Actieve ingrediënten: Letrozol
Femara 2,5 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Femara gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Femara en hoe werkt het?
Femara bevat een werkzame stof die letrozol wordt genoemd. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die aromataseremmers worden genoemd.Het is een hormonale (of 'endocriene') behandeling voor borstkanker. De groei van borstkanker wordt vaak gestimuleerd door oestrogeen, een vrouwelijk geslachtshormoon. Femara vermindert de hoeveelheid oestrogeen door een enzym ('aromatase') te blokkeren dat betrokken is bij de productie van oestrogeen en daarom de groei kan blokkeren van borsttumoren die oestrogeen nodig hebben om te groeien. Als gevolg hiervan wordt de groei van kankercellen en/of hun verspreiding naar andere delen van het lichaam vertraagd of gestopt.
Waar wordt Femara voor gebruikt?
Femara wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen die niet meer menstrueren.
Het wordt gebruikt om te voorkomen dat borstkanker terugkomt. Het kan worden gebruikt als eerste behandeling vóór een borstoperatie als onmiddellijke operatie niet mogelijk is of als eerste behandeling na een borstoperatie of na vijf jaar behandeling met tamixofen.Femara wordt ook gebruikt om de verspreiding van borstkanker naar andere delen van het lichaam te voorkomen. bij patiënten met gevorderde borstkanker.
Als u vragen heeft over hoe Femara werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven, neem dan contact op met uw arts.
Contra-indicaties Wanneer Femara niet mag worden gebruikt
Volg de instructies van uw arts zorgvuldig op. Ze kunnen afwijken van de algemene informatie in deze bijsluiter.
Neem Femara niet in
- als u allergisch bent voor letrozol of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u nog steeds menstrueert, d.w.z. als u nog niet in de menopauze bent,
- als u zwanger bent,
- als u borstvoeding geeft.
Als een van deze waarschuwingen op u van toepassing is, gebruik dit geneesmiddel dan niet en vertel het uw arts.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Femara inneemt
Praat met uw arts of apotheker voordat u Femara . inneemt
- als u een ernstige nierziekte heeft,
- als u een ernstige leverziekte heeft,
- als u in het verleden osteoporose of botbreuken heeft gehad (zie ook "Opvolging van de behandeling met Femara" in de rubriek).
Als een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal hiermee rekening houden tijdens de behandeling met Femara.
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar)
Kinderen en adolescenten mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Ouderen (65 jaar of ouder)
Vrouwen van 65 jaar en ouder kunnen dit geneesmiddel in dezelfde dosis gebruiken als voor volwassen vrouwen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Femara . veranderen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
- Ze mag Femara alleen innemen als ze in de menopauze is. Uw arts zal echter met u bespreken of u een effectief anticonceptiesysteem moet gebruiken, aangezien u mogelijk zwanger kunt worden terwijl u met Femara wordt behandeld.
- U mag Femara niet gebruiken als u zwanger bent of borstvoeding geeft, omdat dit schadelijk kan zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig, moe, slaperig of algemeen onwel voelt, rijd dan niet of bedien geen machines totdat u zich weer normaal voelt.
Femara bevat lactose
Femara bevat lactose (melksuiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Voor degenen die sportactiviteiten uitvoeren: het gebruik van het middel zonder therapeutische noodzaak is doping en kan in ieder geval leiden tot positieve dopingtests.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Femara te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering is één Femara-tablet, eenmaal per dag in te nemen. Als u Femara elke dag op hetzelfde tijdstip inneemt, kunt u eraan herinneren wanneer u uw tablet moet innemen.
De tablet moet met of zonder voedsel worden ingenomen en moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een glas water of een andere drank.
Hoe lang moet Femara . worden ingenomen?
Blijf Femara elke dag innemen zolang uw arts u dat heeft verteld. Het kan zijn dat hij het maanden of zelfs jaren nodig heeft. Als u vragen heeft over hoe lang u Femara moet gebruiken, neem dan contact op met uw arts.
Monitoring tijdens Femara-behandeling
U moet dit geneesmiddel gebruiken onder strikt toezicht van uw arts. Uw arts zal uw gezondheid regelmatig controleren om er zeker van te zijn dat de behandeling het juiste effect heeft.
Femara kan broosheid of verlies van botmassa (osteoporose) veroorzaken als gevolg van een afname van oestrogeen in het lichaam. Uw arts kan besluiten uw botdichtheid te laten meten (een manier om te controleren op osteoporose) voor, tijdens en na de behandeling.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Femara heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer Femara heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u te veel Femara heeft ingenomen, of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ziekenhuis voor advies.Laat hen de verpakking met tabletten zien.Het kan zijn dat u medische behandeling nodig heeft.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Femara in te nemen
- Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis (bijvoorbeeld binnen 2 of 3 uur), sla dan de gemiste dosis over en neem uw volgende dosis wanneer u dat zou moeten doen.
- Anders neemt u de vergeten dosis in zodra u eraan denkt en neemt u vervolgens de volgende tablet in zoals u gewend bent.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Femara
Stop niet met het innemen van Femara tenzij uw arts u dat zegt Zie ook hierboven onder "Hoe lang moet u Femara gebruiken".
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Femara
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig van aard en verdwijnen gewoonlijk na een behandelingsperiode van enkele dagen tot enkele weken.
Sommige van deze bijwerkingen, zoals opvliegers, haaruitval of vaginale bloedingen, kunnen worden veroorzaakt door een tekort aan oestrogeen in het lichaam.
Maak je geen zorgen over deze lijst met mogelijke bijwerkingen. Het mag er niet aan onderworpen zijn.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn:
Zeldzame of soms voorkomende effecten (d.w.z. kunnen voorkomen bij 1 tot 100 op de 10.000 patiënten):
- Zwakte, verlamming of verlies van gevoel in een ander deel van het lichaam (vooral arm of been), verlies van coördinatie, misselijkheid of moeite met spreken of ademen (symptoom van een hersenaandoening zoals een beroerte).
- Plotselinge verstrakkende pijn op de borst (symptoom van hartziekte).
- Ademhalingsmoeilijkheden, pijn op de borst, flauwvallen, snelle hartslag, blauwe verkleuring van de huid of plotselinge pijn in de arm, het been of de voet (symptomen van mogelijke vorming van bloedstolsels).
- Zwelling en roodheid in overeenstemming met een ader die extreem gevoelig is en ook pijnlijk bij aanraking.
