Actieve ingrediënten: Dabigatran (dabigatran etexilaat)
Pradaxa 150 mg harde capsules
Bijsluiters van Pradaxa zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Pradaxa 75 mg harde capsules
- Pradaxa 110 mg harde capsules
- Pradaxa 150 mg harde capsules
Waarom wordt Pradaxa gebruikt? Waar is het voor?
Pradaxa is een geneesmiddel dat de werkzame stof dabigatran etexilaat bevat. Het blokkeert de werking van een stof in het lichaam die betrokken is bij de vorming van bloedstolsels.
Pradaxa is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het risico te verminderen dat bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam verstopt raken door de vorming van bloedstolsels, bij volwassen patiënten met een veranderde hartslag (atriumfibrilleren) en met aanvullende risicofactoren. Pradaxa is een geneesmiddel dat het bloed dunner maakt, waardoor het risico op bloedstolsels wordt verminderd.
Pradaxa is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bloedstolsels in de aderen van de benen en longen te behandelen en om te voorkomen dat bloedstolsels terugkeren in de aderen van de benen en longen.
Contra-indicaties Wanneer Pradaxa niet mag worden gebruikt
Gebruik Pradaxa niet
- als u allergisch bent voor dabigatran etexilaat of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als uw nierfunctie ernstig is verminderd
- als u aanhoudende bloedingen heeft.
- als u letsel heeft aan een orgaan waardoor het risico op ernstige bloedingen toeneemt.
- als u een verhoogde neiging tot bloeden heeft, dit kan aangeboren zijn, door een onbekende oorzaak of door andere geneesmiddelen.
- als u een ernstig verminderde leverfunctie of een leverziekte heeft die op de een of andere manier de dood kan veroorzaken.
- als u ketoconazol of itraconazol via de mond inneemt, geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen.
- als u ciclosporine gebruikt, een geneesmiddel om episoden van afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen.
- als u dronedarone gebruikt, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om te voorkomen dat het probleem van een onregelmatige hartslag terugkeert.
- als u geneesmiddelen gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, rivaroxaban, apixaban of heparine), behalve wanneer u overschakelt van de ene antistollingsbehandeling naar de andere of wanneer een arteriële veneuze katheter wordt geplaatst en heparine er doorheen haalt om deze open te houden.
- als bij u een kunstmatige hartklep is geïmplanteerd.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Pradaxa inneemt
Praat met uw arts voordat u Pradaxa inneemt. Het kan zijn dat u tijdens de behandeling met Pradaxa uw arts moet raadplegen als u symptomen ervaart of als u een operatie moet ondergaan. Vertel het uw arts als u een medische aandoening of ziekte heeft of heeft gehad, met name een van de aandoeningen die in de volgende lijst voorkomen:
- als u lijdt aan een leverziekte die gepaard gaat met abnormale bloedtesten, wordt het gebruik van Pradaxa niet aanbevolen.
- als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, zoals in de volgende situaties:
- als u recentelijk een bloeding heeft gehad.
- als u de afgelopen maand een biopsie (chirurgische verwijdering van weefsel) heeft gehad.
- als u ernstig letsel heeft opgelopen (bijv. botbreuk, hoofdletsel of enig ander letsel waarvoor een operatie nodig was).
- als u lijdt aan een ontsteking van de slokdarm of maag.
- als u problemen heeft met terugvloeiing van maagsap in de slokdarm.
- als u geneesmiddelen heeft gebruikt die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals aspirine (acetylsalicylzuur), clopidogrel, ticagrelor.
- als u ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt zoals diclofenac, ibuprofen, piroxicam.
- als u een hartinfectie heeft (bacteriële endocarditis).
- als u weet dat uw nierfunctie is aangetast of u lijdt aan uitdroging (symptomen zijn onder meer dorst hebben en plassen in verminderde hoeveelheden donkere (geconcentreerde) urine).
- als u ouder bent dan 75 jaar.
- als het 50 kg of minder weegt.
- als u een hartaanval heeft gehad of als bij u aandoeningen zijn vastgesteld die uw risico op het ontwikkelen van een hartaanval vergroten.
- als u een geplande operatie ondergaat. Pradaxa zal tijdelijk moeten worden gestopt vanwege het verhoogde risico op bloedingen tijdens en kort na de operatie. Indien mogelijk moet Pradaxa ten minste 24 uur voor de operatie worden gestopt.Bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen kan de arts besluiten de behandeling eerder te stoppen.
- als u een ongeplande operatie ondergaat. Indien mogelijk moet de operatie worden uitgesteld tot 12 uur na de laatste dosis Pradaxa. Als de operatie niet kan worden uitgesteld, kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn.Uw arts zal het risico op bloedingen en de urgentie van een operatie beoordelen.
- als u een slangetje (katheter) in uw rug heeft: er kan een slangetje in uw rug worden ingebracht, bijv. voor het toedienen van anesthetica of pijnstillende medicijnen, tijdens of na de operatie Als u Pradaxa krijgt toegediend na het verwijderen van een katheter, zal uw arts u regelmatig controleren.
- als u valt of uzelf verwondt tijdens de behandeling, vooral als u een klap op uw hoofd krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan het nodig vinden u te zien omdat u een hoog risico op bloedingen heeft.
Kinderen en adolescenten
Pradaxa mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Pradaxa veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Bijv.:
- Geneesmiddelen die de bloedstolling verminderen (bijv. warfarine, fenprocoumon, heparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Ontstekingsremmende en pijnstillende medicijnen (bijv. aspirine)
- Sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel om depressie te behandelen
- Antidepressiva die selectieve serotonineheropnameremmers of selectieve serotonine-noradrenalineheropnameremmers worden genoemd
- Rifampicine of claritromycine, twee antibiotica
- Geneesmiddelen om een veranderde hartslag te behandelen (bijv. amiodaron, dronedaron, kinidine, verapamil). Als u verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruikt, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 220 mg nemen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, omdat het risico op bloedingen kan toenemen.Pradaxa en verapamil-bevattende geneesmiddelen moeten samen worden ingenomen.
- Geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol), tenzij ze alleen op de huid worden aangebracht
- Geneesmiddelen om directe episodes na orgaantransplantatie te voorkomen (bijv. tacrolimus, ciclosporine)
- Virale geneesmiddelen voor aids (bijv. ritonavir)
- Geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (bijv. carbamazepine, fenytoïne)
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
De effecten van Pradaxa op de zwangerschap en de foetus zijn niet bekend. U mag Pradaxa niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij uw arts u vertelt dat het veilig is om dit te doen. Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u voorkomen dat u zwanger wordt terwijl u met Pradaxa wordt behandeld.
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Pradaxa.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Pradaxa heeft geen bekende effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Pradaxa bevat zonnegeel (E110)
Dit geneesmiddel bevat een kleurstof die zonnegeel (E110) wordt genoemd en die allergische reacties kan veroorzaken
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Pradaxa gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Neem Pradaxa zoals aanbevolen voor de volgende aandoeningen:
Preventie van bloedstolselvorming na knie- of heupvervangende operatie
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 300 mg (ingenomen als 2 capsules van 150 mg).
Als uw nierfunctie met meer dan de helft is verminderd of als u 75 jaar of ouder bent, is de aanbevolen dosis 220 mg, tweemaal daags ingenomen als één capsule van 110 mg.
Als u verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruikt, moet u een verlaagde dosis Pradaxa van 220 mg nemen, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag, omdat het risico op bloedingen kan toenemen.
Als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, kan uw arts besluiten u een dosis van 220 mg Pradaxa voor te schrijven, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal per dag.
Pradaxa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water om maagafgifte te garanderen.Breek, kauw of verwijder de korrels niet uit de capsule, omdat dit het risico op bloedingen kan vergroten.
Neem bij gebruik van Pradaxa in blisterverpakking de volgende instructies in acht:
- verwijder de capsules uit de blister door de aluminiumfolie aan de achterkant op te tillen.
- duw de capsules niet door de blister.
- de aluminiumfolie van de blisterverpakking mag alleen worden verwijderd als een capsule moet worden verwijderd.
Wanneer u Pradaxa verpakt in een fles gebruikt, neem dan de volgende instructies in acht:
- de fles wordt geopend door de dop in te drukken en te draaien.
Verandering in behandeling met anticoagulantia
- Overschakelen van behandeling met Pradaxa naar behandeling met anticoagulantia gegeven door injectie: Start de behandeling met injecteerbare anticoagulantia (bijv. heparine) pas als er 12 uur zijn verstreken sinds de laatste toediening van Pradaxa.
- Overschakelen van behandeling met anticoagulantia via injectie op behandeling met Pradaxa: Begin met het innemen van Pradaxa 0-2 uur vóór het tijdstip van uw volgende injectie.
- Overschakelen van een behandeling met Pradaxa naar een behandeling met bloedverdunnende geneesmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten (bijv. fenprocoumon): uw arts moet u vragen om bloedonderzoek te laten doen en u vertellen wanneer u met de behandeling met vitamine K-antagonisten moet beginnen.
- Overschakelen van behandeling met bloedverdunnende geneesmiddelen die vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) bevatten op behandeling met Pradaxa: Stop met het gebruik van het geneesmiddel dat de vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet u vragen om bloedonderzoek te laten doen en u vertellen wanneer u met de behandeling met Pradaxa begint.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Pradaxa heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Pradaxa heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer Pradaxa heeft ingenomen dan aanbevolen, loopt u mogelijk een verhoogd risico op bloedingen. Uw arts kan een bloedonderzoek doen om het risico op bloedingen te beoordelen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u meer Pradaxa heeft ingenomen dan is voorgeschreven. Als er een bloeding optreedt, kan een operatie of behandeling met bloedtransfusies nodig zijn.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Pradaxa in te nemen
De gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 6 uur voor de volgende dosis.Als het minder dan 6 uur voor de volgende dosis is, moet de gemiste dosis worden overgeslagen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen
Als u stopt met het innemen van Pradaxa
Neem Pradaxa precies zoals voorgeschreven. Stop niet met het innemen van Pradaxa zonder eerst uw arts te raadplegen.Het stoppen met Pradaxa kan het risico op het ontwikkelen van een bloedstolsel verhogen bij patiënten die worden behandeld na een heup- of knievervangende operatie.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Pradaxa
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Pradaxa werkt op het bloedstollingssysteem, dus de meeste bijwerkingen houden verband met tekenen zoals hematoom of bloeding.
Er kunnen grote of ernstige bloedingen optreden. Dit zijn de ernstigste bijwerkingen die, ongeacht de locatie, invaliderend, levensbedreigend of zelfs tot de dood kunnen leiden. In sommige gevallen zijn deze bloedingen mogelijk niet duidelijk.
Als u een bloeding krijgt die niet spontaan verdwijnt of als u symptomen van overmatige bloeding ervaart (uitzonderlijke zwakte, vermoeid gevoel, bleke huid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare zwelling), raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Uw arts kan besluiten u zorgvuldig te laten controleren of uw behandeling te wijzigen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een ernstige allergische reactie krijgt die ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid veroorzaakt.
Bijwerkingen worden hieronder vermeld, gegroepeerd op hoe vaak ze voorkomen.
Voorkomen van verstopping van bloedvaten in de hersenen of de rest van het lichaam als gevolg van de vorming van bloedstolsels, die zijn ontstaan als gevolg van een veranderde hartslag
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden uit de neus, maag of darmen, penis/vagina of urinewegen (inclusief bloed in de urine waardoor deze roze of rood wordt), of onder de huid
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Pijn in de buik of maag
- Indigestie
- Diarree met slecht gevormde of vloeibare ontlasting
- Niet lekker voelen
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- Bloeden
- Bloeding die kan optreden door aambeien, in het rectum of in de hersenen
- Hematoomvorming
- Slijm van bloed of bloedkleurig sputum
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- Vermindering van de hoeveelheid hemoglobine in het bloed (de stof die in rode bloedcellen wordt aangetroffen)
- Allergische reactie
- Plotselinge verandering van de huid die van kleur en uiterlijk verandert
- jeuk
- Gastro-intestinale zweer (inclusief zweer van de slokdarm)
- Ontsteking van de slokdarm en maag
- Reflux van maagsappen in de slokdarm
- hij kokhalsde
- Moeite met slikken
- Abnormale leverfunctietestresultaten
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden in een gewricht, van een chirurgische incisie, van een wond, van de injectieplaats of van de plaats waar de katheter in een ader is ingebracht - Ernstige allergische reactie die ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid veroorzaakt - Ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht of huiduitslag merkbaar door donkerrode, gezwollen, jeukende bulten veroorzaakt door een allergische reactie - afname van het aandeel rode bloedcellen - toename van leverenzymen - gele verkleuring van de huid of het wit van de ogen door lever- of bloedproblemen
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Moeite met ademhalen of piepende ademhaling
Behandeling van bloedstolsels in de aderen van de benen en longen, inclusief het voorkomen van de vorming van bloedstolsels in de aderen van de benen en/of longen
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden vanuit de neus, maag of darmen, rectum, penis/vagina of urinewegen (inclusief bloed in de urine waardoor deze roze of rood wordt) of onder de huid
- Indigestie
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
- Bloeden
- Bloeding die kan optreden in een gewricht door een wond
- Bloedingen die kunnen optreden door aambeien
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Hematoomvorming
- Slijm van bloed of met bloed bevlekt sputum
- Allergische reactie
- Plotselinge verandering van de huid die van kleur en uiterlijk verandert
- jeuk
- Gastro-intestinale zweer
- Ontsteking van de slokdarm en maag
- Reflux van maagsappen in de slokdarm
- Niet lekker voelen
- hij kokhalsde
- Pijn in de buik of maag
- Diarree met slecht gevormde of vloeibare ontlasting
- Moeite met slikken
- Abnormale leverfunctietestresultaten
- Verhoogde leverenzymen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
- Bloeding die kan optreden, hetzij van een "chirurgische incisie of van de injectieplaats of van de plaats van inbrenging van de katheter in een ader of van de hersenen
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- Ernstige allergische reactie die ademhalingsmoeilijkheden of duizeligheid veroorzaakt
- Ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht of de keel veroorzaakt
- Merkbare huiduitslag met donkerrode, gezwollen, jeukende bultjes veroorzaakt door een allergische reactie
- Moeite met slikken
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- Moeite met ademhalen of piepende ademhaling
- Vermindering van de hoeveelheid hemoglobine in het bloed (de stof in rode bloedcellen)
- Vermindering van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Geelverkleuring van de huid of het oogwit, veroorzaakt door lever- of bloedproblemen
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor alle bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem.meer informatie over de veiligheid van dit geneesmiddel.
