Actieve ingrediënten: Ezetimibe, Simvastatine
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tabletten
Indicaties Waarom wordt Inegy gebruikt? Waar is het voor?
INEGY bevat de werkzame stoffen ezetemibe en simvastatine. INEGY is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de niveaus van totaal cholesterol, "slechte" cholesterol (LDL-cholesterol) en vetachtige stoffen, triglyceriden genaamd, in het bloed te verlagen. Bovendien verhoogt INEGY het gehalte aan "goed" cholesterol (HDL-cholesterol).
INEGY werkt op twee manieren om cholesterol te verlagen. De werkzame stof ezetimibe vermindert het cholesterol dat in het spijsverteringskanaal wordt opgenomen. De werkzame stof simvastatine, die tot de klasse van "statines" behoort, remt de productie van cholesterol dat door het lichaam wordt gesynthetiseerd.
Cholesterol is een van de vele vetstoffen die in de bloedbaan worden aangetroffen. Totaal cholesterol bestaat voornamelijk uit LDL-cholesterol en HDL-cholesterol.
LDL-cholesterol wordt vaak "slechte" cholesterol genoemd omdat het zich kan ophopen in de slagaderwanden en plaques kan vormen. Na verloop van tijd kan deze plaque-opbouw leiden tot vernauwing van de slagaders. Deze vernauwing kan de bloedtoevoer naar vitale organen zoals het hart en de hersenen vertragen of blokkeren. Deze blokkade van de bloedstroom kan een hartaanval of beroerte veroorzaken.
HDL-cholesterol wordt vaak "goede" cholesterol genoemd omdat het helpt voorkomen dat slechte cholesterol zich ophoopt in de bloedvaten en beschermt tegen hartaandoeningen.
Triglyceriden zijn een andere vorm van vet in het bloed die het risico op hartaandoeningen kan verhogen.
INEGY wordt gebruikt voor patiënten die hun cholesterolgehalte niet onder controle kunnen krijgen met alleen een dieet. Terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, moet u toch een dieet volgen om het cholesterol te verlagen
. INEGY wordt gebruikt als aanvulling op een dieet om het cholesterol te verlagen als u:
- verhoogde bloedcholesterolwaarden (primaire hypercholesterolemie) [familiale en niet-familiale heterozygoot] of verhoogde bloedvetwaarden (gemengde hyperlipidemie):
- die niet goed onder controle zijn door een statine alleen;
- waarvoor u bent behandeld met een statine en ezetimibe als afzonderlijke tabletten;
- een erfelijke ziekte (homozygote familiaire hypercholesterolemie) die uw cholesterolgehalte in het bloed verhoogt. Het is mogelijk dat u ook met andere behandelingen wordt behandeld.
INEGY helpt u niet om af te vallen.
Contra-indicaties Wanneer Inegy niet mag worden gebruikt
Gebruik INEGY niet als:
- u allergisch (overgevoelig) bent voor "ezetimibe, simvastatine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6: Inhoud van de verpakking en overige informatie)
- heeft momenteel leverproblemen
- je bent zwanger of geeft borstvoeding
- u neemt (een) geneesmiddel(en) met een of meer van de volgende werkzame stoffen:
- itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
-erytromycine, claritromycine of telitromycine (gebruikt om infecties te behandelen)
- HIV-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (HIV-proteaseremmers worden gebruikt om HIV-infecties te behandelen)
- boceprevir of telaprevir (gebruikt om hepatitis C-virusinfecties te behandelen)
- nefazodon (gebruikt om depressie te behandelen)
- cobicistat
- gemfibrozil (gebruikt om cholesterol te verlagen)
- ciclosporine (vaak gebruikt bij orgaantransplantatiepatiënten)
- danazol (een door de mens gemaakt hormoon dat wordt gebruikt voor de behandeling van endometriose, een aandoening waarbij het baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder groeit).
- u gebruikt of heeft in de afgelopen 7 dagen een geneesmiddel gebruikt of heeft gekregen dat fusidinezuur wordt genoemd (gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties).
Neem niet meer dan 10 mg/40 mg INEGY in als u lomitapide gebruikt (gebruikt voor de behandeling van een ernstige en zeldzame genetische cholesterolaandoening)
Vraag uw arts om advies als u niet zeker weet of het geneesmiddel dat u gebruikt een van de hierboven genoemde geneesmiddelen is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Inegy inneemt
Vertel uw arts:
- van al uw medische aandoeningen, inclusief allergieën.
- als u grote hoeveelheden alcohol gebruikt of als u ooit een leverziekte heeft gehad. In dat geval is INEGY mogelijk niet geschikt voor u.
- als u een operatie moet ondergaan. Het kan zijn dat u voor een korte tijd moet stoppen met het gebruik van INEGY.
- als u Aziatisch bent, omdat een andere dosis voor u geschikt kan zijn.
Uw arts moet een bloedonderzoek laten doen voordat u INEGY inneemt en als u symptomen van leverproblemen heeft tijdens het gebruik van INEGY. Deze analyse wordt gedaan om te weten of de lever goed functioneert.
Uw arts kan ook bloedonderzoeken laten uitvoeren om de leverfunctie te controleren nadat u met INEGY-therapie bent begonnen.
Terwijl u met dit geneesmiddel wordt behandeld, zal uw arts zorgvuldig controleren of u geen diabetes heeft of geen risico loopt om diabetes te ontwikkelen.U loopt het risico diabetes te krijgen als u een hoge bloedsuiker- en vetwaarden heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft.
Vertel het uw arts als u een ernstige longziekte heeft.
Toediening van INEGY met fibraten (sommige soorten cholesterolverlagende geneesmiddelen) moet worden vermeden, aangezien het gebruik van INEGY met fibraten niet is onderzocht.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u spierpijn, spiergevoeligheid en spierzwakte heeft met een onbekende oorzaak, aangezien spierproblemen in zeldzame gevallen ernstig kunnen zijn en kunnen leiden tot letsel aan het spierweefsel met nierbeschadiging tot gevolg en in zeer zeldzame gevallen zijn er sterfgevallen opgetreden.
Het risico op spierletsel is groter bij hogere doses INEGY, vooral bij de dosis van 10 mg/80 mg. Het risico op spierletsel is bij sommige patiënten ook groter. Vertel het uw arts als een van de volgende situaties op u van toepassing is:
- nierproblemen hebben
- schildklierproblemen hebben
- is 65 jaar of ouder
- is vrouwelijk
- ooit spierproblemen heeft gehad tijdens het gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen die 'statines' worden genoemd (zoals simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine) of fibraten (zoals gemfibrozil en bezafibraat)
- u of uw naaste familie een erfelijke spierziekte heeft.
Vertel het uw arts of apotheker ook als u constant spierzwakte heeft. Aanvullende tests en medicijnen kunnen nodig zijn om deze aandoening te diagnosticeren en te behandelen.
Kinderen en adolescenten
Het gebruik van INEGY wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 10 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Inegy . veranderen?
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk inneemt met een van de volgende werkzame stoffen. Het gebruik van INEGY met een van de volgende geneesmiddelen kan het risico op spierproblemen verhogen (sommige zijn hierboven al genoemd in de rubriek "Wanneer mag u INEGY niet gebruiken?"):
- ciclosporine (vaak gebruikt bij patiënten die een orgaantransplantatie ondergaan)
- danazol (een door de mens gemaakt hormoon dat wordt gebruikt voor de behandeling van endometriose, een aandoening waarbij het baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder groeit)
- geneesmiddelen met een werkzame stof zoals itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol of voriconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- fibraten met actieve ingrediënten zoals gemfibrozil en bezafibraat (gebruikt om cholesterol te verlagen)
- erytromycine, claritromycine, telithromycine of fusidinezuur (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen). Gebruik geen fusidinezuur terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Zie ook paragraaf 4 van deze bijsluiter.
- HIV-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (gebruikt voor de behandeling van aids)
- boceprevir of telaprevir (gebruikt om hepatitis C-virusinfecties te behandelen)
- nefazodon (gebruikt om depressie te behandelen)
- geneesmiddelen met de werkzame stof cobicistat
- amiodaron (gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen)
- verapamil, diltiazem of amlodipine (gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, pijn op de borst geassocieerd met hartaandoeningen of andere hartaandoeningen)
- lomitapide (gebruikt voor de behandeling van een ernstige en zeldzame genetische cholesterolaandoening
- hoge doses (1 g of meer per dag) niacine of nicotinezuur (ook gebruikt om cholesterol te verlagen)
- colchicine (gebruikt om jicht te behandelen).
Vertel het uw arts of apotheker, naast de hierboven vermelde geneesmiddelen, als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Vertel het uw arts in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- geneesmiddelen met een werkzame stof om bloedstolsels te voorkomen, zoals warfarine, fluindion, fenprocoumon of acenocoumarol (anticoagulantia)
- colestyramine (ook gebruikt om cholesterol te verlagen) omdat het de manier beïnvloedt waarop INEGY werkt
- fenofibraat (ook gebruikt om cholesterol te verlagen)
- rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose).
U moet ook elke arts die een nieuw geneesmiddel voorschrijft, vertellen dat u INEGY gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Grapefruitsap bevat een of meer stoffen die het metabolisme van sommige geneesmiddelen veranderen, waaronder INEGY. Het gebruik van grapefruitsap moet worden vermeden, omdat dit het risico op spierproblemen kan vergroten.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik INEGY niet als u zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of als u een zwangerschap vermoedt. Als u zwanger wordt terwijl u INEGY gebruikt, stop dan onmiddellijk met het gebruik en neem contact op met uw arts. INEGY mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding, aangezien het niet bekend is of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat INEGY uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen verstoort. Houd er echter rekening mee dat sommige mensen zich duizelig hebben gevoeld na het innemen van INEGY.
INEGY bevat lactose
INEGY-tabletten bevatten een suiker, lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Inegy: Dosering
Uw arts zal bepalen welke tabletsterkte voor u geschikt is, op basis van uw huidige behandeling en uw risicoprofiel.
De tabletten zijn niet gebroken en mogen niet worden gedeeld.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker
- Voordat u INEGY gaat gebruiken, moet u al een dieet hebben gevolgd om het cholesterolgehalte te verlagen.
- Tijdens de behandeling met INEGY moet u dit dieet blijven volgen om uw cholesterol te verlagen.
Volwassenen: de dosering is eenmaal daags 1 tablet INEGY oraal.
Gebruik bij adolescenten (10 tot 17 jaar): De dosis is 1 tablet INEGY oraal eenmaal per dag (een maximale dosis van 10 mg / 40 mg eenmaal per dag mag niet worden overschreden). De INEGY-dosis van 10 mg / 80 mg wordt alleen aanbevolen bij volwassen patiënten met een zeer hoog cholesterolgehalte en met een hoog risico op hartaandoeningen die hun ideale cholesterolgehalte niet hebben bereikt met de laagste doses.
Neem INEGY 's avonds in. U kunt het met of zonder voedsel innemen.
Als uw arts INEGY heeft voorgeschreven met een ander cholesterolverlagend geneesmiddel dat de werkzame stof colestyramine of een ander galzuurbindend middel bevat, moet u INEGY ten minste 2 uur vóór of 4 uur na inname van het galzuurbindend middel innemen.
Overdosering Wat te doen als u te veel Inegy heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van INEGY heeft ingenomen dan u zou mogen:
- neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten INEGY in te nemen:
- neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen, maar neem de volgende dag uw normale dosis INEGY in op het gebruikelijke tijdstip.