- Hoge koorts, koude rillingen of mondzweren veroorzaakt door infecties (gebrek aan witte bloedcellen).
- Ernstig en aanhoudend wazig zicht.
Als een van deze symptomen optreedt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen ervaart tijdens de behandeling met Femara:
- Zwelling voornamelijk van het gezicht en de keel (tekenen van een allergische reactie).
- Gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust, donkere urine (tekenen van hepatitis).
- Huiduitslag, rode huid, blaarvorming op de lippen, ogen of lippen, vervellen van de huid, koorts (verschijnselen van huidziekte).
Sommige bijwerkingen komen zeer vaak voor. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 10 op de 100 patiënten.
- Opvliegers
- Verhoogd cholesterolgehalte (hypercholesterolemie)
- Vermoeidheid
- Verhoogd zweten
- Pijn in de botten en gewrichten (artralgie)
Als een van deze bijwerkingen u ernstig treft, vertel dit dan aan uw arts.
Sommige bijwerkingen komen vaak voor. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten.
- Uitslag
- Hoofdpijn
- Duizeligheid
- Malaise (meestal onwel voelen)
- Maagdarmstelselaandoeningen zoals misselijkheid, braken, indigestie, constipatie, diarree
- Toename of verlies van eetlust
- Spierpijn
- Breekbaarheid of verlies van botmassa (osteoporose), wat in sommige gevallen leidt tot botbreuken (zie ook "Monitoring tijdens de behandeling met Femara in de rubriek)
- Zwelling van de armen, handen, voeten, enkels (oedeem)
- Depressie
- Gewichtstoename
- Haaruitval
- Verhoogde bloeddruk (hypertensie)
- Buikpijn
- Droogte van de huid
- Vaginale bloeding
- Als een van deze bijwerkingen u ernstig treft, vertel dit dan aan uw arts.
Andere bijwerkingen komen niet vaak voor. Deze bijwerkingen kunnen voorkomen bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten.
- Zenuwstelselaandoeningen zoals angst, nervositeit, prikkelbaarheid, slaperigheid, geheugenproblemen, slaperigheid, slapeloosheid
- Pijn of branderig gevoel in de handen of pols (carpaletunnelsyndroom)
- Verminderde gevoeligheid, vooral voor aanraking
- Oogaandoeningen zoals wazig zien, oogirritatie
- Hartkloppingen, snelle hartslag
- Huidaandoeningen zoals jeuk (netelroos)
- Vaginale afscheiding of droogheid
- Gewrichtsstijfheid (artritis)
- Borstpijn
- Koorts
- Dorst, smaakstoornissen, droge mond
- Droogte van de slijmvliezen
- Gewichtsverlies
- Urineweginfecties, verhoogde urinaire frequentie
- Hoest
- Verhoogde niveaus van enzymen in de lever
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
Snap finger, een aandoening waarbij een van de vingers van de hand vast komt te zitten in een gebogen positie.
Als een van deze bijwerkingen u ernstig treft, vertel dit dan aan uw arts.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
- Gebruik Femara niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
- Niet bewaren boven 30°C.
- Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
- Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van manipulatie vertoont.
Wat bevat Femara
- Het actieve ingrediënt is letrozol. Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg letrozol.
- De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel, natriumcarboxymethylzetmeel, magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal silicium. De coating bestaat uit hypromellose, talk, macrogol 8000, titaniumdioxide (E 171) en geel ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Femara er uit en wat is de inhoud van de verpakking
- Femara wordt geleverd in de vorm van filmomhulde tabletten. De filmomhulde tabletten zijn donkergeel van kleur en rond van vorm. Ze zijn aan de ene kant gemarkeerd met "FV" en met "CG" aan de andere kant.
- Elke blisterverpakking bevat 10, 14, 28, 30 of 100 tabletten. Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten beschikbaar in uw land.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
FEMARA 2,5 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Actief bestanddeel: letrozol.
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg letrozol.
Elke tablet bevat 61,5 mg lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Donkergele, ronde, licht biconvexe filmomhulde tablet met afgeschuinde randen. Het ene deel draagt het opschrift "FV", het andere "CG".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Adjuvante behandeling van vroege invasieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen met een hormoonreceptorpositieve status.
Adjuvante behandeling van invasieve hormoongevoelige borstkanker bij postmenopauzale vrouwen na standaard adjuvante behandeling met tamoxifen gedurende 5 jaar.
Eerstelijnsbehandeling van hormoongevoelige gevorderde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen.
Behandeling van gevorderde borstkanker bij natuurlijk of kunstmatig geïnduceerde postmenopauzale vrouwen na terugkeer of progressie van de ziekte die eerder zijn behandeld met anti-oestrogenen.
Neoadjuvante behandeling bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve, HER-2-negatieve borstkanker waarbij chemotherapie niet mogelijk is en onmiddellijke chirurgie niet geïndiceerd is.
De werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met een negatieve hormoonreceptorstatus.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassen en oudere patiënten
De aanbevolen dosis Femara is eenmaal daags 2,5 mg. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing vereist.
Bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker moet de behandeling met Femara worden voortgezet totdat tumorprogressie duidelijk is.
Bij adjuvante behandeling en adjuvante behandeling na standaardtherapie met tamoxifen moet de behandeling met Femara gedurende 5 jaar worden voortgezet of totdat tumorrecidief optreedt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Een sequentiële behandeling (letrozol gedurende 2 jaar gevolgd door tamoxifen gedurende 3 jaar) kan ook worden overwogen bij adjuvante behandeling (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Bij neoadjuvante behandeling moet de behandeling met Femara gedurende 4 tot 8 maanden worden voortgezet om een optimale tumorkrimp tot stand te brengen. Als de respons onvoldoende is, moet de behandeling met Femara worden stopgezet
en chirurgie moet worden gepland en/of aanvullende therapeutische alternatieven moeten met de patiënt worden besproken.