In een klinische studie was het aantal hartaanvallen hoger bij Pradaxa dan bij warfarine. De totale incidentie was laag.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, blister of fles na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles: Na opening moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt. Houd de fles goed gesloten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gooi geneesmiddelen niet in het afvalwater of bij het huisvuil Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Pradaxa?
- De werkzame stof is dabigatran, dat wordt toegediend in de vorm van dabigatran etexilaat als dabigatran etexilaatmesylaat, in een dosering van 150 mg
- De andere stoffen in dit middel zijn wijnsteenzuur, Arabische gom, hypromellose, dimethicon 350, talk en hydroxypropylcellulose.
- Het omhulsel van de capsule bevat carrageen, kaliumchloride, titaandioxide, indigokarmijn, zonnegeel (E110), hypromellose en gezuiverd water.
- Zwarte drukinkt bevat schellak, N-butylalcohol, isopropylalcohol, industriële gedenatureerde ethanol, zwart ijzeroxide, gezuiverd water en propyleenglycol.
Beschrijving van hoe Pradaxa eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Pradaxa is een harde capsule.
Pradaxa 150 mg harde capsules hebben een ondoorzichtige lichtblauwe dop en een ondoorzichtige crèmekleurige romp. Het Boehringer Ingelheim-logo is gedrukt op de dop en de code "R150" op de romp van de capsule.
Pradaxa 150 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 10x1, 30x1, 60x1 harde capsules, in een multiverpakking met 3 verpakkingen van 60x1 harde capsules (180 harde capsules) of in een multiverpakking met 2 verpakkingen van 50x1 harde capsules (100 harde capsules) in aluminium blaren, deelbaar door eenheidsdosis.
Pradaxa 150 mg harde capsules zijn ook verkrijgbaar in verpakkingen met 60x1 harde capsules in witte geperforeerde aluminium blisterverpakkingen voor eenheidsdoses.
Pradaxa 150 mg harde capsules zijn ook verkrijgbaar in polypropyleen (plastic) flessen met 60 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
PRADAXA 110 MG HARDE CAPSULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 110 mg dabigatran etexilaat (als mesylaat).
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke harde capsule bevat 3 mcg zonnegeel (E110).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Capsules met ondoorzichtige lichtblauwe dop en ondoorzichtige crèmekleurige romp van maat 1 gevuld met gelige korrels. Het Boehringer Ingelheim-logo is op het hoofd gedrukt, "R110" op het lichaam.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Primaire preventie van trombo-embolische episodes bij volwassen patiënten die een electieve totale heup- of knievervangende operatie ondergaan.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF), met een of meer risicofactoren, zoals eerdere beroerte of transient ischemic attack (TIA); leeftijd ≥ 75 jaar; hartfalen (NYHA-klasse ≥ II); suikerziekte; hypertensie.
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie
Patiënten die een electieve knievervangende operatie ondergaan
De aanbevolen dosis Pradaxa is 220 mg eenmaal per dag, ingenomen als 2 capsules van 110 mg. De behandeling moet binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie oraal beginnen met één capsule van 110 mg en vanaf de volgende dag worden voortgezet met 2 capsules eenmaal daags gedurende in totaal 10 dagen.
Patiënten die een electieve heupvervangende operatie ondergaan
De aanbevolen dosis Pradaxa is 220 mg eenmaal per dag, ingenomen als 2 capsules van 110 mg. De behandeling moet binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie oraal beginnen met een capsule van 110 mg en vanaf de volgende dag worden voortgezet met 2 capsules eenmaal daags gedurende in totaal 28-35 dagen.
Voor de volgende groepen is de aanbevolen dagelijkse dosis Pradaxa 150 mg eenmaal per dag, ingenomen als 2 capsules van 75 mg.
De behandeling moet binnen 1-4 uur na voltooiing van de operatie oraal beginnen met één capsule van 75 mg en vanaf de volgende dag worden voortgezet met 2 capsules eenmaal daags gedurende in totaal 10 dagen (knievervangende operatie) of 28 dagen. chirurgie):
• Patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring, CrCL 30-50 ml/min [zie Nierfunctiestoornis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)]
• Patiënten die gelijktijdig verapamil, amiodaron, kinidine krijgen [zie Gelijktijdig gebruik van Pradaxa met zwakke tot matige P-glycoproteïne (P-gp)-remmers, zoals amiodaron, kinidine of verapamil (primaire preventie van veneuze trombo-embolie bij orthopedische chirurgie)]
• Patiënten van 75 jaar en ouder [zie Oudere patiënten (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)]
Voor beide interventies moet de start van de behandeling worden uitgesteld als de hemostase niet normaal is. Als de behandeling niet op de dag van de operatie wordt gestart, moet deze worden gestart met eenmaal daags 2 capsules.
Beoordeling van de nierfunctie (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie):
Bij alle patiënten:
• De nierfunctie moet worden beoordeeld door de creatinineklaring (CrCL) te berekenen voordat de behandeling met Pradaxa wordt gestart om patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (dwz CrCL) uit te sluiten.
• De nierfunctie moet ook worden geëvalueerd wanneer een verminderde nierfunctie wordt vermoed tijdens de behandeling (bijv. hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen).
De methode die werd gebruikt om de nierfunctie (CrCL in ml/min) te schatten tijdens de klinische ontwikkeling van Pradaxa was die van Cockgroft-Gault (zie rubriek 4.2 van Pradaxa 75 mg).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Behandeling met Pradaxa bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCLr
De klinische ervaring bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCL 30-50 ml/min) is beperkt. Deze patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld. De aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags in de vorm van 2 capsules van 75 mg (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Gelijktijdig gebruik van Pradaxa met zwakke tot matige P-glycoproteïne (P-gp)-remmers, zoals amiodaron, kinidine of verapamil (primaire preventie van veneuze trombo-embolie bij orthopedische chirurgie)
De dosis Pradaxa moet worden verlaagd tot 150 mg, eenmaal daags ingenomen als twee capsules van 75 mg, bij patiënten die gelijktijdig dabigatran etexilaat en amiodaron, kinidine of verapamil krijgen (zie rubrieken 4.4 en 4.5). In dit geval moeten Pradaxa en deze geneesmiddelen samen worden ingenomen.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die gelijktijdig worden behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, moet een dosisverlaging van Pradaxa tot 75 mg per dag worden overwogen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Ouderen (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
De klinische ervaring bij oudere patiënten (> 75 jaar) is beperkt. Deze patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld. De aanbevolen dosis is 150 mg eenmaal daags in de vorm van twee capsules van 75 mg (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Aangezien nierinsufficiëntie vaak voorkomt bij ouderen (leeftijd> 75 jaar), moet de nierfunctie worden beoordeeld door de CrCL te berekenen voordat de behandeling met Pradaxa wordt gestart om patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (d.w.z.
Leverfunctiestoornis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Patiënten met leverenzymen die hoger waren dan tweemaal de bovengrens van normaal (ULN) werden uitgesloten van klinische onderzoeken naar de preventie van VTE na electieve totale heup- of knievervangende chirurgie.. Er is geen ervaring met de behandeling van deze subpopulatie van patiënten, en daarom het gebruik van Pradaxa wordt niet aanbevolen bij deze populatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2) Het is gecontra-indiceerd in geval van leverinsufficiëntie of leverziekte die enige invloed kan hebben op de overleving (zie rubriek 4.3).
Gewicht (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Klinische ervaring met de aanbevolen dosis bij patiënten die 110 kg wegen is zeer beperkt Op basis van klinische en kinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2), maar nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geslacht (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Op basis van beschikbare klinische en kinetische gegevens is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Switching (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Van behandeling met Pradaxa naar parenteraal antistollingsmiddel
Het wordt aanbevolen om 24 uur na de laatste dosis te wachten voordat u overschakelt van Pradaxa op een parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Van parenterale anticoagulantia naar Pradaxa
Stop met parenterale anticoagulantia en start dabigatran etexilaat 0-2 uur vóór de geplande toediening van de volgende dosis van de oorspronkelijke therapie of na stopzetting in geval van continue behandeling (bijv. intraveneuze ongefractioneerde heparine (ENF)) (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Er is geen relevante toepassing van Pradaxa bij pediatrische patiënten voor de indicatie: primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij patiënten die een electieve totale heupvervangende operatie of een electieve totale knievervangende operatie ondergaan.
Gemiste dosis (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie)
Het wordt aanbevolen om de resterende dagelijkse doses dabigatran etexilaat op hetzelfde tijdstip van de volgende dag voort te zetten.
Verdubbel geen doses om een vergeten dosis in te halen.
Dosering (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Preventie van beroerte en ES bij volwassen patiënten met NSAID's met een of meer risicofactoren (preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren)
De aanbevolen dagelijkse dosis Pradaxa is 300 mg, tweemaal daags ingenomen als één capsule van 150 mg. De therapie moet langdurig worden voortgezet.
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
De aanbevolen dagelijkse dosis Pradaxa is 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal daags, na behandeling met een parenteraal anticoagulans gedurende ten minste 5 dagen. De duur van de behandeling moet worden vastgesteld na een "zorgvuldige evaluatie van het voordeel van de therapie versus het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4). De keuze voor een kortdurende therapie (ten minste 3 maanden) moet gebaseerd zijn op voorbijgaande risicofactoren (bijv. recente operatie, trauma, immobilisatie) en die van langere duur op permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE.
Beroertepreventie bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE
Voor de volgende groepen is de aanbevolen dagelijkse dosis Pradaxa 220 mg, in de vorm van één capsule van 110 mg tweemaal daags:
• Patiënten van 80 jaar of ouder
• Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met verapamil
Voor de volgende groepen moet de dagelijkse Pradaxa-dosis van 300 mg of 220 mg op individuele basis worden bepaald door het trombo-embolische risico en het risico op bloedingen te beoordelen:
• Patiënten tussen 75 en 80 jaar
• Patiënten met een matige nierfunctiestoornis
• Patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux
• Andere patiënten met een verhoogd risico op bloedingen
Voor DVT/PE is de aanbeveling om 220 mg Pradaxa als één capsule van 110 mg tweemaal daags te gebruiken gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische beoordelingen en is niet onderzocht in deze klinische subgroep.
Zie meer informatie in rubrieken 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2 hieronder.
In geval van intolerantie voor dabigatran moeten patiënten worden geïnstrueerd om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts, die hen kan overschakelen naar aanvaardbare alternatieve behandelingsopties voor de preventie van beroerte en ES geassocieerd met atriale fibrillatie of DVT/PE.
Ouderen (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Patiënten in de leeftijd van 75 tot 80 jaar dienen te worden behandeld met een dagelijkse dosis van 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal daags. Op individuele basis en naar goeddunken van de arts kan een dagelijkse dosis van 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags, worden overwogen wanneer het trombo-embolische risico laag en het risico op bloedingen hoog is (zie rubriek 4.4).
Patiënten van 80 jaar of ouder moeten worden behandeld met een dagelijkse dosis van 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags, vanwege het verhoogde risico op bloedingen bij deze populatie.
Aangezien nierinsufficiëntie vaak voorkomt bij ouderen (leeftijd> 75 jaar), moet de nierfunctie worden beoordeeld door de CrCL te berekenen voordat de behandeling met Pradaxa wordt gestart om patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (d.w.z.
