken met 10,4% (5/48) in de subgroep van patiënten met een eerdere hemorragische beroerte. De mortaliteit door alle oorzaken was 10,9% (77/708) voor atorvastatine versus 9,1% (64/701) voor placebo in de subgroep van patiënten met een eerder lacunair infarct.
Pediatrische populatie
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar
Er werd een open-labelonderzoek van 8 weken uitgevoerd om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid en verdraagbaarheid van atorvastatine te evalueren bij kinderen en adolescenten met genetisch bevestigde heterozygote familiaire hypercholesterolemie en baseline LDL-cholesterol ≥ 4 mmol/l. In totaal deden 39 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6-17 jaar mee. Groep A omvatte 15 kinderen van 6-12 jaar en Tanner Stadium 1. Groep B omvatte 24 kinderen van 10-17 jaar en Tanner Stadium ≥2.
De startdosering van atorvastatine was één kauwtablet van 5 mg per dag in groep A en één tablet van 10 mg per dag in groep B. Als een proefpersoon het beoogde LDL-cholesterolgehalte niet bereikte
De gemiddelde waarden van LDL-cholesterol, totaal cholesterol, VLDL-cholesterol en apolipoproteïne B waren bij alle proefpersonen in de 2e week verlaagd. Bij proefpersonen bij wie de dosis was verdubbeld, werden al in het begin van de 2e week verdere verlagingen waargenomen, de eerste evaluatie na dosisverhoging. De gemiddelde procentuele afname van de lipidenparameters was vergelijkbaar voor beide groepen, ongeacht of de proefpersonen de startdosis bleven gebruiken of de startdosis verdubbelden. In week 8 was de procentuele verandering ten opzichte van baseline voor LDL en totaal cholesterol respectievelijk 40% en 30% over het hele blootstellingsbereik van het geneesmiddel.
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie bij pediatrische patiënten van 10-17 jaar
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gevolgd door een open-label fase, 187 jongens en meisjes (postmenarchefase), in de leeftijd van 10-17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,1 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH) of ernstige hypercholesterolemie werden gerandomiseerd naar behandeling met atorvastatine (n = 140) of placebo (n = 47) gedurende 26 weken en vervolgens allemaal behandeld met atorvastatine gedurende 26 weken. De dosering van atorvastatine (eenmaal daags) was 10 mg gedurende de eerste 4 weken en werd daarna geleidelijk verhoogd tot 20 mg als het LDL-cholesterolgehalte > 3,36 mmol/L was. Atorvastatine verlaagde significant de plasmaspiegels van totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en apolipoproteïne B in de dubbelblinde fase van 26 weken. Het gemiddelde bereikte LDL-cholesterol was 3,38 mmol/l (spreiding: 1, 81-6,26 mmol/l) in de atorvastatinegroep versus 5,91 mmol/L (bereik: 3,93-9,96 mmol/L) verkregen in de placebogroep in de 26 weken durende dubbelfaseblindheid.
Een ander pediatrisch onderzoek met atorvastatine versus colestipol bij patiënten met hypercholesterolemie in de leeftijd van 10-18 jaar toonde aan dat atorvastatine (N = 25) een significante verlaging van het LDL-cholesterol veroorzaakte in week 26 (p
Een studie naar 'compassionate use' bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie (inclusief homozygote hypercholesterolemie) omvatte 46 patiënten die werden behandeld met atorvastatine, getitreerd op basis van de respons op de behandeling (sommige proefpersonen werden behandeld met 80 mg atorvastatine per dag). De studie duurde 3 jaar: LDL-cholesterol was verlaagd met 36%.
De werkzaamheid op lange termijn van behandeling met atorvastatine bij kinderen bij het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit bij volwassenen is niet vastgesteld.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoeken met atorvastatine bij kinderen van 0 jaar en de behandeling van heterozygote hypercholesterolemie en bij kinderen van 0 tot
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Atorvastatine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening; maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden bereikt binnen 1-2 uur. De mate van absorptie neemt evenredig toe met de dosis atorvastatine. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van de filmomhulde tabletten 95% - 99% van de atorvastatine drank Absolute biologische beschikbaarheid van atorvastatine is ongeveer 12% en systemische beschikbaarheid van HMG-CoA reductase remmende activiteit is ongeveer 30% Lage systemische beschikbaarheid wordt toegeschreven aan presystemische klaring in het maagdarmslijmvlies en/of first-pass levermetabolisme .
Verdeling
Het gemiddelde distributievolume van atorvastatine is ongeveer 381 l. Atorvastatine is voor 98% of meer gebonden aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie
Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 tot ortho- en para-gehydroxyleerde derivaten en verschillende bèta-oxidatieproducten Naast andere metabole routes worden deze producten ook gemetaboliseerd via glucuronidering In vitro remming van HMG-CoA-reductase door ortho- en para-gehydroxyleerde metabolieten zijn equivalent aan die van atorvastatine.Ongeveer 70% van de circulerende remmende activiteit van HMG-CoA-reductase wordt toegeschreven aan actieve metabolieten.