Pediatrische populatie
Femara wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten De veiligheid en werkzaamheid van Femara bij kinderen en adolescenten ouder dan 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar en er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van Femara nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis met een creatinineklaring ≥ 10 ml/min. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar in gevallen van nierinsufficiëntie met een creatinineklaring lager dan 10 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van Femara nodig voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A of B). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Femara moet oraal worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
De gemiste dosis moet worden ingenomen zodra de patiënt het zich herinnert. Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis (binnen 2 tot 3 uur), mag de gemiste dosis niet worden ingenomen en moet de patiënt terugkeren naar zijn of haar normale innameschema. Doses dienen niet te worden verdubbeld omdat bij dagelijkse doses boven de aanbevolen dosis van 2,5 mg een overproportionele systemische blootstelling werd waargenomen (zie rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Premenopauzale hormonale status
Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
menopauzale staat
Bij patiënten bij wie de menopauzale status onduidelijk is, moeten luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en/of estradiol worden gemeten voordat de behandeling met Femara wordt gestart.Alleen vrouwen met een postmenopauzale hormoonstatus kunnen Femara krijgen.
Nierfunctiestoornis
Femara is niet onderzocht bij een voldoende aantal patiënten met een creatinineklaring van minder dan 10 ml/min. Bij dergelijke patiënten moet de mogelijke baten/risicoverhouding zorgvuldig worden afgewogen voordat Femara wordt toegediend.
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) zijn de systemische blootstelling en terminale halfwaardetijd ongeveer het dubbele van die van gezonde vrijwilligers. Deze patiënten moeten daarom nauwlettend worden gevolgd (zie rubriek 5.2).
Effecten op het bot
Femara is een krachtig oestrogeenreducerend middel. Patiënten met een voorgeschiedenis van osteoporose en/of fracturen, of met een verhoogd risico op osteoporose, moeten een beoordeling van de botmineraaldichtheid ondergaan voorafgaand aan de start van adjuvante en adjuvante behandeling na standaardtherapie met tamoxifen en moeten worden gecontroleerd tijdens en na behandeling met letrozol. Behandeling of profylaxe
osteoporose moet op de juiste manier worden gestart en nauwlettend worden gevolgd. Een sequentieel behandelingsregime (2 jaar letrozol gevolgd door tamoxifen gedurende 3 jaar) kan ook worden overwogen bij adjuvante behandeling op basis van het veiligheidsprofiel van de patiënt (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.1).
Andere waarschuwingen
Gelijktijdige toediening van Femara met tamoxifen, andere anti-oestrogenen of oestrogeenbevattende therapieën moet worden vermeden, aangezien deze stoffen de farmacologische werking van letrozol kunnen verminderen (zie rubriek 4.5).
Aangezien de tabletten lactose bevatten, wordt Femara niet aanbevolen voor patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, ernstige lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het metabolisme van letrozol wordt gedeeltelijk gemedieerd door CYP2A6 en CYP3A4. Cimetidine, een zwakke niet-specifieke remmer van CYP450-enzymen, had geen invloed op de plasmaconcentraties van letrozol. Het effect van krachtige CYP450-remmers is niet bekend.
Tot op heden is er geen klinische ervaring met het gebruik van Femara in combinatie met oestrogeen of andere antineoplastische middelen, anders dan tamoxifen Tamoxifen, andere anti-oestrogenen of oestrogeenbevattende therapieën kunnen de farmacologische werking van letrozol verminderen. Bovendien is aangetoond dat gelijktijdige toediening van tamoxifen met letrozol de plasmaconcentraties van letrozol aanzienlijk verlaagt. Gelijktijdige toediening van letrozol met tamoxifen, andere anti-oestrogeenmiddelen of oestrogenen moet worden vermeden.
In vitro, letrozol remt cytochroom P450 iso-enzymen 2A6 en, matig, 2C19, maar de klinische relevantie is onbekend. Daarom is voorzichtigheid geboden als letrozol gelijktijdig moet worden toegediend met geneesmiddelen waarvan de eliminatie voornamelijk afhangt van deze iso-enzymen en waarvan de therapeutische index smal is (bijv. fenytoïne, clopidrogel).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de perimenopauze of in de vruchtbare leeftijd
Femara mag alleen worden gebruikt bij vrouwen met een duidelijk gedefinieerde postmenopauzale status (zie rubriek 4.4). Aangezien er meldingen zijn van vrouwen bij wie de ovariële functie tijdens de behandeling met Femara is hersteld ondanks een duidelijke postmenopauzale status bij het begin van de behandeling, dient de arts zo nodig adequate anticonceptie te bespreken.
Zwangerschap
Gebaseerd op gegevens bij de mens waarin geïsoleerde gevallen van geboorteafwijkingen (lipfusie, ambigue genitaliën) zijn geweest, kan Femara aangeboren afwijkingen veroorzaken bij toediening tijdens de zwangerschap Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Femara is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Voedertijd
Het is niet bekend of letrozol/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Femara is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De farmacologische werking van letrozol is het verminderen van de productie van oestrogeen door de remming van aromatase.Bij premenopauzale vrouwen leidt de remming van de oestrogeensynthese tot verhogingen van de gonadotropines (LH, FSH). De verhoogde niveaus van FSH stimuleren op hun beurt de follikelgroei en kunnen een ovulatie induceren.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Femara heeft geringe effecten op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden bij het autorijden of het bedienen van machines, aangezien vermoeidheid en duizeligheid en soms slaperigheid zijn gemeld bij het gebruik van Femara.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De frequenties van bijwerkingen voor Femara zijn voornamelijk gebaseerd op gegevens die zijn verzameld uit klinische onderzoeken.
Tot ongeveer een derde van de patiënten die met Femara werden behandeld in de gemetastaseerde fase en ongeveer 80% van de patiënten in adjuvante behandeling, evenals in adjuvante behandeling na standaard tamoxifentherapie, ondervonden bijwerkingen. De meeste bijwerkingen traden op tijdens de eerste weken van behandeling.
De meest frequent gemelde bijwerkingen in klinische onderzoeken waren blozen, hypercholesterolemie, artralgie, vermoeidheid, meer zweten en misselijkheid.
Bijkomende belangrijke bijwerkingen die kunnen optreden bij Femara zijn: skeletaandoeningen zoals osteoporose en/of botbreuken en cardiovasculaire voorvallen (inclusief cerebrovasculaire en trombo-embolische voorvallen). De frequentiecategorie voor deze bijwerkingen wordt beschreven in Tabel 1.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen voor Femara zijn voornamelijk gebaseerd op gegevens die zijn verzameld uit klinische onderzoeken.