Als u stopt met het innemen van INEGY:
- neem dan contact op met uw arts of apotheker omdat uw cholesterol weer kan stijgen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Inegy
Zoals alle geneesmiddelen kan INEGY bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen ze krijgt (zie rubriek Wat u moet weten voordat u INEGY inneemt).
De volgende vaak voorkomende bijwerkingen zijn gemeld (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- spierpijn
- verhogingen van bloed laboratoriumtestwaarden voor lever (transaminase) en/of spier (CK) functie
De volgende soms voorkomende bijwerkingen zijn gemeld (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
- verhogingen van de bloedtestwaarden met betrekking tot de leverfunctie; stijging van de urinezuurwaarden in het bloed; toename van de tijd die nodig is om bloed te stollen; aanwezigheid van eiwit in de urine; afgenomen lichaamsgewicht
- duizeligheid hoofdpijn; tintelend gevoel
- buikpijn; indigestie; winderigheid; misselijkheid; Hij kokhalsde; gezwollen buik; diarree; droge mond; maagpijn
- uitslag; jeuk; netelroos
- gewrichtspijn; spierpijn, gevoeligheid; zwakte of spasmen; nek pijn; pijn in de armen of benen; rugpijn
- ongewone vermoeidheid of zwakte; zich moe voelen; pijn op de borst; zwelling, vooral van de handen en voeten
- slaapstoornis; moeilijk in slaap vallen
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld bij mensen die INEGY gebruiken of geneesmiddelen die de werkzame stoffen ezetimibe of simvastatine bevatten:
- laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede); verminderd aantal bloedcellen, wat blauwe plekken/bloedingen kan veroorzaken (trombocytopenie)
- verlies van gevoel of zwakte in de armen en benen; slecht geheugen; geheugenverlies; verwardheid
- ademhalingsproblemen waaronder aanhoudende hoest en/of kortademigheid of koorts
- constipatie
- ontsteking van de alvleesklier vaak met hevige buikpijn
- ontsteking van de lever met de volgende symptomen: geel worden van de huid en ogen; jeuk; donkergekleurde urine of lichtgekleurde ontlasting; moe of zwak voelen; verlies van eetlust; Leverfalen; galblaasstenen of ontsteking van de galblaas (die buikpijn, misselijkheid en braken kan veroorzaken)
- haaruitval; verheven rode uitslag, soms met doelvormige laesies (erythema multiforme)
- een overgevoeligheidsreactie met enkele van de volgende kenmerken: overgevoeligheid (allergische reacties waaronder zwelling van het gezicht, lippen, tong en/of keel die ademhalings- of slikproblemen kan veroorzaken en onmiddellijke behandeling vereist, pijn of ontsteking gewrichten, bloedontsteking bloedvaten, abnormale blauwe plekken, huiduitslag en zwelling, netelroos, gevoeligheid van de huid voor de zon, koorts, blozen, kortademigheid en misselijkheid, lupusachtige symptomen (waaronder uitslag, huidproblemen), gewrichten en effecten op witte bloedcellen).
- spierpijn; gevoeligheid; spierzwakte of krampen; spierblessures; peesproblemen, soms gecompliceerd door peesruptuur.
- verminderde eetlust
- opvliegers; hoge bloeddruk
- pijn
- erectiestoornis
- depressie
- veranderingen in sommige bloedtestwaarden met betrekking tot de leverfunctie
Bijkomende mogelijke bijwerkingen gemeld bij sommige statines:
- slaapstoornissen, waaronder nachtmerries
- seksuele problemen
- suikerziekte. De kans is groter dat u een hoge bloedsuiker- en vetwaarden heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft.Uw arts zal u controleren tijdens de behandeling met dit geneesmiddel.
- spierpijn, gevoeligheid of zwakte die constant is en die mogelijk niet weggaat na het stoppen met INEGY (frequentie niet bekend).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u spierpijn, spiergevoeligheid en spierzwakte heeft met een onbekende oorzaak, aangezien spierproblemen in zeldzame gevallen ernstig kunnen zijn en kunnen leiden tot letsel aan het spierweefsel met nierbeschadiging tot gevolg en in zeer zeldzame gevallen zijn er sterfgevallen opgetreden.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na "EXP".
- Bewaar INEGY tabletten niet bij temperaturen boven 30°C.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht en vocht te beschermen.
Flessen: Bewaar flessen goed gesloten om het geneesmiddel te beschermen tegen licht en vocht.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat doet INEGY
De werkzame stoffen van INEGY zijn ezetimibe en simvastatine. Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe en 10 mg, 20 mg, 40 mg of 80 mg simvastatine.
De andere stoffen in dit middel zijn: gebutyleerd hydroxyanisol, citroenzuurmonohydraat, croscarmellosenatrium, hypromellose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, propylgallaat.
Beschrijving van hoe INEGY eruit ziet en de inhoud van het pakket
INEGY is verkrijgbaar als witte tot gebroken witte capsulevormige tabletten met aan één kant de code "311", "312", "313" of "315". De tabletten zijn niet gebroken en mogen niet worden gedeeld.
INEGY is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, multiverpakkingen van 98 (2 verpakkingen van 49), 100 of 300 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe en 10, 20, 40 of 80 mg simvastatine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke tablet van 10 mg / 10 mg bevat 58,2 mg lactosemonohydraat.
Elke tablet van 10 mg / 20 mg bevat 126,5 mg lactosemonohydraat.
Elke tablet van 10 mg/40 mg bevat 262,9 mg lactosemonohydraat.
Elke tablet van 10 mg/80 mg bevat 535,8 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte tot gebroken witte capsulevormige tabletten met aan één kant de code "311", "312", "313" of "315".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
INEGY is geïndiceerd als aanvulling op een dieet bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiale en niet-familiaire) of met gemengde hyperlipidemie wanneer het gebruik van een combinatieproduct is geïndiceerd:
• patiënten die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen;
• patiënten die al worden behandeld met een statine en ezetimibe.
INEGY bevat ezetimibe en simvastatine. Van simvastatine (20-40 mg) is aangetoond dat het de frequentie van cardiovasculaire voorvallen vermindert (zie rubriek 5.1). Een gunstig effect van ezetimibe op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aangetoond.
Homozygote familiale hypercholesterolemie (homozygoot IF)
INEGY is geïndiceerd als aanvulling op een dieet bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Patiënten kunnen ook verdere therapeutische maatregelen ondergaan (bijvoorbeeld low-density lipoproteïne [LDL]-aferese).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Hypercholesterolemie
De patiënt dient een adequaat vetarm dieet te volgen en moet het dieet voortzetten tijdens de behandeling met INEGY.
Het geneesmiddel moet oraal worden toegediend. Het doseringsbereik van INEGY is 10 mg / 10 mg / dag tot 10 mg / 80 mg / dag 's avonds. Doseringen zijn mogelijk niet in alle lidstaten beschikbaar. De gebruikelijke dosis is 10 mg / 20 mg / dag. o 10 mg / 40 mg / dag 's avonds toegediend als een enkele dosis De dosis van 10 mg / 80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die de therapeutische doelen niet hebben bereikt met lagere doses en wanneer de de voordelen zullen naar verwachting opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Bij het begin van de behandeling of bij dosiswijzigingen moet rekening worden gehouden met het gehalte aan low-density lipoproteïnecholesterol (LDL-C), het risico op coronaire hartziekte en de reactie van de patiënt op de huidige cholesterolverlagende therapie.
De dosis INEGY moet individueel worden aangepast op basis van de erkende werkzaamheid van de verschillende sterktes van INEGY (zie rubriek 5.1, tabel 1) en van de respons op de lopende cholesterolverlagende therapie. Indien nodig dienen dosisaanpassingen met tussenpozen te worden gemaakt. dan 4 weken INEGY kan met of zonder maaltijden worden toegediend. De tablet mag niet worden verdeeld.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
De aanbevolen startdosering voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie is INEGY 10 mg / 40 mg / dag 's avonds. De dosis van 10 mg/80 mg wordt alleen aanbevolen als de voordelen naar verwachting opwegen tegen de mogelijke risico's (zie hierboven; rubrieken 4.3 en 4.4). INEGY kan bij deze patiënten worden gebruikt als adjuvans bij andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Bij patiënten die lomitapide gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10 mg/40 mg/dag (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Toediening van INEGY dient ≥2 uur vóór of ≥4 uur na toediening van een galzuurbindend middel plaats te vinden.
Bij patiënten die amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10 mg/20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Bij patiënten die gelijktijdig met INEGY lipidenverlagende doses niacine (≥1 g/dag) krijgen, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10 mg/20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Bejaarden
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie
De start van de behandeling moet worden uitgevoerd onder toezicht van een specialist.
Adolescenten ≥10 jaar (puberteit: jongens in Tanner-stadium II en hoger en meisjes die ten minste één jaar postmenarchaal zijn): Klinische ervaring bij pediatrische en adolescente patiënten (10 tot 17 jaar) is beperkt. dosering is 10 mg / 10 mg eenmaal daags 's avonds. Het aanbevolen doseringsbereik is 10 mg / 10 mg tot een maximum van 10 mg / 40 mg / dag (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 5 tot 6). Behandeling met INEGY wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige (Child-Pugh-score 7 tot 9) of ernstige (Child-Pugh-score > 9) leverfunctiestoornis. (Zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met nierschade
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥60 ml/min/1,73 m2). Bij patiënten met chronische nierziekte en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 2 is de aanbevolen dosis INEGY 10 mg / 20 mg eenmaal daags 's avonds (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2). Hogere doses moeten met voorzichtigheid worden toegediend.
Wijze van toediening
Inegy moet oraal worden toegediend. Inegy kan 's avonds als een enkele dosis worden gegeven.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Actieve leverziekte of verhoogde, aanhoudende en onbepaalde waarden van serumtransaminasen.
Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (middelen die de AUC ongeveer 5-voudig of meer verhogen) (bijv. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers (bijv. nelfinavir en medicinaal), boceprevir, telapzorevirone, producten die cobicistat bevatten) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van gemfibrozil, ciclosporine of danazol (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Bij patiënten met homozygote IF, gelijktijdige toediening van lomitapide met doses INEGY 10 mg / 40 mg (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Myopathie / rabdomyolyse
Gevallen van myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met ezetimibe De meeste patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden kregen gelijktijdige behandeling met ezetimibe en een statine Rabdomyolyse is echter zeer zelden gemeld met ezetimibe en monotherapie, zeer zelden met toevoeging van ezetimibe ezetimibe met andere middelen waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met een verhoogd risico op rabdomyolyse.
INEGY bevat simvastatine.Simvastatine veroorzaakt, net als andere HMG-CoA-reductaseremmers, af en toe myopathie, wat zich manifesteert als spierpijn, gevoeligheid of zwakte geassocieerd met verhogingen van de creatinekinase (CK)-spiegels boven 10 keer de bovengrens van normaal. Myopathie manifesteert zich soms als rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie en zeer zelden zijn er fatale gevolgen opgetreden. Het risico op myopathie wordt verhoogd door hoge niveaus van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma.
Net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse dosisgerelateerd aan simvastatine.In een database van klinische onderzoeken waarin 41.413 patiënten werden behandeld met simvastatine, van wie 24.747 (ongeveer 60%) deelnamen aan onderzoeken met een mediane follow-up van ten minste 4 jaar was de incidentie van myopathie ongeveer 0,03%, 0,08% en 0,61% bij respectievelijk 20, 40 en 80 mg/dag. In deze onderzoeken werden patiënten nauwlettend gevolgd en werden sommige geneesmiddelen die een wisselwerking hadden, uitgesloten.