Patiënten met een risico op bloedingen (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT / PE)
Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen (zie rubrieken 4.4, 4.5, 5.1 en 5.2) moeten "zorgvuldige klinische observatie ondergaan (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie). Dosisaanpassing dient te worden besloten naar goeddunken van de arts." , na de beoordeling van het voordeel en het mogelijke risico voor elke individuele patiënt. Een stollingstest (zie rubriek 4.4) kan helpen bij het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van "verhoogde blootstelling aan dabigatran. Wanneer overmatige blootstelling aan dabigatran wordt vastgesteld bij patiënten met een hoog risico op bloedingen, wordt een dosis van 220 mg ingenomen als één 110 mg dabigatran. mg capsule tweemaal daags. Wanneer klinisch relevante bloedingen optreden, moet de behandeling worden stopgezet.
Voor personen met gastritis, oesofagitis of oesofageale reflux kan de dosis van 220 mg ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags worden overwogen vanwege het hoge risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4).
Beoordeling van de nierfunctie (preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT / PE):
Bij alle patiënten:
• De nierfunctie moet worden beoordeeld door de creatinineklaring (CrCL) te berekenen voordat de behandeling met Pradaxa wordt gestart om patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (dwz CrCL) uit te sluiten.
• De nierfunctie moet ook worden geëvalueerd wanneer een verminderde nierfunctie wordt vermoed tijdens de behandeling (bijv. hypovolemie, dehydratie en in het geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen).
Aanvullende vereisten voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis en voor patiënten ouder dan 75 jaar:
• De nierfunctie moet tijdens de behandeling met Pradaxa ten minste jaarlijks worden geëvalueerd, of vaker indien nodig in bepaalde klinische situaties wanneer een verminderde of verslechterende nierfunctie wordt vermoed (bijv. hypovolemie, dehydratie en in geval van gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen).
De methode die werd gebruikt om de nierfunctie (CrCL in ml/min) te schatten tijdens de klinische ontwikkeling van Pradaxa was die van Cockgroft-Gault (zie rubriek 4.2 van Pradaxa 75 mg).
Nierfunctiestoornis (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Behandeling met Pradaxa bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCLr
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (CrCL 50-≤ 80 ml/min). Zelfs voor patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCL 30-50 ml/min) is de aanbevolen dosis Pradaxa 300 mg, ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal daags. Voor patiënten met een hoog risico op bloedingen moet echter een dosisverlaging van Pradaxa tot 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags, worden overwogen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Gelijktijdig gebruik van Pradaxa met zwakke tot matige P-glycoproteïne (P-gp) remmers, zoals amiodaron, kinidine of verapamil (preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gelijktijdig gebruik met amiodaron of kinidine (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
Bij patiënten die zowel dabigatran etexilaat als verapamil krijgen, moet de dosis dabigatran worden verlaagd tot 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags (zie rubrieken 4.4 en 4.5). In dit geval moeten Pradaxa en verapamil samen worden ingenomen.
Gewicht (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT / PE)
Op basis van beschikbare klinische en kinetische gegevens is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2), maar nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen bij patiënten met lichaamsgewicht.
Geslacht (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT / PE)
Op basis van beschikbare klinische en kinetische gegevens is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Patiënten met leverenzymen die hoger waren dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) werden uitgesloten van deelname aan de klinische hoofdonderzoeken. Er is geen behandelervaring bij deze subpopulatie van patiënten en daarom wordt het gebruik van Pradaxa bij deze populatie niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het is gecontra-indiceerd in het geval van leverinsufficiëntie of leverziekte die enige invloed kan hebben op de overleving (zie rubriek 4.3).
Switchen (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Van behandeling met Pradaxa naar parenteraal antistollingsmiddel
Het wordt aanbevolen om 12 uur na de laatste dosis te wachten alvorens over te schakelen van dabigatran etexilaat op een parenteraal anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Van parenterale anticoagulantia naar Pradaxa
Stop met parenterale anticoagulantia en start dabigatran etexilaat 0-2 uur vóór de geplande volgende dosis van de oorspronkelijke therapie of bij stopzetting in geval van continue behandeling (bijv. intraveneuze ongefractioneerde heparine (ENF)) (zie rubriek 4.5).
Van Pradaxa tot vitamine K-antagonisten (AVK)
De start van VKA-therapie dient te worden vastgesteld op basis van het CRC volgens de volgende indicaties:
• CrCL ≥ 50 ml/min, start VKA 3 dagen vóór stopzetting van dabigatran etexilaat
• CrCL ≥ 30-
Aangezien Pradaxa de INR-waarde kan verhogen, zal het het effect van de AVK pas beter weergeven nadat er minstens 2 dagen zijn verstreken sinds het stopzetten van Pradaxa.Tot die tijd moeten de INR-waarden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Van AVK naar Pradaxa
AVK moet worden gestaakt Dabigatran etexilaat kan worden toegediend zodra de International Normalised Ratio (INR) is bereikt.
Cardioversie (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
Patiënten die cardioversie ondergaan, kunnen de behandeling met dabigatran voortzetten.
Pediatrische patiënten (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren)
Er is geen relevante toepassing van Pradaxa bij pediatrische patiënten voor de indicatie: preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF.
Pediatrische patiënten (DVT / PE)
De veiligheid en werkzaamheid van Pradaxa bij kinderen vanaf de geboorte tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Gemiste dosis (CVA-preventie bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT/PE)
De gemiste dosis dabigatran etexilaat kan nog worden ingenomen tot 6 uur voordat de volgende dosis wordt ingenomen, daarna dient de vergeten dosis te worden overgeslagen.
Verdubbel geen doses om een vergeten dosis in te halen.
Wijze van toediening (primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie, preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, DVT / PE)
Pradaxa kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Pradaxa moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water om het vrijkomen van de maag te vergemakkelijken.
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd de capsules niet te openen, aangezien dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubrieken 5.2 en 6.6).
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCL
• Klinisch significante actieve bloeding
• Verwondingen of aandoeningen, indien beschouwd als een significante risicofactor voor ernstige bloedingen. Deze kunnen bestaan uit huidige of recente gastro-intestinale ulcera, hoog risico op bloedende neoplasmata, recent hersen- of ruggenmergletsel, recente hersen-, ruggengraat- of oogchirurgie, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze misvormingen, vasculaire aneurysma's of grote intraspinale of intracerebrale vasculaire afwijkingen
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine (ENF), heparine met laag molecuulgewicht (enoxaparine, dalteparine enz.), heparinederivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), gemaakt behalve specifieke omstandigheden van verandering van antistollingstherapie (zie rubriek 4.2) of wanneer ENF wordt toegediend in de doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheteroctrooi te behouden (zie rubriek 4.5)
• Leverfunctiestoornis of leverziekte die enige invloed kan hebben op de overleving
• Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedaron (zie rubriek 4.5)
• Hartklepprothesen die behandeling met anticoagulantia vereisen (zie rubriek 5.1).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
leverfunctiestoornis
Patiënten met verhoogde leverenzymen boven tweemaal de bovengrens van de normaalwaarde werden uitgesloten van deelname aan de klinische hoofdonderzoeken. Er is geen behandelingservaring bij deze subpopulatie van patiënten en daarom wordt het gebruik van Pradaxa bij deze populatie niet aanbevolen.
Bloedingsrisico
Dabigatran etexilaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen en in situaties waarbij gelijktijdig gebruik wordt gemaakt van stoffen die de hemostase veranderen door de bloedplaatjesaggregatie te remmen Bloedingen kunnen optreden op elke lichaamsplaats tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat Een onverklaarbare daling van hemoglobine en / of hematocriet of bloeddruk zou moeten leiden tot een zoektocht naar de bloedingsplaats.
Factoren zoals verminderde nierfunctie (30-50 ml/min CrCL), leeftijd ≥ 75 jaar, lage plasmaconcentraties van dabigatran in lichaamsgewicht (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.2).
Gelijktijdig gebruik van ticagrelor verhoogt de blootstelling aan dabigatran en kan leiden tot farmacodynamische interacties, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
In een studie naar de preventie van beroertes en SE bij volwassen patiënten met nvAF, werd dabigatran etexilaat geassocieerd met een hogere incidentie van ernstige gastro-intestinale (GI) bloedingen, wat statistisch significant was voor dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags. Dit verhoogde risico werd gezien bij ouderen (≥ Het gebruik van acetylsalicylzuur (ASA), clopidogrel of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), evenals de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux verhogen ook het risico op gastro-intestinale bloedingen. Bij deze patiënten met atriumfibrilleren moet een dosis van 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags, worden overwogen en moet de in rubriek 4.2 aanbevolen dosering worden gevolgd. Toediening van een PPI kan worden overwogen om gastro-intestinale bloedingen te voorkomen.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of met selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) (zie rubriek 4.5).
Nauwgezette klinische observatie (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie) wordt aanbevolen tijdens de behandeling, vooral als de risicofactoren worden gecombineerd (zie rubriek 5.1).
Tabel 1 vat de factoren samen die het risico op bloedingen kunnen verhogen. Zie ook de contra-indicaties in rubriek 4.3.
Tabel 1: Factoren die het risico op bloedingen kunnen verhogen
De aanwezigheid van laesies, aandoeningen, procedures en/of behandeling met geneesmiddelen (zoals NSAID's, plaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op ernstige bloedingen aanzienlijk verhogen, vereist een zorgvuldige "baten-risicobeoordeling". alleen worden gegeven als het voordeel opweegt tegen het risico op bloedingen.
Voor Pradaxa is normaal gesproken geen routinematige controle van de stollingsparameters nodig. Beoordeling van het aan dabigatran gerelateerde antistollingseffect kan echter nuttig zijn om een te hoge blootstelling aan dabigatran te vermijden in aanwezigheid van bijkomende risicofactoren. De INR-test is niet betrouwbaar bij patiënten die met Pradaxa worden behandeld en er is een fout-positieve INR-verhoging gemeld. Daarom mag de INR-test niet worden uitgevoerd Verdunde plasmatrombinetijd (dTT), ecarinetijd (ECT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kan nuttige informatie opleveren, maar tests zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd (zie rubriek 5.1).
Tabel 2 toont de cut-offs op het daltijdstip van stollingstesten die in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 5.1).
Tabel 2: Drempelwaarden op het daltijdstip van stollingstesten die gepaard kunnen gaan met een verhoogd risico op bloedingen
Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten stoppen met het gebruik van Pradaxa (zie rubriek 4.3).
De gegevens bij gewichtspatiënten
Als er ernstige bloedingen optreden, moet de behandeling worden stopgezet en moet de bron van de bloeding worden onderzocht (zie rubriek 4.9).
Geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, mogen niet gelijktijdig of met voorzichtigheid worden toegediend met Pradaxa (zie rubriek 4.5).
Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische beroerte
Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische beroerte kan worden overwogen als de patiënt een dTT, ECT of aPTT heeft die lager is dan de bovengrens van normaal, volgens het lokale referentiebereik.
Interacties met P-gp-inductoren
Bij gelijktijdige toediening van P-gp-inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine of fenytoïne) kan een verlaging van de plasmaconcentraties van dabigatran worden verwacht en moet daarom worden vermeden (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Chirurgie en interventies
Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken en die een operatie of invasieve procedures ondergaan, lopen een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kunnen chirurgische ingrepen de tijdelijke stopzetting van de behandeling vereisen.
Voorzichtigheid en controle van de antistollingsactiviteit wordt aanbevolen wanneer de behandeling tijdelijk wordt onderbroken vanwege een operatie. De klaring van dabigatran bij patiënten met nierinsufficiëntie kan langer duren (zie rubriek 5.2). Dit moet voorafgaand aan elke procedure worden geëvalueerd. In dergelijke gevallen een stollingstest (zie rubrieken 4.4 en 5.1) kan helpen bepalen of de hemostase nog steeds verstoord is.
Pre-operatieve fase
Tabel 3 geeft een overzicht van de ontwenningsregels voorafgaand aan invasieve of chirurgische procedures.
Tabel 3: Ontwenningsregels voor invasieve of chirurgische ingrepen
Als dringende actie vereist is, moet dabigatran etexilaat tijdelijk worden gestaakt. De operatie/interventie dient, indien mogelijk, uitgesteld te worden tot tenminste 12 uur na de laatste ingenomen dosis. Een verhoogd risico op bloedingen kan optreden als de operatie niet kan worden uitgesteld.Dit bloedingsrisico moet worden afgewogen tegen de urgentie van de operatie (voor cardioversie zie rubriek 4.2).
Spinale anesthesie / epidurale anesthesie / lumbaalpunctie
Procedures zoals spinale anesthesie vereisen normale hemostatische functies.
Het risico op ruggengraat of epiduraal hematoom kan verhoogd zijn in geval van traumatische of herhaalde punctie en bij langdurig gebruik van epidurale katheters.Na verwijdering van een katheter moet een interval van ten minste 2 uur verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten vereisen frequente observatie van neurologische tekenen en symptomen van spinaal of epiduraal hematoom.
Postoperatieve fase
De toediening van dabigatran etexilaat moet zo snel mogelijk na de invasieve procedure of operatie worden hervat, op voorwaarde dat is vastgesteld dat de klinische situatie adequate hemostase mogelijk maakt.