De volgende bijwerkingen, vermeld in tabel 1, zijn gemeld uit klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring met Femara:
tafel 1
Bijwerkingen zijn ingedeeld binnen elke frequentieklasse, in volgorde van afnemende frequentie, met behulp van de volgende conventie: zeer vaak 10%, vaak 1% tot 10%, soms 0,1% tot 1%, zelden 0,01% tot 0,1%, zeer zelden 0,01% , niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms: urineweginfectie
Neoplasmata, goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms: tumorpijn
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Soms: leukopenie
Aandoeningen van het immuunsysteem
Niet bekend: anafylactische reacties
Metabolisme en voedingsstoornissen
Zeer vaak: Hypercholesterolemie
Vaak: anorexia, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen
Vaak: Depressie
Soms: Angst (inclusief nervositeit), prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid
Soms: slaperigheid, slapeloosheid, geheugenstoornis, dysesthesie
(inclusief paresthesie, hypesthesie), smaakvervorming, ongeluk
cerebrovasculair, carpaal tunnel syndroom
Oogaandoeningen
Soms Cataract, oogirritatie, wazig zien
Cardiale pathologieën
Soms: Hartkloppingen1, tachycardie, cardiale ischemische voorvallen (inclusief
nieuw optredende angina of verergering van angina, angina pectoris
vereist chirurgie, myocardinfarct en ischemie
myocard)
Vasculaire pathologieën
Zeer vaak: Blozen
Vaak: Hypertensie
Soms: Tromboflebitis (inclusief oppervlakkige veneuze tromboflebitis en
diep)
Zelden: longembolie, arteriële trombose, cerebrovasculair infarct
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: Dyspneu, hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, dyspepsie1, constipatie, buikpijn, diarree,
hij kokhalsde
Soms: droge mond, stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Soms: verhoging van leverenzymen
Niet bekend: Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak: meer zweten
Vaak: alopecia, uitslag (inclusief erythemateuze uitslag,
maculopapulair, vergelijkbaar met psoriasis, en vesiculair erytheem),
droogheid van de huid
Soms: pruritus, urticaria
Niet bekend: angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak: Artralgie
Gemeenschappelijk:
Ongewoon:
Myalgie, botpijn1, osteoporose, botbreuken
Artritis
Niet bekend: Knipvinger
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms: Verhoogde urinaire frequentie
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Vaak: vaginale bloeding
Soms: vaginale afscheiding, vaginale droogheid, pijn in de borsten
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: Vermoeidheid (inclusief asthenie, malaise)
Vaak: Perifeer oedeem
Soms: Algemeen oedeem, droge slijmvliezen, dorst, koorts
Diagnostische toetsen
Vaak: Gewichtstoename
Soms: Gewichtsverlies
1 Bijwerkingen alleen gemeld bij de behandeling van de metastatische fase
Sommige bijwerkingen zijn gemeld met aanzienlijke frequentieverschillen bij adjuvante behandeling. De volgende tabellen geven informatie over de significante verschillen tussen Femara versus tamoxifen alleen en tussen Femara-tamoxifen in opeenvolgende behandeling:
Tabel 2 Adjuvante Femara Monotherapie versus Tamoxifen Monotherapie - Bijwerkingen met
Aanzienlijke verschillen
Tabel 3 Sequentiële behandeling versus Femara monotherapie - bijwerkingen met verschillen
Significant
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cardiale bijwerkingen
In adjuvante behandeling werden, naast de gegevens weergegeven in Tabel 2, de volgende bijwerkingen gemeld voor respectievelijk Femara en tamoxifen (bij een mediane behandelingsduur van 60 maanden plus 30 dagen): angina pectoris waarvoor een operatie nodig was (1,0% vs. 1,0 %); hartfalen (1,1% vs. 0,6%); hypertensie (5,6% versus 5,7%); cerebrovasculair accident / voorbijgaande ischemische aanval (2,1% vs. 1,9%).
Bij adjuvante behandeling na standaardtherapie met tamoxifen werd angina pectoris waarvoor chirurgie nodig was (respectievelijk 0,8% vs. 0) gemeld voor Femara (mediane behandelingsduur van 5 jaar) en placebo (mediane behandelingsduur van 3 jaar), respectievelijk 6%); nieuw optredende angina of verergering van angina (1,4% vs. 1,0%); myocardinfarct (1,0% vs. 0,7%); trombo-embolische voorvallen * (0,9% vs. 0,3%); beroerte / voorbijgaande ischemische aanval * (1,5% vs.0,8%).
Gebeurtenissen gemarkeerd met * hadden statistisch significante verschillen in de twee behandelingsgroepen.
Bijwerkingen op het skelet
Raadpleeg tabel 2 voor veiligheidsgegevens over skeletvoorvallen bij adjuvante behandeling.
Bij adjuvante behandeling na standaard tamoxifentherapie rapporteerden significant meer patiënten behandeld met Femara botbreuken of osteoporose (botbreuken 10,4% en osteoporose 12,2%) dan patiënten in de groep (5,8% en 6 respectievelijk 4%). De mediane duur van de behandeling was 5 jaar voor Femara, vergeleken met 3 jaar voor placebo.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosering
Er zijn geïsoleerde meldingen van overdosering met Femara.
Er is geen specifieke behandeling voor overdosering bekend; behandeling moet symptomatisch en ondersteunend zijn.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapieën. Hormoonantagonist en verwante middelen: aromataseremmer, ATC-code: L02BG04.
Farmacodynamische effecten
"Remming van door oestrogeen gemedieerde stimulatie van celgroei is een voorwaarde voor tumorrespons in gevallen waarin tumorgroei afhankelijk is van de aanwezigheid van oestrogeen en endocriene therapie wordt gebruikt. Bij postmenopauzale vrouwen wordt oestrogeen voornamelijk afgeleid van" werking van het aromatase-enzym, die bijnieroestrogenen - voornamelijk androsteendion en testosteron - omzet in oestron en estradiol De onderdrukking van de oestrogeenbiosynthese in perifere weefsels en in neoplastisch weefsel zelf kan daarom worden bereikt door specifieke remming van het aromatase-enzym.
Letrozol is een niet-steroïde aromataseremmer.Het remt het aromatase-enzym door zich volledig te binden aan het heem van cytochroom P450, wat resulteert in een vermindering van de oestrogeenbiosynthese in alle weefsels waar het aanwezig is.
Bij gezonde postmenopauzale vrouwen onderdrukt toediening van enkelvoudige doses van 0,1 mg, 0,5 mg en 2,5 mg letrozol de serumspiegels van oestron en estradiol met respectievelijk 75% -78% en 78% in vergelijking met de uitgangswaarden. Maximale onderdrukking wordt bereikt binnen 48-78 uur.