Eliminatie
Atorvastatine wordt voornamelijk via de gal geëlimineerd na lever- en/of extrahepatisch metabolisme. Het lijkt er echter op dat het geneesmiddel geen significante enterohepatische recirculatie ondergaat. Bij mensen is de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine ongeveer 14 uur. L "halfwaardetijd" van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 20 - 30 uur vanwege de bijdrage van actieve metabolieten.
Speciale populaties
Oudere patiënten:
De plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten bij gezonde ouderen zijn hoger dan die bij jonge volwassenen, terwijl de effecten op lipiden vergelijkbaar zijn met die bij jongere patiëntenpopulaties.
Pediatrische patiënten:
In een 8 weken durende open-label studie werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar, Tanner Stadium 1 (n = 15) en Tanner Stadium ≥ 2 (n = 24), met heterozygote familiaire hypercholesterolemie en baseline LDL-cholesterol ≥ 4 mmol/l werden behandeld met respectievelijk eenmaal daags atorvastatine 5 mg of 10 mg kauwtabletten of atorvastatine 10 mg of 20 mg filmomhulde tabletten. Lichaamsgewicht was de enige significante covariant in het populatiefarmacokinetische model van atorvastatine.De schijnbare orale klaring van atorvastatine bij pediatrische proefpersonen was vergelijkbaar met die bij volwassenen, waarbij gebruik werd gemaakt van allometrische vergelijkingen op basis van lichaamsgewicht. Significante verlagingen van LDL-cholesterol en totaal cholesterol werden waargenomen over het dosisbereik van blootstelling aan atorvastatine en o-hydroxyiatorvastatine.
Geslacht van aansluiting:
De concentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten bij vrouwen verschillen van die bij mannen (vrouwen: Cmax ongeveer 20% hoger en AUC ongeveer 10% lager). Deze verschillen leken niet van enige klinische betekenis te zijn, wat resulteerde in geen klinisch significante verschillen. effecten op lipiden tussen mannen en vrouwen.
Patiënten met nierinsufficiëntie:
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de plasmaconcentratie of de lipidenverlagende effecten van atorvastatine en zijn actieve metabolieten.
Patiënten met leverinsufficiëntie:
De plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten zijn duidelijk verhoogd (ongeveer 16 keer de Cmax en ongeveer 11 keer de AUC) bij patiënten met chronische alcoholische leverziekte (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polymorfisme:
Bij de leveropname van alle HMG-CoA-reductaseremmers, inclusief atorvastatine, is de OATP1B1-transporter betrokken. Polymorfisme in het gen gecodeerd OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) is geassocieerd met 2,4 keer hogere atorvastatineblootstelling (AUC) dan bij personen zonder de genotypevariant (c .521TT). Genetisch onvoldoende absorptie van atorvastatine is ook mogelijk bij deze patiënten. De mogelijke gevolgen voor de werkzaamheid zijn niet bekend.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Atorvastatine was negatief voor mutageen en clastogeen potentieel in een reeks van 4 in vitro-tests en één in vivo-assay. Atorvastatine was niet carcinogeen bij ratten, maar in hoge doses bij muizen (resulterend in 6-11 keer de AUC0-24h die bij de mens werd bereikt bij de hoogste aanbevolen doses) toonden hepatocellulaire adenomen bij mannen en hepatocellulaire carcinomen bij vrouwen.
Experimentele dierstudies hebben aangetoond dat HMG-CoA-reductaseremmers effecten kunnen hebben op de embryonale ontwikkeling of de foetus. Bij ratten, konijnen en honden had atorvastatine geen effect op de vruchtbaarheid en was het niet teratogeen, maar bij doseringen waarvan wordt aangenomen dat ze toxisch zijn voor het moederdier, werd foetale toxiciteit waargenomen bij ratten en konijnen De ontwikkeling van het nageslacht van de rat was vertraagd en de postnatale overleving verminderde tijdens blootstelling van moeders op hoge doses atorvastatine. Er zijn aanwijzingen voor overdracht via de placenta bij ratten Plasmaconcentraties van atorvastatine zijn vergelijkbaar met die in melk bij ratten Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten in de melk worden uitgescheiden.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Calciumcarbonaat
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Polysorbaat 80
Magnesium stearaat
Hydroxypropylcellulose
Voorgegeleerd zetmeel
Mannitol (E421)
Aspartaam (E951)
Sucralose (E955)
Aroma van druiven
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
24 maanden
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking met 30 kauwtabletten.
De blisters bestaan uit een polyamide/aluminium en polyvinylchloride vel en een aluminium sluitvel met vinyl/acryl heatsealing lak.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
TOTALIP 10 mg kauwtabletten, 30 tabletten in blisterverpakkingen PA / AL / PVC-AL - AIC n. 033006406
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
14 maart 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
april 2014
