Actieve ingrediënten: Methotrexaat
METHOTREXAAT 2,5 mg tabletten
METHOTREXAAT 5 mg poeder voor oplossing voor injectie
METHOTREXAAT 7,5 mg/ml oplossing voor injectie
METHOTREXAAT 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie
METHOTREXAAT 15 mg / 2 ml oplossing voor injectie
METHOTREXAAT 20 mg / 2,66 ml oplossing voor injectie.
Bijsluiters van methotrexaat zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten: - METHOTREXATE 50 mg poeder voor oplossing voor injectie, METHOTREXATE 500 mg poeder voor oplossing voor injectie, METHOTREXATE 1 g poeder voor oplossing voor injectie, METHOTREXATE 50 mg/2 ml oplossing voor injectie, METHOTREXATE 500 mg/20 ml oplossing voor injectie, METHOTREXATE 1 g / 10 ml oplossing voor injectie , METHOTREXATE 5 g / 50 ml oplossing voor injectie
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletten, METHOTREXATE 5 mg poeder voor oplossing voor injectie, METHOTREXATE 7,5 mg/ml oplossing voor injectie, METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie, METHOTREXATE 15 mg/2 ml oplossing voor injectie, METHOTREXATE 20 mg/2, 66 ml oplossing voor injectie.
Waarom wordt Methotrexaat gebruikt? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Antineoplastisch en antireumatisch.
THERAPEUTISCHE INDICATIES
Oncologische indicaties
Methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van acute leukemie
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat het aanzienlijk effectiever is bij leukemie bij kinderen dan bij leukemie bij volwassenen.In sommige gevallen van acute leukemie heeft het klinische verbetering en verlengde overlevingstijd veroorzaakt voor een periode van enkele weken tot 2 jaar.Het hematologische beeld, verkregen door bloedonderzoek en beenmerguitstrijkjes na toediening van methotrexaat, kan gedurende variabele perioden bijna niet meer van normaal te onderscheiden zijn. De beste effecten werden waargenomen bij acute leukemieën die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van zeer onrijpe vormen in het beenmerg en het bloed. Er zijn gunstige resultaten gemeld die zijn verkregen met methotrexaat bij vrouwelijk choriocarcinoom. De toegepaste dosering was aanzienlijk hoger dan de gebruikelijke dosering. De behandeling bestond uit een 5-daagse kuur met een dagelijkse dosering van 10 - 30 mg, intramusculair en oraal toegediend. Herhaalde cycli kunnen worden uitgevoerd volgens de behoeften van de zaak. Het gebruikelijke interval tussen cycli kan variëren van 7 tot 12 dagen en de toediening van het geneesmiddel moet worden gestaakt totdat alle tekenen van toxiciteit veroorzaakt door de vorige cyclus zijn verdwenen.
Reumatoïde artritis
Methotrexaat 2,5 mg tabletten, Methotrexaat 5 mg gelyofiliseerd poeder en Methotrexaat oplossingen voor injectie in een voorgevulde spuit zijn ook geïndiceerd bij de behandeling van "reumatoïde artritis bij volwassenen". Het gebruik van deze behandeling is geïndiceerd in geval van onvoldoende respons of intolerantie voor eerstelijnstherapie.
Psoriatische arthritis
Methotrexaat 2,5 mg tabletten, Methotrexaat 5 mg gelyofiliseerd poeder en Methotrexaat oplossingen voor injectie in een voorgevulde spuit zijn ook geïndiceerd bij de behandeling van artritis psoriatica bij volwassenen. Het gebruik van deze behandeling is geïndiceerd bij onvoldoende respons of intolerantie voor eerstelijnstherapie.
Parenterale toediening van Methotrexaat is geïndiceerd als er niet wordt gereageerd op een verhoging van de orale dosis, rekening houdend met de omkeerbare oorzaken van intestinale toxiciteit en het juiste gebruik van foliumzuurtherapieën.
Polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis
Methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis bij kinderen Deze behandeling is geïndiceerd bij onvoldoende respons of intolerantie voor eerstelijnstherapie (inclusief NSAID's).
Psoriasis
Methotrexaat 2,5 mg tabletten, Methotrexaat 5 mg gelyofiliseerd poeder en Methotrexaat oplossingen voor injectie in een voorgevulde spuit zijn geïndiceerd voor de beheersing van symptomen van ernstige, terugkerende en invaliderende psoriasis die niet adequaat reageert op andere vormen van therapie. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat een opflakkering van psoriasis niet te wijten is aan een bijkomende immuunziekte.
Parenterale toediening van Methotrexaat is geïndiceerd als er niet wordt gereageerd op een verhoging van de orale dosis, rekening houdend met de omkeerbare oorzaken van intestinale toxiciteit en het juiste gebruik van foliumzuurtherapieën.
Contra-indicaties Wanneer methotrexaat niet mag worden gebruikt
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het gebruik ervan kan teratogene effecten, foetale dood, embryotoxiciteit en abortus veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij zwangere patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, psoriasis of reumatoïde artritis en mag alleen worden gebruikt bij de behandeling van neoplastische aandoeningen als de mogelijke voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen behandeling met methotrexaat starten totdat zwangerschap is uitgesloten; zij moeten volledig worden geïnformeerd over de ernstige risico's voor de foetus als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat. Als een van beide partners wordt behandeld met methotrexaat, moet zwangerschap worden vermeden. Het optimale tijdsinterval tussen het einde van de behandeling met Methotrexaat door beide partners en het zwanger worden is nog niet duidelijk vastgesteld (zie "Speciale waarschuwingen"). De aanbevelingen voor tijdsintervallen uit gepubliceerde literatuur variëren van 3 maanden tot een jaar Methotrexaat wordt aangetroffen in moedermelk. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven vanwege het potentieel om ernstige bijwerkingen bij de zuigeling te veroorzaken.
De hoogste verhouding van methotrexaatconcentraties in moedermelk tot plasma was 0,08:1.
Methotrexaatformuleringen en verdunningsmiddelen die conserveermiddelen bevatten, mogen niet worden gebruikt voor intrathecale toediening of voor behandeling met hoge doses methotrexaat. Methotrexaat mag niet worden gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis als de patiënt lijdt aan: alcoholisme, alcoholische leverziekte, andere chronische leveraandoeningen; immunodeficiëntiesyndromen die zich manifesteren of blijken uit laboratoriumonderzoek; reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante bloedarmoede of als u zwanger bent.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Methotrexaat inneemt
De arts moet goed geïnformeerd zijn over de verschillende kenmerken van het geneesmiddel en het klinische gebruik ervan.
Patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om de tekenen en symptomen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen zo snel mogelijk te identificeren en te evalueren. Een controle voorafgaand aan de behandeling en periodieke hematologische controles zijn noodzakelijk voor het gebruik van Methotrexaat bij chemotherapie, vanwege het mogelijke onderdrukkende effect op de hematopoëtische functie dat aan het geneesmiddel kan worden toegeschreven.
Het kan op elk moment plotseling optreden en zelfs in lage doses.
Elke scherpe daling van het aantal bloedcellen geeft aan dat de toediening van het geneesmiddel onmiddellijk moet worden gestaakt en dat een geschikte therapie moet worden ingesteld.Bij patiënten met kanker en reeds bestaande beenmergaplasie, leukopenie, trombocytopenie of anemie, moet het product met voorzichtigheid worden gebruikt en alleen als het strikt noodzakelijk is Methotrexaat wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden.
In aanwezigheid van een gestoorde nierfunctie moet methotrexaat met uiterste voorzichtigheid en in een lagere dosering worden ingenomen, omdat een verminderde nierfunctie resulteert in een vertraagde eliminatie van methotrexaat. De nierfunctie van de patiënt moet voor en tijdens de behandeling met methotrexaat met grote voorzichtigheid worden bepaald als ernstige nierinsufficiëntie wordt gevonden. In dit geval moet de dosering worden verlaagd of het medicijn worden geschorst totdat de nierfunctie verbetert.
Methotrexaat veroorzaakt hepatotoxiciteit, leverfibrose en cirrose, maar over het algemeen alleen na langdurig gebruik.
Acute stijgingen van leverenzymen zijn vaak waargenomen; deze zijn meestal van voorbijgaande aard en asymptomatisch en lijken ook geen volgende leverziekte te voorspellen. Na langdurig gebruik vertoont leverbiopsie vaak histologische veranderingen en zijn fibrose en cirrose gemeld; dit laatste mag ook niet voorafgegaan worden door symptomen of abnormale leverfunctietesten bij de psoriasispopulatie.
Periodieke leverbiopten worden over het algemeen aanbevolen voor psoriasispatiënten die langdurig worden behandeld. Aanhoudende afwijkingen in leverfunctietesten kunnen voorafgaan aan het ontstaan van fibrose of cirrose bij de populatie reumatoïde artritis.
Methotrexaat zorgde ervoor dat de hepatitis B-infectie opnieuw werd geactiveerd of de hepatitis C-infectie verergerde, in sommige gevallen met de dood tot gevolg. Sommige gevallen van hepatitis B-reactivering zijn opgetreden na stopzetting van methotrexaat. Klinische en laboratoriumevaluaties dienen te worden uitgevoerd om een reeds bestaande leverziekte te evalueren bij patiënten met eerdere infecties met hepatitis B en C. Op basis van deze evaluaties is het mogelijk dat behandeling met methotrexaat voor sommige patiënten niet geïndiceerd is.
Patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om toxische effecten in een vroeg stadium te kunnen diagnosticeren.
Patiënten die met methotrexaat worden behandeld, moeten zeer nauwlettend worden gevolgd. Methotrexaat kan ernstige toxiciteit veroorzaken. In elk geval moet de arts, wanneer Methotrexaat wordt gebruikt bij chemotherapie, de noodzaak en het nut van het preparaat beoordelen tegen het risico van toxische effecten of bijwerkingen.Toxische effecten kunnen in frequentie en ernst verband houden met de dosis of frequentie van toediening, maar toxiciteit is bij alle doses waargenomen en kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. De meeste bijwerkingen zijn omkeerbaar als ze vroeg worden gediagnosticeerd. Wanneer dergelijke reacties optreden, moet de dosis worden verlaagd of moet het geneesmiddel worden gestaakt en moet een passende behandeling worden gestart (zie Overdosering). Indien nodig kunnen dergelijke behandelingen het gebruik van calciumfolinaat en/of intermitterende hemodialyse met een high-flux dialysator omvatten. Als de behandeling met methotrexaat wordt hervat, moet dit met grote voorzichtigheid gebeuren, waarbij voldoende rekening wordt gehouden met de verdere noodzaak van het geneesmiddel en met meer aandacht voor de mogelijke herhaling van toxiciteit.
De patiënt moet erop worden gewezen dat de aanbevolen dosis voor reumatoïde artritis, artritis psoriatica en psoriasis wekelijks is en dat dezelfde dagelijkse inname per ongeluk tot fatale toxiciteit leidde.
Patiënten met reumatoïde artritis lopen het risico longziekte van reumatoïde artritis te ontwikkelen, vaak geassocieerd met interstitiële longziekte.
Bloedingstijd, stollingstijd en bloedgroepbepaling dienen te gebeuren vóór een transfusie of operatie.
Methotrexaat moet worden toegediend onder persoonlijk en nauwlettend toezicht van de arts, die de patiënt niet in één keer grotere hoeveelheden mag voorschrijven dan de dosering die nodig is voor 6-7 dagen therapie. Er moet wekelijks een volledige bloedtelling worden uitgevoerd. De dosering moet worden stopgezet of de dosering moet worden verlaagd onmiddellijk nadat de eerste tekenen van ulceratie, bloeding, diarree of significante depressie verschijnen.
Methotrexaat heeft, net als de meeste geneesmiddelen tegen kanker en immunosuppressiva, onder bepaalde experimentele omstandigheden kankerverwekkende eigenschappen bij dieren aangetoond. Methotrexaat mag alleen worden gebruikt door artsen die ervaring hebben op het gebied van antimetabolieten
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico's en voordelen van het gebruik van methotrexaat (inclusief de eerste symptomen en tekenen van toxiciteit), de noodzaak om zo nodig snel hun arts te raadplegen en de noodzaak van een nauwgezette follow-up, inclusief medische tests. toxiciteit De risico's van effecten op het reproductievermogen moeten worden besproken met patiënten, zowel vrouwen als mannen, die worden behandeld met methotrexaat.
Toestanden van folaatdeficiëntie kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen.
verdraagbaarheid
Maagdarmstelsel
Als braken, diarree of stomatitis resulterend in uitdroging optreden, moet ondersteunende therapie worden ingesteld en moet methotrexaat worden gestaakt totdat de symptomen zijn verdwenen.
Hematopoëtisch systeem
Methotrexaat kan hematopoëse onderdrukken en bloedarmoede, aplastische anemie, pancytopenie, leukopenie, neutropenie en/of trombocytopenie veroorzaken Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hematopoëtische deficiëntie (zie rubriek 4.5). bloedplaatjes wordt doorgaans 5-13 dagen na toediening van een IV-bolusdosis bereikt (met herstel na 14-28 dagen) Leukocyten en neutrofielen kunnen soms twee verlagingen vertonen: de eerste na 4-7 dagen en het tweede dieptepunt na 12-21 dagen , met daaropvolgend herstel Klinische gevolgen zoals koorts, infectie en bloeding op verschillende plaatsen kunnen optreden Bij de behandeling van maligniteiten mag methotrexaat alleen worden voortgezet als de mogelijke voordelen opwegen tegen het risico op ernstige myelosuppressie Bij psoriasis en reumatoïde artritis dient methotrexaat onmiddellijk gestopt in het geval van een significante daling van het bloedbeeld. van bloedcellen.
Leversysteem
Methotrexaat veroorzaakt acute hepatitis en chronische hepatotoxiciteit (fibrose en cirrose). Chronische toxiciteit is levensbedreigend en is in het algemeen opgetreden na langdurig gebruik (meestal 2 jaar of langer) en na een cumulatieve cumulatieve dosis van ten minste 1,5 gram In onderzoeken bij patiënten met psoriasis lijkt hepatotoxiciteit een functie te zijn van de totale cumulatieve dosis en lijkt te worden verhoogd door alcoholisme, obesitas, diabetes en ouderdom. Voorbijgaande afwijkingen van leverparameters worden vaak waargenomen na toediening van methotrexaat en vormen meestal geen reden om de behandeling aan te passen. Aanhoudende leverafwijkingen en/of verlagingen van serumalbumine kunnen wijzen op ernstige levertoxiciteit.
Bij psoriasis dienen leverfunctie- en leverbeschadigingstests, waaronder serumalbuminemeting en protrombinetijd, herhaaldelijk vóór toediening te worden uitgevoerd.Leverfunctietestwaarden zijn vaak normaal tijdens de ontwikkeling van fibrose of cirrose.
Deze laesies kunnen alleen worden opgespoord met een biopsie. Leverbiopsie wordt aanbevolen:
4) voor aanvang van de behandeling of direct na aanvang van de therapie (2-4 maanden);
5) bij het bereiken van een cumulatieve totale dosis van 1,5 g;
6) na elke extra dosis van 1,0 tot 1,5 g.
In geval van matige fibrose of enige vorm van cirrose, stop de behandeling. Voor milde fibrose wordt meestal voorgesteld om de biopsie na 6 maanden te herhalen. Mildere histologische veranderingen zoals leververvetting en laaggradige poortontsteking komen relatief vaak voor voordat met de behandeling wordt begonnen. Hoewel deze kleine veranderingen gewoonlijk geen reden zijn om de behandeling met methotrexaat te staken of niet voor te schrijven, dient het geneesmiddel met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Bij reumatoïde artritis zijn de leeftijd van de patiënt op het moment van de eerste toediening van methotrexaat en de duur van de behandeling gemeld als risicofactoren voor hepatotoxiciteit. Aanhoudende afwijkingen in leverfunctietesten kunnen voorafgaan aan het ontstaan van fibrose of cirrose bij de populatie reumatoïde artritis. Bij patiënten met reumatoïde artritis die worden behandeld met methotrexaat, moeten leverfunctietests worden uitgevoerd bij aanvang en met tussenpozen van 4-8 weken.
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik moet vóór de behandeling een leverbiopsie worden uitgevoerd; Uitgangswaarden van aanhoudend abnormale leverfunctietesten of chronische hepatitis type B of C. Tijdens de therapie moet een leverbiopsie worden uitgevoerd in geval van aanhoudende leverfunctietestafwijkingen of als serumalbuminespiegels onder de normale waarden dalen (in de " context van een" goed gecontroleerde reumatoïde artritis).
Als de resultaten van de leverbiopsie lichte veranderingen laten zien (Roenigk-schaal I, II, IIIa), kan de behandeling met methotrexaat worden voortgezet door de patiënt te volgen volgens de bovenstaande aanbevelingen. De behandeling met methotrexaat moet worden stopgezet bij alle patiënten die aanhoudende afwijkingen in de leverfunctietest vertonen en weigeren een leverbiopsie te ondergaan, en bij alle patiënten bij wie een leverbiopsie matige tot ernstige veranderingen vertoont (Roenigk IIIb-schaal of IV).
Immunologische toestanden
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij actieve infecties en is gewoonlijk gecontra-indiceerd bij patiënten met manifeste of laboratorium-aangetoonde immunodeficiëntiesyndromen.
Immunisatie
Vaccinaties kunnen minder immunogeen zijn tijdens de behandeling met methotrexaat. Vaccinatie met levende virusvaccins wordt over het algemeen niet aanbevolen.Er zijn meldingen geweest van gedissemineerde vaccininfectie na immunisatie met het pokkenvirus bij patiënten die methotrexaat kregen.
infecties
Er kan longontsteking optreden (wat in sommige gevallen kan leiden tot ademhalingsfalen). Levensbedreigende opportunistische infecties, met name Pneumocystis carinii-pneumonie, kunnen optreden bij behandeling met methotrexaat. Wanneer een patiënt longsymptomen vertoont, moet altijd rekening worden gehouden met de mogelijkheid van Pneumocystis carinii-pneumonie.