Bij postmenopauzale patiënten met gevorderde borstkanker onderdrukken dagelijkse doses van 0,1-5 mg de plasmaconcentraties van estradiol, oestron en oestronsulfaat met 75-95% van de uitgangswaarde bij alle behandelde patiënten. Bij doses van 0,5 mg en hoger liggen veel waarden van oestron en oestronsulfaat onder de gevoeligheidsdrempel van de test; wat betekent dat bij deze doses een grotere onderdrukking van de oestrogeenproductie wordt bereikt. Deze onderdrukking bleef bij alle patiënten gedurende de hele behandeling gehandhaafd.
Remming van aromatase-activiteit door letrozol is zeer specifiek Er is geen verslechtering van de bijniersteroïdogenese waargenomen Er werden geen klinisch relevante veranderingen in plasmaconcentraties van cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxy gedetecteerd progesteron en ACTH, evenals plasmarenine activiteit bij postmenopauzale patiënten die worden behandeld met een dagelijkse dosis van 0,1-5 mg letrozol. De ACTH-stimulatietest, uitgevoerd na 6 en 12 weken behandeling met dagelijkse toedieningen van 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg en 5 mg, duidde niet op een vermindering van de aldosteron- of cortisolproductie. Daardoor was het niet nodig om te administreren
supplementen op basis van glucocorticoïden en mineralocorticoïden.
Er werden geen veranderingen in plasmaconcentraties van androgenen (androstenedion en testosteron) waargenomen bij gezonde postmenopauzale vrouwen na enkelvoudige doses van 0,1 mg, 0,5 mg en 2,5 mg letrozol of in plasmaconcentraties van androstenedion bij postmenopauzale patiënten die werden behandeld met dagelijkse doses van
0,1 mg tot 5 mg, wat aangeeft dat het blokkeren van de biosynthese van oestrogeen niet leidt tot accumulatie van androgene voorlopers. Noch de plasma-LH- en FSH-spiegels noch de schildklierfunctie, zoals vastgesteld met de TSH- en T3- en T4-opnametest, worden beïnvloed door letrozol.
Adjuvante behandeling
Onderzoek BIG 1-98
BIG 1-98 is een multicenter, dubbelblind onderzoek waarin meer dan 8.000 postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve borstkanker in een vroeg stadium werden gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingen: A. tamoxifen gedurende 5 jaar; B. Femara voor 5 jaar; C. tamoxifen gedurende 2 jaar gevolgd door Femara voor
3 jaar; D. Femara gedurende 2 jaar gevolgd door tamoxifen gedurende 3 jaar.
Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving (DFS); secundaire werkzaamheidseindpunten waren tijd tot metastase op afstand (TDM), ziektevrije overleving op afstand (DDFS), totale overleving (OS), systemische ziektevrije overleving (SDFS), snelheid van invasieve contralaterale borstkanker en tijd tot terugkeer van borstkanker.
Werkzaamheidsresultaten bij mediane follow-up van 26 en 60 maanden
De gegevens in tabel 4 weerspiegelen de resultaten van de primaire kernanalyse (PCA) op basis van gegevens van de monotherapiegroepen
(A en B) en op de gegevens van de twee groepen waarin de overstap werd verwacht (C en D) naar een behandeling met een mediane duur van 24 maanden en een mediane follow-up van 26 maanden en naar een behandeling met een mediane duur van 32 maanden en een mediane follow-up van 60 maanden.
De percentages voor 5-jaars DFS waren 84% voor Femara en 81,4% voor tamoxifen.
Tabel 4 Primaire kernanalyse: ziektevrije en algehele overleving, bij een mediane follow-up van 26 maanden en een mediane follow-up van 60 maanden (ITT-populatie)
HR = Hazardratio; BI = betrouwbaarheidsinterval
1 Log rank test, gestratificeerd naar randomisatie en gebruik van chemotherapie (ja/nee)
2 DFS-voorvallen: locoregionaal recidief, metastasen op afstand, invasieve contralaterale borstkanker, tweede primaire (niet-borst-) maligniteit, overlijden door welke oorzaak dan ook zonder een eerder tumorgebeurtenis.
Resultaten bij een mediane follow-up van 96 maanden (alleen monotherapiegroepen)
De analyse van de monotherapiegroepen (MAA) met een langetermijnupdate van de werkzaamheid van Femara-monotherapie in vergelijking met tamoxifen-monotherapie (mediane duur van adjuvante behandeling: 5 jaar) wordt weergegeven in Tabel 5.
Tabel 5 Analyse van monotherapiegroepen: ziektevrije overleving en algehele overleving
bij een mediane follow-up van 96 maanden (ITT-populatie)
1 Log rank test, gestratificeerd naar randomisatie en gebruik van chemotherapie (ja/nee)
2 DFS-voorvallen: locoregionaal recidief, metastasen op afstand, invasieve borstkanker
contralateraal, tweede primaire (niet-borst) maligniteit, overlijden door welke oorzaak dan ook zonder een eerder voorval van kanker.
3 Waarnemingen in de tamoxifen-behandelgroep ten tijde van de selectieve overstap naar letrozol
Sequentiële behandelingsanalyse (STA)
Sequentiële behandelingsanalyse (STA) behandelt de tweede primaire vraag van onderzoek BIG 1-98, gericht op het bepalen of de letrozol- en tamoxifensequentie superieur is aan letrozol-monotherapie. Er werden geen significante verschillen waargenomen in DFS, OS, SDFS of DDFS tussen switch- en monotherapie (Tabel 6).
Tabel 6 Analyse van opeenvolgende behandelingen voor ziektevrije overleving met letrozol als initieel endogeen middel (STA voor de geswitchte populatie)
1 Protocoldefinitie, inclusief tweede niet-borst primaire maligniteiten na overschakeling / meer dan twee jaar
2 Aangepast voor gebruik van chemotherapie
Er waren geen significante verschillen in DFS, OS, SDFS of DDFS in een van de STA's van de gerandomiseerde paarsgewijze vergelijkingen (Tabel 7).