In een klinische studie waarin patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag (gemiddelde follow-up van 6,7 jaar), was de incidentie van myopathie ongeveer 1,0% vergeleken met een incidentie van 0,02% die werd gezien bij patiënten. behandeld met 20 mg/dag Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie trad op tijdens het eerste behandelingsjaar De incidentie van myopathie tijdens elk volgend behandelingsjaar was ongeveer 0,1% (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het risico op myopathie is hoger bij patiënten die worden behandeld met INEGY 10 mg/80 mg dan bij andere op statine gebaseerde therapieën met vergelijkbare werkzaamheid bij het verlagen van LDL-C. Daarom mag de dosis INEGY 10 mg/80 mg alleen worden gebruikt bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die de behandeldoelen niet hebben bereikt met lagere doses en wanneer de voordelen naar verwachting groter zullen zijn. Bij patiënten die worden behandeld met INEGY 10 mg/80 mg voor wie een interactief middel nodig is, moet een lagere dosis INEGY of een alternatief statineregime worden gebruikt met een lagere kans op geneesmiddelinteracties (zie hieronder). Maatregelen om het risico op myopathie veroorzaakt door geneesmiddelinteracties te verminderen en paragrafen 4.2, 4.3 en 4.5).
In een klinische studie waarin meer dan 9.000 patiënten met chronische nierziekte werden gerandomiseerd naar INEGY 10 mg / 20 mg per dag (n = 4.650) of placebo (n = 4.620) (mediane follow-up van 4,9 jaar), was de incidentie van myopathie was 0,2% voor INEGY en 0,1% voor placebo (zie rubriek 4.8).
In een klinische studie waarin patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten werden behandeld met simvastatine 40 mg/dag (mediane follow-up van 3,9 jaar), was de incidentie van myopathie ongeveer 0,05% voor patiënten niet-Chinees (n = 7.367) versus 0,24% voor Chinese patiënten (n = 5.468.) Hoewel de enige Aziatische populatie die in dit klinische onderzoek werd geëvalueerd Chinees was, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van INEGY aan Aziatische patiënten en moet noodzakelijkerwijs de laagste dosis worden gebruikt.
Verminderde functionaliteit van transporteiwitten
Verminderde functie van levertransporteiwitten OATP kan de systemische blootstelling aan simvastatinezuur verhogen en het risico op myopathie en rabdomyolyse verhogen. Een gestoorde functie kan zowel optreden als gevolg van remming door geneesmiddelen die interactie aangaan (bijv. ciclosporine) en bij patiënten die drager zijn van het SLCO1B1 genotype c. 521T> C.
Patiënten die drager zijn van het SLCO1B1-gen-allel (c.521T>C) dat codeert voor een minder actief OATP1B1-eiwit, hebben een verhoogde systemische blootstelling aan simvastatinezuur en een verhoogd risico op myopathie. Het risico op myopathie gerelateerd aan een hoge dosis (80 mg) simvastatine is in totaal ongeveer 1%, zonder genetische tests.Op basis van de resultaten van het SEARCH-onderzoek hebben dragers van het homozygote C-allel (ook wel CC genoemd) een kans van 15% op het ontwikkelen van myopathie binnen één jaar, terwijl het risico bij heterozygote dragers van het C-allel (CT) 1,5% is.Het relatieve risico is 0,3% bij patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) (zie rubriek 5.2). Indien beschikbaar, moet genotypering voor de aanwezigheid van het C-allel worden overwogen als onderdeel van de baten-risicobeoordeling voordat simvastatine 80 mg wordt voorgeschreven aan individuele patiënten en hoge doses, bij degenen waar het wordt aangetroffen. CC-genotype moet worden vermeden. De afwezigheid van dit gen bij genotypering sluit echter niet uit dat myopathie zich ontwikkelt.
Meting van creatinekinaseniveaus
CK-spiegels mogen niet worden gemeten na zware inspanning of in aanwezigheid van een alternatieve oorzaak van CK-toename, omdat dit de gegevens moeilijk te interpreteren kan maken. Als de CK-spiegels bij baseline significant verhoogd zijn (meer dan 5 keer de bovengrens van normaal), moeten deze binnen 5-7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen.
Voor de behandeling
Alle patiënten die met INEGY-therapie beginnen of de dosis INEGY verhogen, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en moeten worden geïnstrueerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid en zwakte onmiddellijk te melden.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een basislijnreferentiewaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het CK-niveau worden gemeten voordat de behandeling wordt gestart:
• ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar)
• vrouwelijk geslacht
• nierschade
• ongecontroleerde hypothyreoïdie
• persoonlijke of familiegeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
• geschiedenis van eerdere episodes van spiertoxiciteit met een statine of fibraat
• alcohol misbruik.
In de bovengenoemde gevallen moet het risico dat de behandeling met zich meebrengt worden afgewogen tegen het mogelijke voordeel en wordt bij de behandeling een nauwgezettere controle van de patiënt aanbevolen. Als de patiënt eerder spieraandoeningen heeft gehad terwijl hij werd behandeld met een fibraat of een statine, mag de behandeling met een statinebevattend product (zoals INEGY) alleen met voorzichtigheid worden gestart. Als de CK-spiegels bij baseline significant verhoogd zijn (meer dan 5 keer de bovengrens van normaal), mag de behandeling niet worden gestart.
Tijdens de behandeling
Als de patiënt spierpijn, zwakte of krampen meldt tijdens de behandeling met INEGY, moeten de CK-spiegels worden gemeten. In het geval van significant verhoogde CK-spiegels (meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde), moet de therapie worden gestaakt bij afwezigheid van zware inspanning. Stopzetting van de behandeling kan worden overwogen in het geval van ernstige spiersymptomen die dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als de CK-waarden onder de 5 keer de bovengrens van normaal blijven.De behandeling moet worden stopgezet als er om een andere reden een vermoeden van myopathie bestaat.
Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling (zie rubriek 4.8).
Als de symptomen afnemen en de CK-spiegels weer normaal worden, kan herintroductie van INEGY of een ander product dat een andere statine bevat, in de laagste dosis en onder nauwlettende controle, worden overwogen.
Er is een hogere incidentie van myopathie waargenomen bij patiënten die werden getitreerd naar simvastatine 80 mg (zie rubriek 5.1). Het wordt aanbevolen om de CK-spiegels periodiek te meten, aangezien dit nuttig kan zijn bij het identificeren van subklinische gevallen van myopathie. Er is echter geen zekerheid dat een dergelijke monitoring zal myopathie voorkomen.
De INEGY-therapie moet een paar dagen voor een grote electieve operatie tijdelijk worden onderbroken en als zich een ernstige medische of chirurgische aandoening ontwikkelt.
Maatregelen om het risico op myopathie veroorzaakt door geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5)
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt significant verhoogd bij gelijktijdig gebruik van INEGY met krachtige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers, bijv. nelfinavir) nefazodon en geneesmiddelen die cobicistat bevatten), zoals met ciclosporine, danazol en gemfibrozil. Het gebruik van deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Door de aanwezigheid van simvastatine in INEGY neemt het risico op myopathie en rabdomyolyse ook toe bij gelijktijdig gebruik van andere fibraten, niacine in lipidenverlagende doses (≥ 1 g/dag) of bij gelijktijdig gebruik van amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem met sommige doses INEGY (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan verhoogd zijn wanneer INEGY gelijktijdig wordt toegediend met fusidinezuur. Bij patiënten met homozygote IF kan dit risico worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van lomitapide met INEGY (zie rubriek 4.5).
Met betrekking tot CYP3A4-remmers is daarom het gelijktijdige gebruik van INEGY met itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycine, claritromycine, claritromycine, en 4.5). Als behandeling met krachtige CYP3A4-remmers (middelen die de AUC met ongeveer 5 keer of meer verhogen) niet kan worden vermeden, moet de behandeling met INEGY tijdens de behandeling worden gestaakt (en moet het gebruik van een andere statine worden overwogen). combinatie van INEGY met enkele andere, minder krachtige CYP3A4-remmers: fluconazol, verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5) Gelijktijdige inname van grapefruitsap en INEGY moet worden vermeden.
Simvastatine mag niet gelijktijdig met fusidinezuur worden toegediend. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele sterfgevallen) bij patiënten die deze combinatie kregen (zie rubriek 4.5). Bij patiënten bij wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, moet de statinebehandeling worden gestaakt voor de duur van de behandeling met fusidinezuur.Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich symptomen ontwikkelen spierzwakte, pijn of gevoeligheid.
Statinetherapie kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden gestart.In uitzonderlijke omstandigheden waarin langdurig systemisch gebruik van fusidinezuur nodig is, bijvoorbeeld om ernstige infecties te behandelen, dient de noodzaak van gelijktijdige toediening van INEGY en fusidinezuur alleen te worden beoordeeld geval per geval onder strikt medisch toezicht.
Gelijktijdig gebruik van INEGY in doses hoger dan 10 mg / 20 mg per dag en niacine in lipidenverlagende doses (≥ 1 g / dag) moet worden vermeden, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie (zie rubrieken 4.2 en 4.5). ).
Zeldzame gevallen van myopathie/rabdomyolyse zijn in verband gebracht met gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers en lipidemodificerende doses niacine (nicotinezuur) (≥ 1 g/dag), die beide myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze alleen worden gegeven.
In een klinische studie (mediane follow-up van 3,9 jaar) met patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten en met goed gecontroleerde LDL-C-spiegels op simvastatine 40 mg/dag met of zonder ezetimibe 10 mg, was er geen bijkomend voordeel op cardiovasculaire uitkomsten met toevoeging van lipidenmodificerende doses niacine (nicotinezuur) (≥1 g/dag) Daarom overwegen artsen een combinatietherapie met simvastatine en lipidenmodificerende niacine (nicotinezuur) (≥ 1 g/dag) of niacine -bevattende producten moeten de mogelijke voordelen en risico's zorgvuldig afwegen en patiënten nauwlettend controleren op tekenen of symptomen van spierpijn, gevoeligheid of zwakte, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling en wanneer de doses van het ene of het andere geneesmiddel worden verhoogd.
Bovendien was in deze studie de incidentie van myopathie ongeveer 0,24% voor Chinese patiënten die werden behandeld met simvastatine 40 mg of ezetimibe/simvastatine 10 mg/40 mg vergeleken met 1,24% voor Chinese patiënten die werden behandeld met simvastatine 40 mg of ezetimibe/simvastatine 10 mg/ 40 mg gelijktijdig toegediend met nicotinezuur/laropiprant 2.000 mg/40 mg met gereguleerde afgifte. Hoewel de enige Aziatische populatie die in dit klinische onderzoek werd geëvalueerd de Chinese was, aangezien de incidentie van myopathie hoger is bij Chinese patiënten dan bij niet-Chinese patiënten, kan gelijktijdige toediening van INEGY met doses niacine (nicotinezuur) het lipidenprofiel wijzigen ( ≥ 1 g / dag) wordt niet aanbevolen bij Aziatische patiënten.
Acipimox is structureel verwant aan niacine. Hoewel acipimox niet is onderzocht, kan het risico op spiergerelateerde toxische effecten vergelijkbaar zijn met dat van niacine.