Zenuwstelsel
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na intraveneuze toediening van methotrexaat bij patiënten die craniospinale bestraling ondergaan. Ernstige neurotoxiciteit, die zich vaak manifesteert als focale of gegeneraliseerde aanvallen, is gemeld met een onverwacht verhoogde frequentie bij pediatrische patiënten met acute lymfatische leukemie die werden behandeld met intermediaire doses methotrexaat intraveneus toegediend (1 g/m2). Bij symptomatische patiënten werden vaak micro-angiopathische leuko-encefalopathie en/of calcificaties waargenomen in onderzoeken met diagnostische beeldvormingsmethoden. Chronische leuko-encefalopathie is ook gemeld bij patiënten die herhaaldelijk hoge doses methotrexaat hebben gekregen met calciumfolinaat-rescue, zelfs zonder bestraling van de schedel. Er zijn ook gevallen van leuko-encefalopathie geweest bij patiënten die oraal methotrexaat kregen. Stoppen met methotrexaat leidt niet altijd tot volledig herstel.
Een voorbijgaand acuut neurologisch syndroom is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met regimes met hoge doses. Manifestaties van dit neurologische syndroom kunnen gedragsafwijkingen, focale sensomotorische tekenen, waaronder voorbijgaande blindheid, en abnormale reflexen omvatten. De exacte oorzaak is niet bekend. Na intrathecaal gebruik van methotrexaat kan de toxiciteit die kan optreden in het centrale zenuwstelsel als volgt worden ingedeeld: acute chemische arachnoïditis die zich manifesteert met symptomen zoals hoofdpijn, rugpijn, nekstijfheid en koorts; subacute myelopathie die wordt gekenmerkt door bijv. paraparese/paraplegie geassocieerd met betrokkenheid van een of meer spinale zenuwwortels chronische leuko-encefalopathie die zich bijvoorbeeld manifesteert met verwardheid, prikkelbaarheid, slaperigheid, ataxie, dementie, toevallen en coma centraal zenuwstelsel kan progressief en zelfs fataal zijn Bestraling van de schedel in combinatie met intrathecale toediening van methotrexaat heeft aangetoond dat de incidentie van leuko-encefalopathie verhogen Tekenen van neurotoxiciteit (meningeale irritatie, permanente of voorbijgaande parese, encefalopathie) moeten worden gecontroleerd na intrathecale toediening van methotrexaat.
Intrathecale en intraveneuze toediening van methotrexaat kan acute encefalitis en acute encefalopathie veroorzaken met fatale afloop.
Er zijn meldingen geweest van patiënten met periventriculair lymfoom van het centrale zenuwstelsel die hersenhernia ontwikkelden bij intrathecale toediening van methotrexaat.
Gevallen van ernstige neurologische bijwerkingen variërend van hoofdpijn tot verlamming, coma en beroerte-achtige episodes zijn voornamelijk gemeld bij jonge mensen en adolescenten die methotrexaat in combinatie met cytarabine kregen.
Ademhalingssysteem
Pulmonale tekenen en symptomen, zoals droge, niet-productieve hoest, koorts, hoesten, pijn op de borst, dyspneu, hypoxemie en röntgeninfiltraat van de thorax, of niet-specifieke pneumonie die optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat, kunnen wijzen op mogelijk schadelijk letsel en het stopzetten van de behandeling en zorgvuldige controle Longlaesies kunnen bij elke dosering optreden Infectie (inclusief pneumonie) moet worden uitgesloten.
Longfunctietesten kunnen nuttig zijn als longziekte wordt vermoed, vooral als er baselinegegevens beschikbaar zijn.
urinestelsel
Methotrexaat kan nierbeschadiging veroorzaken, wat kan leiden tot acuut nierfalen. Het wordt aanbevolen om uiterste aandacht te besteden aan de nierfunctie, waaronder voldoende hydratatie, alkalisering van de urine, dosering van methotrexata en evaluatie van de nierfunctie.
Indien mogelijk moet gelijktijdig gebruik van protonpompremmers (PPI's) en hoge doses methotrexaat worden vermeden en moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Huid
Ernstige, soms fatale huidreacties, zoals het Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en erythema multiforme, zijn gemeld na enkelvoudige of meervoudige doses methotrexaat.
Reacties traden op binnen een periode van dagen na orale, intramusculaire, intraveneuze of intrathecale toediening van methotrexaat. Genezing werd gemeld bij stopzetting van de behandeling
Psoriasislaesies kunnen verergeren door gelijktijdige blootstelling aan ultraviolette straling. Stralingsdermatitis en zonnebrand kunnen verergeren door behandeling met methotrexaat.
Laboratorium testen
Algemeen
Patiënten die met methotrexaat worden behandeld, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd om eventuele toxische effecten onmiddellijk te detecteren.
De volgende laboratoriumtests moeten worden uitgevoerd voor een juiste klinische evaluatie van patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan of ondergaan: volledig bloedbeeld met aantal bloedplaatjes, hematocriet, urineonderzoek, nierfunctietest en leverfunctietest, "Hepatitis B- en hepatitis C-infectie. Een borstkas Er moeten ook röntgenfoto's worden gemaakt. Het doel van deze tests is om de aanwezigheid van eventuele disfuncties vast te stellen en het is noodzakelijk om deze vóór, tijdens en aan het einde van de therapie uit te voeren. Frequentere controle kan ook geïndiceerd zijn aan het begin van behandeling of wanneer de dosering wordt gewijzigd, of tijdens perioden met een verhoogd risico op hoge bloedspiegels van methotrexaat (bijv. dehydratie). Volledige bloedtellingen moeten dagelijks worden uitgevoerd gedurende de eerste maand van de therapie en daarna 3 keer per week Een leverbiopsie of beenmergbiopsie kan nuttig of belangrijk zijn tijdens langdurige of hoge dosistherapie.
Tijdens de behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica en psoriasis wordt controle van de volgende parameters aanbevolen: ten minste maandelijkse hematologie, leverenzymspiegels en nierfunctie om de 1-2 maanden. Frequentere controle wordt aanbevolen tijdens kankertherapie. Frequentere controle wordt aanbevolen aan het begin van de therapie of wanneer de dosering wordt gewijzigd, of tijdens perioden met een verhoogd risico op hoge bloedspiegels van methotrexaat (bijv. dehydratie).
Longfunctietest
Longfunctietesten kunnen nuttig zijn als longziekte wordt vermoed, vooral als er baselinegegevens beschikbaar zijn.
Serumspiegels van methotrexaat
Controle van de serumspiegels van methotrexaat kan de toxiciteit en mortaliteit aanzienlijk verminderen. Patiënten met de volgende aandoeningen zijn vatbaar voor het ontwikkelen van hoge of langdurige methotrexaatspiegels en hebben baat bij periodieke controle van het niveau: pleurale effusie, ascites, occlusie van het maagdarmkanaal, eerdere behandeling met cisplatine, dehydratie, acidurie, verminderde nierfunctie.
Sommige patiënten kunnen een verlengde klaring van methotrexaat hebben zonder deze kenmerken. Het is belangrijk dat dergelijke patiënten binnen 48 uur worden geïdentificeerd, aangezien de toxiciteit van methotrexaat mogelijk niet omkeerbaar is als de calciumfolinaatrescue langer dan 42-48 uur wordt uitgesteld.
De methode voor het bewaken van de methotrexaatconcentraties varieert van centrum tot centrum.
Controle van de methotrexaatconcentraties moet de bepaling van de methotrexaatspiegels na 24, 48 of 72 uur omvatten en de beoordeling van de snelheid waarmee de methotrexaatconcentraties worden verlaagd (om te bepalen hoe lang de calciumfolinaatrescue moet worden voortgezet).
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van methotrexaat veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u kort geleden andere geneesmiddelen heeft gebruikt, ook zonder voorschrift.
Oraal toegediende neomycine veroorzaakt malabsorptieverschijnselen van veel stoffen, waaronder methotrexaat. Aminoglycosiden, met hetzelfde mechanisme als neomycine, kunnen een verminderde intestinale absorptie van methotrexaat veroorzaken. Salicylaten, sommige sulfonamiden, para-aminobenzoëzuur (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoïne, tetracyclines en chlooramfenicol kunnen methotrexaat van plasma-eiwitbinding verdringen Methotrexatose bindt gedeeltelijk aan serumalbumine en toxiciteit kan worden verhoogd door verdringing veroorzaakt door andere geneesmiddelen met sterke binding aan plasma-eiwitten, zoals salicylaten, fenylbutazon, fenytoïne en sulfonamiden, en sommige antibiotica zoals penicillines, tetracycline, pristinamycine, probenecide en chlooramfenicol.
Aangezien methotrexaat onveranderd wordt uitgescheiden door renale excretie na glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie en passieve tubulaire reabsorptie, kan elk nefrotoxisch geneesmiddel de renale excretie van methotrexaat verminderen.Daarom is het een goede gewoonte om deze geneesmiddelen niet toe te dienen tijdens de behandeling met methotrexaat. Het transport van methotrexaat door de nieren wordt verminderd door probenecide, het gebruik van methotrexaat met dit geneesmiddel moet zorgvuldig worden gecontroleerd. Fenylbutazon in combinatie met methotrexaat heeft in sommige gevallen toxiciteit veroorzaakt met koorts en huidulcera, beenmergdepressie en overlijden bij bloedvergiftiging. Het mechanisme van deze actie is drievoudig: verdringing van methotrexaat van binding aan plasma-eiwitten, remming van renale tubulaire secretie en beenmergdepressie. Bovendien lijkt fenylbutazon ook nierbeschadiging te veroorzaken, wat kan leiden tot een ophoping van methotrexaat.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) mogen niet worden gegeven vóór of in combinatie met hooggedoseerde regimes van methotrexaat, zoals die worden gebruikt bij de behandeling van osteosarcoom. Er is gemeld dat gelijktijdige toediening van NSAID's met hoge doses behandeling met methotrexaat verhoogt en verlengt de serumspiegels van methotrexaat in de loop van de tijd, wat de dood tot gevolg heeft als gevolg van ernstige hematologische en gastro-intestinale toxiciteit (zie "SPECIALE WAARSCHUWINGEN"). Van NSAID's en salicylaten is gemeld dat ze de tubulaire secretie van methotrexaat verminderen in een diermodel en deze kunnen versterken. toxiciteit door verhoging van methotrexatemie. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van NSAID's of salicylaten met lagere doses methotrexaat (zie "SPECIALE WAARSCHUWINGEN").
Tijdens de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica met Methotrexaat kan de inname van een lage dosis aspirine, NSAID's en/of steroïden worden voortgezet.
De mogelijkheid van verhoogde toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van NSAID's, waaronder salicylaten, is niet volledig onderzocht Steroïden kunnen geleidelijk worden verminderd bij patiënten die reageren op Methotrexaat Gecombineerd gebruik van Methotrexaat met goud, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine of cytotoxische middelen zijn niet onderzocht en kan de incidentie van bijwerkingen verhogen.Ondanks mogelijke interacties, hebben onderzoeken met methotrexaat bij patiënten met reumatoïde artritis gewoonlijk het gelijktijdig gebruik van constante doseringen van NSAID's, zonder problemen, ingesloten. De doseringen van Methotrexaat die worden gebruikt voor reumatoïde artritis en artritis psoriatica zijn echter iets lager dan die voor psoriasis en hogere doseringen kunnen leiden tot onverwachte toxiciteit.
Methotrexaat in combinatie met leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen.
Een toename van de nefrotoxiciteit veroorzaakt door methotrexaat in hoge doses is waargenomen bij toediening in combinatie met potentieel nefrotoxische chemotherapeutica (bijv. cisplatine).
Wanneer een hoge dosis methotrexaat wordt toegediend in combinatie met potentieel nefrotoxische chemotherapeutica (bijv. cisplatine), kan verhoogde nefrotoxiciteit worden waargenomen. De klaring van methotrexaat wordt verminderd door cisplatine. Orale antibiotica zoals tetracyclines, chlooramfenicol en breedspectrum-gastro-intestinale (niet-resorbeerbare) antibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verminderen of de enterohepatische circulatie verstoren door de darmflora te remmen en het metabolisme van het geneesmiddel door bacteriën te onderdrukken.
Penicillines en sulfonamiden kunnen de renale klaring van methotrexaat verminderen; Verhoogde serumconcentraties van methotrexaat met gelijktijdige hematologische en gastro-intestinale toxiciteit zijn waargenomen bij zowel lage als hoge doses. Daarom moet het gebruik van methotrexaat met penicillines nauwlettend worden gecontroleerd. Het potentieel voor verhoogde hepatotoxiciteit gerelateerd aan gelijktijdige toediening van methotrexaat met andere hepatotoxische middelen is niet geëvalueerd. In dergelijke gevallen is echter hepatotoxiciteit gemeld.
Daarom moeten patiënten die methotrexaat gebruiken en die andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken (bijv. leflunomide, azathioprine, retinoïden, sulfasalazine) nauwlettend worden gecontroleerd op een mogelijk verhoogd risico op hepatotoxiciteit.
Er is gemeld dat trimethoprim/sulfamethoxazol in zeldzame gevallen heeft geleid tot een verhoogde beenmergsuppressie bij patiënten die met methotrexaat werden behandeld, mogelijk als gevolg van verminderde tubulaire secretie en/of een additief antipholic effect.
Gelijktijdig gebruik van het antiprotozoaire pyrimethamine kan de toxische effecten van methotrexaat versterken vanwege een cumulatief antifolisch effect.
Methotrexaat verhoogt de plasmaspiegels van mercaptopurines. De combinatie van methotrexaat en mercaptopurine kan daarom een dosisaanpassing vereisen.
Vitaminepreparaten die foliumzuur of derivaten bevatten, kunnen de respons op systemisch toegediend methotrexaat verminderen, maar folaatdeficiëntie kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen. Hoge doses leucovorine kunnen de werkzaamheid van intrathecaal toegediend methotrexaat verminderen.
Methotrexaat, dat tegelijk met radiotherapie wordt gegeven, kan het risico op necrose van de weke delen en osteonecrose verhogen.
Methotrexaat, intrathecaal toegediend met intraveneus cytarabine, kan het risico op ernstige neurologische bijwerkingen verhogen, waaronder hoofdpijn, verlamming, coma en beroerte-achtige episodes (zie "VOORZORGSMAATREGELEN BIJ GEBRUIK").
Geconcentreerde erytrocyten (verpakte rode bloedcellen)
Voorzichtigheid is geboden wanneer geconcentreerde rode bloedcellen en methotrexaat gelijktijdig worden toegediend. Patiënten die een 24-uurs methotrexaat-infusie en daaropvolgende transfusies kregen, ondervonden een verhoogde toxiciteit, mogelijk als gevolg van verlengde en verhoogde serumconcentraties van methotrexaat.
Psoraleen en UVA-bestralingstherapie (PUVA)
Huidkanker is gemeld bij sommige patiënten met psoriasis of mycosis fungoides (cutaan T-cellymfoom) die een combinatiebehandeling kregen met methotrexaat plus PUVA-therapie (xanthotoxine en ultraviolette straling).
Protonpompremmers
Gelijktijdige toediening van protonpompremmers (PPI's) en methotrexaat kan de klaring van methotrexaat verminderen, wat resulteert in verhoogde plasmaspiegels van methotrexaat met klinische tekenen en symptomen van methotrexaattoxiciteit. Indien mogelijk moet gelijktijdig gebruik van PPI en hoge doses methotrexaat worden vermeden en moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Distikstofoxide-anesthesie
Lachgas dat als anestheticum wordt gebruikt, versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, wat resulteert in ernstige en onvoorspelbare stomatitis en myelosuppressie. Dit effect kan worden verminderd door foliumzuur als noodmedicatie te gebruiken.Methotrexaat kan de theofyllineklaring verminderen; theofyllinespiegels moeten worden gecontroleerd bij gelijktijdige toediening met Methotrexaat.
diuretica
Myelosuppressie en verlaagde folaatspiegels zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van triamtereen en methotrexaat.
Amiodaron
Toediening van amiodaron aan patiënten die methotrexaat worden behandeld voor door psoriasis veroorzaakte ulceratieve huidlaesies.
L-asparaginase
Er is gemeld dat toediening van L-asparaginase het effect van methotrexaat tegenwerkt.
Ciprofloxacine
Het transport naar de niertubuli wordt verminderd door ciprofloxacine; het gebruik van methotrexaat met dit geneesmiddel moet nauwlettend worden gecontroleerd.
Effecten van voedsel
De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend methotrexaat wordt verminderd door voedsel, met name melk en derivaten
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
- De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden
- Patiënten moeten zich bewust zijn van het belang van het vasthouden aan de wekelijkse inname
Vooral bij oudere patiënten zijn dodelijke toxiciteiten gemeld als gevolg van een verkeerde dagelijkse inname in plaats van wekelijkse inname. Patiënten dienen te worden benadrukt dat de aanbevolen dosis wekelijks moet worden ingenomen voor reumatoïde artritis en psoriasis.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige toxische reacties (die fataal kunnen zijn), mag methotrexaat alleen worden gebruikt voor levensbedreigende neoplastische ziekten, of bij patiënten met reumatoïde artritis met een ernstige, hardnekkige, invaliderende en onvoldoende reagerende ziekte op andere vormen van therapie. Er zijn gevallen van overlijden gemeld bij het gebruik van methotrexaat bij de behandeling van neoplasmata, psoriasis en reumatoïde artritis.Vanwege de mogelijkheid van ernstige toxische reacties moet de patiënt door de arts worden geïnformeerd over de risico's en moet hij onder voortdurend medisch toezicht blijven.
Het gebruik van de hoge doseringen van Methotrexaat aanbevolen bij de behandeling van osteosarcoom vereist speciale aandacht. Hoge dosisregimes voor andere neoplastische ziekten worden bestudeerd en een therapeutisch voordeel is niet vastgesteld.
Formuleringen van methotrexaat met verdunningsmiddelen die conserveermiddelen bevatten, mogen niet worden gebruikt voor intrathecale toediening of voor behandeling met hoge doses methotrexaat. Methotrexaat veroorzaakt hepatotoxiciteit, leverfibrose en cirrose, maar over het algemeen alleen na langdurig gebruik. Acute stijgingen van leverenzymen zijn vaak waargenomen; deze zijn over het algemeen van voorbijgaande aard en asymptomatisch en lijken ook niet voorspellend voor een volgende leverziekte. Leverbiopsie na langdurig gebruik vertoont vaak histologische veranderingen en fibrose en cirrose zijn gemeld; deze laesies mogen niet voorafgegaan worden door symptomen of veranderde leverfunctietesten bij de patiënten met psoriasis. Periodieke leverbiopten worden over het algemeen aanbevolen voor psoriasispatiënten die langdurig worden behandeld. Aanhoudende afwijkingen in leverfunctietesten kunnen voorafgaan aan het ontstaan van fibrose of cirrose bij patiënten met reumatoïde artritis.