Patiënten met een hoog risico op bloedingen of patiënten met een risico op overmatige blootstelling, in het bijzonder patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCL 30-50 ml/min), dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Patiënten met een hoog risico op mortaliteit als gevolg van chirurgie en met intrinsieke risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen
Er zijn beperkte werkzaamheids- en veiligheidsgegevens beschikbaar voor dabigatran bij deze patiënten en daarom dient deze met voorzichtigheid te worden behandeld.
Heupfractuuroperatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Pradaxa bij patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan. Daarom wordt behandeling niet aanbevolen.
Myocardinfarct (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren)
In de fase III RE-LY-studie (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van myocardinfarct (MI) respectievelijk 0,82, 0,81 en 0,64% / jaar voor dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags, dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags en warfarine, met een relatieve risicotoename voor dabigatran van 29% en 27% in vergelijking met warfarine Ongeacht de gevolgde therapie werd het grootste absolute risico op MI waargenomen in de volgende subgroepen, met vergelijkbaar relatief risico: patiënten met eerder MI, patiënten ≥ 65 jaar leeftijd met diabetes of coronaire hartziekte, patiënten met linkerventrikelejectiefractie
Myocardinfarct (DVT / PE)
In de drie actief-gecontroleerde klinische onderzoeken werd een hogere incidentie van MI gemeld bij patiënten die werden behandeld met dabigatran etexilaat dan bij patiënten die werden behandeld met warfarine: 0,4% versus 0,2%, in de korte termijn RE-COVER en RE-COVER II; en 0,8% versus 0,1% in het langetermijnonderzoek van RE-MEDY. In deze studie was de toename statistisch significant (p = 0,022).
In de RE-SONATE-studie, waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo, was de incidentie van MI 0,1% voor patiënten die dabigatran etexilaat gebruikten en 0,2% voor patiënten die placebo kregen.
Patiënten met actieve kanker (DVT/PE)
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld voor DVT/PE bij patiënten met bestaande kanker.
kleurstoffen
Pradaxa harde capsules bevatten zonnegele kleurstof (E110) die allergische reacties kan veroorzaken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers
Er is geen of beperkte ervaring met de volgende behandelingen die het risico op bloedingen kunnen verhogen bij gelijktijdig gebruik met Pradaxa: anticoagulantia zoals ongefractioneerde heparine (ENF), laagmoleculaire heparine (LMWH) en heparinederivaten (fondaparinux, desirudine), trombolytische geneesmiddelen producten en vitamine K-antagonisten, rivaroxaban of andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.3) en trombocytenaggregatieremmers zoals GPIIb/IIIa-receptorantagonisten, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran en sulfinpyrazon (zie rubriek 4.4).
Uit de beperkte gegevens die zijn verzameld in de fase III RE-LY-studie bij patiënten met atriumfibrilleren, werd waargenomen dat gelijktijdig gebruik van andere orale of parenterale anticoagulantia de incidentie van ernstige bloedingen met ongeveer 2,5 keer verhoogde, zowel met dabigatran etexilaat als met warfarine , vooral bij het overschakelen van het ene antistollingsmiddel op het andere (zie rubriek 4.3).
ENF kan worden toegediend in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter patent te behouden (zie rubriek 4.3).
Clopidogrel en ASA: Uit gegevens verzameld in het fase III RE-LY-onderzoek (zie rubriek 5.1) werd waargenomen dat gelijktijdig gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers, ASA of clopidogrel, de incidentie van ernstige bloedingen met zowel dabigatran-etexilaat als warfarine ongeveer verdubbelt (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel: In een fase I-onderzoek bij gezonde, jonge mannelijke vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en clopidogrel niet in een verdere verlenging van de capillaire bloedingstijd vergeleken met clopidogrel alleen. Bovendien bleven de "AUC?, Ss en Cmax, ss en stollingsmaten voor het effect van dabigatran of de remming van de bloedplaatjesaggregatie als maat voor het effect van clopidogrel" in wezen onveranderd bij vergelijking van de gecombineerde behandeling en de respectieve monotherapie. De oplaaddosis van 300 mg of 600 mg clopidogrel, dabigatran AUC, ss en Cmax, ss waren verhoogd met ongeveer 30-40% (zie rubriek 4.4) (zie ook de subrubriek hieronder over "ASA).
ASA: Het effect van gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en ASA op het risico op bloedingen is onderzocht bij patiënten met atriumfibrilleren in een fase II-onderzoek waarin gerandomiseerde gelijktijdige toediening van ASA werd toegepast.Op basis van een analyse van ASA logistische regressie, gelijktijdige toediening van ASA en dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags kan het risico op elk type bloeding verhogen van 12% tot 18% en 24% met respectievelijk 81 mg en 325 mg ASA (zie rubriek 4.4).
NSAID's: NSAID's toegediend als kortwerkende analgetica in de perioperatieve periode bleken niet geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op bloedingen in combinatie met dabigatran etexilaat Chronisch gebruik van NSAID's verhoogde het risico op bloeding met ongeveer 50% met beide dabigatran etexilaat en warfarine. Daarom wordt, vanwege het risico op bloedingen, vooral bij NSAID's met een eliminatiehalfwaardetijd > 12 uur, nauwlettende observatie op tekenen van bloeding aanbevolen (zie rubriek 4.4).
LMWH: Het gelijktijdige gebruik van LMWH's zoals enoxaparine en dabigatran etexilaat is niet specifiek geëvalueerd.Na overschakeling van een 3-daagse behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags toegediend via de sc-route, 24 uur na de laatste toediening van het LMWH. dosis enoxaparine was de blootstelling aan dabigatran iets lager dan na toediening van alleen dabigatran etexilaat (enkele dosis van 220 mg) Er werd een grotere anti-FXa/FIIa-activiteit waargenomen na toediening van dabigatran etexilaat voorafgegaan door voorbehandeling met enoxaparine versus behandeling met dabigatran etexilaat alleen. Dit wordt verondersteld te wijten te zijn aan een stimulerend effect van de behandeling met enoxaparine en wordt als niet klinisch relevant beschouwd. De resultaten van andere dabigatran-gerelateerde antistollingsactiviteitstests werden niet significant gewijzigd door voorbehandeling met enoxaparine.
Interacties gerelateerd aan het metabolische profiel van dabigatran etexilaat en dabigatran
Dabigatran etexilaat en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem en hebben geen effect. in vitro op menselijke cytochroom P450-enzymen. Daarom worden geen interacties met verwante geneesmiddelen en dabigatran verwacht.
Transporter interacties
Remmers van P-gp
Dabigatran-etexilaat is een substraat van de effluxtransporter P-gp Gelijktijdige toediening met P-gp-remmers (zoals amiodaron, verapamil, kinidine, ketoconazol, dronedarone, claritromycine en ticagrelor) zal waarschijnlijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van dabigatran.
Tenzij specifiek anders voorgeschreven, is nauwgezette klinische controle (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-gp-remmers. Een stollingstest helpt bij het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van "verhoogde blootstelling aan dabigatran (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
De volgende krachtige P-gp-remmers zijn gecontra-indiceerd: systemisch toegediend ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone (zie rubriek 4.3) Gelijktijdige behandeling met tacrolimus wordt niet aanbevolen P-gp-remmers van zwakke Matige geneesmiddelen (bijv. amiodaron, posaconazol, kinidine, verapamil en ticagrelor) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ketoconazol: Ketoconazol na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg verhoogde de totale AUC0-∞ en Cmax van dabigatran met respectievelijk 138% en 135% en respectievelijk 153% en 149% na meervoudige orale doses van 400 mg ketoconazol eenmaal dagelijks. Tijd tot piek, terminale halfwaardetijd en gemiddelde verblijftijd werden niet veranderd door ketoconazol (zie rubriek 4.4) Gelijktijdig gebruik met systemisch ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Dronedarone: Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone gelijktijdig werden toegediend, stegen de totale waarden van dabigatran AUC0-∞ en Cmax respectievelijk ongeveer 2,4- en 2,3-voudig (+ 136% en 125%), na meerdere doses van 400. tweemaal daags mg dronedarone en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig (+ 114% en 87%), na een enkelvoudige dosis van 400 mg De terminale halfwaardetijd en renale klaring van dabigatran werden niet beïnvloed door dronedarone. doses dronedarone werden 2 uur na dabigatran etexilaat toegediend, de verhogingen van de AUC0-∞ van dabigatran waren respectievelijk 1,3-voudig en 1,6-voudig. Gelijktijdige behandeling met dronedarone is gecontra-indiceerd.
Amiodaron: Wanneer Pradaxa gelijktijdig werd toegediend met een enkelvoudige orale dosis van 600 mg amiodaron, waren de hoeveelheid en snelheid van absorptie van amiodaron en zijn actieve metaboliet DEA in wezen onveranderd. De AUC en Cmax van dabigatran stegen met respectievelijk ongeveer 60% en 50% Het interactiemechanisme is niet volledig opgehelderd. Gezien de lange halfwaardetijd van amiodaron, kan de mogelijke geneesmiddelinteractie nog weken aanhouden na stopzetting van amiodaron (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij patiënten die worden behandeld voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, moet de dosis Pradaxa worden verlaagd tot 150 mg eenmaal daags als 2 x 75 mg capsules bij gelijktijdige behandeling met dabigatran etexilaat en amiodaron (zie rubriek 4.2). Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met amiodaron, vooral wanneer bloedingen optreden en met extra voorzichtigheid bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Kinidine: Kinidine werd elke 2 uur toegediend in doses van 200 mg tot een totale dosis van 1000 mg. Dabigatran etexilaat werd tweemaal daags toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen, op de derde dag met of zonder kinidine. De AUC, ss en Cmax, ss van dabigatran werden gemiddeld met respectievelijk 53% en 56% verhoogd bij gelijktijdige toediening van kinidine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bij patiënten die worden behandeld voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie, dient de dosis Pradaxa te worden verlaagd tot 150 mg eenmaal daags als 2 x 75 mg capsules indien gelijktijdig behandeld met dabigatran etexilaat en kinidine (zie rubriek 4.2). Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met kinidine, met name wanneer bloedingen optreden en met extra voorzichtigheid bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Verapamil: Wanneer dabigatran etexilaat (150 mg) gelijktijdig werd toegediend met oraal verapamil, namen de Cmax en AUC van dabigatran toe, maar de omvang van deze verandering varieerde met het tijdstip van toediening en de verapamilformulering (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De maximale toename van de blootstelling aan dabigatran werd waargenomen bij de eerste dosis van een formulering van verapamil met onmiddellijke afgifte, toegediend één uur voorafgaand aan de inname van dabigatran etexilaat (toename in Cmax met ongeveer 180% en in AUC met ongeveer 150%). Het effect werd progressief verminderd bij toediening van een formulering met verlengde afgifte (verhoging van de Cmax met ongeveer 90% en de AUC met ongeveer 70%) of bij toediening van meerdere doses verapamil (verhoging van de Cmax met ongeveer 60% en verhoging van de AUC van ongeveer 50%).
Daarom is zorgvuldige klinische monitoring (op zoek naar tekenen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met verapamil. Bij patiënten met een normale nierfunctie na een heup- of knievervangende operatie die gelijktijdig worden behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, dient de dosis Pradaxa te worden verlaagd tot 150 mg, ingenomen als 2 x 75 mg capsules eenmaal daags. Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis, gelijktijdig behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, dient een dosisverlaging van Pradaxa tot 75 mg per dag te worden overwogen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Voor NSAID-patiënten die worden behandeld voor de preventie van beroerte en SE en voor DVT/PE-patiënten die worden behandeld met dabigatran etexilaat en verapamil, moet de dosis Pradaxa worden verlaagd tot 220 mg, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.2).
Nauwgezette klinische controle wordt aanbevolen wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met verapamil, met name wanneer bloedingen optreden en met extra voorzichtigheid bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Er werd geen significante interactie waargenomen wanneer verapamil werd toegediend 2 uur na inname van dabigatran etexilaat (ongeveer 10% toename van Cmax en ongeveer 20% toename van AUC).Dit wordt verklaard door volledige absorptie van dabigatran na 2 uur (zie rubriek 4.4).
Claritromycine: Wanneer claritromycine (500 mg tweemaal daags) werd toegediend in combinatie met dabigatran etexilaat bij gezonde vrijwilligers, werd een toename van de AUC van ongeveer 19% en de Cmax van ongeveer 15% waargenomen zonder effect op de klinische veiligheid. dabigatran, kan een klinisch significante interactie niet worden uitgesloten in combinatie met claritromycine. Daarom moet zorgvuldig worden gecontroleerd wanneer dabigatran etexilaat wordt gecombineerd met claritromycine en vooral bij bloedingen, vooral bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Ticagrelor: Wanneer een enkelvoudige dosis van 75 mg dabigatran etexilaat gelijktijdig werd toegediend met een startdosis van 180 mg ticagrelor, stegen de AUC en Cmax van dabigatran met respectievelijk 1,73 en 1,95 keer (+73 % en 95%). mg ticagrelor tweemaal daags is de toename van de blootstelling aan dabigatran 1,56 en 1,46 maal (+ 56% en 46%) voor respectievelijk AUC en Cmax.