Gelijktijdig gebruik van INEGY in doses hoger dan 10 mg / 20 mg per dag en amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem dient te worden vermeden. Bij patiënten met homozygote IF kan het gecombineerde gebruik van INEGY in doses hoger dan 10 mg / 40 mg per dag met lomitapide moet worden vermeden. (Zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5)
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze een matig remmend effect hebben op CYP3A4 in therapeutische doses bij gelijktijdig gebruik met INEGY, met name met hogere doses INEGY, kunnen een verhoogd risico op myopathie hebben. In het geval van gelijktijdige toediening van INEGY met een matige remmer van CYP3A4 (middelen die de AUC ongeveer 2-5 maal verhogen), kan een dosisaanpassing noodzakelijk zijn. Voor sommige matige CYP3A4-remmers, zoals diltiazem, wordt een maximale dosis van 10 mg/20 mg INEGY aanbevolen (zie rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van INEGY toegediend met fibraten zijn niet onderzocht Er is een verhoogd risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van simvastatine en fibraten (vooral gemfibrozil) Daarom is gelijktijdig gebruik van INEGY en gemfibrozil gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met andere fibraten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Lever enzymen
In onderzoeken met gecontroleerde doseringscombinaties, waarbij patiënten werden behandeld met ezetimibe en simvastatine, werden opeenvolgende verhogingen van de transaminasen (≥3 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]) waargenomen (zie rubriek 4.8).
In een gecontroleerd klinisch onderzoek waarin meer dan 9.000 patiënten met chronische nierziekte werden gerandomiseerd naar INEGY 10 mg / 20 mg per dag (n = 4.650) of placebo (n = 4.620) (mediane follow-upperiode van 4,9 jaar), was de incidentie opeenvolgende transaminaseverhogingen (> 3 maal ULN) was 0,7% voor INEGY en 0,6% voor placebo (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om leverfunctietests uit te voeren voordat de behandeling met INEGY wordt gestart en daarna wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Patiënten die zijn getitreerd naar de dosis van 10 mg/80 mg moeten een aanvullende test ondergaan vóór de titratie, 3 maanden na de titratie naar de dosis van 10 mg/80 mg en periodiek daarna (bijv. elke zes maanden) gedurende het eerste jaar van de behandeling. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten die verhogingen van serumtransaminasen ontwikkelen en bij deze patiënten moeten bloedonderzoeken onmiddellijk worden herhaald en daarna vaker worden uitgevoerd. Als transaminasespiegels tekenen van progressie vertonen, vooral als ze stijgen tot 3 keer de ULN en aanhouden, moet de medicamenteuze behandeling worden stopgezet. Merk op dat ALT kan ontstaan uit spieren, daarom kan een toename van ALT en CK wijzen op myopathie (zie hierboven). Myopathie / rabdomyolyse).
Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen geweest van fataal en niet-fataal leverfalen bij patiënten die statines gebruikten, waaronder simvastatine. Als er ernstige leverbeschadiging met klinische symptomen en/of hyperbilirubinemie of geelzucht optreedt tijdens de behandeling met INEGY, stop dan onmiddellijk met de behandeling. Als er geen alternatieve etiologie wordt gevonden, mag de behandeling met INEGY niet opnieuw worden gestart.
INEGY moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren.
leverfunctiestoornis
Vanwege de onbekende effecten van de verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, wordt INEGY niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Suikerziekte
Er zijn aanwijzingen dat statines, als klasse-effect, de bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten, met een hoog risico op het ontwikkelen van diabetes, een zodanige mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken dat antidiabetische therapie geschikt is.
Dit risico weegt echter niet op tegen de vermindering van het vasculaire risico bij het gebruik van statines en zou daarom geen reden moeten zijn om de behandeling met statines te stoppen.
Risicopatiënten (nuchtere glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, verhoogde triglyceridenspiegels, hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch te worden gecontroleerd in overeenstemming met de nationale richtlijnen.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen toegediend met simvastatine bij patiënten van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie werden geëvalueerd in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij adolescente jongens (Tanner-stadium II of hoger) en bij meisjes. minimaal een jaar.
In deze beperkte gecontroleerde studie was er over het algemeen geen effect op de seksuele groei of rijping bij adolescente jongens of meisjes, of enig effect op de lengte van de menstruatiecyclus bij meisjes. De effecten van ezetimibe gedurende een behandelingsperiode > 33 weken op de seksuele groei en rijping zijn echter niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen toegediend met simvastatinedoses hoger dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar.
Ezetimibe is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 10 jaar of bij premenarchale meisjes (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
De werkzaamheid op lange termijn van behandeling met ezetimibe bij patiënten jonger dan 17 jaar om de morbiditeit en mortaliteit bij volwassenen te verminderen, is niet onderzocht.
Bundels
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe toegediend met fibraten zijn niet vastgesteld (zie hierboven en rubrieken 4.3 en 4.5).
anticoagulantia
Als INEGY wordt toegevoegd aan warfarine, een ander cumarine-anticoagulans of fluindion, moet de International Normalised Ratio adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Interstitiële longziekte
Er zijn gevallen van interstitiële longziekte gemeld bij sommige statines, waaronder simvastatine, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.8). Symptomen kunnen zijn: dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de behandeling met INEGY worden stopgezet.
hulpstof
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Interacties met lipidenverlagende geneesmiddelen die myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze alleen worden gegeven
Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, is verhoogd bij gelijktijdige toediening van simvastatine en fibraten. Bovendien veroorzaakt een "farmacokinetische interactie van simvastatine met gemfibrozil een verhoging van de plasmaspiegels van simvastatine (zie hieronder, Farmacokinetische interacties en rubrieken 4.3 en 4.4). Zeldzame gevallen van myopathie/rabdomyolyse zijn in verband gebracht met gelijktijdige toediening van simvastatine en lipidenmodificerende doses niacine (≥ 1 g/dag) (zie rubriek 4.4).
Fibraten kunnen de uitscheiding van cholesterol in de gal verhogen, wat kan leiden tot cholelithiasis In een preklinische studie bij honden verhoogde ezetimibe de cholesterol in de galblaas (zie rubriek 5.3). Hoewel de relevantie van deze preklinische gegevens voor mensen niet bekend is, wordt gelijktijdige toediening van INEGY met fibraten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Voorschrijfaanbevelingen voor interagerende middelen zijn samengevat in de volgende tabel (nadere details zijn opgenomen in de tekst; zie ook rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Interagerende geneesmiddelen geassocieerd met een verhoogd risico op myopathie / rabdomyolyse
van myopathie / rabdomyolyse
Effecten van andere geneesmiddelen op INEGY
INEGY
Niacine: in een onderzoek onder 15 gezonde volwassenen leidde gelijktijdig gebruik van INEGY (10 mg / 20 mg per dag gedurende 7 dagen) tot een kleine verhoging van de gemiddelde AUC-waarden van niacine (22%) en nicotinezuur (19%).), gegeven als NIASPAN tabletten met verlengde afgifte (1.000 mg gedurende 2 dagen en 2.000 mg gedurende 5 dagen na een vetarm ontbijt). In dezelfde studie resulteerde gelijktijdig gebruik van NIASPAN in een lichte verhoging van de gemiddelde AUC-waarden van ezetimibe (9%), totaal ezetimibe (26%), simvastatine (20%) en simvastatinezuur (35%). rubrieken 4.2 en 4.4).
Er zijn geen onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met hogere doses simvastatine.
Ezetimibe
Antacida: Gelijktijdige toediening van antacida verminderde de absorptiesnelheid van ezetimibe, maar had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe. Deze afname van de absorptiesnelheid wordt niet als klinisch significant beschouwd.
cholestyramine: gelijktijdige toediening van colestyramine verminderde de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) van totaal ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) met ongeveer 55%. De verdere verlaging van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) als gevolg van de toevoeging van INEGY aan colestyramine kan door deze interactie worden verminderd (zie rubriek 4.2).
Ciclosporine: In een onderzoek bij acht post-niertransplantatiepatiënten met een creatinineklaring > 50 ml/min bij stabiele doses ciclosporine, resulteerde toediening van een enkelvoudige dosis van 10 mg ezetimibe in een 3,4-voudige verhoging (bereik van 2,3-7,9 maal) van de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe vergeleken met een gezonde controlepopulatie uit een ander onderzoek behandeld met alleen ezetimibe (n = 17) In een ander onderzoek vertoonde een transplantatiepatiënt met ernstige nierfunctiestoornis die ciclosporine en verschillende andere geneesmiddelen gebruikte een 12-voudig hogere "totale blootstelling aan" ezetimibe vergeleken met verwante controlepersonen die met alleen ezetimibe werden behandeld. In een cross-over-onderzoek van twee perioden, van twaalf gezonde proefpersonen, resulteerde dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met ciclosporine 100 mg enkelvoudige dosis op dag 7 in een gemiddelde toename van 15% van de AUC van ciclosporine (bereik tussen een afname van met 10% en een stijging van 51%) vergeleken met een enkelvoudige dosis van 100 mg ciclosporine alleen. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar het effect van gelijktijdige toediening van ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij niertransplantatiepatiënten Gelijktijdige toediening van INEGY en ciclosporine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bundels: Gelijktijdige toediening van fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de totale concentraties van ezetimibe respectievelijk ongeveer 1,5 en 1,7 keer. Hoewel deze verhogingen niet als klinisch significant worden beschouwd, is gelijktijdige toediening van INEGY met gemfibrozil gecontra-indiceerd en met andere fibraten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Simvastatine
Simvastatine is een substraat van cytochroom P450 3A4. Krachtige remmers van cytochroom P450 3A4 verhogen het risico op myopathie en rabdomyolyse door de concentratie van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma te verhogen tijdens behandeling met simvastatine. Dergelijke remmers zijn onder meer itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon en geneesmiddelen die cobicistat bevatten. bèta-hydroxyzuurmetaboliet). Telithromycine veroorzaakte een 11-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur.
De combinatie met itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycine, claritromycine, telitromycine, nefazodon en geneesmiddelen die cobicistat bevatten, is gecontra-indiceerd, evenals rubriek 4.3. . Als behandeling met krachtige CYP3A4-remmers (middelen die de AUC met ongeveer 5 keer of meer verhogen) onvermijdelijk is, moet de behandeling met INEGY worden gestaakt (en moet het gebruik van een andere statine worden overwogen) tijdens de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij het combineren van INEGY met enkele andere, minder krachtige CYP3A4-remmers: fluconazol, verapamil of diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Fluconazol: Zeldzame gevallen van rabdomyolyse geassocieerd met gelijktijdige toediening van simvastatine en fluconazol zijn gemeld. (zie rubriek 4.4).
Cyclosporine: het risico op myopathie/rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van ciclosporine met INEGY; daarom is gebruik met ciclosporine gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4) Hoewel het mechanisme niet volledig wordt begrepen, is aangetoond dat ciclosporine de AUC van HMG-CoA-reductaseremmers verhoogt. CYP3A4 en/of OATP1B1.
Danazol: het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van danazol en INEGY; daarom is gebruik met danazol gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil verhoogt de AUC van de zure metaboliet van simvastatine met een factor 1,9, mogelijk door remming van glucuronidering en/of OATP1B1 (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Gelijktijdige toediening met gemfibrozil is gecontra-indiceerd.
Fusidinezuur: het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan worden verhoogd door gelijktijdige toediening van systemisch fusidinezuur met statines. Gelijktijdige toediening van deze combinatie kan verhoogde plasmaconcentraties van beide middelen veroorzaken. Het mechanisme van deze interactie (farmacodynamisch of farmacokinetisch, of beide) is nog onbekend. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele sterfgevallen) bij patiënten die deze combinatie kregen. Als behandeling met fusidinezuur nodig is, moet de behandeling met INEGY worden stopgezet voor de duur van de behandeling met fusidinezuur (zie rubriek 4.4).
Amiodaron: het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van amiodaron met simvastatine (zie rubriek 4.4). In een klinisch onderzoek werd myopathie gemeld bij 6% van de patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg en amiodaron. Daarom mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10 mg / 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met amiodaron.