Methotrexaat zorgde ervoor dat de hepatitis B-infectie opnieuw werd geactiveerd of de hepatitis C-infectie verergerde, in sommige gevallen met de dood tot gevolg. Sommige gevallen van hepatitis B-reactivering zijn opgetreden na stopzetting van methotrexaat Klinische en laboratoriumevaluatie moet worden uitgevoerd om een reeds bestaande leverziekte te evalueren bij patiënten met eerdere hepatitis B- en C-infecties Op basis van deze beoordelingen is behandeling met Methotrexaat mogelijk niet geïndiceerd voor sommige patiënten.
Tijdens de behandeling van psoriasis vulgaris:
Indien mogelijk moeten de mondholte en de keelholte dagelijks worden gecontroleerd op eventuele slijmvliesveranderingen: slijmvliesulcera gaan vooraf aan leukocyten- en bloedplaatjesdepressie Hematologie en leverfunctietesten moeten ten minste eenmaal per maand worden uitgevoerd de behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet als er een significante toename is in transaminasen of een afname van neutrofiele granulocyten onder 2000 / mm3 of bloedplaatjes onder 150.000 / mm3 zolang het aanhoudt.
Methotrexaat wordt na absorptie gedeeltelijk gebonden aan serumalbumine en de toxiciteit ervan kan toenemen na de verdringing veroorzaakt door bepaalde geneesmiddelen, zoals salicylaten, sulfonamiden, difenylhydantoïne en verschillende antibacteriële middelen, zoals tetracyclines, chlooramfenicol en para-aminobenzoëzuur. Deze geneesmiddelen, met name salicylaten en sulfonamiden, of ze nu antibacterieel, hypoglykemisch of diuretisch zijn, mogen niet gelijktijdig met methotrexaat worden toegediend totdat het belang en de significantie van deze klinische gegevens zijn vastgesteld.Vitaminepreparaten die foliumzuur of zijn derivaten bevatten, kunnen de respons op methotrexaat veranderen totdat het volledige neutralisatie.
Eliminatie van methotrexaat uit de derde ruimte (bijv. pleurale effusie of ascites) gebeurt langzaam, wat resulteert in een verlenging van de terminale plasmahalfwaardetijd en onverwachte toxiciteit. Bij patiënten met een aanzienlijke vochtophoping in de derde ruimte, is het raadzaam om de effusie vóór de behandeling met methotrexaat op te zuigen en de plasmaspiegels te controleren.
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij infecties, maagzweren, colitis ulcerosa, verzwakking en bij zeer jonge of zeer oude patiënten. Diarree en ulceratieve stomatitis vereisen stopzetting van de behandeling, anders kunnen hemorragische enteritis en overlijden na darmperforatie optreden.
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt in aanwezigheid van bestaande infecties en is gewoonlijk gecontra-indiceerd bij patiënten met manifest of laboratorium-aangetoond immunodeficiëntiesyndroom.
Als tijdens de behandeling ernstige leukopenie optreedt, kan een bacteriële infectie optreden; in dit geval is het raadzaam om het gebruik van het geneesmiddel te staken en een adequate antibiotische therapie te starten.
Bij ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit zijn bloed- of bloedplaatjestransfusies vereist.
Net als andere cytotoxische geneesmiddelen kan methotrexaat een "tumorlysissyndroom" veroorzaken bij patiënten met snelgroeiende tumoren. Passende ondersteunende en farmacologische maatregelen kunnen deze complicatie voorkomen of verlichten.
Levensbedreigende opportunistische infecties, met name Pneumocystis carinii-pneumonie, kunnen optreden bij behandeling met methotrexaat.
Onverwacht ernstige (soms fatale) onderdrukking van beenmergactiviteit, aplastische anemie en gastro-intestinale toxiciteit zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van methotrexaat (meestal in hoge doses) en NSAID's.
Door methotrexaat geïnduceerde longziekte, waaronder acute of chronische interstitiële pneumonie en pleurale effusie, kan op elk moment tijdens de therapie optreden; het is gemeld bij lage doseringen. Het is niet altijd volledig omkeerbaar en er zijn gevallen met fatale afloop gemeld. Pulmonale symptomen (vooral droge, niet-productieve hoest) kunnen stopzetting van de behandeling en zorgvuldig onderzoek vereisen.Methotrexaat bleek een immunosuppressieve werking uit te oefenen; dit effect moet in overweging worden genomen bij het evalueren van drugsgebruik wanneer de immunologische respons bij een patiënt belangrijk of essentieel kan zijn.
Houd er rekening mee dat tijdens een behandeling met methotrexaat met hoge doses het essentieel is om een diurese van ten minste 2 liter in 24 uur en een urine-pH van niet minder dan 6,5 te verzekeren.
Methotrexaat kan ernstige hematopoëtische weefseldepressie veroorzaken en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde beenmergfunctie en eerdere of gelijktijdige breedveldradiotherapie. Alle patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en de volgende symptomen zijn tekenen van toxiciteit: gastro-intestinale ulceratie en bloeding, waaronder stomatitis, beenmergdepressie, die voornamelijk de elementen van de witte reeks aantast, en alopecia. In het algemeen is bij elk individu de toxiciteit direct gerelateerd aan de dosis.
Methotrexaat, dat tegelijk met radiotherapie wordt gegeven, kan het risico op necrose van de weke delen en osteonecrose verhogen.
De tabletten bevatten lactose, dus neem bij geconstateerde intolerantie voor suikers contact op met uw arts voordat u het geneesmiddel inneemt.
Zowel het poeder voor injecteerbare oplossingen als de injecteerbare oplossingen bevatten natrium, dus ze zijn niet geschikt voor mensen die een natriumarm dieet moeten volgen
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vruchtbaarheid
Er is gemeld dat methotrexaat verminderde vruchtbaarheid, oligospermie en menstruele disfunctie bij mensen veroorzaakt, tijdens en gedurende korte tijd na stopzetting van de behandeling.
Zwangerschap
De risico's van effecten op de voortplanting moeten worden besproken met patiënten van beide geslachten die methotrexaat krijgen.
Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het gebruik ervan kan teratogene effecten, foetale dood, embryotoxiciteit en abortus veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij zwangere patiënten met psoriasis of reumatoïde artritis en mag alleen worden gebruikt bij de behandeling van neoplastische ziekten als de mogelijke voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen behandeling met methotrexaat starten totdat zwangerschap is uitgesloten; zij moeten volledig worden geïnformeerd over de ernstige risico's voor de foetus als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat. Als een van beide partners wordt behandeld met methotrexaat, moet zwangerschap worden vermeden. Het optimale tijdsinterval tussen het einde van de behandeling met Methotrexaat door beide partners en het zwanger worden is nog niet duidelijk vastgesteld (zie "Contra-indicaties"). De aanbevelingen met betrekking tot de tijdsintervallen, ontleend aan de gepubliceerde literatuur, variëren van 3 maanden tot een jaar.
Voedertijd
Methotrexaat wordt aangetroffen in moedermelk. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven vanwege het potentieel om ernstige bijwerkingen bij de zuigeling te veroorzaken.
De hoogste verhouding van methotrexaatconcentraties in moedermelk tot plasma was 0,08:1.
Als het nodig is om het medicijn toe te dienen tijdens het geven van borstvoeding, moet het worden gestopt voordat de behandeling wordt gestart.
Gebruik bij oudere patiënten
Vooral bij oudere patiënten zijn dodelijke toxiciteiten gemeld als gevolg van een verkeerde dagelijkse inname in plaats van wekelijkse inname. Patiënten moeten erop gewezen worden dat de aanbevolen dosis wekelijks moet worden ingenomen voor reumatoïde artritis en psoriasis (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Vanwege een verminderde lever- en nierfunctie en verminderde folaatreserves bij oudere patiënten, moeten lagere doses worden overwogen en deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de vroegste tekenen van toxiciteit.
De patiënt dient zijn arts te raadplegen om instructies te krijgen over de meest correcte wijze van toediening van het geneesmiddel.
Gebruik bij pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn alleen vastgesteld voor chemotherapie tegen kanker en polyarticulaire juveniele idiopathische artritis.
Gepubliceerde klinische onderzoeken naar het gebruik van methotrexaat bij kinderen en adolescenten (dwz patiënten van 2 tot 16 jaar) met juveniele idiopathische artritis hebben een veiligheid aangetoond die vergelijkbaar is met die waargenomen bij volwassenen met reumatoïde artritis.
Dodelijke toxiciteiten zijn gemeld als gevolg van fouten in intraveneuze en intrathecale dosisberekeningen. Overdosering is opgetreden als gevolg van fouten in intraveneuze en intrathecale dosisberekeningen (vooral bij jongeren). Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het berekenen van de dosis (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Geneesmiddel dat natrium bevat, is daarom niet geschikt voor personen die een natriumarm dieet moeten volgen.
Het conserveermiddel benzylalcohol is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen, waaronder "hijgend syndroom" en overlijden bij pediatrische patiënten. Symptomen zijn onder meer heftig begin van agonale ademhaling, hypotensie, bradycardie en cardiovasculaire collaps. Hoewel de normale therapeutische doses van dit product over het algemeen aanzienlijk lagere hoeveelheden benzylalcohol afgeven dan die gerapporteerd in verband met het "hijgsyndroom", is de minimale hoeveelheid benzylalcohol waarbij toxiciteit kan optreden niet bekend. Het risico op benzylalcoholtoxiciteit hangt af van de toegediende hoeveelheid en het vermogen van de lever om chemicaliën te elimineren. Premature en laag gewicht zuigelingen kunnen meer vatbaar zijn voor het ontwikkelen van toxiciteit.
Ernstige neurotoxiciteit, die zich vaak manifesteert in de vorm van gegeneraliseerde of focale aanvallen, is gemeld bij pediatrische patiënten met acute lymfatische leukemie die werden behandeld met intraveneus methotrexaat (1 g/m2).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sommige effecten die worden genoemd in de rubriek "Bijwerkingen", zoals duizeligheid en vermoeidheid, kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Methotrexaat: Dosering
Voordat u begint met het innemen van dit geneesmiddel, moet u met uw arts overleggen over de risico's en voordelen van het gebruik van Methotrexaat. Het is erg belangrijk dat u Methotrexaat precies inneemt zoals uw arts heeft aanbevolen. Als Methotrexaat vaker of in hogere doses wordt ingenomen dan is voorgeschreven, dient u ernstige ziekten kunnen optreden, waaronder de dood.
GEBRUIK METHOTREXAAT NIET ELKE DAG
Raadpleeg uw arts, verpleegkundige of apotheker als u niet zeker weet hoeveel of hoe vaak u dit geneesmiddel moet innemen. In sommige gevallen kan uw arts, verpleegkundige of apotheker u speciale instructies geven over hoe u METHOTREXAAT moet innemen.
Gebruik Methotrexaat altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. De exacte hoeveelheid Methotrexaat die u nodig heeft, is zorgvuldig bepaald. Raadpleeg uw arts als u niet zeker weet hoe u dit medicijn moet innemen.
In de meeste gevallen wordt Methotrexaat eenmaal per week ingenomen; de voorgeschreven dosis wordt op een specifieke dag van de week ingenomen.
In sommige gevallen kan uw arts u vertellen om 3 doses methotrexaat om de 12 uur in te nemen; u hoeft dit maar één keer per week te doen en u mag niet meer dan 3 doses per week innemen.
Methotrexaat mag nooit elke dag van de week worden ingenomen.
Het dagelijks innemen van Methotrexaat, of in grotere doses dan voorgeschreven, kan leiden tot ernstige complicaties, waardoor ziekenhuisopname nodig is en in sommige gevallen zelfs tot de dood.
Zelfs kleine doses methotrexaat elke dag gedurende minder dan een week innemen, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder overlijden.
Kies een dag van de week waarvan u denkt dat deze gemakkelijker te onthouden is voor het innemen van Methotrexaat, en neem deze elke week op dezelfde dag in.
Controleer elke keer dat u uw recept verlengt of de dosis en/of het aantal tabletten dat u moet innemen, is gewijzigd.
Oncologische indicaties
Patiënten dienen aan het begin van de behandeling te worden opgenomen in ziekenhuizen of klinieken met geschikte laboratoriumapparatuur Hoge doses methotrexaat mogen alleen worden gebruikt door gekwalificeerde artsen en in een ziekenhuisomgeving (bij voorkeur op kankerafdelingen). de eerste maand van de behandeling en daarna 3 keer per week Een keer per week moet een volledige bloedtelling worden uitgevoerd. Wekelijks of maandelijks moet een beenmergbiopsie worden uitgevoerd.
De bloedingstijd, stollingstijd, bloedgroepbepaling moet vóór een transfusie of operatie gebeuren.
Patiënten die een vertraging vertonen in de vroege eliminatiefase van methotrexaat, hebben meer kans op het ontwikkelen van "onomkeerbaar oligurisch nierfalen. Naast" geschikte calciumfolinaattherapie, hebben deze patiënten voortdurende hydratatie en alkalisatie van de urine en nauwlettende controle nodig. vocht- en elektrolytstatus totdat de serummethotrexaatspiegels zijn gedaald tot onder 0,05 micromol / l en "nierfalen niet is verdwenen. Indien nodig", intermitterende hemodialyse met een high-flow dialysator.
Het verdient de voorkeur om Methotrexaat via de mond toe te dienen, aangezien het geneesmiddel snel en bijna volledig wordt geabsorbeerd; de parenterale vorm is echter ook beschikbaar en kan intramusculair, intraveneus, intra-arterieel, intratumoraal of intrathecaal worden toegediend.
De dosis voor pasgeborenen varieert van 1,25 mg tot 2,5 mg; die voor kinderen van 2,5 mg tot 5 mg; die voor volwassenen van 5 mg tot 10 mg, 3 tot 6 keer per week toegediend, afhankelijk van de individuele tolerantie en de ernst van de ziekte. Het is ook raadzaam om de meest recente literatuur te raadplegen.
De tijd die nodig is om een merkbaar resultaat te krijgen, kan aanzienlijk variëren: veel patiënten reageren binnen 2-3 weken naar tevredenheid; anderen laten mogelijk geen resultaten zien tot de tweede maand van de therapie
Reumatoïde artritis en artritis psoriatica
Tijdens de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica wordt controle van de volgende parameters aanbevolen: ten minste maandelijkse hematologie, leverenzymspiegels en nierfunctie om de 1-2 maanden. Frequentere monitoring is meestal geïndiceerd tijdens kankertherapie. Frequentere controle wordt aanbevolen bij het begin van de therapie of wanneer de dosering wordt gewijzigd, of tijdens perioden met een verhoogd risico op hoge bloedspiegels van methotrexaat (bijv. dehydratie). De aanbevolen orale dosis bij de behandeling van reumatoïde artritis en "artritis psoriatica is 7,5 mg per week of een afwijkende dosering van 2,5 mg om de 12 uur voor een totaal van 3 doses, toegediend als een cyclus van eenmaal per week. De cumulatieve wekelijkse dosis mag echter niet hoger zijn dan 20 mg.
- Dit geneesmiddel moet eenmaal per week worden ingenomen;
- De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden.
Voor de parenterale behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica wordt een aanvalsdosering van 5-15 mg Methotrexaat i.m. als standaard beschouwd. per week. De dosis kan met 5 mg per week worden verhoogd tot maximaal 20 mg per week.
Zodra een respons is verkregen, moet het gebruikte doseringsschema geleidelijk worden verlaagd tot de laagste effectieve dosis. Een respons op de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica kan na 3-6 weken worden verwacht. Als de therapie wordt stopgezet, kunnen de symptomen opnieuw optreden. Behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica is een doorlopende behandeling.
Polyarticulaire juveniele artritis
- Dit geneesmiddel moet eenmaal per week worden ingenomen;
- De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden.
De aanbevolen startdosering is 10 mg/m2 eenmaal per week toegediend. De doses methotrexaat die werden gerapporteerd in gepubliceerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele artritis varieerden van 4 tot 17 mg/m2 of van 0,1 tot 1,1 mg/kg/week. De looptijd varieerde van 1 maand tot 7,3 jaar. In de meeste van deze onderzoeken werd methotrexaat oraal toegediend; in sommige gevallen werd het echter intramusculair toegediend.
Psoriasis
Wekelijkse behandeling wordt uitgevoerd met 2,5 mg Methotrexaat-tabletten.
- Dit geneesmiddel moet eenmaal per week worden ingenomen;
- De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden.
Als er geen reactie is op een verhoging van de orale dosis, kan de behandeling worden voortgezet met een fles van 5 mg of voorgevulde spuiten.
Aanbevolen schema voor het starten van de behandeling:
- Eenmalige dosis van 10-25 mg methotrexaat eenmaal per week
- Splitsing van de enkele dosis in drie doses die elke week met tussenpozen van 12 uur worden gegeven.
Voor de parenterale behandeling van psoriasis vulgaris wordt gewoonlijk 10-25 mg eenmaal per week gegeven. Een eerste test met een dosis van 5-10 mg kan worden gedaan voordat het behandelingsregime wordt gestart. De dosis wordt geleidelijk verhoogd totdat een optimale respons op de therapie is bereikt; normaal gesproken mag de wekelijkse dosis van 30 mg methotrexaat niet worden overschreden. Nadat de gewenste resultaten zijn bereikt, kan de dosis geleidelijk worden verlaagd tot de laagst mogelijke onderhoudsdosis met verlengde behandelingsvrije intervallen met Methotrexaat. Het gebruik van methotrexaat kan het herstel van conventionele lokale therapie mogelijk maken, wat moet worden aangemoedigd.