Gelijktijdige toediening van een aanvangsdosis van 180 mg ticagrelor en 110 mg dabigatran etexilaat (in steady state) verhoogde de AUC?, Ss en Cmax, ss van dabigatran met respectievelijk 1,49- en 1,65-voudig (+ 49% en 65 %), vergeleken met de toediening van dabigatran etexilaat alleen. Wanneer een initiële dosis van 180 mg ticagrelor werd toegediend 2 uur na toediening van 110 mg dabigatran etexilaat (steady state), werd de toename van de AUC?, Ss en Cmax, ss van dabigatran verminderd tot respectievelijk 1,27 keer en 1,23 keer (+ 27% en 23% vergeleken met de toediening van alleen dabigatran etexilaat. Deze gespreide toediening wordt aanbevolen om ticagrelor te starten met een initiële dosis.
Gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor BID (onderhoudsdosis) met 110 mg dabigatran etexilaat verhoogde de aangepaste AUC?, Ss en Cmax, ss van dabigatran met respectievelijk 1,26- en 1,29-voudig in vergelijking met toediening van dabigatran etexilaat alleen.
De volgende krachtige P-gp-remmers zijn niet klinisch onderzocht, maar op basis van de gegevens in vitro een effect vergelijkbaar met dat van ketoconazol wordt verwacht:
Itraconazol en ciclosporine, die gecontra-indiceerd zijn (zie rubriek 4.3).
In vitro is aangetoond dat tacrolimus een remmend effect op P-gp heeft dat vergelijkbaar is met dat waargenomen voor itraconazol en ciclosporine. Dabigatran etexilaat is niet klinisch onderzocht in combinatie met tacrolimus. De beperkte klinische gegevens die beschikbaar zijn met een ander P-gp-substraat (everolimus) suggereren echter dat de remming van P-gp met tacrolimus zwakker is dan die waargenomen met krachtige P-gp-remmers Op basis van deze gegevens wordt gelijktijdige behandeling met tacrolimus niet aanbevolen .
Posaconazol remt ook gedeeltelijk P-gp, maar is niet klinisch onderzocht. Gelijktijdige toediening van Pradaxa en posaconazol dient met voorzichtigheid te gebeuren.
Inductoren van P-gp
Gelijktijdige toediening van een P-gp-inductor (zoals rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine of fenytoïne) kan de dabigatranconcentraties verlagen en moet worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Rifampicine: Voorafgaande toediening van de inductor rifampicine in een dosis van 600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verminderde de totale dabigatranpiek en de totale blootstelling met respectievelijk 65,5% en 67%. Het inducerende effect was verminderd, resulterend in een blootstelling aan dabigatran die dicht bij de referentiewaarde lag binnen de zevende dag na stopzetting van de behandeling met rifampicine. Na nog eens 7 dagen werd geen toename van de biologische beschikbaarheid waargenomen.
Andere geneesmiddelen die P-gp . beïnvloeden
Proteaseremmers zoals ritonavir en zijn combinaties met andere proteaseremmers beïnvloeden P-gp (zowel als remmers als als inductoren). Omdat ze niet zijn onderzocht, worden ze niet aanbevolen voor gelijktijdige behandeling met Pradaxa.
Substraat van P-gp
Digoxine: In een onderzoek onder 24 gezonde patiënten, toen Pradaxa gelijktijdig met digoxine werd toegediend, werden noch veranderingen in digoxine, noch significante klinische veranderingen in blootstelling aan dabigatran waargenomen.
Gelijktijdig gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of met selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's)
SSRI's en SNRI's verhoogden het risico op bloedingen in alle behandelingsgroepen van de RE-LY-studie.
maag pH
Pantoprazol: Wanneer Pradaxa werd gegeven in combinatie met pantoprazol, werd een afname van ongeveer 30% van het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van dabigatran waargenomen. Pantoprazol en andere protonpompremmers (PPI's) werden waargenomen, toegediend met Pradaxa in klinische onderzoeken en gelijktijdige behandeling met PPI leek de werkzaamheid van Pradaxa niet te verminderen.
Ranitidine: Toediening van ranitidine met Pradaxa heeft geen klinisch relevant effect op de absorptie van dabigatran.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van dabigatran etexilaat bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
Pradaxa mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit duidelijk nodig is.
Voedertijd
Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Pradaxa.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij mensen.
In dierstudies werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van verminderde implantatie en verhoogd pre-implantatieverlies bij een dosis van 70 mg/kg (blootstelling aan plasma 5 maal die van patiënten). Er werden geen andere effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Er werd geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid gevonden. Bij maternaal toxische doses (blootstelling aan plasma die 5 tot 10 keer hoger was dan die van patiënten) werd bij ratten en konijnen een verminderd foetaal lichaamsgewicht en embryo-foetale levensvatbaarheid met verhoogde foetale veranderingen waargenomen. In pre- en postnatale onderzoeken werd een verhoogde foetale mortaliteit waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moeders (een dosis die overeenkomt met een 4 maal hogere plasmablootstelling dan bij patiënten).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pradaxa heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In totaal werden 10.795 patiënten behandeld in 6 actief gecontroleerde VTE-preventiestudies met ten minste één sterkte van het onderzoeksgeneesmiddel. Hiervan werden 6.684 patiënten behandeld met 150 mg of 220 mg Pradaxa per dag.
In het hoofdonderzoek naar de preventie van beroerte en SE bij patiënten met atriumfibrilleren werden in totaal 12.042 patiënten behandeld met dabigatran etexilaat, van wie 6.059 met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat en 5.983 met dabigatran etexilaat. ze kregen doses van 110 mg tweemaal daags.
In de twee actief-gecontroleerde DVT/PE-behandelingsonderzoeken, RE-COVER en RE-COVER II, werden in totaal 2.553 patiënten opgenomen in de veiligheidsanalyse van dabigatran etexilaat. Alle patiënten kregen dabigatran etexilaat doses van 150 mg tweemaal daags. voor beide behandelingen worden dabigatran etexilaat en warfarine geteld vanaf de eerste inname van dabigatran etexilaat of warfarine, na stopzetting van parenterale therapie (alleen orale behandelingsperiode) Dit omvat alle bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling met dabigatran Alle bijwerkingen die optraden tijdens behandeling met warfarine zijn inbegrepen, behalve diegene die optraden tijdens de overlap tussen warfarine en parenterale therapie.
In totaal werden 2.114 patiënten behandeld in de actief-gecontroleerde DVT/PE-preventiestudie, RE-MEDY, en de placebo/DVT/PE-preventiestudie, RE-SONATE. Alle patiënten kregen dabigatran etexilaat doses van 150 mg tweemaal daags.
In totaal werd ongeveer 9% van de patiënten behandeld voor electieve heup- of kniechirurgie (korte behandeling tot 42 dagen), 22% van de patiënten met atriumfibrilleren behandeld voor beroerte en SE-preventie (lange termijn behandeling tot 3 jaar), 14 % van de patiënten behandeld voor DVT/PE en 15% van de patiënten behandeld ter preventie van DVT/PE ondervond bijwerkingen.
De meest gemelde bijwerkingen zijn bloedingen die optraden bij in totaal ongeveer 14% van de patiënten die kortdurend werden behandeld voor electieve heup- of knievervangende chirurgie, bij 16,6% van de patiënten met langdurig atriumfibrilleren. 14,4% van de patiënten behandeld voor DVT/PE Daarnaast trad bloeding op bij 19,4% van de patiënten in de DVT/PE preventiestudie RE-MEDY en 10,5% van de patiënten in de preventiestudie van DVT/PE RE-SONATE.
Aangezien de patiëntenpopulaties die voor de drie indicaties worden behandeld niet vergelijkbaar zijn en de bloedingen zijn verdeeld over verschillende systeem/orgaanklassen (SOC), volgt een beknopte beschrijving van de episodes van ernstige bloedingen en bloedingen van welke aard dan ook, uitgesplitst naar indicatie.
Hoewel het zelden is voorgekomen in klinische onderzoeken, kunnen ernstige of ernstige bloedingen optreden die, ongeacht de locatie, invaliderend, levensbedreigend of zelfs de dood kunnen zijn.
Overzichtstabel met bijwerkingen
Tabel 4 toont de bijwerkingen die zijn vastgesteld in de primaire preventiestudies van VTE na heup- of knievervangende chirurgie, in de preventiestudie van trombo-embolische beroerte en ES bij patiënten met atriumfibrilleren en in de behandelings- en preventiestudies van DVT/PE in opdracht van SOC. en frequentie met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Tabel 4: Bijwerkingen
Primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie
Bloeden
Tabel 5 vermeldt het aantal (%) patiënten dat nadelige bloedingsreacties ondervond tijdens de behandelingsperiode voor VTE-preventie in de twee belangrijkste klinische onderzoeken, volgens dosis.
Tabel 5: Aantal (%) patiënten met ongunstige bloedingsreacties
De definities van bijwerkingen van ernstige bloedingen in de RE-NOVATE- en RE-MODEL-onderzoeken waren als volgt:
• dodelijke bloeding
• klinisch manifeste bloeding geassocieerd met een hemoglobinedaling van ≥ 20 g/l (overeenkomend met 1,24 mmol/l), beide hoger dan verwacht
• klinisch manifeste bloeding die groter is dan verwacht en transfusie van ≥ 2 eenheden erytrocyten of volbloed meer dan verwacht vereist
• symptomatische retroperitoneale, intracraniële, intraoculaire of intraspinale bloeding
• bloeding die stopzetting van de behandeling vereiste
• bloeding waarvoor een nieuwe operatie nodig was.
Objectief testen was vereist voor retroperitoneale bloeding (echografie of computertomografie (CT)) en intraspinale bloeding (CT of magnetische resonantie beeldvorming).
Preventie van beroerte en ES bij volwassen patiënten met NSAID's met een of meer risicofactoren
Bloeden
Tabel 6 toont de belangrijkste tot alle bloedingen die werden gevonden in het hoofdonderzoek ter evaluatie van de preventie van beroerte en SE bij patiënten met atriumfibrilleren.
Tabel 6: Bloedingen in een onderzoek naar de preventie van beroerte en SE bij patiënten met boezemfibrilleren
Ernstige bloeding werd gedefinieerd door te voldoen aan een of meer van de volgende criteria:
Bloeding die gepaard gaat met een hemoglobinedaling van ten minste 20 g/l of waarvoor een transfusie van ten minste 2 eenheden rode bloedcellen of volbloed nodig is.
Symptomatische bloeding in een kritiek "gebied of orgaan: intraoculair, intracraniaal, intraspinaal of intramusculair met compartimentsyndroom, retroperitoneale bloeding, intra-articulaire bloeding of pericardiale bloeding.
Een ernstige bloeding werd als levensbedreigend geclassificeerd als deze aan een of meer van de volgende criteria voldeed:
Fatale bloeding, symptomatische intracraniële bloeding; verlaging van hemoglobine met ten minste 50 g / l; transfusie van ten minste 4 eenheden erytrocyten of volbloed; bloeding geassocieerd met hypotensie die het gebruik van intraveneuze inotrope geneesmiddelen vereist; bloeding waarvoor een operatie nodig was.
Proefpersonen gerandomiseerd naar dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags of 150 mg tweemaal daags hadden een significant lager risico op levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen dan met warfarine behandelde proefpersonen [p
De klinische voordelen van dabigatran etexilaat met betrekking tot de preventie van beroertes en SE en vermindering van het risico op ICH in vergelijking met warfarine blijven behouden in de afzonderlijke subgroepen, bijv. nierfunctiestoornis, leeftijd, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen zoals antiaggregatiemiddelen of P-gp-remmers. bepaalde subgroepen van patiënten lopen een verhoogd risico op ernstige bloedingen wanneer ze worden behandeld met een antistollingsmiddel. Het risico van overmatige bloeding voor dabigatran etexilaat is te wijten aan gastro-intestinale bloedingen, die doorgaans optreden binnen de eerste 3 tot 6 maanden na het begin van de behandeling.
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen (behandeling van DVT/PE).
Tabel 7 toont bloedingen in de gecombineerde analyse van de hoofdonderzoeken RE-COVER en RE-COVER II waarin de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd getest, de primaire eindpunten voor ernstige bloedingen, ernstige of klinisch relevante bloedingen en eventuele bloedingen waren significant lager dan bij warfarine bij een nominaal alfagehalte van 5%.
Tabel 7: Bloedingen in de RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken waarin de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd getest
Bloedingen voor beide behandelingen worden geteld vanaf de eerste inname van dabigatran etexilaat of warfarine, na stopzetting van de parenterale therapie (alleen orale behandelingsperiode). Dit omvat alle bloedingen die optraden tijdens de behandeling met dabigatran etexilaat. Alle bloedingen die optraden tijdens de behandeling met warfarine zijn inbegrepen, behalve de bloedingen die optraden tijdens de overlap tussen warfarine en parenterale therapie.