Calciumkanaalblokkers
•verapamil: het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van verapamil met simvastatine 40 mg of 80 mg (zie rubriek 4.4).
In een farmacokinetisch onderzoek resulteerde gelijktijdige toediening van simvastatine en verapamil in een 2,3-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur, vermoedelijk gedeeltelijk als gevolg van remming van CYP3A4. De dosis INEGY mag daarom niet hoger zijn dan 10 mg / 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met verapamil.
• Diltiazem: het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van diltiazem met simvastatine 80 mg (zie rubriek 4.4). In een farmacokinetisch onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van diltiazem en simvastatine een 2,7-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur, mogelijk als gevolg van remming van CYP3A4. De dosis INEGY mag daarom niet hoger zijn dan 10 mg / 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met diltiazem.
• Amlodipine: patiënten die gelijktijdig worden behandeld met amlodipine en simvastatine hebben een verhoogd risico op myopathie. In een farmacokinetisch onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van amlodipine een 1,6-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur.De dosis INEGY mag daarom niet hoger zijn dan 10 mg / 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig amlodipine krijgen.
Lomitapide: het risico op myopathie en rabdomyolyse kan worden verhoogd door gelijktijdige toediening van lomitapide met simvastatine (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Daarom mag bij patiënten met homozygote IF de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10 mg / 40 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met lomitapide.
Matige CYP3A4-remmers: Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze een matig remmend effect hebben op CYP3A4 bij gelijktijdig gebruik met INEGY, met name met hogere doses INEGY, kunnen een verhoogd risico op myopathie hebben (zie rubriek 4.4).
Remmers van het transporteiwit OATP1B1: simvastatinezuur is een substraat van het transporteiwit OATP1B1. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die remmers zijn van het transporteiwit OATP1B1 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van simvastatinezuur en een verhoogd risico op myopathie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Grapefruit SAP: grapefruitsap remt cytochroom P450 3A4. Gelijktijdige inname van simvastatine en grote hoeveelheden (meer dan één liter per dag) grapefruitsap resulteerde in een zevenvoudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur. Inname van 240 ml grapefruitsap in de ochtend en simvastatine in de avond resulteerde ook in een 1,9-voudige toename.De inname van grapefruitsap tijdens de behandeling met INEGY moet daarom worden vermeden.
Colchicine: er zijn meldingen geweest van myopathie en rabdomyolyse bij gelijktijdige toediening van colchicine en simvastatine bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Nauwgezette klinische controle van dergelijke patiënten die deze combinatie gebruiken, wordt geadviseerd.
Rifampicine: aangezien rifampicine een krachtige inductor van CYP3A4 is, kunnen patiënten die een langdurige behandeling met rifampicine ondergaan (bijv. behandeling van tuberculose) verlies van werkzaamheid van simvastatine ervaren. In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers nam de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) voor simvastatinezuur af met 93% bij gelijktijdige toediening van rifampicine.
niacine: Gevallen van myopathie/rabdomyolyse zijn waargenomen bij gelijktijdige toediening van simvastatine met lipidenmodificerende doses niacine (≥ 1 g/dag) (zie rubriek 4.4).
Effecten van INEGY op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Ezetimibe
In preklinische onderzoeken is aangetoond dat ezetimibe geen cytochroom P450-enzymen induceert die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen tussen ezetimibe en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 en 3A4 of N- acetyltransferase.
Anticoagulantia: in een onderzoek bij twaalf gezonde volwassen mannen had gelijktijdige toediening van ezetimibe (10 mg eenmaal daags) geen significant effect op de biologische beschikbaarheid van warfarine en de protrombinetijd. Er zijn echter postmarketingmeldingen geweest van verhogingen van de International Normalised Ratio bij patiënten die ezetimibe hadden toegevoegd aan warfarine of fluindion.Als INEGY wordt toegevoegd aan warfarine of een ander coumarine-anticoagulans, of aan fluindion, moet de INR adequaat worden gecontroleerd ( zie rubriek 4.4).
Simvastatine: simvastatine heeft geen remmend effect op cytochroom P450 3A4. Daarom wordt geen effect verwacht van simvastatine op plasmaconcentraties van stoffen die worden gemetaboliseerd via cytochroom P450 3A4.
Orale anticoagulantia: in twee klinische onderzoeken, één bij normale vrijwilligers en één bij patiënten met hypercholesterolemie, versterkte simvastatine 20-40 mg/dag het effect van cumarine-anticoagulantia matig; de protrombinetijd gerapporteerd als International Normalised Ratio (INR) nam toe van een uitgangswaarde van 1,7 tot 1,8 en van een uitgangswaarde van 2,6 tot 3,4 bij respectievelijk de vrijwilligers en onderzoekspatiënten.Zeer zeldzame gevallen van verhoogde INR zijn gemeld. Bij patiënten die worden behandeld met coumarine-anticoagulantia, moet de protrombinetijd worden bepaald voordat de behandeling met INEGY wordt gestart en vaak genoeg tijdens de vroege stadia van de behandeling om ervoor te zorgen dat er geen significante verandering van de protrombinetijd optreedt. Zodra een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kan de protrombinetijd worden gecontroleerd met de intervallen die routinematig worden aanbevolen voor patiënten die cumarine-anticoagulantia gebruiken. Als de dosis INEGY wordt gewijzigd of de toediening wordt onderbroken, moet dezelfde procedure worden herhaald. Simvastatinetherapie is niet in verband gebracht met bloedingen of veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia kregen.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Atherosclerose is een chronisch proces en het routinematig stopzetten van lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap moet een verwaarloosbare invloed hebben op het langetermijnrisico dat gepaard gaat met primaire hypercholesterolemie.
INEGY
INEGY is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van INEGY tijdens de zwangerschap Dierstudies in combinatietherapie hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Simvastatine
De veiligheid van simvastatine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd met simvastatine bij zwangere vrouwen. Er zijn zeldzame meldingen geweest van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. In een prospectieve analyse van ongeveer 200 zwangerschappen die tijdens het eerste trimester werden blootgesteld aan simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer, was de incidentie van aangeboren afwijkingen echter vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch voldoende om een toename van aangeboren afwijkingen van 2,5 keer of groter dan de baseline-incidentie uit te sluiten.
Hoewel er geen bewijs is dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij het nageslacht van patiënten die worden behandeld met simvastatine of andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmers verschilt van de incidentie die wordt gezien bij de algemene populatie, kan behandeling van moeders met simvastatine de foetale spiegels van mevalonaat, een voorloper van de biosynthese van cholesterol. Daarom mag INEGY niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, zwanger willen worden of vermoeden dat ze zwanger zijn. De behandeling met INEGY moet worden gestaakt voor de duur van de zwangerschap of totdat dit niet is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3).
Ezetimibe
Er zijn geen gegevens uit klinische onderzoeken over het gebruik van ezetimibe tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
INEGY is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding Studies bij ratten hebben aangetoond dat ezetimibe wordt uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of de actieve bestanddelen van INEGY worden uitgescheiden in de moedermelk (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Ezetimibe
Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens over de effecten van ezetimibe op de vruchtbaarheid bij de mens Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
Simvastatine
Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens beschikbaar over de effecten van simvastatine op de vruchtbaarheid bij de mens Simvastatine had geen effect in vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Bij het rijden of het gebruik van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid is gemeld.
04.8 Bijwerkingen
Tabel met bijwerkingen (klinische onderzoeken)
De veiligheid van INEGY (of van gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine equivalent aan INEGY) is in klinische onderzoeken onderzocht bij ongeveer 12.000 patiënten.
De frequenties van bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met INEGY (N = 2.404) en met een hogere incidentie dan placebo (N = 1.340).
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met INEGY (N = 9.595) en met een hogere incidentie dan statines eenmaal toegediend (N = 8.883).
Pediatrische populatie
In een studie uitgevoerd bij adolescente patiënten (10 tot 17 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (n = 248), werden verhogingen van ALAT en/of ASAT (≥ 3 X ULN, opeenvolgend) waargenomen bij 3% (4 patiënten) van de patiënten in de ezetimibe/simvastatine-groep versus 2% (2 patiënten) van de patiënten in de simvastatine-monotherapiegroep; de percentages voor verhogingen van CPK-waarden (≥10 X ULN) waren respectievelijk 2% (2 patiënten) en 0%. Er zijn geen gevallen van myopathie gemeld.
Deze studie was niet geschikt voor het vergelijken van bijwerkingen van zeldzame geneesmiddelen.
Patiënten met chronische nierziekte
In de studie naar hart- en nierbescherming (SHARP) (zie rubriek 5.1), waarbij meer dan 9.000 patiënten werden behandeld die werden behandeld met INEGY 10 mg / 20 mg per dag (n = 4.650) of placebo (n = 4.620), waren de veiligheidsprofielen vergelijkbaar een mediane follow-upperiode van 4,9 jaar. In deze studie werden alleen ernstige bijwerkingen en stopzettingen als gevolg van een bijwerking geregistreerd. Het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen was vergelijkbaar (10,4% bij patiënten behandeld met INEGY, 9,8% bij patiënten behandeld met placebo). De incidentie van myopathie/rabdomyolyse was 0,2% bij patiënten behandeld met INEGY en 0,1% bij patiënten behandeld met placebo Opeenvolgende verhogingen van transaminasen (> 3x ULN) kwamen voor bij 0,7% van de patiënten behandeld met INEGY vergeleken met 0,6% van de patiënten behandeld met In deze studie waren er geen statistisch significante verhogingen van de incidentie van vooraf gespecificeerde bijwerkingen, waaronder kanker (9,4% voor INEGY, 9,5% voor placebo), hepatitis, cholecystectomie of complicaties van galstenen of pancreatitis.
Laboratoriumwaarden
In onderzoeken naar combinatiedoseringen was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van serumtransaminasen (ALAT en/of ASAT ≥ 3 x ULN, opeenvolgende waarden) 1,7% bij patiënten die met INEGY werden behandeld. Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen niet gepaard met cholestase en keerden terug tot baseline na stopzetting van de therapie of tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Klinisch relevante verhogingen van CK (≥10 x ULN) werden waargenomen bij 0,2% van de patiënten die met INEGY werden behandeld.
Postmarketingervaring
De volgende aanvullende bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketinggebruik met INEGY of in klinische onderzoeken of tijdens postmarketinggebruik met een van de afzonderlijke componenten.
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel: trombocytopenie; Bloedarmoede
Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie; geheugenstoornis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: hoest; dyspnoe; interstitiële longziekte (zie rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen: constipatie; pancreatitis; gastritis
Huid- en onderhuidaandoeningen: alopecia; erythema multiforme; overgevoeligheidsreacties, waaronder uitslag, urticaria, anafylaxie, angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierkrampen; myopathie * (inclusief myositis); rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen (zie rubriek 4.4); tendinopathie, soms gecompliceerd door ruptuur; immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) (frequentie niet bekend) **
* In een klinische studie kwam myopathie vaak voor bij patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag in vergelijking met patiënten die werden behandeld met 20 mg/dag (respectievelijk 1,0% vs 0,02%) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
** Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM), een auto-immuunmyopathie, tijdens of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt gekenmerkt door: aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling; spierbiopsie die necrotiserende myopathie zonder significante ontsteking laat zien; verbetering met immunosuppressiva (zie rubriek 4.4).