Foliumzuur toegevoegd
Bij patiënten met reumatoïde artritis, waaronder juveniele reumatoïde artritis of psoriasis, kan foliumzuur of folinezuur de toxiciteit van methotrexaat verminderen, zoals gastro-intestinale symptomen, stomatitis, alopecia en verhoogde leverenzymen. Zie ook paragraaf 4.5
Alvorens een foliumzuursupplement te nemen, is het raadzaam om de B12-spiegels te controleren, vooral bij volwassenen ouder dan 50 jaar, omdat toediening van foliumzuur de symptomen van vitamine B12-tekort kan maskeren.
Gebruiksaanwijzing:
Methotrexaat tabletten
Er zijn geen speciale instructies voor gebruik.
Methotrexaatpoeder voor oplossing voor injectie
Bereiding van de oplossing:
Methotrexaatpoeder voor oplossing voor injectie moet onmiddellijk voor gebruik worden gereconstitueerd met water voor injecties met 2 ml water voor de fles van 5 mg en 20 ml voor de fles van 50 mg. In beide gevallen bevat de resulterende oplossing 2,5 mg per ml.
De flessen zijn voor eenmalig gebruik.
Als zich een neerslag vormt, moet de oplossing worden weggegooid.
Dien Methotrexaat niet toe met andere geneesmiddelen in hetzelfde infuus.
Methotrexaatoplossing voor injectie
Wegwerpspuit - Gooi na gebruik weg in de speciale bakken voor het weggooien van medicijnen.
Gebruik geen restoplossing.
Niet gebruiken als de oplossing troebel is of met afzettingen.
Niet gebruiken als de verpakking met de spuit en accessoires beschadigd of niet intact is. Vermijd contact van de oplossing met de huid of slijmvliezen.
In geval van accidenteel contact, was het getroffen gebied met veel water.
Mensen die in aanraking komen met kankermedicijnen of werken in gebieden waar deze medicijnen worden gebruikt, kunnen aan deze middelen worden blootgesteld, hetzij door contact met de lucht, hetzij door direct contact met besmette voorwerpen. Potentiële gezondheidseffecten kunnen worden verminderd door zich te houden aan institutionele procedures, gepubliceerde richtlijnen en lokale regelgeving met betrekking tot de bereiding, toediening, transport en verwijdering van gevaarlijke medicijnen. Er is geen algemene overeenstemming dat alle procedures die in de richtlijnen worden aanbevolen, noodzakelijk en passend zijn.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Methotrexaat heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer methotrexaat heeft ingenomen dan nodig is
Als u per ongeluk een hogere dosis Methotrexaat heeft ingenomen dan voorgeschreven, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u minder Methotrexaat heeft ingenomen dan nodig is
Als u een dosis vergeet in te nemen, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts.
Tijdens postmarketingervaring zijn er gevallen van overdosering met methotrexaat geweest, in het algemeen bij orale en intrathecale toediening, hoewel gevallen van overdosering bij intraveneuze en intramusculaire toediening zijn gemeld.
Gevallen van overdosering, soms fataal, zijn gemeld als gevolg van onjuiste dagelijkse inname in plaats van wekelijkse inname. In deze gevallen zijn de symptomen die vaak zijn gemeld hematologische en gastro-intestinale reacties.
De gevallen van overdosering, bij orale inname, traden op als gevolg van een onjuiste dagelijkse inname van de wekelijkse dosis (enkele of gebroken dosis). Symptomen die vaak worden gemeld na orale overdoses, zijn onder meer die gemeld voor farmacologische doses, met name gastro-intestinale en hematologische reacties. Bijvoorbeeld leukopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, myelosuppressie, mucositis, stomatitis, orale ulceraties, misselijkheid, braken, gastro-intestinale ulceraties en gastro-intestinale bloedingen. In sommige gevallen werden geen symptomen gemeld. Er zijn meldingen geweest van sterfgevallen als gevolg van een overdosis. In deze gevallen zijn ook voorvallen zoals sepsis of septische shock, nierfalen en aplastische anemie gemeld.
Symptomen van een intrathecale overdosis methotrexaat zijn meestal neurologisch, waaronder hoofdpijn, misselijkheid en braken, convulsies of toevallen en acute toxische encefalopathie. In sommige gevallen werden geen symptomen gemeld. Er zijn meldingen geweest van sterfgevallen als gevolg van intrathecaal toegediende overdoses. Cerebellaire hernia geassocieerd met verhoogde intracraniale druk en acute toxische encefalopathie zijn in deze gevallen ook gemeld.
Er zijn in de literatuur gevallen van overdosering waarbij intraveneuze en intrathecale behandeling van carboxypeptidase G2 werd gebruikt om de klaring van methotrexaat te versnellen.
Stop of verlaag de dosis bij het eerste teken van ulceratie of bloeding, diarree of duidelijke depressie van het hematopoëtische systeem.
Calciumfolinaat is geïndiceerd om de toxiciteit te verminderen en de effecten tegen te gaan van een overdosis methotrexaat die per ongeluk wordt toegediend. De toediening van calciumfolinaat moet zo snel mogelijk worden gestart. Naarmate het interval tussen de toediening van methotrexaat en het begin van de behandeling met calciumfolinaat toeneemt, neemt de activiteit ervan bij het tegengaan van toxiciteit af.
Calciumfolinaat, een specifiek tegengif van methotrexaat, maakt het mogelijk om de toxische effecten van de antimetaboliet op het hematopoëtische systeem en op de slijmvliezen van het spijsverteringsstelsel te neutraliseren. In zijn rol als tegengif wordt calciumfolinaat in verschillende doseringen gebruikt, afhankelijk van het te verkrijgen klinische effect.In geval van accidentele overdosering wordt calciumfolinaat voor intraveneuze infusie aanbevolen om een competitief effect te verkrijgen (tot 100 mg binnen 12 uur. ); om een metabool biochemisch effect te verkrijgen wordt calciumfolinaat intramusculair aanbevolen (10-12 mg elke 6 uur voor 4 doses) of oraal (15 mg elke 6 uur voor 4 doses).
In geval van accidentele toediening moet calciumfolinaat binnen het eerste uur worden toegediend in doses gelijk aan of hoger dan die van methotrexaat; de toediening van calciumfolinaat in latere tijden is minder effectief. Controle van de serumconcentratie van Methotrexaat is essentieel om de optimale dosis en duur van de behandeling met calciumfolinaat te bepalen.
In het geval van een grote overdosis kan hydratatie en alkalisatie van de urine nodig zijn om precipitatie van methotrexaat en/of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen. Noch hemodialyse, noch peritoneale dialyse bleken de eliminatie van methotrexaat te verbeteren. Er is echter een effectieve klaring van methotrexaat gemeld bij het gebruik van intermitterende hemodialyse met een high-flux dialysator.
Accidentele intrathecale overdosering kan intensieve systemische ondersteuning, hoge doses calciumfolinaat, alkalische diurese en snelle CSF-drainage en ventriculolumbale perfusie vereisen.
In geval van accidentele inname/inname van een overmatige dosis methotrexaat, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van methotrexaat, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Methotrexaat
Zoals alle geneesmiddelen kan Methotrexaat bijwerkingen veroorzaken, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Zie de relevante rubrieken voor informatie over bijwerkingen die verband houden met methotrexaat.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: ulceratieve stomatitis, leukopenie, misselijkheid en buikpijn. Andere vaak gemelde bijwerkingen zijn: malaise en overmatige vermoeidheid, koude rillingen en koorts, duizeligheid, verminderde weerstand tegen infecties.
De allereerste tekenen van toxiciteit worden meestal weergegeven door ulceraties van het mondslijmvlies.
De ernst en incidentie van acute bijwerkingen zijn over het algemeen gerelateerd aan de dosering en frequentie van toediening.
Andere mogelijke bijwerkingen die zijn gemeld met methotrexaat per systeemorgaan en per frequentie worden hieronder vermeld. In de oncologische setting maken gelijktijdige behandelingen en reeds bestaande ziekten het moeilijk om een specifieke reactie aan methotrexaat toe te schrijven Zie rubriek 4.4 voor specifieke verwijzingen naar langdurige en medisch belangrijke gebeurtenissen, inclusief die na behandeling langdurig of bij hoge cumulatieve doses (bijv. levertoxiciteit).
Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Tabel 2. Tabel met bijwerkingen
* alleen voor injecteren
Bijwerkingen bij onderzoeken naar polyarticulaire juveniele artritis
De geschatte incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele artritis die werden behandeld met wekelijkse orale doses methotrexaat (5 tot 20 mg/m2/week of 0,1 tot 1,1 mg/kg/week) wordt hieronder weergegeven (vrijwel alle patiënten kregen niet-steroïde tegelijkertijd ontstekingsremmende geneesmiddelen en sommige slikten ook kleine doses corticosteroïden): verhoogde leverfunctietests 14%; gastro-intestinale reacties (dwz misselijkheid, braken, diarree) 11%; stomatitis 2%; leukopenie 2%; hoofdpijn 1,2 %; alopecia 0,5%; vertigo 0,2% en huiduitslag 0,2% Hoewel er ervaring is met doses tot 30 mg/m2/week bij polyarticulaire juveniele artritis, zijn de gepubliceerde gegevens voor doses boven 20 mg/m2/week te beperkt om te geven betrouwbare schattingen van de incidentie van bijwerkingen.
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel
Vervaldatum en retentie
Tabletten en poeder voor injecteerbare oplossingen:
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 °
Beschermen tegen licht en vocht.
Voorgevulde spuiten:
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 °
Bewaar in de originele verpakking.
Bescherm tegen licht. Niet bevriezen.
Om de afzonderlijke bakjes met de spuiten te openen, wordt aanbevolen om de twee sleuven voor gebruik te scheiden en vervolgens door te gaan met het verwijderen van het afpelbare papier dat is geplaatst om elk bakje te beschermen, op het moment dat elk van hen daadwerkelijk wordt gebruikt.
Vervaldatum: Zie de vervaldatum op de verpakking.
De aangegeven houdbaarheidsdatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Waarschuwing: Gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Gooi de container na gebruik niet in het milieu.
Gebruik de speciale bakken voor het weggooien van medicijnen.
HOUD HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN. GEBRUIK METHOTREXAAT GEEN HANDSTUK ALS U ZWANGER BENT OF VAN PLAN BENT ZWANGER TE WORDEN.
SAMENSTELLING
Methotrexaat 2,5 mg tabletten:
Elke pil bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 2,742 mg equivalent aan methotrexaat 2,5 mg.
Hulpstoffen: zetmeel, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat.
Methotrexaat 5 mg poeder voor oplossing voor injectie:
Eén fles gevriesdroogd poeder bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 5,484 mg overeenkomend met methotrexaat 5 mg.
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumhydroxide.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 7,5 mg/ml oplossing voor injectie
Een voorgevulde spuit van 1 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaatnatriumzout 8,226 mg equivalent aan methotrexaat 7,5 mg.
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 1,33 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 10,968 mg overeenkomend met methotrexaat 10 mg.
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 15 mg/2 ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 2 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 16,452 mg overeenkomend met methotrexaat 15 mg.
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen
Methotrexaat 20 mg/2,66 ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 2,66 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 21,936 mg overeenkomend met methotrexaat 20 mg.
Hulpstoffen: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 tabletten van 2,5 mg voor oraal gebruik;
100 tabletten van 2,5 mg voor oraal gebruik;
1 fles van 5 mg poeder voor oplossing voor injectie;
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik van 7,5 mg/1 ml oplossing voor injectie;
4 voorgevulde wegwerpspuiten van 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie;
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik van 15 mg / 2 ml oplossing voor injectie;
4 voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik van 20 mg/2,66 ml oplossing voor injectie
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
METHOTREXAAT
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Methotrexaat 2,5 mg tabletten:
Elke pil bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 2,742 mg equivalent aan methotrexaat 2,5 mg.
Methotrexaat 5 mg poeder voor oplossing voor injectie:
Eén fles gevriesdroogd poeder bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 5,484 mg overeenkomend met methotrexaat 5 mg.
Methotrexaat 7,5 mg/ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 1 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 8,226 mg equivalent aan methotrexaat 7,5 mg.
Methotrexaat 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 1,33 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 10,968 mg overeenkomend met methotrexaat 10 mg.
Methotrexaat 15 mg / 2 ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 2 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 16,452 mg overeenkomend met methotrexaat 15 mg.
Methotrexaat 20 mg/2,66 ml oplossing voor injectie:
Een voorgevulde spuit van 2,66 ml voor eenmalig gebruik bevat:
Actief bestanddeel: Methotrexaat natriumzout 21,936 mg overeenkomend met methotrexaat 20 mg.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
- Tabletten voor oraal gebruik
- Gevriesdroogd poeder voor parenteraal gebruik
- Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Oncologische indicaties
Methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van acute leukemie.
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat het aanzienlijk effectiever is bij leukemie bij kinderen dan bij leukemie bij volwassenen.In sommige gevallen van acute leukemie heeft het klinische verbetering en verlengde overlevingstijd veroorzaakt voor een periode van enkele weken tot 2 jaar.Het hematologische beeld, verkregen door bloedonderzoek en beenmerguitstrijkjes na toediening van methotrexaat, kan gedurende variabele perioden bijna niet meer van normaal te onderscheiden zijn. De beste effecten werden waargenomen bij acute leukemieën die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van zeer onrijpe vormen in het beenmerg en het bloed. Er zijn gunstige resultaten gemeld die zijn verkregen met methotrexaat bij vrouwelijk choriocarcinoom. De toegepaste dosering was aanzienlijk hoger dan de gebruikelijke dosering. De behandeling bestond uit een 5-daagse kuur met een dagelijkse dosering van 10 - 30 mg, intramusculair en oraal toegediend. Herhaalde cycli kunnen worden uitgevoerd volgens de behoeften van de zaak. Het gebruikelijke interval tussen cycli kan variëren van 7 tot 12 dagen en de toediening van het geneesmiddel moet worden gestaakt totdat alle tekenen van toxiciteit veroorzaakt door de vorige cyclus zijn verdwenen.
Reumatoïde artritis
Methotrexaat 2,5 mg tabletten, Methotrexaat 5 mg gelyofiliseerd poeder en Methotrexaat oplossingen voor injectie in een voorgevulde spuit zijn ook geïndiceerd voor de behandeling van reumatoïde artritis bij volwassenen. Het gebruik van deze behandeling is geïndiceerd bij onvoldoende respons of intolerantie voor eerstelijnstherapie.
Psoriatische arthritis
Methotrexaat 2,5 mg tabletten, Methotrexaat 5 mg gelyofiliseerd poeder en Methotrexaat oplossingen voor injectie in een voorgevulde spuit zijn ook geïndiceerd bij de behandeling van artritis psoriatica bij volwassenen. Het gebruik van deze behandeling is geïndiceerd bij onvoldoende respons of intolerantie voor eerstelijnstherapie.
Parenterale toediening van Methotrexaat is geïndiceerd als er niet wordt gereageerd op een verhoging van de orale dosis, rekening houdend met de omkeerbare oorzaken van intestinale toxiciteit en het juiste gebruik van foliumzuurtherapieën.
Polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis
Methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis bij kinderen Deze behandeling is geïndiceerd bij onvoldoende respons of intolerantie voor eerstelijnstherapie (inclusief NSAID's).
Psoriasis
Methotrexaat 2,5 mg tabletten, Methotrexaat 5 mg gelyofiliseerd poeder en Methotrexaat oplossingen voor injectie in een voorgevulde spuit zijn geïndiceerd voor de beheersing van symptomen van ernstige, terugkerende en invaliderende psoriasis die niet adequaat reageert op andere vormen van therapie. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat een opflakkering van psoriasis niet te wijten is aan een bijkomende immuunziekte.
Parenterale toediening van Methotrexaat is geïndiceerd als er niet wordt gereageerd op een verhoging van de orale dosis, rekening houdend met de omkeerbare oorzaken van intestinale toxiciteit en het juiste gebruik van foliumzuurtherapieën.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Oncologische indicaties
Patiënten dienen aan het begin van de behandeling te worden opgenomen in ziekenhuizen of klinieken met geschikte laboratoriumapparatuur Hoge doses methotrexaat mogen alleen worden gebruikt door gekwalificeerde artsen en in een ziekenhuisomgeving (bij voorkeur op kankerafdelingen). de eerste maand van de behandeling en daarna 3 keer per week Een keer per week moet een volledige bloedtelling worden uitgevoerd. Wekelijks of maandelijks moet een beenmergbiopsie worden uitgevoerd.
De bloedingstijd, stollingstijd, bloedgroepbepaling moet vóór een transfusie of operatie gebeuren.
Patiënten die een vertraging vertonen in de vroege eliminatiefase van methotrexaat, hebben meer kans op het ontwikkelen van "onomkeerbaar oligurisch nierfalen. Naast" geschikte calciumfolinaattherapie, hebben deze patiënten voortdurende hydratatie en alkalisatie van de urine en nauwlettende controle nodig. vocht- en elektrolytstatus totdat de serummethotrexaatspiegels zijn gedaald tot onder 0,05 micromol / l en "nierfalen niet is verdwenen. Indien nodig", intermitterende hemodialyse met een high-flow dialysator.
Het verdient de voorkeur om Methotrexaat via de mond toe te dienen, aangezien het geneesmiddel snel en bijna volledig wordt geabsorbeerd; de parenterale vorm is echter ook beschikbaar en kan intramusculair, intraveneus, intra-arterieel, intratumoraal of intrathecaal worden toegediend.
De dosis voor pasgeborenen varieert van 1,25 mg tot 2,5 mg; die voor kinderen van 2,5 mg tot 5 mg; die voor volwassenen van 5 mg tot 10 mg, 3 tot 6 keer per week toegediend, afhankelijk van de individuele tolerantie en de ernst van de ziekte. Het is ook raadzaam om de meest recente literatuur te raadplegen.
De tijd die nodig is om een merkbaar resultaat te krijgen, kan aanzienlijk variëren: veel patiënten reageren binnen 2-3 weken naar tevredenheid; anderen kunnen geen resultaten laten zien tot de tweede maand van de therapie. Het is raadzaam, als de algemene toestand van de patiënt het toelaat, om deze therapie 6-8 weken voort te zetten alvorens te beschouwen als ondoeltreffend voor die patiënt.