Tabel 7 Analyse van opeenvolgende behandelingen van randomisatie (STA-R) van ziektevrije overleving (ITT STA-R-populatie)
1 Aangepast voor gebruik van chemotherapie (ja / nee)
2 626 (40%) patiënten schakelden selectief over op letrozol na het openen van de tamoxifenbehandelingsgroep in 2005
Studie D2407
Onderzoek D2407 is een open-label, gerandomiseerd, multicenter veiligheidsonderzoek na goedkeuring, ontworpen om de effecten van adjuvante behandeling met letrozol en tamoxifen op de botmineraaldichtheid (BMD) en serumlipidenprofielen te vergelijken. In totaal werden 262 patiënten toegewezen aan ofwel behandeling met letrozol gedurende 5 jaar of tot tamoxifen gedurende 2 jaar gevolgd door letrozol gedurende 3 jaar.
Na 24 maanden was er een statistisch significant verschil in het primaire eindpunt; botmineraaldichtheid (BMD) in de lumbale wervelkolom (L2-L4) vertoonde een mediane afname van 4,1% in de letrozol-behandelingsgroep vergeleken met een mediane toename van 0,3% in de tamoxifen behandelgroep.
Geen enkele patiënt met een normale BMD bij aanvang werd osteoporotisch gedurende 2 jaar behandeling en slechts 1 patiënt met osteopenie bij aanvang (T-score van -1,9) ontwikkelde osteoporose tijdens de behandelingsperiode (gecentraliseerde beoordeling).
De resultaten voor de totale heup-BMD waren vergelijkbaar met die van de lumbale wervelkolom, maar minder uitgesproken Er waren geen significante verschillen in fractuurpercentage - 15% in de letrozol-behandelingsgroep, 17% in de tamoxifen-behandelingsgroep.
De mediane totale cholesterolwaarden in de met tamoxifen behandelde groep daalden met 16% na 6 maanden vanaf de uitgangswaarde en deze daling hield aan bij volgende bezoeken gedurende maximaal 24 maanden. In de letrozol-behandelingsgroep waren de totale cholesterolspiegels relatief stabiel in de tijd, wat op elk tijdstip een statistisch significant verschil in het voordeel van tamoxifen liet zien.
Adjuvante behandeling na standaard tamoxifentherapie (MA-17)
In een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde (MA-17) studie met meer dan 5.100 postmenopauzale vrouwen met receptorpositieve of onbekende primaire borstkanker die een adjuvante behandeling met tamoxifen hadden voltooid (van 4,5 tot 6 jaar) werden gerandomiseerd naar behandeling met Femara of placebo gedurende 5 jaar.
Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving, gedefinieerd als het interval tussen randomisatie en het eerste voorval van locoregionaal recidief, metastasen op afstand of contralaterale borstkanker.
De eerste tussentijdse analyse gepland met een mediane follow-up van ongeveer 28 maanden (25% van de patiënten werd gedurende ten minste 38 maanden gevolgd), toonde aan dat Femara het risico op terugkeer van borstkanker significant verminderde met 42% in vergelijking met placebo (HR 0,58). 95% BI 0,45, 0,76; P.= 0.00003). Het voordeel ten gunste van letrozol werd waargenomen ongeacht de lymfeklierstatus. Er waren geen significante verschillen in totale overleving: Femara 51 sterfgevallen; placebo 62; HR 0,82; 95% BI 0,56, 1,19).
Bijgevolg werd het onderzoek na de eerste tussentijdse analyse open-label voortgezet en mochten patiënten in de placebogroep gedurende 5 jaar overstappen op Femara. Meer dan 60% van de in aanmerking komende patiënten (ziektevrij bij aanvang van de studie) koos ervoor om over te stappen op Femara. De uiteindelijke analyse omvatte 1.551 vrouwen die overschakelden van placebo naar Femara in een mediane periode van 31 maanden (spreiding 12 maanden) na 106 maanden na voltooiing van adjuvante therapie met tamoxifen. De mediane duur van de Femara-behandeling was 40 maanden.
Eindanalyses uitgevoerd bij een mediane follow-up van 62 maanden bevestigden de significante vermindering van het risico op terugkeer van borstkanker met Femara.
Tabel 8 Ziektevrije periode en algehele overleving (gemodificeerde ITT-populatie)
HR = Hazardratio; CI = Betrouwbaarheidsinterval
1 Toen de studie in 2003 van start ging, schakelden 1.551 patiënten in de gerandomiseerde placebogroep (60% van hen kwam in aanmerking voor de overstap, d.w.z. ze waren ziektevrij) over op de letrozolbehandeling met een mediane tijd van 31 maanden na randomisatie. De hier gepresenteerde analyses gaan voorbij aan de selectieve crossover.
2 Gestratificeerd naar receptorstatus, lymfeklierstatus en eerdere adjuvante chemotherapie.
3 Protocoldefinitie van ziektevrije overleving: locoregionaal recidief,
metastasen op afstand of contralaterale borstkanker.
4 Verkennende analyses van follow-uptijden op de datum van overschakeling (indien aanwezig) in de placebogroep.
5 Mediane follow-up van 62 maanden.
6 Mediane follow-up tot overgang (indien aanwezig) 37 maanden.
In de MA-17 botsubstudie waarin calcium en vitamine D gelijktijdig werden toegediend, was er een grotere afname van de botmineraaldichtheid (BMD) vanaf baseline met Femara vergeleken met placebo. Het enige statistisch verschil dat optrad na 2 jaar was de totale heup BMD (mediane afname met letrozol van 3,8% versus mediane afname met placebo van
2,0%).
In de MA-17 lipidensubstudie waren er geen statistisch significante verschillen tussen letrozol en placebo in totaal cholesterol of enige lipidenfractie.
In het geactualiseerde deelonderzoek kwaliteit van leven waren er geen significante verschillen tussen behandelingen met betrekking tot de samenvattende score van de fysieke of mentale component, of in enig scorend domein op de SF-36-schaal. Op de MENQOL-schaal was een significante meerderheid van de vrouwen in de Femara-behandelingsgroep vergeleken met degenen die placebo kregen meer gestoord (meestal in het eerste jaar van de behandeling) door de symptomen die het gevolg waren van oestrogeendeprivatie - blozen en vaginale droogheid. Het meest verontrustende symptoom bij de meeste patiënten in beide behandelingsgroepen was spierpijn, met een statistisch significant verschil in het voordeel van placebo.