Metabolisme en voedingsstoornissen: verminderde eetlust
Bloedvataandoeningen: opvliegers; hypertensie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn
Lever- en galaandoeningen: hepatitis / geelzucht; fataal en niet-fataal leverfalen; cholelithiase; cholecystitis
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: erectiestoornis
Psychische stoornissen: depressie, slapeloosheid
Schijnbaar overgevoeligheidssyndroom is zelden gemeld, waaronder enkele van de volgende: angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, verhoogde bezinkingssnelheid van erytrocyten, artritis en artralgie, urticaria, lichtgevoeligheid, koorts, opvliegers, piepende ademhaling en malaise.
Laboratoriumwaarden: verhoogde alkalische fosfatase; leverfunctietest abnormaal.
Verhogingen van HbA1c en nuchtere serumglucosespiegels zijn gemeld bij statines, waaronder simvastatine.
Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen geweest van cognitieve stoornissen (bijv. geheugenverlies, vergeetachtigheid, amnesie, geheugenstoornis, verwardheid) geassocieerd met statinegebruik, inclusief simvastatine. De meldingen waren over het algemeen niet ernstig en reversibel na stopzetting van de statinetherapie. met variërende tijden voor het begin van de symptomen (1 dag tot jaren) en het verdwijnen van de symptomen (mediaan 3 weken).
De volgende bijkomende bijwerkingen zijn gemeld bij sommige statines:
• Slaapstoornissen, waaronder nachtmerries
• Seksuele disfunctie
• Diabetes mellitus: frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, verhoogde triglyceridenspiegels, voorgeschiedenis van hypertensie).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres: www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
INEGY
In geval van overdosering dienen symptomatische en ondersteunende maatregelen te worden genomen. Gelijktijdige toediening van ezetimibe (1.000 mg/kg) en simvastatine (1.000 mg/kg) werd goed verdragen in acute orale toxiciteitsstudies bij muizen en ratten. Bij deze dieren werden geen klinische tekenen van toxiciteit waargenomen. De orale LD50-schatting voor beide soorten was ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg/simvastatine ≥ 1.000 mg/kg.
Ezetimibe
In klinische onderzoeken werd toediening van ezetimibe, 50 mg/dag aan 15 gezonde proefpersonen gedurende maximaal 14 dagen, of 40 mg/dag aan 18 patiënten met primaire hypercholesterolemie gedurende maximaal 56 dagen, over het algemeen goed verdragen. Er zijn weinig gevallen van overdosering gemeld; de meeste van hen werden niet geassocieerd met bijwerkingen. De gemelde bijwerkingen waren niet ernstig. Bij dieren werd geen toxiciteit waargenomen na enkelvoudige orale doses van 5.000 mg/kg ezetimibe bij ratten en muizen en 3.000 mg/kg bij honden.
Simvastatine
Er zijn weinig gevallen van overdosering gemeld; de maximale ingenomen dosis was 3,6 g. Alle patiënten herstelden zonder gevolgen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA-reductaseremmers in combinatie met andere farmacologische middelen die het lipidenprofiel wijzigen, ATC-code: C10BA02
INEGY (ezetimibe/simvastatine) is een lipidenverlagend product dat selectief de intestinale absorptie van cholesterol en verwante plantensterolen remt en de endogene synthese van cholesterol remt.
Werkingsmechanisme
INEGY
Plasmacholesterol wordt verkregen uit intestinale absorptie en endogene synthese INEGY bevat ezetimibe en simvastatine, twee lipideverlagende verbindingen met complementaire werkingsmechanismen. INEGY verlaagt verhoogde niveaus van totaal cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoproteïne B (Apo B), triglyceriden (TG), non-high-density lipoproteïne (C-non-HDL) cholesterol en verhoogt het cholesterol van hoge densiteitslipoproteïne (HDL-C) door de dubbele remming van de absorptie en synthese van cholesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe remt de intestinale absorptie van cholesterol. Ezetimibe is oraal actief en heeft een werkingsmechanisme dat verschilt van dat van andere klassen van cholesterolverlagende stoffen (bijv. statines, galzuurbindende harsen [harsen], fibrinezuurderivaten en plantenstanolen).Het moleculaire doelwit van ezetimibe is de steroltransporter , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), verantwoordelijk voor de intestinale opname van cholesterol en fytosterolen.
Ezetimibe is gelokaliseerd ter hoogte van de borstelrand van de dunne darm en remt de absorptie van cholesterol, waardoor de doorgang van darmcholesterol naar de lever wordt verminderd; statines verminderen de synthese van cholesterol in de lever en deze twee verschillende mechanismen produceren een complementaire verlaging van cholesterol. In een 2 weken durende klinische studie bij 18 patiënten met hypercholesterolemie remde ezetimibe de intestinale absorptie van cholesterol met 54% in vergelijking met placebo.
Er is een reeks preklinische onderzoeken uitgevoerd om de selectiviteit van ezetimibe bij het remmen van de absorptie van cholesterol te bepalen.Ezetimibe remde de absorptie van [14C]-cholesterol zonder effect op de absorptie van triglyceriden, vetzuren, galzuren, progesteron, ethinylestradiol, of vetoplosbare vitamines A en D.
Simvastatine
Na orale inname wordt simvastatine, dat een inactief lacton is, in de lever gehydrolyseerd tot de overeenkomstige actieve bèta-hydroxyzuurvorm die een krachtige remmende werking heeft op HMG-CoA-reductase (3-hydroxy-3methylglutaryl-CoA-reductase). Dit enzym katalyseert de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat, een vroege en beperkende stap in de biosynthese van cholesterol.
Van simvastatine is aangetoond dat het zowel normale als verhoogde LDL-C-concentraties verlaagt. LDL wordt gevormd uit lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de LDL-receptor met hoge affiniteit (C-VLDL) en inductie van de LDL-receptor, wat leidt tot een verlaging van de productie en een toename van het LDL-C-katabolisme. Apolipoproteïne B neemt ook aanzienlijk af tijdens behandeling met simvastatine. Simvastatine verhoogt ook matig HDL-C en verlaagt plasma-TG. Als gevolg van deze veranderingen worden de verhoudingen tussen totaal cholesterol/HDL-C en LDL-C/C-HDL verlaagd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In gecontroleerde klinische onderzoeken verminderde INEGY het totaal-C, LDL-C, Apo B, TG en niet-HDL-C significant en verhoogde het HDL-C bij patiënten met hypercholesterolemie.
Primaire hypercholesterolemie
In een 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 240 patiënten met hypercholesterolemie die al simvastatine monotherapie kregen en die de LDL-C-doelstelling volgens het National Cholesterol Education Program (NCEP) niet hadden bereikt (van 2, 6 tot 4,1 mmol/l [100 tot 160 mg/dl afhankelijk van baseline kenmerken) werden gerandomiseerd om ezetimibe 10 mg of placebo te krijgen als aanvulling op hun reeds bestaande simvastatinetherapie. meer patiënten gerandomiseerd naar ezetimibe gegeven met simvastatine bereikten de LDL-C-doelstelling op het eindpunt van de studie vergeleken met patiënten gerandomiseerd naar placebo gelijktijdig toegediend met simvastatine, respectievelijk 76% en 21,5%.
Overeenkomstige LDL-C-verlagingen voor ezetimibe of placebo die gelijktijdig met simvastatine werden toegediend, waren significant verschillend (respectievelijk 27% en 3%).
Bovendien verminderde ezetimibe, gelijktijdig toegediend met simvastatinetherapie, significant het totaal-C, Apo B, TG in vergelijking met placebo die gelijktijdig met simvastatine werd toegediend.
In een dubbelblind multicenteronderzoek van 24 weken werden 214 patiënten met diabetes mellitus type 2 behandeld met thiazolidinedionen (rosiglitazon en pioglitazon) gedurende minimaal 3 maanden en simvastatine 20 mg gedurende minimaal 6 weken met een gemiddelde LDL-C van 2,4 mmol/l (93 mg/dl), werden gerandomiseerd om ofwel simvastatine 40 mg te krijgen ofwel gelijktijdige toediening van werkzame stoffen equivalent aan INEGY 10 mg/20 mg. INEGY 10 mg/20 mg was significant effectiever dan een verdubbeling van de dosis simvastatine tot 40 mg bij het verder verlagen van LDL-C (respectievelijk -21% en 0%), totaal-C (respectievelijk -14% en -1%), ApoB (respectievelijk -14% en -2%) en C-non-HDL (respectievelijk -20% en -2%) vergeleken met de verlagingen die werden waargenomen met simvastatine 20 mg. De resultaten voor HDL-C en TG tussen de twee behandelingsgroepen waren niet significant verschillend en de resultaten werden niet beïnvloed door het type behandeling met thiazolidinedionen.
De werkzaamheid van de verschillende sterktes van INEGY (10 mg/10 mg tot 10 mg/80 mg/dag) werd aangetoond in een 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie die alle beschikbare doses van INEGY en alle gerelateerde simvastatine-sterkten.
Bij het vergelijken van patiënten die met alle doses INEGY werden behandeld met patiënten die met alle doses simvastatine werden behandeld, verminderde INEGY het totaal-C, LDL-C en TG significant (zie tabel 1) en ook Apo B (respectievelijk -42% en -29%) , niet-HDL-C (respectievelijk -49% en -34%) en C-reactief proteïne (respectievelijk -33% en -9%). De effecten van INEGY op HDL-C waren vergelijkbaar met de effecten die werden gezien met simvastatine. Verdere analyse toonde aan dat INEGY HDL-C significant verhoogde in vergelijking met placebo.
tafel 1
Respons op INEGY bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (gemiddelde veranderinga% ten opzichte van baseline bij afwezigheid van behandelingb)
a Voor triglyceriden, mediaan% afwijking van baseline
b Basaal - niet in lipidenverlagende medicamenteuze behandeling
c Gecombineerde doses INEGY (10/10-10/80) verlaagden het totaal-C, LDL-C en TG significant in vergelijking met simvastatine en verhoogden het HDL-C significant in vergelijking met placebo.
In een soortgelijk opgezet onderzoek waren de resultaten voor alle lipideparameters over het algemeen consistent. In een gecombineerde analyse van deze twee onderzoeken was de lipidenrespons op INEGY vergelijkbaar bij patiënten met TG-spiegels hoger of lager dan 200 mg/dL.
In een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek (ENHANCE) werden 720 patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie gerandomiseerd naar ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg (n = 357) of simvastatine 80 mg (n = 363) gedurende 2 jaar. Het primaire doel van het onderzoek was om het effect van de combinatietherapie ezetimibe/simvastatine op de dikte van de tunica intima en media (IMT) van de halsslagader te onderzoeken in vergelijking met alleen simvastatine.De impact van deze marker is nog niet aangetoond. voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
Het primaire eindpunt, de gemiddelde IMT-verandering van alle zes halsslagadersegmenten, was niet significant verschillend (p = 0,29) tussen de twee behandelingsgroepen op basis van B-modus ultrasone metingen.Met ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg of simvastatine 80 mg alleen, nam de dikte van de intima en mediale tunieken toe met respectievelijk 0,0111 mm en 0,0058 mm gedurende de studieduur van 2 jaar (bij baseline was de gemiddelde halsslagader-IMT-meting respectievelijk 0,68 mm en 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg verlaagde LDL-C, totaal-C, Apo B en TG significant meer dan simvastatine 80 mg. Voor de twee behandelingsgroepen was de procentuele toename van C-HDL vergelijkbaar. Bijwerkingen gemeld met ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel.