Reumatoïde artritis en artritis psoriatica
Tijdens de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica wordt controle van de volgende parameters aanbevolen: ten minste maandelijkse hematologie, leverenzymspiegels en nierfunctie om de 1-2 maanden. Frequentere monitoring is meestal geïndiceerd tijdens kankertherapie. Frequentere controle wordt aanbevolen aan het begin van de therapie of wanneer de dosering wordt gewijzigd, of tijdens perioden met een verhoogd risico op hoge bloedspiegels van methotrexaat (bijv. dehydratie).
De aanbevolen orale dosis bij de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica is 7,5 mg per week of een afwijkende dosering van 2,5 mg om de 12 uur voor een totaal van 3 doses, toegediend als een cyclus van eenmaal per week. De cumulatieve wekelijkse dosis mag echter niet hoger zijn dan 20 mg.
Dit geneesmiddel moet eenmaal per week worden ingenomen.
De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden.
Voor de parenterale behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica wordt een aanvalsdosering van 5-15 mg Methotrexaat i.m. als standaard beschouwd. per week. De dosis kan met 5 mg per week worden verhoogd tot maximaal 20 mg per week.
Zodra een respons is verkregen, moet het gebruikte doseringsschema geleidelijk worden verlaagd tot de laagste effectieve dosis. Een respons op de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica kan na 3-6 weken worden verwacht. Als de therapie wordt stopgezet, kunnen de symptomen opnieuw optreden. Behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica is een doorlopende behandeling.
Polyarticulaire juveniele artritis
Dit geneesmiddel moet eenmaal per week worden ingenomen.
De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden.
De aanbevolen startdosering is 10 mg/m2 eenmaal per week toegediend. De doses methotrexaat die werden gerapporteerd in gepubliceerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele artritis varieerden van 4 tot 17 mg/m2 of van 0,1 tot 1,1 mg/kg/week. De looptijd varieerde van 1 maand tot 7,3 jaar. In de meeste van deze onderzoeken werd methotrexaat oraal toegediend; in sommige gevallen werd het echter intramusculair toegediend.
Psoriasis
De wekelijkse behandeling wordt uitgevoerd met Methotrexaat tabletten van 2,5 mg.
Dit geneesmiddel moet eenmaal per week worden ingenomen.
De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden.
Als er geen reactie is op een verhoging van de orale dosis, kan de behandeling worden voortgezet met een fles van 5 mg of voorgevulde spuiten.
Aanbevolen schema voor het starten van de behandeling:
Eenmalige dosis van 10-25 mg methotrexaat eenmaal per week.
Splitsing van de enkele dosis in drie doses die elke week met tussenpozen van 12 uur worden gegeven.
Voor de parenterale behandeling van psoriasis vulgaris wordt gewoonlijk 10-25 mg eenmaal per week gegeven. Een eerste test met een dosis van 5-10 mg kan worden gedaan voordat het behandelingsregime wordt gestart. De dosis wordt geleidelijk verhoogd totdat een optimale respons op de therapie is bereikt; normaal gesproken mag de wekelijkse dosis van 30 mg methotrexaat niet worden overschreden. Nadat de gewenste resultaten zijn bereikt, kan de dosis geleidelijk worden verlaagd tot de laagst mogelijke onderhoudsdosis met verlengde behandelingsvrije intervallen met Methotrexaat. Het gebruik van methotrexaat kan het herstel van conventionele lokale therapie mogelijk maken, wat moet worden aangemoedigd.
Foliumzuur toegevoegd
Bij patiënten met reumatoïde artritis, waaronder juveniele reumatoïde artritis, artritis psoriatica of psoriasis, kan foliumzuur of folinezuur de toxiciteit van methotrexaat verminderen, zoals gastro-intestinale symptomen, stomatitis, alopecia en verhoogde leverenzymen. Zie ook paragraaf 4.5.
Alvorens een foliumzuursupplement te nemen, is het raadzaam om de B12-spiegels te controleren, vooral bij volwassenen ouder dan 50 jaar, omdat toediening van foliumzuur de symptomen van vitamine B12-tekort kan maskeren.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het gebruik ervan kan teratogene effecten, foetale dood, embryotoxiciteit en abortus veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij zwangere patiënten met psoriasis of reumatoïde artritis en mag alleen worden gebruikt bij de behandeling van neoplastische ziekten als de mogelijke voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen behandeling met methotrexaat starten totdat zwangerschap is uitgesloten; zij moeten volledig worden geïnformeerd over de ernstige risico's voor de foetus als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat. Als een van beide partners wordt behandeld met methotrexaat, moet zwangerschap worden vermeden. Het optimale tijdsinterval tussen het beëindigen van de behandeling met Methotrexaat door beide partners en het zwanger worden is nog niet duidelijk vastgesteld (zie 4.4). De aanbevelingen voor tijdsintervallen uit gepubliceerde literatuur variëren van 3 maanden tot een jaar Methotrexaat wordt aangetroffen in moedermelk. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven vanwege het potentieel om ernstige bijwerkingen bij de zuigeling te veroorzaken.
De hoogste verhouding van methotrexaatconcentraties in moedermelk tot plasma was 0,08:1.
Methotrexaatformuleringen en verdunningsmiddelen die conserveermiddelen bevatten, mogen niet worden gebruikt voor intrathecale toediening of voor behandeling met hoge doses methotrexaat.
Methotrexaat mag niet worden gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica en psoriasis als de patiënt lijdt aan: alcoholisme, alcoholische leverziekte, chronische leverziekte van een ander type; gemanifesteerde immunodeficiëntiesyndromen of bewezen door laboratoriumonderzoeken; reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie of in het geval van zwangerschap.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemeen
De voorschrijvende arts kan de dag van inname op het recept vermelden
Patiënten moeten zich bewust zijn van het belang van het vasthouden aan de wekelijkse inname
Vooral bij oudere patiënten zijn dodelijke toxiciteiten gemeld als gevolg van een verkeerde dagelijkse inname in plaats van wekelijkse inname. Patiënten dienen te worden benadrukt dat de aanbevolen dosis wekelijks moet worden ingenomen voor reumatoïde artritis en psoriasis.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige toxische reacties (die fataal kunnen zijn), mag Methotrexaat alleen worden gebruikt voor levensbedreigende neoplastische ziekten, of bij patiënten met reumatoïde artritis met een ernstige, hardnekkige, invaliderende en onvoldoende reagerende ziekte op andere vormen van therapie. Er zijn gevallen van overlijden gemeld bij het gebruik van methotrexaat bij de behandeling van neoplasmata, psoriasis en reumatoïde artritis.Vanwege de mogelijkheid van ernstige toxische reacties moet de patiënt door de arts worden geïnformeerd over de risico's en moet hij onder voortdurend medisch toezicht blijven.
Het gebruik van de hoge doseringen van Methotrexaat aanbevolen bij de behandeling van osteosarcoom vereist speciale aandacht. Hoge dosisregimes voor andere neoplastische ziekten worden bestudeerd en een therapeutisch voordeel is niet vastgesteld. Methotrexaatformuleringen en verdunningsmiddelen die conserveermiddelen bevatten, mogen niet worden gebruikt voor intrathecale toediening of voor behandeling met hoge doses methotrexaat.
Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het gebruik ervan kan teratogene effecten, foetale dood, embryotoxiciteit en abortus veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij zwangere patiënten met psoriasis of reumatoïde artritis en mag alleen worden gebruikt bij de behandeling van neoplastische ziekten als de mogelijke voordelen opwegen tegen het risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen behandeling met methotrexaat starten totdat zwangerschap is uitgesloten; zij moeten volledig worden geïnformeerd over de ernstige risico's voor de foetus als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat. Als een van beide partners wordt behandeld met methotrexaat, moet zwangerschap worden vermeden. Het optimale tijdsinterval tussen het einde van de behandeling met Methotrexaat door beide partners en het zwanger worden is nog niet duidelijk vastgesteld (zie 4.3). De aanbevelingen met betrekking tot tijdsintervallen, ontleend aan de gepubliceerde literatuur, variëren van 3 maanden tot een jaar De arts moet goed geïnformeerd zijn over de verschillende kenmerken van het geneesmiddel en het klinische gebruik ervan.
Patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om de tekenen en symptomen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen zo snel mogelijk te identificeren en te evalueren. Controle vóór de behandeling en periodieke hematologische controles zijn noodzakelijk voor het gebruik van methotrexaat bij chemotherapie, vanwege het mogelijke onderdrukkende effect op de hematopoëtische functie dat aan het geneesmiddel kan worden toegeschreven.Het kan op elk moment en zelfs bij lage doses plotseling optreden.
Elke scherpe daling van het aantal bloedcellen geeft aan dat de toediening van het geneesmiddel onmiddellijk moet worden gestaakt en dat de juiste therapie moet worden ingesteld.Bij patiënten met kanker en reeds bestaande beenmergaplasie, leukopenie, trombocytopenie of anemie, moet het product met voorzichtigheid worden gebruikt en alleen als het strikt noodzakelijk is Methotrexaat wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden Bij aanwezigheid van een gestoorde nierfunctie moet methotrexaat met uiterste voorzichtigheid en in een verlaagde dosis worden ingenomen, omdat een verminderde nierfunctie resulteert in een vertraagde eliminatie van methotrexaat. moet vóór en tijdens de behandeling met methotrexaat met grote voorzichtigheid worden bepaald als ernstige nierinsufficiëntie wordt gevonden, in welk geval de dosering moet worden verlaagd of het geneesmiddel moet worden geschorst totdat de nierfunctie verbetert.
Methotrexaat veroorzaakt hepatotoxiciteit, leverfibrose en cirrose, maar over het algemeen na langdurig gebruik.
Acute stijgingen van leverenzymen zijn vaak waargenomen; deze zijn over het algemeen van voorbijgaande aard en asymptomatisch en lijken ook niet voorspellend voor een volgende leverziekte. Leverbiopsie na langdurig gebruik vertoont vaak histologische veranderingen en fibrose en cirrose zijn gemeld; deze laesies mogen niet voorafgegaan worden door symptomen of veranderde leverfunctietesten bij de patiënten met psoriasis.
Periodieke leverbiopten worden over het algemeen aanbevolen voor psoriasispatiënten die langdurig worden behandeld. Aanhoudende afwijkingen in leverfunctietesten kunnen voorafgaan aan het ontstaan van fibrose of cirrose bij patiënten met reumatoïde artritis.
Methotrexaat zorgde ervoor dat de hepatitis B-infectie opnieuw werd geactiveerd of de hepatitis C-infectie verergerde, in sommige gevallen met de dood tot gevolg. Sommige gevallen van hepatitis B-reactivering zijn opgetreden na stopzetting van methotrexaat Klinische en laboratoriumevaluatie moet worden uitgevoerd om een reeds bestaande leverziekte te evalueren bij patiënten met eerdere hepatitis B- en C-infecties Op basis van deze beoordelingen is behandeling met Methotrexaat mogelijk niet geïndiceerd voor sommige patiënten.
Tijdens de behandeling van psoriasis vulgaris:
Indien mogelijk moeten de mondholte en de keelholte dagelijks worden gecontroleerd op eventuele mucosale veranderingen: slijmvliesulcera gaan vooraf aan leukocyten- en bloedplaatjesdepressie Hematologie en leverfunctietests moeten ten minste één keer per maand worden uitgevoerd. zolang het aanhoudt, een significante toename van transaminasen of een afname van neutrofiele granulocyten onder 2.000 / mm3 of bloedplaatjes onder 150.000 / mm3.
Patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan, moeten nauwlettend worden gecontroleerd om toxische effecten in een vroeg stadium te diagnosticeren.
De patiënt moet erop worden gewezen dat de aanbevolen dosis voor reumatoïde artritis, artritis psoriatica en psoriasis wekelijks is en dat dezelfde dagelijkse inname per ongeluk tot fatale toxiciteit leidde.
Bloedingstijd, stollingstijd en bloedgroepbepaling dienen te gebeuren vóór een transfusie of operatie.
Methotrexaat wordt na absorptie gedeeltelijk gebonden aan serumalbumine en de toxiciteit ervan kan toenemen na de verdringing veroorzaakt door bepaalde geneesmiddelen, zoals salicylaten, sulfonamiden, difenylhydantoïne en verschillende antibacteriële middelen, zoals tetracyclines, chlooramfenicol en para-aminobenzoëzuur. Deze geneesmiddelen, met name salicylaten en sulfonamiden, of ze nu antibacterieel, hypoglykemisch of diuretisch zijn, mogen niet gelijktijdig met methotrexaat worden toegediend totdat het belang en de significantie van deze klinische gegevens zijn vastgesteld.Vitaminepreparaten die foliumzuur of zijn derivaten bevatten, kunnen de respons op methotrexaat veranderen totdat het volledige neutralisatie.
Eliminatie van methotrexaat uit de "derde ruimte" (bijv. pleurale effusie of ascites) vindt langzaam plaats, wat resulteert in een verlenging van de terminale plasmahalfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.Bij patiënten met een aanzienlijke vochtophoping in de derde ruimte, is het raadzaam om de effusie vóór de behandeling met methotrexaat op te zuigen en de plasmaspiegels te controleren.
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij infecties, maagzweren, colitis ulcerosa, verzwakking en bij zeer jonge of zeer oude patiënten. Diarree en ulceratieve stomatitis vereisen stopzetting van de behandeling, anders kunnen hemorragische enteritis en overlijden na darmperforatie optreden.
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij actieve infecties en is gewoonlijk gecontra-indiceerd bij patiënten met manifest of laboratorium-aangetoond immunodeficiëntiesyndroom.
Als tijdens de behandeling ernstige leukopenie optreedt, kan een bacteriële infectie optreden; in dit geval is het raadzaam om het gebruik van het geneesmiddel te staken en een adequate antibiotische therapie te starten. Bij ernstige onderdrukking van de beenmergactiviteit zijn bloed- of bloedplaatjestransfusies vereist.
Net als andere cytotoxische geneesmiddelen kan methotrexaat een "tumorlysissyndroom" veroorzaken bij patiënten met snelgroeiende tumoren. Passende ondersteunende en farmacologische maatregelen kunnen deze complicatie voorkomen of verlichten.
Onverwacht ernstige (soms fatale) onderdrukking van beenmergactiviteit, aplastische anemie en gastro-intestinale toxiciteit zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van methotrexaat (meestal in hoge doses) en NSAID's.
Door methotrexaat geïnduceerde longziekte, waaronder acute of chronische interstitiële pneumonie en pleurale effusie, kan op elk moment tijdens de therapie optreden; het is gemeld bij lage doseringen. Het is niet altijd volledig omkeerbaar en er zijn gevallen met fatale afloop gemeld. Bij longsymptomen (vooral droge, niet-productieve hoest) kan het nodig zijn de behandeling te staken en zorgvuldig te onderzoeken.
Methotrexaat bleek een immunosuppressieve werking uit te oefenen; met dit effect moet rekening worden gehouden bij de evaluatie van het gebruik van het geneesmiddel wanneer de immunologische respons bij een patiënt belangrijk of essentieel kan zijn.
Patiënten die met methotrexaat worden behandeld, moeten nauwlettend worden gevolgd. Methotrexaat kan ernstige toxiciteit veroorzaken. In elk geval moet de arts, wanneer Methotrexaat wordt gebruikt bij chemotherapie, de noodzaak en het nut van het preparaat evalueren tegen het risico van toxische effecten of bijwerkingen. Giftige effecten kunnen, in frequentie en ernst, verband houden met de dosis of frequentie, maar toxiciteit werd bij alle doses waargenomen en kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. De meeste bijwerkingen zijn reversibel als ze vroeg worden gediagnosticeerd. Wanneer dergelijke reacties optreden, moet de dosis worden verlaagd of moet de toediening worden gestaakt. medicatie en een geschikte behandeling nemen (zie Overdosering). Indien nodig dergelijke behandelingen kunnen het gebruik van calciumfolinaat en/of intermitterende hemodialyse met een high-flux dialysator omvatten.Als de behandeling met methotrexaat wordt hervat, moet dit zeer voorzichtig gebeuren.voorzichtigheid met voldoende aandacht voor de verdere noodzaak van het geneesmiddel en met verhoogde aandacht naar de mogelijkheid en herhaling van toxiciteit.
Houd er rekening mee dat tijdens een behandeling met methotrexaat met hoge doses het essentieel is om een diurese van ten minste 2 liter in 24 uur en een urine-pH van niet minder dan 6,5 te verzekeren.
Methotrexaat kan ernstige hematopoëtische weefseldepressie veroorzaken en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde beenmergfunctie en eerdere of gelijktijdige breedveldradiotherapie. Alle patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en de volgende symptomen zijn tekenen van toxiciteit: gastro-intestinale ulceratie en bloeding, waaronder stomatitis, beenmergdepressie, die voornamelijk de elementen van de witte reeks aantast, en alopecia. In het algemeen is bij elk individu de toxiciteit direct gerelateerd aan de dosis.
Maligne lymfomen kunnen optreden bij patiënten die een lage dosis methotrexaat krijgen, wat kan afnemen na stopzetting van de behandeling met methotrexaat, en daarom is mogelijk geen cytotoxische behandeling nodig. Stop eerst met Methotrexaat en als het lymfoom niet achteruitgaat, start dan een geschikte behandeling.
Methotrexaat, dat tegelijk met radiotherapie wordt gegeven, kan het risico op necrose van de weke delen en osteonecrose verhogen.
Methotrexaat moet worden toegediend onder persoonlijk en nauwlettend toezicht van de arts, die de patiënt niet in één keer grotere hoeveelheden mag voorschrijven dan de dosering die nodig is voor 6-7 dagen therapie. Er moet wekelijks een volledige bloedtelling worden uitgevoerd. De dosering moet worden stopgezet of de dosering moet worden verlaagd onmiddellijk nadat de eerste tekenen van ulceratie, bloeding, diarree of significante depressie verschijnen.
Methotrexaat heeft, net als de meeste geneesmiddelen tegen kanker en immunosuppressiva, onder bepaalde experimentele omstandigheden kankerverwekkende eigenschappen bij dieren aangetoond. Methotrexaat mag alleen worden gebruikt door artsen die ervaring hebben op het gebied van antimetabolieten.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico's en voordelen van het gebruik van methotrexaat (inclusief de eerste symptomen en tekenen van toxiciteit), de noodzaak om zo nodig snel hun arts te raadplegen en de noodzaak van een nauwgezette follow-up, inclusief medische tests. toxiciteit De risico's van effecten op de reproductieve prestatie moeten worden besproken met patiënten, zowel vrouwen als mannen, die worden behandeld met methotrexaat.