Neoadjuvante behandeling
Een dubbelblind onderzoek (P024) werd uitgevoerd bij 337 postmenopauzale borstkankerpatiënten die gerandomiseerd waren om elk Femara 2,5 mg gedurende 4 maanden of Tamoxifen gedurende 4 maanden te krijgen. Bij baseline hadden alle patiënten stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER en/of PgR-positieve kankers en geen van de patiënten kwam in aanmerking voor een borstsparende operatie. Op basis van klinische evaluatie werden objectieve reacties geregistreerd bij 55% van de Femara-behandelingsgroep versus 36% van de tamoxifen-behandelingsgroep (P.Femara-echografie 35% versus tamoxifen 25%, P.= 0,04) en uit mammografie Femara 34% versus tamoxifen 16%, P.P = 0,02) onderging een borstsparende operatie. Tijdens de preoperatieve behandelingsperiode van 4 maanden had 12% van de patiënten die werden behandeld met Femara en 17% van de patiënten die werden behandeld met tamoxifen ziekteprogressie bij klinische evaluatie.
Eerstelijnsbehandeling
Er werd een dubbelblind gecontroleerd onderzoek uitgevoerd om Femara (letrozol) 2,5 mg en tamoxifen 20 mg te vergelijken als eerstelijnsbehandeling bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker. Bij 907 vrouwen was letrozol superieur aan tamoxifen wat betreft tijd tot progressie (primair eindpunt) en objectief responspercentage, tijd tot falen van de behandeling en klinisch voordeel.
De verkregen resultaten zijn samengevat in Tabel 9:
Tabel 9 Resultaten bij een mediane follow-up van 32 maanden
De tijd tot progressie was significant langer en het responspercentage was significant hoger voor letrozol, ongeacht of adjuvante anti-oestrogeentherapie werd toegediend of niet. De tijd tot progressie was significant langer voor letrozol, ongeacht de dominante plaats van de ziekte. De mediane tijd tot progressie was 12,1 maanden voor Femara en 6,4 maanden voor tamoxifen bij patiënten met alleen de ziekteplaats in zacht weefsel en een mediaan van 8,3 maanden voor Femara en 4,6 maanden voor tamoxifen bij patiënten met viscerale metastasen.
Dankzij de onderzoeksopzet konden patiënten overstappen op alternatieve therapie of de studie stopzetten bij ziekteprogressie.Ongeveer 50% van de patiënten stapte over naar de tegenovergestelde behandelingsgroep en de overschakeling was in feite voltooid binnen 36 maanden De mediane tijd tot de overschakeling was 17 maanden ( Femara tot tamoxifen) en 13 maanden (tamoxifen tot Femara).
Eerstelijnsbehandeling van gevorderde borstkanker resulteerde in een mediane totale overleving voor Femara van 34 maanden versus 30 maanden voor tamoxifen (log rank test P = 0,53, niet significant). Het ontbreken van een voordeel voor Femara op de algehele overleving kan worden verklaard door het crossover-ontwerp van de studie.
Tweedelijnsbehandeling
Bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker, die eerder waren behandeld met anti-oestrogenen, werden twee goed gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd waarin twee doses letrozol (0,5 mg en 2,5 mg) en megestrol werden vergeleken, acetaat en aminoglutethimide.
De tijd tot progressie was niet significant verschillend tussen 2,5 mg letrozol en megestrolacetaat (P.= 0,07). Er waren statistisch significante verschillen in het voordeel van letrozol 2,5 mg versus megestrolacetaat met betrekking tot het algemene objectieve tumorresponspercentage (24% versus 16%, P.= 0,04) en de tijd tot falen van de behandeling (P.= 0,04). De totale overleving was niet significant verschillend tussen de 2 groepen (P.=0,2).
In het tweede onderzoek was het responspercentage niet significant verschillend tussen letrozol 2,5 mg en aminoglutethimide (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg was statistisch superieur aan aminoglutethimide in tijd tot progressie (P.= 0,008), tijd tot falen van de behandeling (P.= 0,003) en totale overleving (P.=0,002).
Borstkanker bij mannen
Het gebruik van Femara bij mannen met borstkanker is niet onderzocht.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Letrozol wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal (gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid: 99,9%). Voedsel vermindert de absorptiesnelheid enigszins (mediane Tmax 1 uur vasten versus 2 uur na de maaltijd; en gemiddelde Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter nuchter versus 98,7 ± 18,6 nmol / liter na de maaltijd), maar de mate van absorptie (AUC) doet dat wel. niet variëren. Dit bescheiden effect op de absorptiesnelheid wordt als niet klinisch relevant beschouwd en daarom kan letrozol met of zonder maaltijden worden ingenomen.
Verdeling
De plasma-eiwitbinding van letrozol is ongeveer 60%, waarvan het grootste deel (55%) albuminegebonden is.De letrozolconcentratie in erytrocyten is ongeveer 80% van de plasmaspiegel. Na toediening van 2,5 mg 14C-gelabeld letrozol is ongeveer 82% van de plasmaradioactiviteit de moederverbinding. De systemische blootstelling aan metabolieten is laag. Letrozol wordt snel en wijd verspreid in weefsels. Het schijnbare distributievolume bij steady-state is ongeveer 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformatie
De belangrijkste eliminatieroute van letrozol wordt weergegeven door metabole klaring met de vorming van een farmacologisch inactieve metaboliet, carbinol CLm = 2,1 l / h, maar is relatief langzaam in vergelijking met de hepatische bloedstroom (ongeveer 90 l / h). Cytochroom P450 iso-enzymen 3A4 en 2A6 zijn in staat letrozol om te zetten in deze metaboliet. De vorming van deze niet-geïdentificeerde minder belangrijke metabolieten en directe renale en fecale excretie spelen een ondergeschikte rol bij de algehele eliminatie van letrozol.Na toediening van 2,5 mg 14C-gelabeld letrozol aan gezonde vrijwilligers in de postmenopauze, werd 88,2 ± 7,6% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 3,8 ± 0,9% in de feces binnen 2 weken. Ten minste 75% van de radioactiviteit die tot 216 uur in de urine werd teruggevonden (84,7 ± 7,8% van de dosis) werd toegeschreven aan de glucuronide van de metaboliet carbinol, ongeveer 9% aan twee niet-geïdentificeerde metabolieten en 6% aan onveranderd letrozol.