INEGY bevat simvastatine. In twee grote placebogecontroleerde klinische onderzoeken werd Scandinavisch simvastatine-overlevingsonderzoek (20-40 mg n = 4.444 patiënten) e Onderzoek naar hartbescherming (40 mg; N = 20.536 patiënten), werd het effect van behandeling met simvastatine geëvalueerd bij patiënten met een hoog risico op coronaire voorvallen als gevolg van aanhoudende coronaire hartziekte, diabetes, perifere vasculaire ziekte, voorgeschiedenis van beroerte of andere cerebrovasculaire ziekte. is aangetoond dat het het risico op algehele mortaliteit vermindert door het verminderen van sterfgevallen als gevolg van CHD; het risico op niet-fataal myocardinfarct en beroerte; en de noodzaak van chirurgie met coronaire en niet-coronaire revascularisatieprocedures.
De studie naar de effectiviteit van aanvullende verlagingen van cholesterol en homocysteïne (SEARCH) evalueerde het effect van behandeling met simvastatine 80 mg versus 20 mg (mediane follow-up van 6,7 jaar) op ernstige vasculaire voorvallen (MVE's; gedefinieerd als fataal ischemisch hart). ziekte, niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatieprocedure, niet-fatale of fatale beroerte of perifere revascularisatieprocedure) bij 12.064 patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct. Er was geen significant verschil in de incidentie van MVE's tussen de 2 groepen; simvastatine 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatine 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% BI: 0,88 tot 1, 01. Het absolute verschil in LDL-C-spiegel tussen de twee groepen over het verloop van de studie was 0,35 ± 0,01 mmol / L. De veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen, behalve voor "incidentie van myopathie die ongeveer 1,0% was voor patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg vergeleken met 0,02% voor patiënten die met 20 mg werden behandeld. Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie deed zich voor tijdens het eerste jaar van de behandeling. De incidentie van myopathie tijdens elk volgend behandelingsjaar was ongeveer 0,1%.
Het is aangetoond dat INEGY ernstige cardiovasculaire voorvallen vermindert bij patiënten met chronische nierziekte; een toename van het voordeel van INEGY op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in vergelijking met het voordeel dat voor simvastatine is aangetoond, is echter niet definitief vastgesteld.
Pediatrische populatie
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie, 142 jongens (Tanner stadium II en hoger) en 106 postmenarche meisjes van 10 tot 17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,2 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (IF heterozygoot) met baseline LDL-C waarden variërend van 4,1 tot 10,4 mmol/l werden gerandomiseerd naar ezetimibe 10 mg gelijktijdig toegediend met simvastatine (10, 20 of 40 mg) of simvastatine (10, 20 of 40 mg) alleen gedurende 6 weken, ezetimibe en simvastatine 40 mg gelijktijdig toegediend of simvastatine 40 mg alleen gedurende de volgende 27 weken, en daarna ezetimibe en simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) gelijktijdig open label toegediend gedurende 20 weken.
In week 6 verminderde ezetimibe samen met simvastatine (alle doses) significant het totaal-C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) en niet- HDL-C (47% vs 33%) vergeleken met simvastatine alleen (alle doses) Resultaten waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen voor TG en HDL-C (-17% vs -12% en +7% vs +6%, In week 33 waren de resultaten consistent met die van week 6 en significant meer patiënten op ezetimibe en simvastatine 40 mg (62%) bereikten het "ideale therapeutische doel volgens NCEP AAP (
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen toegediend met simvastatine doses hoger dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar De werkzaamheid is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 17 jaar langdurige therapie met ezetimibe bij het verminderen van morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met INEGY in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hypercholesterolemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Homozygote familiale hypercholesterolemie (homozygoot IF)
Een 12 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd uitgevoerd bij patiënten met een klinische en/of genotypische diagnose van homozygote IF. Gegevens van een subgroep van patiënten (n=14) die bij aanvang met simvastatine 40 mg werden behandeld, werden geanalyseerd. Het verhogen van de dosis simvastatine van 40 naar 80 mg (n = 5) resulteerde in een daling van het LDL-C van 13% ten opzichte van de uitgangswaarde vergeleken met 40 mg simvastatine Gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine equivalent aan INEGY (10 mg / 40 mg en 10 mg) mg/80 mg gecombineerd, n = 9) resulteerde in een verlaging van 23% in LDL-C vanaf baseline vergeleken met simvastatine 40 mg Bij patiënten die gelijktijdig werden toegediend met ezetimibe en simvastatine equivalent aan INEGY (10 mg/80 mg mg, n = 5), werd een LDL-C-verlaging van 29% ten opzichte van baseline geproduceerd in vergelijking met simvastatine 40 mg.
Preventie van ernstige vasculaire gebeurtenissen bij chronische nierziekte (CKD)
De Study of Heart and Renal Protection (SHARP) was een multinationale, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie bij 9.438 patiënten met chronische nierziekte, van wie een derde bij aanvang dialyse onderging. In totaal werden 4.650 patiënten toegewezen aan INEGY 10/20 en 4.620 aan placebo, en werden ze gedurende een mediane periode van 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 62 jaar en 63% was man, 72% blank, 23% diabeet en, voor degenen die niet gedialyseerd werden, was de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. geen op lipiden gebaseerd studie-inclusiecriterium De gemiddelde baseline LDL-C was 108 mg/dL Na één jaar, inclusief patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel niet langer gebruikten, was LDL-C verminderd met 26% vergeleken met placebo door alleen simvastatine 20 mg en door 38% door INEGY 10 mg / 20 mg.
De primaire vergelijking gespecificeerd in het SHARP-protocol was een "intention-to-treat-analyse van" grote vasculaire gebeurtenissen "(MVE; gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct of hartdood, beroerte of enige revascularisatieprocedure) alleen bij die patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar INEGY (n = 4.193) of placebo (n = 4.191) groepen. Secundaire analyses omvatten dezelfde samenstelling geanalyseerd voor het gehele gerandomiseerde cohort (studie baseline of 1 jaar) naar INEGY (n = 4.650) of placebo (n = 4.620) als evenals de componenten van deze composiet.
Uit de analyse van het primaire eindpunt bleek dat INEGY het risico op ernstige vasculaire voorvallen significant verminderde (749 patiënten met voorvallen in de placebogroep versus 639 in de INEGY-groep) met een relatieve risicovermindering van 16% (p = 0,001).
De opzet van deze studie stond echter geen afzonderlijke bijdrage van de monocomponent ezetimibe toe aan de werkzaamheid om het risico op ernstige vasculaire voorvallen bij patiënten met CKD significant te verminderen.
De afzonderlijke componenten van MVE's bij alle gerandomiseerde patiënten worden weergegeven in Tabel 2. INEGY verminderde het risico op beroerte en eventuele revascularisatie significant, zonder significante numerieke verschillen die INEGY begunstigen voor niet-fataal myocardinfarct en hartdood.
tafel 2
Ernstige vasculaire voorvallen per behandelingsgroep bij alle gerandomiseerde patiënten in SHARPa
a Analyse op basis van intentie om alle SHARP-patiënten te behandelen die gerandomiseerd zijn naar INEGY of placebo bij baseline of 1 jaar
bMAE; gedefinieerd als de samenstelling van niet-fataal myocardinfarct, coronaire dood, niet-hemorragische beroerte of enige revascularisatie
De absolute verlaging van LDL-cholesterol die met INEGY werd bereikt, was lager bij patiënten met een lagere baseline LDL-C (
Aortastenose
Simvastatine en ezetimibe voor de behandeling van aortastenose (SEAS) was een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een gemiddelde duur van 4,4 jaar bij 1.873 patiënten met asymptomatische aortastenose (AS), gedocumenteerd door de pieksnelheid van de aortastroom gemeten door Doppler tussen 2,5 en 4,0 m/s. Alleen patiënten werden geïncludeerd voor wie statinebehandeling niet nodig werd geacht om het risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen te verminderen. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 om placebo of ezetimibe 10 mg en simvastatine 40 mg per dag in gelijktijdige toediening te krijgen.
Het primaire eindpunt was de samenstelling van ernstige cardiovasculaire voorvallen (MCE), bestaande uit cardiovasculaire sterfte, chirurgische aortaklepvervanging (AVR), congestief hartfalen (CHF) als gevolg van progressie van AS, niet-fataal myocardinfarct, coronaire bypass-transplantaat (CABG) )), percutane coronaire interventie (PCI), ziekenhuisopname voor onstabiele angina en niet-hemorragische beroerte De belangrijkste secundaire eindpunten waren samengestelde subsets van de gebeurteniscategorieën van het primaire eindpunt.
In vergelijking met placebo verminderde ezetimibe/simvastatine 10 mg/40 mg het risico op MCE niet significant. De primaire uitkomstmaat trad op bij 333 patiënten (35,3%) in de ezetimibe/simvastatinegroep en bij 355 patiënten (38,2%) in de placebogroep (hazardratio in de ezetimibe/simvastatinegroep, 0,96; betrouwbaarheidsinterval 95%, 0,83 tot 1,12; p = 0,59) Vervanging van de aortaklep werd uitgevoerd bij 267 patiënten (28,3%) in de ezetimibe/simvastatinegroep en bij 278 patiënten (29,9%) in de placebogroep (hazard ratio 1,00; 95% BI 0,84 tot 1,18; p = 0,97) Minder patiënten hadden ischemische cardiovasculaire voorvallen in de ezetimibe/simvastatinegroep (n = 148) vergeleken met de placebogroep (n = 187) (hazard ratio 0,78; 95% BI 0,63 tot 0,97; p = 0,02), voornamelijk als gevolg van tot het kleinere aantal patiënten dat ze een bypassoperatie van de kransslagader hadden ondergaan.
Kanker kwam vaker voor in de ezetimibe/simvastatinegroep (105 versus 70, p = 0,01). De klinische relevantie van deze waarneming is onzeker, aangezien in de grotere SHARP-studie het totale aantal patiënten met elk type kanker in het incident (438 in de ezetimibe/simvastatinegroep versus 439 in de placebogroep) niet anders was en daarom de uitkomst van de SEAS studie kon dit niet worden bevestigd door SHARP.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er werden geen significante farmacokinetische interacties waargenomen tijdens gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine.
Absorptie
INEGY
INEGY is bio-equivalent aan gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine.
Ezetimibe
Na orale toediening wordt ezetimibe snel en uitgebreid geabsorbeerd geconjugeerd aan het farmacologisch actieve fenolglucuronide (ezetimibe-glucuronide).De gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) worden waargenomen binnen 1-2 uur voor ezetimibe-glucuronide en 4-12 uur voor ezetimibe. de absolute biologische beschikbaarheid van ezetimibe kan niet worden bepaald, aangezien de verbinding vrijwel onoplosbaar is in een waterig medium dat geschikt is voor injectie.
Gelijktijdige toediening van voedsel (vetrijke of vetarme maaltijden) had geen effect op de orale biologische beschikbaarheid van ezetimibe toegediend als tabletten van 10 mg.
Simvastatine
De beschikbaarheid van het actieve β-hydroxyzuur voor de systemische circulatie na een orale dosis simvastatine bleek minder dan 5% van de dosis te zijn, wat overeenkomt met uitgebreide first-pass-extractie in de lever.De belangrijkste metabolieten van simvastatine in humaan plasma zijn de β-hydroxyzuur en vier andere actieve metabolieten.
De plasmaprofielen van zowel totale als actieve remmers werden niet veranderd door toediening van simvastatine vlak voor een standaardmaaltijd in vergelijking met vasten.
Verdeling
Ezetimibe
Ezetimibe en ezetimibe-glucuronide zijn respectievelijk voor 99,7% en 88-92% gebonden aan humane plasma-eiwitten.
Simvastatine
Zowel simvastatine als β-hydroxyzuur zijn gebonden aan humane plasma-eiwitten (95%).