Toestanden van folaatdeficiëntie kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen.
verdraagbaarheid
Maagdarmstelsel
Als braken, diarree of stomatitis resulterend in uitdroging optreden, moet methotrexaat worden gestaakt totdat de symptomen zijn verdwenen.
Hematopoëtisch systeem
Methotrexaat kan hematopoëse onderdrukken en bloedarmoede, aplastische anemie, pancytopenie, leukopenie, neutropenie en/of trombocytopenie veroorzaken.Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt, vooral bij patiënten met kwaadaardige ziekten en reeds bestaande hematopoëtische deficiëntie.methotrexaat mag alleen worden voortgezet als de mogelijke voordelen wegen zwaarder dan het risico op ernstige myelosuppressie Bij psoriasis en reumatoïde artritis moet methotrexaat onmiddellijk worden stopgezet in geval van een sterke daling van het aantal bloedcellen.
Leversysteem
Methotrexaat veroorzaakt acute hepatitis en chronische hepatotoxiciteit (fibrose en cirrose). Chronische toxiciteit is levensbedreigend en is in het algemeen opgetreden na langdurig gebruik (meestal 2 jaar of langer) en na een cumulatieve cumulatieve dosis van ten minste 1,5 gram In onderzoeken bij patiënten met psoriasis lijkt hepatotoxiciteit een functie te zijn van de totale cumulatieve dosis en lijkt te worden verhoogd door alcoholisme, obesitas, diabetes en ouderdom. Voorbijgaande afwijkingen van leverparameters worden vaak waargenomen na toediening van methotrexaat en vormen meestal geen reden om de behandeling aan te passen. Aanhoudende leverafwijkingen en/of verlagingen van serumalbumine kunnen wijzen op ernstige levertoxiciteit.
Bij patiënten met psoriasis moeten leverfunctie- en letseltests, inclusief serumalbuminemeting en protrombinetijd, herhaaldelijk worden uitgevoerd voordat de dosering wordt vastgesteld, maar zijn vaak normaal tijdens de ontwikkeling van fibrose of cirrose.
Deze laesies kunnen alleen worden opgespoord met een biopsie. Leverbiopsie wordt aanbevolen:
voor aanvang van de behandeling of direct na aanvang van de therapie (2-4 maanden);
bij het bereiken van een cumulatieve totale dosis van 1,5 g;
na elke extra dosis van 1,0 tot 1,5 g;
In geval van matige fibrose of enige vorm van cirrose, stop de behandeling. Voor milde fibrose wordt meestal voorgesteld om de biopsie na 6 maanden te herhalen.
Mildere histologische veranderingen zoals leververvetting en laaggradige poortontsteking komen relatief vaak voor voordat met de behandeling wordt begonnen.
Hoewel deze kleine veranderingen gewoonlijk geen reden zijn om de behandeling met Methotrexaat te staken of niet voor te schrijven, dient het geneesmiddel met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Bij de behandeling van reumatoïde artritis zijn de leeftijd van de patiënt op het moment van de eerste toediening van methotrexaat en de duur van de behandeling gemeld als risicofactoren voor hepatotoxiciteit. Aanhoudende afwijkingen in leverfunctietesten kunnen voorafgaan aan het ontstaan van fibrose of cirrose bij patiënten met reumatoïde artritis. Bij deze patiënten moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart en daarna met tussenpozen van 4 tot 8 weken.
Voorafgaand aan de start van de behandeling dient een leverbiopsie te worden uitgevoerd bij patiënten met: een voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik; aanhoudend afwijkende uitgangswaarden van de leverfunctietest; chronische hepatitis type B of C. Tijdens de behandeling moet een biopsie worden uitgevoerd. abnormale leverfunctietesten of als serumalbuminespiegels onder normaal dalen (in de "setting van goed gecontroleerde" reumatoïde artritis).
Als de resultaten van de leverbiopsie lichte veranderingen laten zien (Roenigk-schaal I, II, IIIa), kan de behandeling met methotrexaat worden voortgezet door de patiënt te volgen volgens de bovenstaande aanbevelingen. De behandeling met methotrexaat moet worden stopgezet bij alle patiënten die aanhoudende afwijkingen in de leverfunctietest vertonen en weigeren een leverbiopsie te ondergaan, en bij alle patiënten bij wie een leverbiopsie matige tot ernstige veranderingen vertoont (Roenigk IIIb-schaal of IV).
Immunologische toestanden
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij actieve infecties en is gewoonlijk gecontra-indiceerd bij patiënten met manifeste of laboratorium-aangetoonde immunodeficiëntiesyndromen.
Immunisatie
Vaccinaties kunnen minder immunogeen zijn tijdens de behandeling met methotrexaat. Vaccinatie met levende virusvaccins wordt over het algemeen niet aanbevolen.Er zijn meldingen geweest van gedissemineerde vaccininfectie na immunisatie met het pokkenvirus bij patiënten die methotrexaat kregen.
infecties
Er kan longontsteking optreden (wat in sommige gevallen kan leiden tot ademhalingsfalen). Levensbedreigende opportunistische infecties, vooral pneumonie, kunnen optreden bij behandeling met methotrexaat Pneumocystis carinii. Wanneer een patiënt longsymptomen vertoont, moet altijd rekening worden gehouden met de mogelijkheid van Pneumocystis carinii-pneumonie.
Zenuwstelsel
Gevallen van leuko-encefalopathie zijn gemeld na intraveneuze toediening van methotrexaat bij patiënten die craniospinale bestraling ondergaan. Ernstige neurotoxiciteit, die zich vaak manifesteert als focale of gegeneraliseerde aanvallen, is gemeld met een onverwacht verhoogde frequentie bij pediatrische patiënten met acute lymfatische leukemie die werden behandeld met intermediaire doses methotrexaat intraveneus toegediend (1 g/m2). Bij symptomatische patiënten werden vaak micro-angiopathische leuko-encefalopathie en/of calcificaties waargenomen in onderzoeken met diagnostische beeldvormingsmethoden. Chronische leuko-encefalopathie is ook gemeld bij patiënten die herhaaldelijk hoge doses methotrexaat hebben gekregen met calciumfolinaat-rescue, zelfs zonder bestraling van de schedel. Er zijn ook gevallen van leuko-encefalopathie geweest bij patiënten die oraal methotrexaat kregen. Stoppen met methotrexaat leidt niet altijd tot volledig herstel.
Een voorbijgaand acuut neurologisch syndroom is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met regimes met hoge doses. Manifestaties van dit neurologische syndroom kunnen gedragsafwijkingen, focale sensomotorische tekenen, waaronder voorbijgaande blindheid, en abnormale reflexen omvatten. De exacte oorzaak is niet bekend.
Na intrathecaal gebruik van methotrexaat kan de toxiciteit die kan optreden in het centrale zenuwstelsel als volgt worden ingedeeld: acute chemische arachnoïditis die zich manifesteert met symptomen zoals hoofdpijn, rugpijn, nekstijfheid en koorts; subacute myelopathie die wordt gekenmerkt door bv. paraparese/paraplegie geassocieerd met betrokkenheid van een of meer spinale zenuwwortels; chronische leuko-encefalopathie die zich manifesteert bijv. met verwardheid, prikkelbaarheid, slaperigheid, ataxie, dementie, toevallen en coma centraal zenuwstelsel kan progressief en zelfs fataal zijn Bestraling van de schedel in combinatie met intrathecale toediening van methotrexaat is aangetoond om de incidentie van leuko-encefalopathie te verhogen Tekenen van neurotoxiciteit (meningeale irritatie, permanente of voorbijgaande parese, encefalopathie) moeten worden gecontroleerd na intrathecale toediening van methotrexaat.
Intrathecale en intraveneuze toediening van methotrexaat kan acute encefalitis en acute encefalopathie veroorzaken met fatale afloop.
Er zijn meldingen geweest van patiënten met periventriculair lymfoom van het centrale zenuwstelsel die hersenhernia ontwikkelden bij intrathecale toediening van methotrexaat.
Gevallen van ernstige neurologische bijwerkingen variërend van hoofdpijn tot verlamming, coma en beroerte-achtige episodes zijn voornamelijk gemeld bij jonge mensen en adolescenten die methotrexaat in combinatie met cytarabine kregen.
Ademhalingssysteem
Pulmonale tekenen en symptomen, bijvoorbeeld droge niet-productieve hoest, koorts, hoesten, pijn op de borst, dyspneu, hypoxemie en röntgeninfiltraat van de thorax, of niet-specifieke pneumonie die optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat, kunnen wijzen op mogelijk schadelijk letsel en stopzetting van de behandeling en zorgvuldige controle Longlaesies kunnen bij elke dosering optreden Infectie (inclusief pneumonie) moet worden uitgesloten.
Longfunctietesten kunnen nuttig zijn als longziekte wordt vermoed, vooral als er baselinegegevens beschikbaar zijn.
urinestelsel
Methotrexaat kan nierbeschadiging veroorzaken, wat kan leiden tot acuut nierfalen. Het wordt aanbevolen om extreme aandacht te besteden aan de nierfunctie, inclusief adequate hydratatie, alkalisering van urine, dosering van methotrexatemie en evaluatie van de nierfunctie.
Huid
Ernstige, soms fatale huidreacties, zoals het Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en erythema multiforme, zijn gemeld na enkelvoudige of meervoudige doses methotrexaat.
Reacties traden op binnen een periode van dagen na orale, intramusculaire, intraveneuze of intrathecale toediening van methotrexaat. Genezing werd gemeld bij stopzetting van de behandeling.
Psoriasislaesies kunnen verergeren door gelijktijdige blootstelling aan ultraviolette straling. Stralingsdermatitis en zonnebrand kunnen verergeren door behandeling met methotrexaat.
Laboratorium testen
Algemeen
De volgende laboratoriumtests moeten worden uitgevoerd voor een juiste klinische evaluatie van patiënten die een behandeling met methotrexaat ondergaan of ondergaan: volledig bloedbeeld met aantal bloedplaatjes, hematocriet, urineonderzoek, nierfunctietest en leverfunctietest, "Hepatitis B- en hepatitis C-infectie. Een borstkas Er moeten ook röntgenfoto's worden gemaakt. Het doel van deze tests is om de aanwezigheid van eventuele disfuncties vast te stellen en het is noodzakelijk om deze vóór, tijdens en aan het einde van de therapie uit te voeren. Frequentere controle kan ook geïndiceerd zijn aan het begin van behandeling of wanneer de dosering wordt gewijzigd, of tijdens perioden met een verhoogd risico op hoge bloedspiegels van methotrexaat (bijv. dehydratie). Volledige bloedtellingen moeten dagelijks worden uitgevoerd gedurende de eerste maand van de therapie en daarna 3 keer per week Een leverbiopsie of beenmergbiopsie kan nuttig of belangrijk zijn tijdens langdurige of hoge dosistherapie.
Tijdens de behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica en psoriasis wordt controle van de volgende parameters aanbevolen: ten minste maandelijkse hematologie, leverenzymspiegels en nierfunctie om de 1-2 maanden. Frequentere controle wordt aanbevolen tijdens kankertherapie. Frequentere controle wordt aanbevolen aan het begin van de therapie of wanneer de dosering wordt gewijzigd, of tijdens perioden met een verhoogd risico op hoge bloedspiegels van methotrexaat (bijv. dehydratie).
Longfunctietest
Longfunctietesten kunnen nuttig zijn als longziekte wordt vermoed, vooral als er baselinegegevens beschikbaar zijn.
Serumspiegels van methotrexaat
Controle van de serumspiegels van methotrexaat kan de toxiciteit en mortaliteit aanzienlijk verminderen. Patiënten met de volgende aandoeningen zijn vatbaar voor het ontwikkelen van hoge of langdurige methotrexaatspiegels en hebben baat bij periodieke controle van het niveau: pleurale effusie, ascites, occlusie van het maagdarmkanaal, eerdere behandeling met cisplatine, dehydratie, acidurie, verminderde nierfunctie.
Sommige patiënten kunnen een verlengde klaring van methotrexaat hebben zonder deze kenmerken. Het is belangrijk dat dergelijke patiënten binnen 48 uur worden geïdentificeerd, aangezien de toxiciteit van methotrexaat mogelijk niet omkeerbaar is als de calciumfolinaatrescue langer dan 42-48 uur wordt uitgesteld.
De methode voor het bewaken van de methotrexaatconcentraties varieert van centrum tot centrum.
Controle van de methotrexaatconcentraties moet de bepaling van de methotrexaatspiegels na 24, 48 of 72 uur omvatten en de beoordeling van de snelheid waarmee de methotrexaatconcentraties worden verlaagd (om te bepalen hoe lang de calciumfolinaatrescue moet worden voortgezet).
Gebruik bij oudere patiënten:
Vooral bij oudere patiënten zijn dodelijke toxiciteiten gemeld als gevolg van een verkeerde dagelijkse inname in plaats van wekelijkse inname. Patiënten dienen te worden benadrukt dat de aanbevolen dosis wekelijks moet worden ingenomen voor reumatoïde artritis en psoriasis.
Vanwege een verminderde lever- en nierfunctie en verminderde folaatreserves bij oudere patiënten, moeten lagere doses worden overwogen en deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de vroegste tekenen van toxiciteit.
Gebruik bij pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn alleen vastgesteld voor chemotherapie tegen kanker en bij polyarticulaire juveniele artritis.
Gepubliceerde klinische onderzoeken naar het gebruik van methotrexaat bij kinderen en adolescenten (dwz patiënten van 2 tot 16 jaar) met polyarticulaire juveniele artritis hebben een veiligheid aangetoond die vergelijkbaar is met die waargenomen bij volwassenen met reumatoïde artritis.
Dodelijke toxiciteiten zijn gemeld als gevolg van fouten in intraveneuze en intrathecale dosisberekeningen. Er moet speciale aandacht worden besteed aan de dosisberekening.
De tabletten bevatten lactose en zijn daarom niet geschikt voor mensen met lactasedeficiëntie, galactosemie of glucose/galactose malabsorptiesyndroom.
Zowel de arm voor oplossing voor injectie als de injecteerbare oplossingen bevatten natrium en zijn daarom niet geschikt voor mensen die een natriumarm dieet moeten volgen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Oraal toegediende neomycine veroorzaakt malabsorptieverschijnselen van veel stoffen, waaronder methotrexaat. Aminoglycosiden, met hetzelfde mechanisme als neomycine, kunnen een verminderde intestinale absorptie van methotrexaat veroorzaken. Salicylaten, sommige sulfonamiden, para-aminobenzoëzuur (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoïne, tetracyclines en chlooramfenicol kunnen methotrexaat van de plasma-eiwitbinding verdringen.Methotrexaat bindt gedeeltelijk aan serumalbumine en de toxiciteit kan toenemen door verdringing veroorzaakt door andere sterk bindende geneesmiddelen aan plasma-eiwitten, zoals salicylaten, fenylbutazon, fenytoïne en sulfonamiden.
Aangezien methotrexaat onveranderd wordt uitgescheiden door renale excretie na glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie en passieve tubulaire reabsorptie, kan elk nefrotoxisch geneesmiddel de renale excretie van methotrexaat verminderen.Daarom is het een goede gewoonte om deze geneesmiddelen niet toe te dienen tijdens de behandeling met methotrexaat. Het transport van methotrexaat door de nieren wordt verminderd door probenecide, het gebruik van methotrexaat met dit geneesmiddel moet zorgvuldig worden gecontroleerd. Fenylbutazon in combinatie met methotrexaat heeft in sommige gevallen toxiciteit veroorzaakt met koorts en huidulcera, beenmergdepressie en overlijden bij bloedvergiftiging. Het mechanisme van deze actie is drievoudig: verdringing van methotrexaat van binding aan plasma-eiwitten, remming van renale tubulaire secretie en beenmergdepressie. Bovendien lijkt fenylbutazon ook nierbeschadiging te veroorzaken, wat kan leiden tot een ophoping van methotrexaat.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) mogen niet worden toegediend vóór of in combinatie met hooggedoseerde regimes van methotrexaat, zoals die worden gebruikt bij de behandeling van osteosarcoom. Er is gemeld dat gelijktijdige toediening van NSAID's met hooggedoseerde therapie Methotrexaat verhoogt en verlengt de serumspiegels van methotrexaat in de loop van de tijd, resulterend in sterfgevallen als gevolg van ernstige hematologische en gastro-intestinale toxiciteit (zie 4.4). Van NSAID's en salicylaten is gemeld dat ze de tubulaire secretie van methotrexaat in een diermodel verminderen en de toxiciteit ervan kunnen versterken. , is voorzichtigheid geboden in geval van gelijktijdige toediening van NSAID's of salicylaten met lagere doses methotrexaat (zie 4.4).
Tijdens de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica met Methotrexaat kan de inname van een lage dosis aspirine, NSAID's en/of steroïden worden voortgezet.
De mogelijkheid van "verhoogde toxiciteit" bij gelijktijdig gebruik van NSAID's, inclusief salicylaten, is niet volledig onderzocht. Steroïden kunnen geleidelijk worden afgebouwd bij patiënten die reageren op methotrexaat. Het gecombineerde gebruik van Methotrexaat met goud, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine of cytotoxische middelen is niet onderzocht en kan de incidentie van bijwerkingen verhogen. Ondanks de mogelijke interacties werd in onderzoeken naar methotrexaat bij patiënten met reumatoïde artritis gewoonlijk het gelijktijdig gebruik van constante doseringen van NSAID's zonder problemen meegenomen. voor psoriasis en hogere doseringen kunnen leiden tot onverwachte toxiciteit.
Methotrexaat in combinatie met leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen.
Een toename van de nefrotoxiciteit veroorzaakt door methotrexaat in hoge doses is waargenomen bij toediening in combinatie met potentieel nefrotoxische chemotherapeutica (bijv. cisplatine).
Orale antibiotica zoals tetracyclines, chlooramfenicol en breedspectrum-gastro-intestinale (niet-resorbeerbare) antibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verminderen of de enterohepatische circulatie verstoren door de darmflora te remmen en het metabolisme van het geneesmiddel door bacteriën te onderdrukken.