De definitie van ernstige bloedingen volgde de aanbevelingen van de International Society on Thrombosis and Haemostasis. Een bloeding werd als ernstig beschouwd als deze aan ten minste een van de volgende criteria voldeed:
• Fatale bloeding
• Symptomatische bloeding in een "kritiek gebied of orgaan, zoals intracraniaal, intraspinaal, intraoculair, retroperitoneaal, intra-articulair of pericardiaal of intramusculair met compartimentsyndroom. Om bloedingen in een" kritiek gebied of orgaan als ernstig te beschouwen, moest het verband houden met met een situatie. symptomatische kliniek
• Bloeding waardoor het hemoglobinegehalte met 20 g/l (1,24 mmol/l) of meer daalde, of die resulteerde in een transfusie van 2 of meer eenheden volbloed of rode bloedcellen.
Tabel 8 toont de bloedingen in het RE-MEDY hoofdonderzoek waarin de preventie van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd getest. Sommige bloedingen (ernstige, klinisch relevante en eventuele bloedingen) waren significant minder dan een nominale alfa. niveau van 5% bij patiënten behandeld met dabigatran etexilaat, vergeleken met patiënten behandeld met warfarine.
Tabel 8: Bloedingen in het RE-MEDY-onderzoek waarin de preventie van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd getest
* HR niet evalueerbaar omdat er geen gebeurtenis is in een van de twee cohorten/behandelingen
De definitie van ernstige bloedingen volgde de aanbevelingen van de International Society on Thrombosis and Haemostasis zoals beschreven voor RECOVER en RECOVER II.
Tabel 9 toont de bloedingen in het RE-SONATE hoofdonderzoek waarin de preventie van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd getest. Het percentage van de combinatie van ernstige/klinisch significante bloedingen en het percentage bloedingen waren significant lager bij een nominaal alfaniveau van 5% bij patiënten die placebo kregen in vergelijking met patiënten die dabigatran etexilaat kregen.
Tabel 9: Bloedingen in het RE-SONATE-onderzoek waarin de preventie van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd getest
* HR niet evalueerbaar omdat er geen gebeurtenis is in een van de twee behandelingen
De definitie van ernstige bloedingen volgde de aanbevelingen van de International Society on Thrombosis and Haemostasis zoals beschreven voor RECOVER en RECOVER II.
Hartaanval
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NAVF), met een of meer risicofactoren
In de RE-LY-studie was de jaarlijkse incidentie van een myocardinfarct voor dabigatran etexilaat verhoogd van 0,64% (warfarine) tot 0,82% (dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags) / 0,81% (dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags) ( zie paragraaf 5.1).
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
In de drie actief-gecontroleerde onderzoeken werd een hogere incidentie van MI gemeld bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruikten dan bij degenen die warfarine gebruikten: 0,4% versus 0,2% bij de korte termijn RE-COVER en RE-COVER II; en 0,8% versus 0,1% in het langetermijnonderzoek van RE-MEDY. In deze studie was de toename statistisch significant (p = 0,022).
In de RE-SONATE-studie, waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo, was de incidentie van MI 0,1% bij patiënten die werden behandeld met dabigatran etexilaat en 0,2% bij patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (DVT / PE)
In de klinische studie 1160,88 kregen in totaal 9 adolescente patiënten (12 jaar tot buikpijn; buikpijn) en 1 patiënt (11,1%) een ernstige niet-gerelateerde bijwerking (recidief van VTE in het been) in de periode na de behandeling, meer dan 3 dagen na stopzetting van dabigatran etexilaat.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Hogere doses dabigatran etexilaat dan aanbevolen stellen de patiënt bloot aan een verhoogd risico op bloedingen.
Als overdosering wordt vermoed, kunnen stollingstesten helpen bij het bepalen van het risico op bloedingen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Kwantitatief gekalibreerde dTT-test of herhaalde dTT-metingen maken het mogelijk te voorspellen wanneer bepaalde niveaus van dabigatran zullen worden bereikt (zie rubriek 5.1), zelfs als andere maatregelen zijn genomen, bijv. dialyse.
Overmatige antistollingsactiviteit kan het staken van de behandeling met Pradaxa vereisen. Er is geen specifiek antidotum voor dabigatran. In het geval van bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden gestaakt en de oorzaak van de bloeding te worden onderzocht Aangezien dabigatran voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, dient adequate diurese te worden gehandhaafd. Passende ondersteunende behandeling, zoals chirurgische hemostase en herstel van het bloedvolume, moet naar goeddunken van de arts worden uitgevoerd.
Concentraten van het geactiveerde protrombinecomplex (bijv. FEIBA) of recombinante factor VIIa of concentraten van stollingsfactoren II, IX en X kunnen worden overwogen. Er is enig experimenteel bewijs dat de rol van deze geneesmiddelen ondersteunt bij het tegengaan van het antistollingseffect van dabigatran, maar gegevens over hun bruikbaarheid in de klinische setting en ook over het mogelijke risico op rebound-trombo-embolie zijn zeer beperkt. Stollingstests kunnen onbetrouwbaar worden na toediening van de medicijnen die het antistollingseffect contrasteren. Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van de resultaten van deze tests. Toediening van trombocytenconcentraten moet ook worden overwogen als trombocytopenie optreedt of als langwerkende trombocytenaggregatieremmers zijn gebruikt. Alle symptomatische behandelingen moeten worden toegediend in overeenstemming met het oordeel van de arts.
Afhankelijk van de lokale beschikbaarheid moet bij ernstige bloedingen de wenselijkheid worden overwogen om een stollingsdeskundige te raadplegen.
Omdat de eiwitbinding laag is, kan dabigatran worden gedialyseerd; de klinische ervaring die het nut van deze benadering in klinische onderzoeken aantoont, is beperkt (zie rubriek 5.2).
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, directe trombineremmers.
ATC-code: B01AE07.
Werkingsmechanisme
Dabigatran etexilaat is een kleine moleculaire prodrug die geen enkele farmacologische activiteit uitoefent. Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel geabsorbeerd en omgezet in dabigatran door esterase-gekatalyseerde hydrolyse in plasma en lever. Dabigatran is een krachtige directe, competitieve, reversibele trombineremmer en is de belangrijkste werkzame stof die in plasma wordt aangetroffen.
Aangezien trombine (serineprotease) de omzetting van fibrinogeen in fibrine in de stollingscascade mogelijk maakt, voorkomt de remming ervan de vorming van trombus. Dabigatran remt vrij trombine, fibrinegebonden trombine en trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.
Farmacodynamische effecten
Studies uitgevoerd op dieren in vivo En ex vivo toonde de antitrombotische werkzaamheid en antistollingsactiviteit van dabigatran na intraveneuze toediening en van dabigatran etexilaat na orale toediening in verschillende diermodellen van trombose.
Er is een duidelijke correlatie tussen de plasmaconcentratie van dabigatran en de omvang van het antistollingseffect, gebaseerd op gegevens uit fase II-onderzoeken. Dabigatran verlengt de trombinetijd (TT), ECT en aPTT.
De door trombinetijd (dTT) gekalibreerde test voor dabigatran op verdund plasma geeft een schatting van de plasmaconcentratie van dabigatran die kan worden vergeleken met de verwachte plasmaconcentraties van dabigatran.
ECT kan een directe maatstaf zijn voor de activiteit van directe trombineremmers.
De aPTT-test wordt veel gebruikt en geeft bij benadering een indicatie van de intensiteit van het antistollingseffect bereikt met dabigatran. De aPTT-test wordt echter gekenmerkt door een beperkte gevoeligheid en is niet geïndiceerd voor de exacte kwantificering van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties door dabigatran. Verhoogde aPTT-waarden moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
In het algemeen kan worden gesteld dat deze metingen van de antistollingsactiviteit de dabigatranspiegels weerspiegelen en een leidraad kunnen zijn voor het beoordelen van het risico op bloedingen, d.w.z. overschrijding van de 90e percentiellimiet van dabigatranspiegels op daltijd of gemeten aPTT op daltijd worden geacht geassocieerd te zijn met met een verhoogd risico op bloedingen.
Primaire preventie van veneuze trombo-embolie-episodes bij orthopedische chirurgie
Bij steady state (na 3 dagen) was het geometrische gemiddelde van de plasmaconcentratie van dabigatran op piektijd, gemeten ongeveer 2 uur na toediening van 220 mg dabigatran etexilaat, 70,8 ng/ml, met een bereik van 35, 2-162 ng/ml ( 25e -75e percentiel).
Het geometrische gemiddelde van de dabigatranconcentratie op het daltijdstip, gemeten aan het einde van de doseringsperiode (d.w.z. 24 uur na een dosis van 220 mg dabigatran), was gemiddeld 22,0 ng/ml, met een bereik van 13,0-35,7 ng/ml ( 25e-75e percentiel).
Bij patiënten die voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie werden behandeld met 220 mg dabigatran etexilaat eenmaal daags,
• het 90e percentiel van de plasmaconcentraties van dabigatran, gemeten op het daltijdstip (20-28 uur na de vorige dosis), was 67 ng/ml (zie rubrieken 4.4 en 4.9),
• het 90e percentiel van aPTT op het daltijdstip (20-28 uur na de vorige dosis) was 51 seconden, of 1,3 keer de bovengrens van normaal.
ECT werd niet gemeten bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van VTE na een heup- of knievervangende operatie met 220 mg dabigatran etexilaat eenmaal daags.
Preventie van beroerte en ES bij volwassen patiënten met NSAID's met een of meer risicofactoren
Bij steady state was het geometrische gemiddelde van de plasmaconcentratie van dabigatran op piektijd, gemeten ongeveer 2 uur na toediening van 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal daags, 175 ng/ml, met een bereik van 117-275 ng/ml (25e-75e percentiel ). Het geometrische gemiddelde van de dabigatranconcentratie tijdens de daltijd, gemeten 's morgens aan het einde van het doseringsinterval (dwz 12 uur na de avonddosis van 150 mg dabigatran), was gemiddeld 91,0 ng/ml, met een interval gelijk aan 61,0- 143 ng/ml (25e -75e percentiel).
Bij patiënten met nvAF die ter preventie van beroerte en SE werden behandeld met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat,
• het 90e percentiel van de plasmaconcentraties van dabigatran, gemeten op het daltijdstip (10-16 uur na de vorige dosis), was ongeveer 200 ng/ml,
• een ECT gemeten op daltijd (10-16 uur na de vorige dosis), groter dan ongeveer 3 keer de bovengrens van normaal verwijst naar het 90e percentiel waargenomen voor een ECT-verlenging van 103 seconden,
• een aPTT-ratio groter dan 2 keer de bovengrens van normaal (verlenging van de aPTT met ongeveer 80 seconden) op het daltijdstip (10-16 uur na de vorige dosis) weerspiegelt het 90e percentiel van de waarnemingen.
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen (DVT/PE)
Bij patiënten die voor DVT en PE werden behandeld met 150 mg dabigatran etexilaat tweemaal daags, is het geometrische gemiddelde van de dabigatranconcentratie op de daltijd, gemeten binnen 10-16 uur na toediening, aan het einde van het doseringsinterval (d.w.z. 12 uur na de avond). dosis van 150 mg dabigatran), was 59,7 ng/ml met een bereik van 38,6 - 94,5 ng/ml (25e-75e percentiel). Voor de behandeling van DVT en PE, met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags,
• het 90e percentiel van de plasmaconcentraties van dabigatran, gemeten op het daltijdstip (10-16 uur na de vorige dosis), was ongeveer 146 ng/ml,
• een ECT gemeten op het daltijdstip (10-16 uur na de vorige dosis), groter dan ongeveer 2,3 maal de basislijnwaarde verwijst naar het 90e percentiel waargenomen voor een ECT-verlenging van 74 seconden,
• het 90e percentiel van aPTT op het daltijdstip (10-16 uur na de vorige dosis) was 62 seconden, of 1,8 keer de uitgangswaarde.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten die ter preventie van herhaling van DVT en PE worden behandeld met tweemaal daags 150 mg dabigatran etexilaat.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Etnische afkomst
Er werden geen relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten.
Klinische onderzoeken naar profylaxe van veneuze trombo-embolie (VTE) na een grote gewrichtsvervangende operatie
In 2 grote, gerandomiseerde, dubbelblinde, dosisbevestigende onderzoeken met parallelle groepen werden patiënten die voor een grote orthopedische operatie waren ingepland (één voor knievervangende chirurgie en één voor heupvervangende chirurgie) behandeld met Pradaxa 75 mg of 110 mg binnen 1 4 uur na de operatie en daarna met 150 of 220 mg eenmaal per dag, waarbij de hemostase normaal is beoordeeld of met 40 mg enoxaparine de dag voor de operatie en dus dagelijks.
In de RE-MODEL studie (knieprothese) was de behandelingsduur 6-10 dagen en in de RE-NOVATE studie (heupprothese) 28-35 dagen In totaal werden 2076 (heupprothese) behandeld respectievelijk knie) en 3494 (heupvervangende) patiënten.
De combinatie van alle episodes van VTE (inclusief PE, proximale en distale DVT, zowel symptomatisch als asymptomatisch gedetecteerd met routinevenografie) en mortaliteit door alle oorzaken waren de primaire eindpunten van beide onderzoeken.
De combinatie van alle belangrijke episodes van VTE (inclusief PE, proximale en distale DVT, zowel symptomatisch als asymptomatisch gedetecteerd met routinevenografie) en VTE-gerelateerde mortaliteit was een secundair eindpunt dat van grotere klinische relevantie werd geacht.