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige doses simvastatine toonde geen accumulatie van het geneesmiddel na meerdere doses. In alle bovengenoemde farmacokinetische onderzoeken trad de maximale concentratie van remmers 1,3 tot 2,4 uur na de dosis op.
Biotransformatie
Ezetimibe
Ezetimibe wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de dunne darm en de lever via glucuronideconjugatie (een fase II-reactie) met daaropvolgende uitscheiding via de gal. Bij alle geëvalueerde soorten werd een minimaal oxidatief metabolisme (een fase I-reactie) waargenomen. Ezetimibe en ezetimibe-glucuronide zijn de belangrijkste van het geneesmiddel afgeleide verbindingen die in het plasma worden aangetroffen, en vertegenwoordigen respectievelijk ongeveer 10-20% en 80-90% van het totale geneesmiddel dat in het plasma aanwezig is. Zowel ezetimibe als ezetimibe-glucuronide worden langzaam uit plasma geëlimineerd. significante enterohepatische cyclus De halfwaardetijd van ezetimibe en ezetimibeglucuronide is ongeveer 22 uur.
Simvastatine
Simvastatine is een inactief lacton dat snel wordt gehydrolyseerd in vivo in het overeenkomstige β-hydroxyzuur, een krachtige remmer van HMG-CoA-reductase Hydrolyse vindt voornamelijk plaats in de lever; de snelheid van hydrolyse in menselijk plasma is erg traag.
Bij mensen wordt simvastatine goed geabsorbeerd en ondergaat het een snelle first-pass-extractie in de lever.Extractie in de lever is afhankelijk van de hepatische bloedstroom. De lever is de primaire plaats van actie, met daaropvolgende uitscheiding van gelijkwaardige stoffen in de gal. De beschikbaarheid van het actieve geneesmiddel in de systemische circulatie is daarom laag.
Na intraveneuze toediening van de β-hydroxyzuurmetaboliet was de gemiddelde halfwaardetijd 1,9 uur.
Eliminatie
Ezetimibe
Na orale toediening van 14C-ezetimibe (20 mg) bij mensen was de totale hoeveelheid ezetimibe goed voor ongeveer 93% van de totale plasmaradioactiviteit. Ongeveer 78% en 11% van de toegediende radioactiviteit werd teruggevonden in respectievelijk de feces en urine gedurende een monsterverzamelingsperiode van 10 dagen. Na 48 uur waren er geen detecteerbare niveaus van radioactiviteit in het plasma.
Simvastatine
Simvastatinezuur wordt actief getransporteerd naar hepatocyten via de drager OATP1B1.
Na toediening van een orale dosis simvastatine bij de mens werd binnen 96 uur 13% van de radioactiviteit uitgescheiden in de urine en 60% in de feces. Na intraveneuze toediening van de β-hydroxyzuurmetaboliet werd slechts gemiddeld 0,3% van de intraveneuze dosis als remmers in de urine uitgescheiden.
Speciale populaties
Pediatrische populatie
De absorptie en het metabolisme van ezetimibe zijn vergelijkbaar bij kinderen en adolescenten (10 tot 18 jaar) en volwassenen. Op basis van totaal ezetimibe zijn er geen farmacokinetische verschillen tussen adolescenten en volwassenen Farmacokinetische gegevens bij pediatrische patiënten sitosterolemie (zie rubriek 4.2).
Bejaarden
Plasmaconcentraties van totaal ezetimibe zijn ongeveer tweemaal zo hoog bij ouderen (≥ 65 jaar) als bij jongeren (18-45 jaar) LDL-C-verlaging en veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar tussen ouderen en jongere personen die met ezetimibe worden behandeld (zie rubriek 4.2 ).
leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis van 10 mg ezetimibe nam de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) voor totaal ezetimibe ongeveer 1,7 maal toe bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child Pugh-score 5 of 6), vergeleken met gezonde proefpersonen. In een 14-daagse studie met meerdere doses (10 mg/dag) bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7 tot 9) nam de gemiddelde AUC van totaal ezetimibe ongeveer 4 keer per dag 1 en op dag 14 toe in vergelijking met gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege de onbekende effecten van de verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh-score > 9) wordt ezetimibe bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierschade
Ezetimibe
Na een enkelvoudige dosis van 10 mg ezetimibe bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (n = 8; gemiddelde CrCl ≤30 ml/min), nam de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe ongeveer 1,5 maal toe in vergelijking met gezonde proefpersonen (n = 9), (zie paragraaf 4.2).
Een andere patiënt in dit onderzoek (na een niertransplantatie en behandeld met meervoudige medicamenteuze behandeling, waaronder ciclosporine) had een 12-voudige "blootstelling aan" totaal ezetimibe.
Simvastatine
In een onderzoek met patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring)
Seks
Plasmaconcentraties van totaal ezetimibe zijn bij vrouwen iets hoger (ongeveer 20%) dan bij mannen LDL-C-verlaging en veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar tussen mannen en vrouwen die met ezetimibe worden behandeld.
SLCO1B1 polymorfisme
Dragers van het c.521T>C-allel van het SLCO1B1-gen hebben een verminderde OATP1B1-activiteit. De gemiddelde blootstelling (AUC) aan de belangrijkste actieve metaboliet, simvastatinezuur, is 120% bij heterozygote dragers van het C-allel (CT) en 221% bij homozygoten (CC) vergeleken met die van patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) Het C-allel heeft een frequentie van 18% in de Europese populatie. Er is een risico op verhoogde blootstelling aan simvastatinezuur bij patiënten met SLCO1B1-polymorfisme, wat kan leiden tot een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
INEGY
In onderzoeken met gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine waren de waargenomen toxische effecten in wezen die welke gewoonlijk worden geassocieerd met statines. Sommige van de toxische effecten waren meer uitgesproken dan die waargenomen bij statinebehandeling alleen. Dit wordt toegeschreven aan farmacokinetische en/of farmacodynamische interacties bij gelijktijdige toediening. Dergelijke interacties kwamen niet voor in klinische studies. Episodes van myopathie traden alleen op bij ratten na blootstelling aan doses die meerdere malen hoger waren dan de therapeutische dosis bij mensen (ongeveer 20 keer de AUC-waarde voor simvastatine en 1800 keer de AUC-waarde voor de actieve metaboliet). Er was geen bewijs dat gelijktijdige toediening van ezetimibe enig effect had op het myotoxische potentieel van simvastatine.
Bij honden gelijktijdig toegediend met ezetimibe en statines, bij lage blootstelling (galweghyperplasie, pigmentaccumulatie, mononucleaire celinfiltratie en kleine hepatocyten). Deze veranderingen evolueerden niet bij blootstelling aan langdurige doses tot 14 maanden. Een algemeen herstel van de resultaten van levertesten werd waargenomen na stopzetting van de blootstelling. Deze gegevens komen overeen met die beschreven met HMG-CoA-remmers of toegeschreven aan de zeer lage cholesterolwaarden die werden bereikt bij de onderzochte honden.
Gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine was niet teratogeen bij ratten. Een beperkt aantal skeletafwijkingen (versmelting van de staartwervels, verminderd aantal staartwervels) is waargenomen bij drachtige vrouwelijke konijnen.
In een reeks essays in vivo En in vitro Ezetimibe, alleen toegediend of gelijktijdig toegediend met simvastatine, vertoonde geen genotoxisch potentieel.
Ezetimibe
Dierstudies met chronische toxiciteit met ezetimibe identificeerden geen doelorganen voor toxische effecten. Bij honden die gedurende 4 weken werden behandeld met ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/dag) nam de cholesterolconcentratie in de gal toe met een factor 2,5 tot 3,5. Er werd echter geen verhoogde incidentie van cholelithiasis of andere hepatobiliaire effecten waargenomen in een eenjarige hondenstudie die werd behandeld met doses tot 300 mg/kg/dag. De klinische waarde van deze gegevens voor mensen is niet bekend.Een risico op lithogenese geassocieerd met het therapeutisch gebruik van ezetimibe kan niet worden uitgesloten.
Langdurige carcinogeniteitstesten op ezetimibe waren negatief.
Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van beide geslachten bij ratten, er werd geen teratogeniteit waargenomen bij ratten of konijnen, noch was de pre- of postnatale ontwikkeling veranderd Ezetimibe passeerde de placentabarrière bij vrouwelijke ratten en zwangere konijnen die meerdere doses van 1.000 mg / kg/dag.
Simvastatine
Op basis van conventionele dierstudies van farmacodynamiek, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogenese zijn er geen andere risico's voor de patiënt dan die welke op basis van het farmacologische mechanisme worden verwacht. Bij maximaal verdraagbare doses bij zowel ratten als konijnen leidde simvastatine niet tot foetale misvormingen en had het geen effecten op de vruchtbaarheid, reproductieve functie of neonatale ontwikkeling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Butylhydroxyanisol
Citroenzuur monohydraat
Croscarmellosenatrium
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Magnesium stearaat
Microkristallijne cellulose
Propylgallaat
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht en vocht te beschermen.
Flessen: Houd de fles goed gesloten om het geneesmiddel te beschermen tegen licht en vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg en 10 mg / 40 mg
Witte fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen en siliconengel met droogmiddel, verzegeld met een speciaal lipje, met 100 tabletten.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC/Aluminium polyamide blister gelast aan aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen worden uitgenomen door op het plastic zakje te drukken Verpakkingen van 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multiverpakking met 98 (2 dozen van 49), 100 of 300 tabletten.
Blisterverpakking voor éénmalig gebruik in PVC/aluminium-polyamide gelast op aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken Verpakkingen van 30, 50, 100 of 300 tabletten.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Ondoorzichtige blisterverpakking van polychloortrifluorethyleen/PVC verzegeld op aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken Verpakking van 90 tabletten.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg en 10 mg / 80 mg
Ondoorzichtige blisterverpakking van polychloortrifluorethyleen/PVC verzegeld op aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken Verpakkingen van 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 of 300 tabletten.
Eenmalige dosis polychloortrifluorethyleen/PVC blister verzegeld op aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken Verpakkingen van 30, 50, 100 of 300 tabletten.
INEGY 10 mg / 40 mg en 10 mg / 80 mg
Ondoorzichtige blisterverpakking van polychloortrifluorethyleen/PVC verzegeld op aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen worden uitgenomen door op het plastic zakje te drukken Verpakkingen van 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multiverpakking met 98 (2 dozen van 49), 100 of 300 tabletten.
Eenmalige dosis polychloortrifluorethyleen/PVC blister verzegeld op aluminiumfolie met vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken Verpakkingen van 30, 50, 100 of 300 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertfordweg,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Verenigd Koninkrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
100 tabletten in flesje van 10 mg/10 mg AIC n. 036679013
7 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 tabletten in 10 mg/10 mg AIC-blisterverpakkingen. N. 036679645
100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679126
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679138 100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679140
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 10 mg AIC n. 036679153
100 tabletten in fles van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679278
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679280
100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679292
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 20 mg AIC n. 036679304
100 tabletten in flesje van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 tabletten in 10 mg / 40 mg AIC-blisterverpakkingen. N. 036679393
100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679429
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679431
100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679443
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 40 mg AIC n. 036679456
7 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 tabletten in 10 mg / 80 mg AIC-blisterverpakkingen. N. 036679532
100 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679569
50 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679571
100 tabletten in blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik van 10 mg / 80 mg AIC n. 036679583
300 tabletten in blisterverpakkingen van 10 mg / 80 mg voor eenmalig gebruik AIC n. 036679595
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: augustus 2005
Laatste verlengingsdatum: februari 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
december 2015