Penicillines en sulfonamiden kunnen de renale klaring van methotrexaat verminderen; Verhoogde serumconcentraties van methotrexaat met gelijktijdige hematologische en gastro-intestinale toxiciteit zijn waargenomen bij zowel lage als hoge doses. Daarom moet het gebruik van methotrexaat met penicillines nauwlettend worden gecontroleerd.
De mogelijke toename van hepatotoxiciteit gerelateerd aan de gelijktijdige toediening van methotrexaat met andere hepatotoxische middelen is niet onderzocht. In dergelijke gevallen is echter hepatotoxiciteit gemeld. Daarom moeten patiënten die methotrexaat gebruiken en die andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken (bijv. leflunomide, azathioprine, retinoïden, sulfasalazine) nauwlettend worden gecontroleerd op een mogelijk verhoogd risico op hepatotoxiciteit.
Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen; theofyllinespiegels moeten worden gecontroleerd bij gelijktijdige toediening met methotrexaat.
Er is gemeld dat trimethoprim/sulfamethoxazol in zeldzame gevallen heeft geleid tot een verhoogde beenmergsuppressie bij patiënten die met methotrexaat werden behandeld, mogelijk als gevolg van verminderde tubulaire secretie en/of een additief antipholic effect.
Methotrexaat verhoogt de plasmaspiegels van mercaptopurines. De combinatie van methotrexaat en mercaptopurine kan daarom een dosisaanpassing vereisen.
Vitaminepreparaten die foliumzuur of derivaten bevatten, kunnen de respons op systemisch toegediend methotrexaat verminderen, maar folaatdeficiëntie kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen. Hoge doses leucovorine kunnen de werkzaamheid van intrathecaal toegediend methotrexaat verminderen.
Methotrexaat, dat tegelijk met radiotherapie wordt gegeven, kan het risico op necrose van de weke delen en osteonecrose verhogen.
Gelijktijdig toegediend methotrexaat met cytarabine kan het risico op ernstige neurologische bijwerkingen verhogen, waaronder hoofdpijn, verlamming, coma en beroerte-achtige episodes (zie rubriek 4.4. "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").
Ciprofloxacine: transport in de niertubuli wordt verminderd door ciprofloxacine; het gebruik van methotrexaat met dit geneesmiddel moet nauwlettend worden gecontroleerd.
Effecten van voedsel
De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend methotrexaat wordt verminderd door voedsel, met name melk en derivaten.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zie rubrieken 4.3 en 4.4.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sommige effecten die in rubriek 4.8 worden genoemd, zoals duizeligheid en vermoeidheid, kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
04.8 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn: ulceratieve stomatitis, leukopenie, misselijkheid en buikpijn. Andere vaak gemelde bijwerkingen zijn: malaise en overmatige vermoeidheid, koude rillingen en koorts, duizeligheid, verminderde weerstand tegen infecties. De ernst en incidentie van acute bijwerkingen zijn over het algemeen gerelateerd aan de dosering en frequentie van toediening.
Andere mogelijke bijwerkingen worden hieronder vermeld.
Huid: erythemateuze uitslag, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), Stevens-Johnson-syndroom, huidnecrose, exfoliatieve dermatitis, huidulceratie, pruritus, urticaria, fotosensitiviteit, pigmentveranderingen, alopecia, ecchymose, teleangiëctasie, acne, furunculose, optreden van knobbeltjes.
Aandoeningen van het lymfestelsel en bloed: onderdrukking van beenmergactiviteit, onderdrukking van hematopoëse, leukopenie, pancytopenie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytose, eosinofilie, anemie, hypogammaglobulinemie, bloedingen op verschillende plaatsen, septikemie, aplastische anemie, reversibele lymfadenopathie en lymfoproliferatieve aandoeningen (inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen).
Metabolisme en voedingsstoornissen: suikerziekte.
Spijsverteringsstelsel: pancreatitis, enteritis, gingivitis, faryngitis, stomatitis, anorexia, misselijkheid, braken, diarree, bloeduitstorting, melaena, maagdarmzweer en bloeding, levertoxiciteit resulterend in acute leveratrofie, necrose, vetdegeneratie, chronische fibrose of cirrose, acute hepatitis, afname in serumalbuminespiegels, verhogingen van leverenzymen, leverfalen.
Urogenitaal systeem: ernstige nefropathie / nierinsufficiëntie, azotemie, cystitis, hematurie, veranderingen in ovogenese of spermatogenese, voorbijgaande oligospermie, menstruatiestoornissen, leukorroe, vaginale afscheiding, dysurie, steriliteit, abortus, foetale misvormingen, verlies van libido, impotentie, onvruchtbaarheid.
Aandoeningen van het zenuwstelsel: hoofdpijn, slaperigheid, wazig zien, spraakstoornissen waaronder dysartrie en afasie, leuko-encefalopathie (na orale toediening), hemiparese, parese en convulsies (alleen na parenterale toediening). Voorbijgaande cognitieve disfunctie, stemmingswisselingen, ongewone hoofdsensaties, episodes van leuko-encefalopathie, encefalopathie (alleen na parenterale toediening) zijn gemeld bij lage doseringen Afasie, hemiparese, parese en convulsies, indien gevonden, houden gewoonlijk verband met bloedingen of complicaties van intramurale -arteriële katheterisatie Convulsies, parese, verhoogde cerebrospinale vloeistofdruk zijn gevonden na intrathecale toediening.
Aandoeningen van het immuunsysteem: anafylactoïde reacties, hypogammaglobulinemie.
Cardio-bloedsomloop:pericarditis, pericardiale effusie, hypotensie en trombo-embolische voorvallen (waaronder arteriële trombose, cerebrale trombose, diepe veneuze trombose, retinale veneuze trombose, tromboflebitis en longembolie), vasculitis.
Infecties en parasitaire aandoeningen: Gevallen van opportunistische infecties, waaronder fatale, zijn gemeld bij patiënten die methotrexaat kregen voor neoplastische en niet-neoplastische ziekten. De meest voorkomende infectie was pneumonie, waaronder Pneumocystis carinii-pneumonie Andere gemelde infecties zijn onder meer nocardiose, histoplasmose, cryptokokkose, Herpes zoster, Herpes simplex hepatitis en gedissemineerde herpes simplex, fatale sepsis, cytomegalovirusinfecties waaronder cytomegalovirale pneumonie, reactivering van hepatitis B-infectie van hepatitis C-infectie.
Psychische stoornissen:stemmingswisselingen, voorbijgaande cognitieve disfunctie.
Oculaire apparaten: conjunctivitis, ernstige veranderingen in het gezichtsvermogen van onbekende etiologie, tijdelijke blindheid/verlies van gezichtsvermogen, wazig zien.
Goedaardige en kwaadaardige neoplasmata (inclusief cystische vormen en poliepen): lymfomen inclusief reversibel lymfoom, tumorlysissyndroom (alleen na parenterale toediening).
Zwangerschap, perinatale periode en kraambed:foetale afwijkingen, foetale dood, abortus.
Ademhalingssysteem: longfibrose; interstitiële pneumonie inclusief overlijden, pleurale effusie; chronische obstructieve longziekte, alveolitis, faryngitis kwamen soms voor.
Andere bijwerkingen: artralgie / myalgie, metabole veranderingen, diabetes, osteoporose, proteïnurie, necrose van weke delen en osteonecrose, celatypie van verschillende weefsels, pijnlijke erosies van psoriatische plaques, stressfracturen. Anafylactoïde reacties en plotselinge sterfgevallen zijn ook gemeld.
Bijwerkingen bij onderzoeken naar polyarticulaire juveniele artritis
De geschatte incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele artritis die werden behandeld met wekelijkse orale doses methotrexaat (5 tot 20 mg/m2/week of 0,1 tot 1,1 mg/kg/week) wordt hieronder weergegeven (vrijwel alle patiënten kregen niet-steroïde tegelijkertijd ontstekingsremmende geneesmiddelen en sommige slikten ook kleine doses corticosteroïden): verhoogde leverfunctietests 14%; gastro-intestinale reacties (dwz misselijkheid, braken, diarree) 11%; stomatitis 2%; leukopenie 2%; hoofdpijn 1,2 %; alopecia 0,5%; vertigo 0,2% en huiduitslag 0,2% Hoewel er ervaring is met doses tot 30 mg/m2/week bij polyarticulaire juveniele artritis, zijn de gepubliceerde gegevens voor doses boven 20 mg/m2/week te beperkt om te geven betrouwbare schattingen van de incidentie van bijwerkingen.
04.9 Overdosering
In postmarketingervaring zijn gevallen van overdosering met methotrexaat over het algemeen voorgekomen bij orale en intrathecale toediening, hoewel gevallen van overdosering bij intraveneuze en intramusculaire toediening zijn gemeld.
Gevallen van overdosering, soms fataal, zijn gemeld als gevolg van onjuiste dagelijkse inname in plaats van wekelijkse inname. In deze gevallen zijn de symptomen die vaak zijn gemeld hematologische en gastro-intestinale reacties.
De gevallen van overdosering, bij orale inname, traden op als gevolg van een onjuiste dagelijkse inname van de wekelijkse dosis (enkele of gebroken dosis). Symptomen die vaak worden gemeld na orale overdoses, zijn onder meer die gemeld voor farmacologische doses, met name gastro-intestinale en hematologische reacties. Bijvoorbeeld leukopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, myelosuppressie, mucositis, stomatitis, orale ulceraties, misselijkheid, braken, gastro-intestinale ulceraties en gastro-intestinale bloedingen. In sommige gevallen werden geen symptomen gemeld. Er zijn meldingen geweest van sterfgevallen als gevolg van een overdosis. In deze gevallen zijn ook voorvallen zoals sepsis of septische shock, nierfalen en aplastische anemie gemeld.
Symptomen van een intrathecale overdosis methotrexaat zijn meestal neurologisch, waaronder hoofdpijn, misselijkheid en braken, convulsies of toevallen en acute toxische encefalopathie. In sommige gevallen werden geen symptomen gemeld. Er zijn meldingen geweest van sterfgevallen als gevolg van intrathecaal toegediende overdoses. Cerebellaire hernia geassocieerd met verhoogde intracraniale druk en acute toxische encefalopathie zijn in deze gevallen ook gemeld.
Er zijn in de literatuur gevallen van overdosering waarbij intraveneuze en intrathecale behandeling van carboxypeptidase G2 werd gebruikt om de klaring van methotrexaat te versnellen.
Stop of verlaag de dosis bij het eerste teken van ulceratie of bloeding, diarree of duidelijke depressie van het hematopoëtische systeem.
Calciumfolinaat is geïndiceerd om de toxiciteit te verminderen en de effecten van een onbedoeld toegediende overdosis methotrexaat tegen te gaan. De toediening van calciumfolinaat moet zo snel mogelijk worden gestart. Naarmate het interval tussen de toediening van methotrexaat en het begin van de behandeling met calciumfolinaat toeneemt, neemt de activiteit ervan bij het tegengaan van toxiciteit af.
Calciumfolinaat, een specifiek tegengif van methotrexaat, maakt het mogelijk om de toxische effecten van de antimetaboliet op het hematopoëtische systeem en op de slijmvliezen van het spijsverteringsstelsel te neutraliseren. In zijn rol als tegengif wordt calciumfolinaat in verschillende doseringen gebruikt, afhankelijk van het te verkrijgen klinische effect.In geval van accidentele overdosering wordt calciumfolinaat voor intraveneuze infusie aanbevolen om een competitief effect te verkrijgen (tot 100 mg binnen 12 uur. ); om een metabool biochemisch effect te verkrijgen wordt calciumfolinaat intramusculair aanbevolen (10-12 mg elke 6 uur voor 4 doses) of oraal (15 mg elke 6 uur voor 4 doses).
In geval van accidentele toediening moet calciumfolinaat binnen het eerste uur worden toegediend in doses gelijk aan of hoger dan die van methotrexaat; de toediening van calciumfolinaat in latere tijden is minder effectief. Controle van de serumconcentratie van Methotrexaat is essentieel om de optimale dosis en duur van de behandeling met calciumfolinaat te bepalen.
In het geval van een grote overdosis kan hydratatie en alkalisatie van de urine nodig zijn om precipitatie van methotrexaat en/of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen. Noch hemodialyse, noch peritoneale dialyse bleken de eliminatie van methotrexaat te verbeteren. Er is echter een effectieve klaring van methotrexaat gemeld bij het gebruik van intermitterende hemodialyse met een high-flux dialysator.
Accidentele intrathecale overdosering kan intensieve systemische ondersteuning, hoge doses calciumfolinaat, alkalische diurese en snelle CSF-drainage en ventriculo-lumbale perfusie vereisen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en antireumatische
ATC-code: L01BA01
Methotrexaat is een competitieve foliumzuurantagonist Het werkingsmechanisme van methotrexaat op moleculair niveau is drievoudig: uitputting van intracellulair folaat door inactivering van dihydrofolicoreductase; directe remming van thymidylatosynthetase; remming van folaatafhankelijke enzymen die betrokken zijn bij purine-neosynthese. Het bindt sterk maar reversibel aan dihydrofolicoreductase, waardoor de enzymatische omzetting van foliumzuur in tetrahydrofoliumzuur wordt geremd.Deze enzymatische stilstand leidt tot een uitputting van de gereduceerde folaten die nodig zijn voor de overdracht van monokoolstofeenheden in veel biochemische reacties waarbij de biosynthese van thymidylzuur betrokken is ( nucleotide specifiek voor DNA) en inosinezuurprecursor van de purines die nodig zijn voor de synthese van zowel DNA als RNA. Remming van de thymidylzuursynthese is echter het belangrijkste mechanisme van cytotoxiciteit van methotrexaat. Daarom verstoort Methotrexaat de DNA-synthese en -reparatie en celreplicatie. Het werkingsmechanisme van methotrexaat is nauw verbonden met de celcyclus en werkt vooral tijdens de synthese van DNA in de S-fase; in feite zijn die snel vermenigvuldigende cellen met een hoge groeifractie (cellen in cyclus) het meest gevoelig voor de cytotoxische effecten van methotrexaat. Actief prolifererende weefsels zoals kankercellen, beenmergcellen, embryonale cellen, mond- en darmslijmvlies en blaascellen zijn over het algemeen gevoeliger voor dit effect dan methotrexaat. Wanneer de celproliferatie in tumorweefsel groter is dan die in de meeste normale weefsels, kan Methotrexaat de tumorgroei belemmeren zonder onomkeerbare schade aan normale weefsels te veroorzaken.
Een hoge dosis methotrexaat, gevolgd door calciumfolinaat-rescue, wordt gebruikt als onderdeel van de behandeling van patiënten met niet-gemetastaseerd osteosarcoom. De oorspronkelijke reden voor een hoge-dosis methotrexaat-therapie was gebaseerd op het concept van selectieve "rescue" door calciumfolinaat van Meer recent bewijs suggereert dat hoge doses methotrexaat ook resistentie tegen methotrexaat kunnen overwinnen die wordt veroorzaakt door verminderde actieve transportmechanismen, verminderde affiniteit van dihydrofolaatreductase voor methotrexaat, verhoogde niveaus van dihydrofolaatreductase als gevolg van amplificatiegen of verminderde polyglutamatie van methotrexaat. Het huidige werkingsmechanisme is niet bekend Bij de behandeling van reumatoïde artritis is het precieze werkingsmechanisme van methotrexaat niet bekend. Methotrexaat wordt zowel als monotherapie als in combinatie met andere therapieën gebruikt.
Lage doses methotrexaat kunnen S-fase-leukemische myeloblasten gedurende ongeveer 20 uur stoppen, terwijl ze niet actief zijn op G1-, G2- of M-fasecellen Hogere doses methotrexaat (> 30 mg/m2) stoppen S-fase-myeloblasten voor meer dan 48 uur en vertragen de passage van cellen van de G2-fase naar de S-fase.
Methotrexaat remt ook de eiwitsynthese omdat de gereduceerde folaten fungeren als co-factoren voor de onderlinge omzetting van de aminozuren glycine in serine en homocysteïne in methionine. Dit kan het mechanisme zijn dat de werking van hoge doses methotrexaat bij het stoppen van G1-fasecellen verklaart. Folicoreductase is een secundair doelwit wanneer de intracellulaire methotrexaatconcentratie hoog is; in feite worden in deze specifieke omstandigheden thymidylatosynthetase en purine-neosynthese primaire doelen en het is deze chemische laesie die verantwoordelijk is voor onmiddellijke cytolyse.
In feite vertegenwoordigt folicoreductase een "receptor met hoge affiniteit" voor methotrexaat, terwijl de enzymen die betrokken zijn bij de biosynthese van purine en thymidylatosynthetase zich gedragen als "receptoren met lage affiniteit".
Het precieze werkingsmechanisme bij de behandeling van reumatoïde artritis is niet bekend. Methotrexaat wordt zowel op zichzelf als in combinatie met andere soorten operaties gebruikt. Bij de behandeling van reumatoïde artritis is Methotrexaat geclassificeerd als een disease modifying antirheumatic drug (DMARD).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij volwassenen is orale absorptie dosisafhankelijk.
Bij de nuchtere patiënt wordt de bloedpiek van oraal toegediend methotrexaat binnen 1-2 uur bereikt. Reeds 30 "na toediening kan het in het bloed worden gevonden. De plasmaklaring van Methotrexaat vertoont een onmiddellijke piek en neemt daarom af volgens een driefasige curve met een halfwaardetijd in de eerste fase van ongeveer 45", overeenkomend met de distributiefase ; de halfwaardetijd van de tweede fase is variabel tussen 2 en 3 uur en komt overeen met de renale klaring, de halfwaardetijd van de laatste fase is 8-12 uur; de verlenging van deze fase vertegenwoordigt een gecombineerd effect van de afgifte uit de cellulaire compartimenten, uit de entero-hepatische circulatie en van de reabsorptie uit de niertubuli. Na intrathecale, intramusculaire of intraperitoneale toediening treedt de bloedpiek op in 15-30 ". Wanneer het medicijn intrathecaal wordt toegediend, verlaat het de cerebrospinale vloeistof vrij langzaam en worden de plasmaspiegels 2 of 3 keer hoger gehouden dan na IV-toediening. Daarom kan intrathecale toediening leiden tot grotere toxiciteit dan parenterale toediening.