De resultaten van beide onderzoeken toonden aan dat het antitrombotische effect van Pradaxa 220 mg en 150 mg statistisch niet inferieur was aan dat van enoxaparine op totale VTE en mortaliteit door alle oorzaken. De geschatte incidentie van ernstige episodes van VTE is VTE-gerelateerde mortaliteit voor de De dosis van 150 mg was iets slechter dan voor enoxaparine (tabel 10) Er werden betere resultaten gezien met de dosis van 220 mg, waarbij de geschatte incidentie van ernstige VTE-episodes iets beter was dan met enoxaparine (tabel 10).
Klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij een patiëntenpopulatie met een gemiddelde leeftijd van > 65 jaar.
In de klinische fase 3-onderzoeken werden geen verschillen in werkzaamheid en veiligheid gevonden tussen mannen en vrouwen.
Van de patiëntenpopulatie die deelnam aan de RE-MODEL- en RE-NOVATE-onderzoeken (5539 behandelde patiënten), leed 51% aan gelijktijdige hypertensie, 9% aan gelijktijdige diabetes, 9% aan coronaire hartziekte en 20% had een voorgeschiedenis van veneuze insufficiëntie . Van geen van deze aandoeningen is aangetoond dat ze interfereren met de effecten van dabigatran op de preventie van VTE of de frequentie van bloedingen.
Gegevens voor het belangrijkste VTE- en VTE-gerelateerde mortaliteitseindpunt waren homogeen met betrekking tot het primaire werkzaamheidseindpunt en worden weergegeven in Tabel 10.
Eindpuntgegevens voor totale VTE en mortaliteit door alle oorzaken worden weergegeven in Tabel 11.
Gegevens voor de eindpunten van bloedingen die als ernstig worden beoordeeld, staan vermeld in tabel 12 hieronder.
Tabel 10: Analyse van ernstige VTE en VTE-gerelateerde mortaliteit tijdens de behandelingsperiode in de onderzoeken RE-MODEL en RE-NOVATE orthopedische chirurgie
Tabel 11: Analyse van de totale VTE en mortaliteit door alle oorzaken tijdens de behandelingsperiode van de onderzoeken RE-NOVATE en RE-MODEL orthopedische chirurgie
Tabel 12: Ernstige bloedingsepisodes (ESM's) na behandeling in de individuele RE-MODEL- en RE-NOVATE-onderzoeken
Preventie van beroerte en ES bij volwassen patiënten met NSAID's met een of meer risicofactoren
Klinisch bewijs van de werkzaamheid van dabigatran etexilaat is afkomstig van de Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy (RE-LY) studie, een multicenter, internationaal, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepen waarin twee doses geblindeerd dabigatran etexilaat (110 mg en 150 mg) worden vergeleken. mg tweemaal daags) vergeleken met open-label warfarine, bij patiënten met atriumfibrilleren en een matig tot hoog risico op beroerte en SE. Het primaire doel van het onderzoek was om te bepalen of dabigatran etexilaat niet-inferieur was aan warfarine bij het verlagen van het samengestelde eindpunt van beroerte en SE. Statistische superioriteit werd ook geëvalueerd.
In het RE-LY-onderzoek werden in totaal 18.113 patiënten gerandomiseerd, met een gemiddelde leeftijd van 71,5 jaar en een gemiddelde CHADS2-score van 2,1. De patiëntenpopulatie was 64% mannelijk, 70% afkomstig uit blanken en 16% uit Aziaten. gerandomiseerd naar warfarine, was het gemiddelde percentage tijd binnen het therapeutische bereik (TTR) (INR 2-3) 64,4% (mediane TTR 67%).
De RE-LY-studie toonde aan dat dabigatran etexilaat, in een dosis van 110 mg tweemaal daags, niet inferieur is aan warfarine bij de preventie van beroerte en SE bij proefpersonen met atriumfibrilleren, met een verminderd risico op ICH, totale bloeding en ernstige bloedingen . De dosis van 150 mg tweemaal daags vermindert significant het risico op ischemische en hemorragische beroerte, vasculaire sterfte, ICH en totale bloeding in vergelijking met warfarine. De incidentie van ernstige bloedingen met deze dosis was vergelijkbaar met die van warfarine De incidentie van een myocardinfarct was licht verhoogd met dabigatran etexilaat 110 mg tweemaal daags en 150 mg tweemaal daags vergeleken met warfarine (relatief risico respectievelijk 1,29; p = 0,0929 en relatief risico 1,27; p = 0,1240) Met een betere controle van de INR nemen de waargenomen voordelen met dabigatran-etexilaat in vergelijking met warfarine af.
Tabellen 13-15 tonen de details van de belangrijkste bevindingen in de totale populatie:
Tabel 13: Analyse van de incidentie van beroerte of SE (primair eindpunt) tijdens de RE-LY-onderzoeksperiode.
het% verwijst naar de jaarlijkse incidentie van de gebeurtenis
Tabel 14: Analyse van de incidentie van ischemische of hemorragische beroerte tijdens de periode van het RE-LY-onderzoek.
het% verwijst naar de jaarlijkse incidentie van de gebeurtenis
Tabel 15: Analyse van de incidentie van sterfte door alle oorzaken van cardiovasculaire mortaliteit tijdens de periode van de RE-LY-studie.
het% verwijst naar de jaarlijkse incidentie van de gebeurtenis
Tabellen 16-18 tonen de primaire werkzaamheidsresultaten en het veiligheidseindpunt in de belangrijkste subpopulaties:
Voor het primaire eindpunt, beroerte en SE werden geen subgroepen (dwz leeftijd, gewicht, geslacht, nierfunctie, etniciteit, enz.) met een andere hazard ratio dan warfarine geïdentificeerd.
Tabel 16: Relatief risico en 95% BI van beroerte / SE per subgroep
Voor het primaire veiligheidseindpunt ernstige bloedingen was er een interactie tussen behandelingseffecten en leeftijd.Het relatieve risico op bloedingen nam toe met de leeftijd bij dabigatran vergeleken met warfarine. Het relatieve risico was hoger bij patiënten ≥ 75 jaar. Gelijktijdig gebruik van ASA of clopidogrel plaatjesaggregatieremmers verdubbelt ongeveer de incidentie van ESM met zowel dabigatran etexilaat als warfarine. Er was geen significante interactie met behandelingseffecten in de subgroepen nierfunctie en CHADS2-score.
Tabel 17: Relatief risico en 95% BI van ernstige bloedingen per subgroep
RELY-ABLE (multi-center langetermijnverlengingsonderzoek van de behandeling met dabigatran bij patiënten met atriumfibrilleren die het RE-LY-onderzoek hebben voltooid)
De RE-LY-studie-extensie (RELY-ABLE) leverde aanvullende veiligheidsgegevens op voor een cohort patiënten die dezelfde dosis dabigatran-etexilaat bleven gebruiken volgens de toegewezen behandeling in de RE-LY-studie. Patiënten kwamen in aanmerking voor RELY-ABLE. als ze het onderzoeksgeneesmiddel niet definitief hadden stopgezet op het moment van het laatste RE-LY-onderzoeksbezoek.De ingeschreven patiënten bleven op dubbelblinde wijze dezelfde dosis dabigatran etexilaat ontvangen als waarmee ze waren gerandomiseerd in het RE-LY-onderzoek. LY-onderzoek, voor een verlengde follow-up van maximaal 43 maanden na RE-LY (gemiddelde follow-up RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 jaar) 5.897 patiënten werden geïncludeerd, wat neerkomt op 49% van de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd om dabigatran te krijgen etexilaat in de RE-LY-studie en 86% van de patiënten kwam in aanmerking voor RELY-ABLE.
Tijdens de aanvullende behandeling van 2,5 jaar in de RELY-ABLE-studie, met een maximale blootstelling van meer dan 6 jaar (totale blootstelling in RE-LY + RELY-ABLE), is het langetermijnveiligheidsprofiel van dabigatran etexilaat voor beide bevestigd. mg bid en 150 mg bid-sterktes Geen nieuwe veiligheidsgegevens waargenomen.
De incidentie van voorvallen, waaronder ernstige bloedingen en andere bloedingen, kwam overeen met de incidentie die werd waargenomen in het RE-LY-onderzoek.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de preventie van trombo-embolische episodes bij de goedgekeurde indicatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Etnische afkomst (preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren)
Er werden geen relevante etnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid (DVT / PE-behandeling)
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij volwassenen (behandeling van DVT/PE).
De werkzaamheid en veiligheid werden onderzocht in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelgroep-, RE-COVER- en RE-COVER II-tweelingonderzoeken. In deze onderzoeken werd dabigatran etexilaat (150 mg BID) vergeleken met warfarine (INR-doel 2 , 0-3,0 ) bij patiënten met DVT en/of acute PE Het primaire doel van deze onderzoeken was te bepalen of dabigatran etexilaat niet-inferieur was aan warfarine wat betreft het verminderen van het optreden van het samengestelde primaire eindpunt van herhaling van DVT en/of o symptomatische PE en gerelateerde overlijden binnen 6 maanden na de behandeling.
In de RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken werden 5.153 patiënten gerandomiseerd en 5.107 behandeld.
De duur van de behandeling met een vaste dosis dabigatran was 174,0 dagen zonder stollingscontrole. Voor patiënten gerandomiseerd naar warfarine was de mediane tijd in het therapeutische bereik (INR 2,0 tot 3,0) 60,6%.
Studies hebben aangetoond dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags niet inferieur was aan behandeling met warfarine (non-inferioriteitsmarge voor RE-COVER en RE-COVER II: 3,6 voor het verschil in risico en 2,75 volgens de hazard ratio).
Tabel 18: Analyse van primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (VTE inclusief DVT en/of PE) tot het einde van de post-behandelingsperiode voor de RE-COVER- en RE-COVER II-onderzoeken
Etnische afkomst (DVT / PE-behandeling)
Er werden geen relevante etnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten.
Pediatrische patiënten (DVT/PE-behandeling)
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van DVT/PE (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van dabigatran etexilaat, tweemaal daags toegediend gedurende drie opeenvolgende dagen (in totaal 6 doses) aan het einde van de standaard antistollingstherapie, werden geëvalueerd in een open-label veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek uitgevoerd bij 9 klinisch stabiele adolescenten (leeftijd 12 tot
Klinische werkzaamheid en veiligheid (preventie van DVT / PE)
Preventie van herhaling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij volwassenen (preventie van DVT/PE)
Er zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met parallelle groepen uitgevoerd bij patiënten die eerder waren behandeld met anticoagulantia. In de warfarine-gecontroleerde RE-MEDY-studie werden patiënten opgenomen die al 3 tot 12 maanden waren behandeld en die aanvullende anticoagulantia nodig hadden, in de placebogecontroleerde RE-SONATE-studie werden patiënten opgenomen die al 6 tot 18 maanden waren behandeld met vitamine K-remmers
Het doel van de RE-MEDY-studie was om de veiligheid en werkzaamheid van oraal dabigatran etexilaat (150 mg tweemaal daags) te vergelijken met warfarine (streef-INR 2,0-3,0) voor langdurige behandeling en preventie van recidieven van symptomatische DVT en/of PE. In totaal werden 2.866 patiënten gerandomiseerd en 2.856 behandeld. De duur van de behandeling met dabigatran etexilaat varieerde van 6 tot 36 maanden (mediaan 534,0 dagen). Voor patiënten gerandomiseerd naar warfarine was de mediane tijd in het therapeutische bereik (INR 2,0-3,0) 64,9%.
De RE-MEDY-studie toonde aan dat behandeling met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags niet-inferieur was aan warfarine (non-inferioriteitsmarge: 2,85 voor hazard ratio en 2,8 voor risicoverschil).
Tabel 19: Analyse van primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (VTE inclusief DVT en/of PE) tot het einde van de post-behandelingsperiode voor het RE-MEDY-onderzoek
Het doel van de RE-SONATE-studie was om de superioriteit van dabigatran etexilaat versus placebo te evalueren bij de preventie van terugval van symptomatische DVT en/of PE bij patiënten die al 6 tot 8 maanden AVK-behandeling hadden ondergaan. Therapie omvatte 6 maanden behandeling. met dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags zonder dat controle nodig is.
De RE-SONATE-studie toonde aan dat dabigatran etexilaat superieur was aan placebo bij het voorkomen van herhaling van symptomatische DVT/PE-episodes, waaronder overlijden door onverklaarbare oorzaken, met een risicoreductie van 5,6% tot 0,4% (relatieve afname 92% risico op basis van hazard ratio) tijdens de behandelperiode (p
De studie omvatte een observatieperiode van 12 maanden na het einde van de behandeling. Na stopzetting van het onderzoek hield het effect van het geneesmiddel aan tot het einde van de follow-upperiode, wat aangeeft dat het aanvankelijke effect van de behandeling met dabigatran aanhoudt. Er werd geen rebound-effect waargenomen. Aan het einde van de follow-upperiode waren VTE-voorvallen bij patiënten die werden behandeld met dabigatran etexilaat 6,9% versus 10,7% in vergelijking met de placebogroep (hazard ratio 0,61 (95% BI 0,42,0; 88), p = 0,0082).