Eliminatie
De schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 2 tot 4 dagen Na dagelijkse toediening van 2,5 mg steady-state werd binnen 2-6 weken bereikt. Plasmaconcentraties bij steady-state zijn ongeveer 7-voudig hoger dan de concentraties gedetecteerd na een een enkele dosis van 2,5 mg, terwijl ze 1,5 tot 2 keer hoger zijn dan de verwachte steady-state-waarden op basis van de concentraties die na een enkele dosis worden gedetecteerd, suggereert dit dat er een licht gebrek aan lineariteit is van de farmacokinetiek van letrozol na dagelijkse toediening van 2,5 mg Aangezien de steady-state-spiegels in de loop van de tijd worden gehandhaafd, kan worden geconcludeerd dat er geen continue accumulatie van letrozol is.
Lineariteit / niet-lineariteit
De farmacokinetiek van letrozol was dosisproportioneel na enkelvoudige orale doses tot 10 mg (dosisbereik: 0,01-30 mg) en na dagelijkse doses tot 1,0 mg (dosisbereik: 0,1-5 mg). Na een enkelvoudige orale dosis van 30 mg was er een kleine dosisproportionele toename van de AUC-waarde. De overproportionaliteit is waarschijnlijk het gevolg van een verzadiging van metabolische eliminatieprocessen. Bij alle geteste doseringsschema's werden stabiele niveaus bereikt na 1-2 maanden (0,1-5,0 mg per dag).
Speciale populaties
Oudere patiënten
Leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van letrozol.
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek onder 19 vrijwilligers met verschillende gradaties van nierfunctie (24-uurs creatinineklaring van 9-116 ml/min) werd geen effect op de farmacokinetiek van letrozol gevonden na een enkelvoudige dosis van 2,5 mg. Naast deze studie waarin de invloed van nierinsufficiëntie op letrozol werd geëvalueerd, werd een covariabele analyse uitgevoerd op gegevens uit twee hoofdonderzoeken (onderzoek AR/BC2 en onderzoek AR/BC3).
Berekende creatinineklaring (CLcr) [Onderzoek AR/BC2: bereik: 19 - 187 ml/min; AR/BC3-onderzoek: bereik: 10-180 ml/min] toonde geen statistisch significant verband aan tussen steady-state dalplasmaconcentraties van letrozol (Cmin). Bovendien toonden gegevens van onderzoek AR/BC2 en onderzoek AR/BC3 bij tweedelijns gemetastaseerde borstkanker geen bewijs van een negatief effect van letrozol op CLcr of een verminderde nierfunctie.
Daarom is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis (CLcr ≥ 10 ml/min). Er is weinig informatie beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr
leverfunctiestoornis
In een vergelijkbare studie bij proefpersonen met een verschillende mate van leverfunctie waren de gemiddelde AUC-waarden bij vrijwilligers met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) 37% hoger dan bij normale proefpersonen, maar nog steeds binnen de limieten die werden waargenomen bij proefpersonen zonder verminderde leverfunctie. De farmacokinetiek van letrozol werd geëvalueerd in een vergelijkend onderzoek waarin, na toediening van een enkelvoudige orale dosis bij acht mannelijke proefpersonen met levercirrose en ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) en bij gezonde vrijwilligers (N = 8), het gebied onder de AUC-curve en de halfwaardetijd t stegen met respectievelijk 95 en 187%. Daarom moet Femara bij deze patiënten met voorzichtigheid worden toegediend en na zorgvuldige afweging van de mogelijke risico-batenverhouding.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs van systemische of doelorgaantoxiciteit in een aantal preklinische toxicologische onderzoeken die zijn uitgevoerd met standaarddiersoorten.
De acute toxiciteit van letrozol was laag bij knaagdieren die werden blootgesteld aan doses tot 2000 mg/kg. Bij honden veroorzaakte letrozol tekenen van matige toxiciteit bij doses tot 100 mg/kg.
In de context van toxicologische studies voor herhaalde toediening bij ratten en honden, die tot 12 maanden kunnen duren, kunnen de belangrijkste waargenomen resultaten worden toegeschreven aan de farmacologische activiteit van de verbinding. De dosis zonder bijwerkingen was 0,3 mg/kg bij beide soorten.
Orale toediening van letrozol aan vrouwelijke ratten resulteerde in een verlaging van de paring-zwangerschapsverhouding en een toename van pre-implantatieverliezen.
Studies naar het mutageen potentieel van letrozol hebben zowel in vitro Dat in vivo heeft geen bewijs van genotoxiciteit gedocumenteerd.
In een 104 weken durende carcinogeniteitsstudie bij mannelijke ratten werden geen behandelingsgerelateerde tumoren gedetecteerd. Bij vrouwelijke ratten werd een vermindering van de incidentie van zowel goedaardige als kwaadaardige borsttumoren gevonden bij alle gebruikte doses letrozol.
In een 104 weken durende carcinogeniteitsstudie bij muizen werden geen behandelingsgerelateerde tumoren gedetecteerd bij mannelijke muizen. Bij vrouwelijke muizen werd bij alle geteste doses letrozol een algemeen dosisgerelateerde toename van de incidentie van goedaardige tumoren van theca granulosa-ovariumcellen waargenomen.Deze tumoren werden geacht verband te houden met farmacologische remming van de oestrogeensynthese en kunnen worden veroorzaakt door een toename van LH als gevolg van een afname van circulerend oestrogeen.
Bij drachtige ratten en konijnen was letrozol embryotoxisch en foetotoxisch na orale toediening in klinisch relevante doses. Bij ratten die levende foetussen baarden, was er een verhoogde incidentie van foetale misvormingen, waaronder koepelvormige kop en cervicale/centrale wervelfusie. Er werd geen toename van foetale misvormingen waargenomen bij konijnen. Het is niet bekend of deze misvormingen een indirect gevolg waren van farmacologische eigenschappen (remming van de biosynthese van oestrogeen) of een direct effect van het geneesmiddel (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
De observaties die uit de preklinische onderzoeken naar voren komen, zijn beperkt tot die in verband met de bekende farmacologische activiteit, die het enige punt van zorg vertegenwoordigt in termen van veiligheid voor gebruik bij mensen die voortkomen uit extrapolatie van onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Tabletinhoud: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, maïszetmeel, natriumcarboxymethylzetmeel, magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal silicium.
Omhulling: hypromellose, talk, macrogol 8000, titaniumdioxide (E171) en geel ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant
06.3 Geldigheidsduur
5 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen van 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletten
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten: 033242013
100 tabletten: 033242025
10 tabletten 033242037
14 tabletten 033242049
28 tabletten 033242052
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 21.03.1997
Verlengingsdatum: 24.07.2006