Bij doses van 30 mg/m2 of lager wordt Methotrexaat over het algemeen goed geabsorbeerd met een gemiddelde biologische beschikbaarheid van ongeveer 60%. De absorptie van doses boven 80 mg/m2 is beduidend minder, waarschijnlijk door een verzadigingseffect.
Zelfs bij pediatrische leukemiepatiënten is de orale absorptie van methotrexaat dosisafhankelijk en er is gemeld dat deze sterk varieert (23% tot 95%). Er is een 20-voudig verschil tussen de hoogste en laagste piek (Cmax) gemeld. : 0,11 tot 2,3 micromolair na een dosis van 20 mg/m2).
Aanzienlijke interindividuele variabiliteit werd ook waargenomen voor de tijd tot piekconcentratie (Tmax van 0,67 tot 4 uur na een dosis van 15 mg/m2) en de fractie van de geabsorbeerde dosis. Absorptie van doses hoger dan 40 mg / m2 is gemeld als aanzienlijk minder dan die van lagere doses.
Net als bij pediatrische leukemiepatiënten is er een grote interindividuele variabiliteit in plasmaconcentraties van methotrexaat gemeld bij pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele artritis.Na orale toediening van methotrexaat in doses van 6,4 tot 11,2 mg/m2/week bij pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele artritis, waren de gemiddelde plasmaconcentraties 0,59 micromol (spreiding 0,03 tot 1, 40) na 1 uur, 0,44 micromol (spreiding 0,01 tot 1,00). ) na 2 uur en 0,29 micromol (bereik van 0,06 tot 0,58) na 3 uur. Bij pediatrische patiënten die methotrexaat kregen voor acute lymfatische leukemie (6,3 tot 30 mg/m2) of polyarticulaire juveniele artritis (3,75 tot 26,2 mg/m2), is gemeld dat de terminale halfwaardetijd respectievelijk 0,7 tot 5,8 uur of 0,9 tot 2,3 uur varieert. .
Plasma-eiwitbinding:
Van 50% tot 70% van toegediend Methotrexaat bindt reversibel aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. In interstitiële vloeistoffen is de binding aan eiwitten daarentegen laag, variërend van 0 tot 17%. De veranderingen van het serum-eiwitbeeld beïnvloeden de hoeveelheid vrij (extracellulair) Methotrexaat en daarmee op intracellulaire penetratie evenals op renale klaring Veel geneesmiddelen zoals salicylaten, sulfonamiden, PABA, fenylbutazon, enz. strijden om deze schakel.
Volumes van schijnbare distributie, weefseldiffusie:
Na intraveneuze toediening wordt Methotrexaat snel gedistribueerd in een volume gelijk aan 18% van het lichaamsgewicht, overeenkomend met de extracellulaire ruimte en dus in een volume gelijk aan 76% van het lichaamsgewicht, overeenkomend met het totale water van het organisme. Methotrexaat is geconcentreerd in de lever met een lever/plasmaverhouding van 4 na 3 uur en 8 na 24 uur intraveneuze toediening. van 80mg/m2. Het medicijn wordt geconcentreerd in de galblaas tot > 1000 keer het plasmaniveau, uitgescheiden met de gal en uiteindelijk gedeeltelijk opnieuw geabsorbeerd door het darmslijmvlies. De diffusie van methotrexaat in de subarachnoïdale ruimten, in de pleurale en peritoneale holte gebeurt langzaam en met kenmerken die vergelijkbaar zijn met passief transport. Als deze "derde ruimtes" pathologisch verwijd zijn, zoals in het geval van ascites of pleurale effusie, kunnen ze als reserve fungeren en de persistentie van methotrexaat in het plasmacompartiment verlengen. De concentratieverhoudingen van Methotrexaat in plasma met betrekking tot: melk, tranen, vloeistof en speeksel zijn respectievelijk 20/1, 33/1, 300/1. De weefsels waar Methotrexaat zich bij voorkeur lokaliseert zijn: de proximale tubulus van het nefron, het darmepitheel en de hepatocyten Het penetratiemechanisme van methotrexaat in normale en neoplastische cellen is actief, gemedieerd door membraandrager en dus met energieverbruik. Methotrexaat concurreert met verminderd foliumzuur voor actief transport door het celmembraan door middel van een proces dat wordt gemedieerd door een enkele actieve transporter Bij serumconcentraties van meer dan 100 micromolair wordt passieve diffusie de primaire route waardoor ze effectieve intracellulaire concentraties kunnen bereiken Bij honden worden methotrexaatconcentraties in gewrichtsvloeistof waren na orale toediening hoger in ontstoken dan in niet-ontstoken gewrichten Hoewel salicylaten deze verspreiding niet interfereerden, verminderde eerdere behandeling met prednison de verspreiding in lagere gewrichten. ammate tot het niveau van niet-ontstoken degenen. De opname van het geneesmiddel door myeloblasten bij gezonde proefpersonen en leukemieën gebeurt met enige traagheid en duurt 1 tot 4 uur voordat een evenwicht is bereikt. In tumorweefsel worden hogere concentraties methotrexaat bereikt dan in gezonde weefsels.
Kinetiek van de passage van de bloed-hersenbarrière:
De bloed-hersenbarrière belemmert de toegang tot het CZS van systemisch toegediend methotrexaat. Therapeutisch gedoseerd Methotrexaat dringt niet door de bloed-hersenbarrière wanneer het oraal of parenteraal wordt toegediend. Hoge concentraties methotrexaat in het cerebrospinale vocht kunnen worden verkregen door intrathecale toediening. De verhouding van CSF plasmaconcentraties is 0,02 - 0,05. Bij hoge doses, 50 mg / kg methotrexaat, bereikt de CSF-concentratie 7 x 10-6 M / l (na 6 uur infusie), terwijl dit voor doses gelijk aan 100 mg / kg 3 x 10-6 M/l Na intrathecale toediening van Methotrexaat verlaat het geneesmiddel langzaam dit compartiment om in de circulatie te komen volgens een bimodale kinetiek: de twee halfwaardetijden a en b zijn respectievelijk 1,7 en 6,6 uur. levensduur b wordt verlengd tot 7,3 uur bij gelijktijdige toediening van acetazolamide, tot 7,7 uur bij toediening van probene cid (2500 mg) of 7,9 uur in aanwezigheid van intracraniële hypertensie.
Weg en kinetiek van eliminatie:
Methotrexaat wordt uitgescheiden in de urine, feces en gal; klaring van methotrexaat uit plasma is ongeveer 110 mg/min/m2, waarvan meer dan 90% te wijten is aan nierfunctiestoornis (wanneer de nierfunctie intact is) Ongeveer 43% van de toegediende dosis verschijnt in het eerste uur in de urine Bijna de helft van een intraveneuze toegediende dosis wordt binnen 6 uur na toediening onveranderd in de urine uitgescheiden; dit percentage stijgt tot 90% binnen 24 uur en 95% binnen 30 uur. De renale eliminatie van het geneesmiddel en door glomerulaire filtratie vindt voornamelijk plaats door actieve tubulaire secretie . Minder dan 2% van een dosis per i.v. het wordt uitgescheiden in de feces. Bij orale toediening is de fecale excretie evenredig met de toegediende dosis (in verhouding tot de intestinale absorptiesnelheden) met waarden die variëren tussen: 4,6% van een totale dosis van 30 mg/m2 en 28,6% van een totale dosis van 80 mg / m2 Vertraagde geneesmiddelklaring kan optreden in aanwezigheid van "reserves in de derde ruimte", zoals in het geval van grote pleurale of peritoneale effusies.
Uitscheiding via de nieren is de belangrijkste eliminatieroute en is afhankelijk van de dosis en de toedieningsweg Bij intraveneuze toediening wordt 80-90% van de toegediende dosis binnen 24 uur onveranderd in de urine uitgescheiden. Er is een beperkte uitscheiding via de gal van ongeveer 10% of minder van de toegediende dosis. Een enterohepatische circulatie van methotrexaat is verondersteld.
Uitscheiding via de nieren vindt plaats door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Een verminderde nierfunctie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen zoals zwakke organische zuren die ook tubulaire secretie ondergaan, kunnen de serumspiegels van methotrexaat aanzienlijk verhogen. Er is een uitstekende correlatie gemeld tussen Methotrexaatklaring en endogene creatinineklaring. De klaringssnelheden van methotrexaat lopen sterk uiteen en nemen over het algemeen af bij hoge doses. Vertraagde geneesmiddelklaring is geïdentificeerd als een van de belangrijkste factoren die verantwoordelijk zijn voor de toxiciteit van methotrexaat. De hypothese is dat de toxiciteit van methotrexaat voor normale weefsels meer afhankelijk is van de duur van de blootstelling aan het geneesmiddel dan van de maximaal bereikte niveaus.Wanneer een patiënt een vertraagde eliminatie van het geneesmiddel vertoont als gevolg van een verminderde nierfunctie, diffusie in de derde ruimte of andere veroorzaakt, kunnen de serumconcentraties van methotrexaat gedurende langere tijd verhoogd blijven.
De potentiële toxiciteit van hoge doseringsschema's of vertraagde excretie wordt verminderd door de toediening van calciumfolinaat tijdens de laatste fase van eliminatie van methotrexaat uit plasma.
Metabolisme:
Na absorptie wordt methotrexaat door intracellulair en levermetabolisme omgezet in polyglutamaatvormen die vervolgens door hydrolase weer kunnen worden omgezet in methotrexaat. Deze polyglutamaten werken als remmers van dihydrofolaatreductase en thymidylaatsynthase. Kleine hoeveelheden polyglutamaat Methotrexaat kunnen gedurende een langere periode in de weefsels achterblijven. De retentie en langdurige farmacologische werking als gevolg van deze actieve metabolieten variëren voor verschillende soorten cellen, weefsels en tumoren. Bij algemeen voorgeschreven doses kan een kleine hoeveelheid omzetting naar 7-hydroxymethotrexaat optreden. Accumulatie van deze metaboliet kan significant worden bij de hoge doses die worden gebruikt voor osteogeen sarcoom.De wateroplosbaarheid van 7-hydroxymethotrexaat is 3-5 keer lager dan methotrexaat.Methotrexaat wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de darmflora na orale toediening.
Ongeveer 6% van een toegediende dosis i.v. en 35% van een oraal toegediende dosis wordt gemetaboliseerd tot 7-hydroxy-methotrexaat in de enterohepatische circulatie, door de werking van een aldehydeoxidase, en tot 2,4-diamino-N10-methylpteroïnezuur (DAMPA) door de werking van de bacteriële darmflora . Deze metabolieten werden geïsoleerd en geïdentificeerd in het plasma en de urine van patiënten, terwijl polyglutamaatderivaten van methotrexaat in de lever werden gevonden. 7-hydroxy-methotrexaat zou verantwoordelijk zijn voor de nefrotoxiciteit van het geneesmiddel dat in hoge doses wordt gebruikt vanwege de slechte oplosbaarheid in water.
Halfwaardetijd: De gerapporteerde terminale halfwaardetijd van methotrexaat is ongeveer 3-10 uur voor patiënten die worden behandeld met reumatoïde artritis of een lage dosis kankertherapie (minder dan 30 mg/m2). Voor patiënten die hoge doses methotrexaat krijgen, is de terminale halfwaardetijd 8 - 15 uur.
Bij pediatrische patiënten die methotrexaat kregen voor acute lymfatische leukemie (6,3 tot 30 mg/m2) of polyarticulaire juveniele artritis (3,75 tot 26,2 mg/m2), is gemeld dat de terminale halfwaardetijd respectievelijk 0,7 tot 5,8 uur of 0,9 tot 2,3 uur varieert. .
Effecten van voedsel
De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend methotrexaat wordt verminderd door voedsel, met name melk en derivaten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De LD50 bij muizen was 94 + 9 mg/kg voor i.p-toediening; het was in plaats daarvan gelijk aan 180 + 45 mg/kg bij orale toediening.
Bij ratten was de LD50 variabel tussen 6 en 25 mg/kg voor i.p.
Wanneer Methotrexaat wordt toegediend aan ratten van dag 14 tot 18 van de zwangerschap, kan het leiden tot: gewichtsverlies bij de moeder, resorptie, abortus of hypotrofie van de foetus. Het medicijn kan zwangerschapsafbreking veroorzaken bij verschillende diersoorten, zoals: muizen, ratten, konijnen Anorexia, waterige diarree en vaginale bloedingen zijn soms waargenomen bij dieren die het medicijn kregen in herhaalde doses van meer dan 0,5 mg / kg, terwijl bij enkelvoudige doses van Bij 1,6 mg/kg werden dergelijke effecten niet gevonden. Methotrexaat, zoals de meeste antikanker- en immunosuppressiva, heeft kankerverwekkende eigenschappen bij dieren aangetoond onder bepaalde experimentele omstandigheden.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Methotrexaat 2,5 mg tabletten: zetmeel, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat.
Methotrexaat 5 mg poeder voor oplossing voor injectie: natriumchloride, natriumhydroxide.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 7,5 mg/ml oplossing voor injectie: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 15 mg / 2 ml oplossing voor injectie: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
Methotrexaat 20 mg/2,66 ml oplossing voor injectie: natriumchloride, natriumhydraat, water voor injecties.
Bevat geen bewaarmiddelen.
06.2 Incompatibiliteit
Methotrexaat is compatibel met: dextrose in Ringer's lactaat, dextrose in Ringer's, dextrose in natriumchloride, dextrose in water, Ringer's lactaat, natriumchloride.
Methotrexaat mag niet samen met andere geneesmiddelen in hetzelfde infuus worden toegediend.
06.3 Geldigheidsduur
Methotrexaattabletten: 5 jaar.
Methotrexaat gevriesdroogd poeder: 2 jaar.
Methotrexaatoplossing voor injectie: 2 jaar.
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Tabletten en poeder voor oplossing voor injectie:
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 ° C. Beschermen tegen licht en vocht.
Injecteerbare oplossingen:
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 ° C, in de originele verpakking.
Bescherm tegen licht. Niet bevriezen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Methotrexaat tabletten:
PVC/aluminium blisterverpakking
-verpakking met 25 tabletten van 2,5 mg
-verpakking met 100 tabletten van 2,5 mg
Methotrexaat poeder voor oplossing voor injectie:
Type III glazen fles - Rubberen stop voor gelyofiliseerd poeder met aluminium dop.
- 1 flesje van 5 mg
Methotrexaat oplossing voor injectie:
Type I kleurloze glazen voorgevulde spuit - afsluitschijf en drukstop gemaakt van 2-mercaptobenzothiazool-vrij butylrubber, steriele naald en polypropyleen zuiger:
- 4 voorgevulde spuiten van 7,5 mg/1 ml voor eenmalig gebruik
- 4 voorgevulde wegwerpspuiten van 10 mg/1,33 ml
- 4 voorgevulde spuiten van 15 mg / 2 ml voor eenmalig gebruik
- 4 voorgevulde spuiten van 20 mg / 2,66 ml voor eenmalig gebruik
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Methotrexaat tabletten
Er zijn geen speciale instructies voor gebruik.
Methotrexaatpoeder voor oplossingen voor injectie
Bereiding van de oplossingen:
Methotrexaatpoeder voor oplossingen voor injectie moet onmiddellijk voor gebruik worden gereconstitueerd met water voor injecties met 2 ml water voor de fles van 5 mg.
De resulterende oplossing bevat 2,5 mg per ml.
De flessen zijn voor eenmalig gebruik.
Als zich een neerslag vormt, moet de oplossing worden weggegooid.
Dien Methotrexaat niet toe met andere geneesmiddelen in hetzelfde infuus.
Methotrexaatoplossing voor injectie
Voorgevulde wegwerpspuit - Na gebruik weggooien in de daarvoor bestemde bakken voor het weggooien van medicijnen. Gebruik geen restoplossing.
Niet gebruiken als de oplossing troebel is of met afzettingen.
Niet gebruiken als de verpakking met de spuit en accessoires beschadigd of niet intact is.
Vermijd contact van de oplossing met de huid of slijmvliezen.
In geval van accidenteel contact, was het getroffen gebied met veel water.
Mensen die in aanraking komen met kankermedicijnen of werken in gebieden waar deze medicijnen worden gebruikt, kunnen aan deze middelen worden blootgesteld, hetzij door contact met de lucht, hetzij door direct contact met besmette voorwerpen. Potentiële gezondheidseffecten kunnen worden verminderd door zich te houden aan institutionele procedures, gepubliceerde richtlijnen en lokale regelgeving met betrekking tot de bereiding, toediening, transport en verwijdering van gevaarlijke medicijnen. Er is geen algemene overeenstemming dat alle procedures die in de richtlijnen worden aanbevolen, noodzakelijk en passend zijn.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Methotrexaat 2,5 mg tabletten - 25 tabletten: A.I.C. nr. 019888015
Methotrexaat 2,5 mg tabletten - 100 tabletten: A.I.C. nr. 019888027
Methotrexaat 5 mg poeder voor injecteerbare oplossing: 1 fles A.I.C. nr. 019888039
Methotrexaat 7,5 mg/ml oplossing voor injectie
4 voorgevulde wegwerpspuiten A.I.C. nr. 019888116
Methotrexaat 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie
4 voorgevulde wegwerpspuiten A.I.C. nr. 019888128
Methotrexaat 15 mg / 2 ml oplossing voor injectie
4 voorgevulde wegwerpspuiten A.I.C. nr. 019888130
Methotrexaat 20 mg/2,66 ml oplossing voor injectie
4 voorgevulde wegwerpspuiten A.I.C. nr. 019888142
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Methotrexaat 2,5 mg tabletten - 25 tabletten: mei 1989 / juni 2010
Methotrexaat 2,5 mg tabletten - 100 tabletten: mei 1989 / juni 2010
Methotrexaat 5 mg poeder voor oplossing voor injectie: mei 1962 / juni 2010
Methotrexaat 7,5 mg/ml oplossing voor injectie: juli 2001 / juni 2010
Methotrexaat 10 mg/1,33 ml oplossing voor injectie: juli 2001/juni 2010
Methotrexaat 15 mg / 2 ml oplossing voor injectie: juli 2001 / juni 2010
Methotrexaat 20 mg / 2,66 ml oplossing voor injectie: juli 2001 / juni 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
mei 2012