Tabel 20: Analyse van primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (VTE inclusief DVT en/of PE) tot het einde van de post-behandelingsperiode voor het RE-SONATE-onderzoek
Etnische afkomst (DVT / PE-preventie)
Er werden geen klinisch relevante etnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten.
Pediatrische patiënten (preventie van DVT / PE)
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Pradaxa in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de preventie van DVT/PE (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies ter preventie van trombo-embolie bij patiënten met hartklepprothesen
Een fase II-onderzoek evalueerde dabigatran-etexilaat en warfarine bij in totaal 252 patiënten die deels recente mechanische klepchirurgie ondergingen (d.w.z. ingeschreven tijdens ziekenhuisopname) en deels mechanische hartklepchirurgie gedurende meer dan drie maanden. Er werden meer trombo-embolische voorvallen (voornamelijk beroerte en symptomatische/asymptomatische kleptrombose) en meer bloedingen waargenomen met dabigatran etexilaat dan met warfarine. Bij patiënten onmiddellijk postoperatief manifesteerden ernstige bloedingen zich voornamelijk als hemorragische pericardiale effusies, vooral bij patiënten die kort (dwz op dag 3) na de operatie van een hartklepprothese met dabigatran etexilaat begonnen (zie paragraaf 4.3).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening wordt dabigatran etexilaat snel en volledig omgezet in dabigatran, de actieve vorm in plasma. Splitsing van de prodrug dabigatran etexilaat door esterase-gekatalyseerde hydrolyse tot de werkzame stof dabigatran is de belangrijkste metabolische reactie. De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening van Pradaxa is ongeveer 6,5%.
Na orale toediening van Pradaxa aan gezonde vrijwilligers, wordt het farmacokinetische profiel van dabigatran in plasma gekenmerkt door een snelle stijging van de plasmaconcentraties, waarbij de Cmax 0,5 - 2,0 uur na toediening wordt bereikt.
Absorptie
Een onderzoek naar de postoperatieve absorptie van dabigatran-etexilaat, 1-3 uur na de operatie, toonde een relatief langzame absorptie aan vergeleken met die bij gezonde vrijwilligers, wat een plasmaconcentratie-tijdprofiel aantoont zonder hoge piekplasmaconcentraties. Piekplasmaconcentraties worden 6 uur na toediening in een postoperatieve periode bereikt als gevolg van factoren zoals anesthesie, intestinale parese en chirurgische effecten, ongeacht de orale formulering van het geneesmiddel. In een verdere studie werd aangetoond dat langzame en vertraagde absorptie gewoonlijk alleen optreedt op de dag van de operatie.In de dagen na de absorptie van dabigatran is snel met piekplasmaconcentraties die 2 uur na toediening van het geneesmiddel worden bereikt.
Voedsel verandert de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat niet, maar vertraagt de tijd om de piekplasmaconcentratie met 2 uur te bereiken.
Wanneer de korrels worden ingenomen zonder de HPMC-capsule (hydroxypropylmethylcellulose), kan de orale biologische beschikbaarheid met 75% toenemen in vergelijking met de referentieformulering met de capsule. Daarom moet de integriteit van HPMC-capsules tijdens klinisch gebruik altijd worden behouden om een onbedoelde toename van de biologische beschikbaarheid van dabigatran etexilaat te voorkomen. Patiënten moeten daarom worden geadviseerd de capsules niet te openen en de inhoud niet alleen in te nemen (bijv. op voedsel gestrooid of in een drankje gegoten) (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Er werd een lage concentratie onafhankelijke binding (34-35%) van dabigatran aan humane plasma-eiwitten waargenomen. Het distributievolume van dabigatran van 60 - 70 l overschrijdt het volume van de totale lichaamsvloeistoffen, wat wijst op een matige weefseldistributie van dabigatran.
Cmax en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve waren dosisproportioneel.De plasmaconcentraties van dabigatran vertoonden een bi-exponentiële afname met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 11 uur bij gezonde, oudere proefpersonen. Een terminale halfwaardetijd van ongeveer 12 tot 14 uur werd waargenomen na meerdere doses. De halfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis.De halfwaardetijd is verlengd als de nierfunctie is aangetast, zoals weergegeven in tabel 21.
Biotransformatie
Metabolisme en uitscheiding van dabigatran werden bestudeerd na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis radioactief dabigatran aan gezonde mannelijke proefpersonen. Na een intraveneuze dosis werd de van dabigatran afgeleide radioactiviteit voornamelijk in de urine geëlimineerd (85%). De fecale excretie werd geschat op 6% van de toegediende dosis De totale terugwinning van radioactiviteit varieerde van 88 tot 94% van de toegediende dosis binnen 168 uur na toediening.
Dabigatran is onderhevig aan conjugatie met de vorming van farmacologisch actieve acylglucuroniden. Er zijn vier positionele isomeren 1-O, 2-O, 3-O, 4-O van de acylglucuroniden die elk naar schatting minder dan 10% van de totale hoeveelheid dabigatran in plasma uitmaken. Sporen van andere metabolieten zijn alleen detecteerbaar met zeer gevoelige analytische methoden. Dabigatran wordt hoofdzakelijk onveranderd via de urine uitgescheiden met een snelheid van ongeveer 100 ml/min, overeenkomend met de glomerulaire filtratiesnelheid.
Speciale populaties
Nierfalen
In fase I-onderzoeken is de blootstelling (AUC) aan dabigatran na orale toediening van Pradaxa ongeveer 2,7 keer hoger bij vrijwilligers met een matige nierfunctiestoornis (CrCL tussen 30 en 50 ml/min) dan bij degenen zonder nierfunctiestoornis.
Bij een klein aantal vrijwilligers met ernstige nierinsufficiëntie (CrCL 10 - 30 ml/min) was de blootstelling aan dabigatran (AUC) ongeveer 6 keer hoger en de halfwaardetijd ongeveer 2 keer langer dan die waargenomen in een populatie zonder nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Tabel 21: Halfwaardetijd van totaal dabigatran bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met een verminderde nierfunctie.
De klaring van dabigatran door hemodialyse werd onderzocht bij 7 patiënten met chronisch nierfalen in het eindstadium (ESRD) zonder atriumfibrilleren. Dialyse werd uitgevoerd met een dialysaatstroomsnelheid van 700 ml/min, gedurende vier uur en met een bloedstroomsnelheid van zowel 200 ml/min als 350-390 ml/min. Dit resulteerde in een verwijdering van respectievelijk 50% tot 60% van de dabigatranconcentraties. De hoeveelheid stof die door dialyse wordt verwijderd, is evenredig met de bloedstroomsnelheid tot 300 ml/min. De antistollingsactiviteit van dabigatran nam af met afnemende plasmaconcentraties en de farmacokinetische/farmacodynamische relatie veranderde niet door de procedure.
De mediane CrCL in het RE-LY-onderzoek was 68,4 ml/min. Bijna de helft (45,8%) van de RE-LY-patiënten had een CRL> 50 -
De mediane CrCL in het RE-COVER-onderzoek was 100,4 ml/min. 21,7% van de patiënten had een lichte nierfunctiestoornis (CrCL> 50 - 80 ml/min. Vergelijkbare CrCL-waarden werden gevonden in de RE-COVER II-studie.
De mediane CrCL in de RE-MEDY- en RE-SONATE-onderzoeken was respectievelijk 99,0 ml/min en 99,7 ml/min. 22,9% en 22,5% van de patiënten had een CRL> 50-
Oudere patiënten
Specifieke farmacokinetische fase I-onderzoeken uitgevoerd bij oudere proefpersonen toonden een toename van 40 tot 60% in AUC en meer dan 25% in Cmax in vergelijking met jonge proefpersonen.
Het effect van leeftijd op de blootstelling aan dabigatran werd bevestigd in het RE-LY-onderzoek met een hogere dalconcentratie van ongeveer 31% bij proefpersonen 75 jaar en met een lagere dalconcentratie van ongeveer 22% bij proefpersonen in de leeftijd
leverfunctiestoornis
Er werd geen verandering in de blootstelling aan dabigatran gevonden bij 12 proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child Pugh B) vergeleken met 12 controlepersonen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Lichaamsgewicht
Dabigatranconcentraties op de daltijd waren ongeveer 20% lager bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg in vergelijking met patiënten met een lichaamsgewicht tussen 50 en 100 kg. De meeste patiënten (80,8%) hadden een lichaamsgewicht van ≥ 50 kg en
Type
De blootstelling aan de werkzame stof bij de primaire preventie van VTE-episodes was ongeveer 40% tot 50% hoger bij vrouwelijke patiënten en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Bij vrouwelijke patiënten met atriumfibrilleren was de blootstelling aan de werkzame stof 30% hoger dan bij mannelijke patiënten zowel tijdens daltijd als na dosering. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.2).
etnische achtergrond
Er werden geen relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten met betrekking tot de farmacokinetiek en farmacodynamiek van dabigatran.
Farmacokinetische interacties
De pro-drug dabigatran etexilaat is een substraat van de efflux transporter P-gp, maar niet dabigatran. Daarom gelijktijdig gebruik met remmers van de P-gp transporter (amiodaron, verapamil, claritromycine, kinidine, donedaron, ticagrelor en ketoconazol). en met inductoren (rifampicine) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
De interactiestudies in vitro vertoonden geen remming of inductie van de belangrijkste cytochroom P450-iso-enzymen. Dit werd bevestigd door in vivo studies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, waarbij geen interactie werd aangetoond tussen deze behandeling en de volgende werkzame stoffen: atorvastatine (CYP3A4), digoxine (interactie met de transporter P-gp) en diclofenac (CYP2C9).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens uit niet-klinische onderzoeken duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
De effecten die werden waargenomen in toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering waren te wijten aan het versterkte farmacodynamische effect van dabigatran.
Een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid in de vorm van verminderde implantatie en verhoogd pre-implantatieverlies werd waargenomen bij doses van 70 mg/kg (5 maal het plasmablootstellingsniveau bij patiënten). Bij maternaal toxische doses (5 tot 10 maal het plasmablootstellingsniveau bij patiënten) werd bij ratten en konijnen een afname van het lichaamsgewicht en de levensvatbaarheid van de foetus waargenomen met een toename van foetale veranderingen. In een pre- en postnataal onderzoek werd een toename van de foetale mortaliteit waargenomen bij maternale toxische doses (dosis die overeenkomt met een plasmablootstellingsniveau dat 4 keer hoger is dan die waargenomen bij patiënten).
In levenslange toxiciteitsstudies bij ratten en muizen was er geen bewijs van een tumorverwekkend potentieel van dabigatran tot een maximale dosis van 200 mg/kg.
Dabigatran, het actieve molecuul van dabigatran-etexilaatmesylaat, is persistent in het milieu.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Capsule inhoud
• Wijnsteenzuur
• Arabische gom
• Hypromellose
• Dimethicon 350
• Talk
• Hydroxypropylcellulose
Capsule
• Carrageen
• Kaliumchloride
• Titaandioxide
• Indigokarmijn (E132)
• Zonnegeel (E110)
• Hypromellose
Zwarte inkt om af te drukken
• Schellak
• Zwart ijzeroxide (E172)
• Kaliumhydroxide
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
Blister en fles: 3 jaar.
Zodra de fles is geopend, moet het geneesmiddel binnen 4 maanden worden gebruikt.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
blisterverpakking
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Fles
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.Houd de fles goed gesloten.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Verpakkingen met 10 x 1, 30 x 1 of 60 x 1 harde capsules, een multiverpakking met 3 verpakkingen van 60 x 1 harde capsules (180 harde capsules) en een multiverpakking met 2 verpakkingen van 50 x 1 harde capsules (100 harde capsules) . Daarnaast verpakkingen met 6 witte aluminium blisterstrips, deelbaar per eenheidsdosis (60 x 1). De blister bestaat uit een bovenlaag van aluminium gecoat met polyvinylchloride-polyvinylacetaatcopolymeren (PVCAC-acrylaten) in contact met het product en een onderlaag van aluminium gecoat met polyvinylchloride (PVC) in contact met het product.
Polypropyleen fles met schroefdop met 60 harde capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Bij gebruik van Pradaxa verpakt in blisterverpakkingen, moeten de volgende instructies in acht worden genomen:
• De harde capsule moet uit de blister worden verwijderd door de aluminiumfolie aan de achterkant op te tillen.
• De harde capsule mag niet door de blister worden geduwd.
• De aluminiumfolie van de blisterverpakking mag alleen worden opgelicht als een harde capsule nodig is.
Bij gebruik van de in flessen verpakte capsules moeten de volgende instructies in acht worden genomen:
• De fles wordt geopend door de dop in te drukken en te draaien.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/08/442/005
038451050
EU / 1/08/442/006
038451062
EU / 1/08/442/007
038451074
EU / 1/08/442/008
038451086
EU / 1/08/442/014
038451148
EU / 1/08/442/015
EU / 1/08/442/018
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 18 maart 2008
Datum van de meest recente verlenging: 17 januari 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
18 december 2014