Actieve ingrediënten: Natalizumab
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Waarom wordt Tysabri gebruikt? Waar is het voor?
TYSABRI wordt gebruikt voor de behandeling van multiple sclerose (MS). MS veroorzaakt een ontsteking in de hersenen die zenuwcellen beschadigt TYSABRI voorkomt dat de cellen die verantwoordelijk zijn voor de ontsteking de hersenen binnendringen en vermindert daardoor de door MS veroorzaakte zenuwbeschadiging.
TYSABRI bevat de werkzame stof natalizumab, een werkzame stof die een monoklonaal antilichaam wordt genoemd. Dit antilichaam bindt zich aan bepaalde eiwitten die in het lichaam aanwezig zijn om hun schadelijke effecten te elimineren.
Wat zijn de symptomen van multiple sclerose?
MS-symptomen variëren van patiënt tot patiënt en u kunt er enkele of helemaal geen hebben.
Symptomen kunnen zijn: problemen met lopen, een gevoel van gevoelloosheid in het gezicht, armen of benen, problemen met zien, vermoeidheid, verlies van evenwicht of een licht gevoel in het hoofd, blaas- en darmproblemen, moeite met denken en concentreren, depressie, acute of chronische pijn, seksuele problemen, stijfheid en spierspasmen. Bij een verergering van de symptomen spreekt men van een terugval (ook wel exacerbatie of aanval genoemd). Wanneer een terugval optreedt, kunt u merken dat uw symptomen plotseling toenemen, binnen een paar 29 uur, of langzaam, in de loop van een paar dagen. In de regel zullen de symptomen dan geleidelijk verbeteren (in dit geval spreken we van remissie).
In klinische onderzoeken verminderde TYSABRI de progressie van de invaliderende effecten van MS met ongeveer de helft en ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer tweederde. Terwijl u met TYSABRI wordt behandeld, merkt u mogelijk geen effecten op uw MS, maar TYSABRI kan helpen voorkomen dat uw ziekte erger wordt.
Contra-indicaties Wanneer Tysabri niet mag worden gebruikt
Voordat u met de behandeling met TYSABRI begint, is het belangrijk dat u met uw arts de mogelijke voordelen van de behandeling en de bijbehorende risico's bespreekt.
Gebruik TYSABRI . niet
- Als u allergisch bent voor natalizumab of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- Als uw arts u heeft verteld dat u progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) heeft. PML is een zeldzame herseninfectie.
- Als uw arts u heeft verteld dat u een ernstig probleem heeft met uw immuunsysteem (bijvoorbeeld door een ziekte zoals hiv, of door een geneesmiddel dat u gebruikt of in het verleden heeft gebruikt, bijvoorbeeld mitoxantron of cyclofosfamide).
- Als u interferon bèta of glatirameeracetaat gebruikt. Deze geneesmiddelen behandelen MS en kunnen niet worden gebruikt met TYSABRI (zie Gebruik met andere geneesmiddelen hieronder).
- Als u actieve kanker heeft (tenzij het een type huidkanker is dat basaalcelcarcinoom wordt genoemd).
- Als u jonger bent dan 18 jaar.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Tysabri . inneemt
Praat met uw arts voordat u TYSABRI gebruikt.
infecties
Er zijn gevallen geweest van een zeldzame herseninfectie die progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) wordt genoemd bij patiënten die TYSABRI gebruikten. PML kan ernstige invaliditeit veroorzaken of fataal zijn.
- Symptomen van PML kunnen vergelijkbaar zijn met die van een MS-recidief (d.w.z. zwakte of veranderingen in het gezichtsvermogen). Daarom is het erg belangrijk dat u zo snel mogelijk naar uw arts gaat als u denkt dat uw MS verergert of als u nieuwe symptomen opmerkt.
- Praat met uw partner of verzorger over therapie en vertel hen over de behandeling Symptomen kunnen optreden waarvan u zich misschien niet bewust bent, zoals stemmings- of gedragsveranderingen, geheugenverlies, spraak- en communicatieproblemen, die mogelijk verder moeten worden beoordeeld door uw arts om de mogelijkheid van PML uit te sluiten.
- U vindt deze informatie ook op de Patiëntenwaarschuwingskaart die u van uw arts heeft gekregen. Het is belangrijk dat u deze Waarschuwingskaart bewaart en laat zien aan uw partner of mantelzorger.
PML gaat gepaard met een ongecontroleerde toename van het JC-virus in de hersenen, hoewel de redenen voor deze toename bij sommige van de met TYSABRI behandelde patiënten niet bekend zijn. Het JC-virus is een veelvoorkomend virus dat veel mensen infecteert zonder normaal een waarneembare ziekte te veroorzaken.
Voordat u begint met de behandeling met TYSABRI, kan uw arts een bloedonderzoek doen om te controleren of het antistoffen tegen het JC-virus bevat. Deze antistoffen zijn een teken dat hij besmet is met het JC-virus.
Het risico op het ontwikkelen van PML met TYSABRI is hoger:
- als er antilichamen tegen het JC-virus in het bloed zijn. o Het risico op PML is hoger bij patiënten met anti-JC-virusantilichamen dan bij patiënten zonder anti-JC-virusantilichamen. o Als u geen JC-virusantilichamen heeft, kan uw arts de test met regelmatige tussenpozen herhalen om te controleren op eventuele veranderingen.
- als de behandeling wordt verlengd, vooral na twee jaar. Het is niet bekend of de kans op het ontwikkelen van PML blijft toenemen, onveranderd blijft of afneemt na behandeling met TYSABRI gedurende meer dan vier jaar.
- als u eerder een geneesmiddel heeft gebruikt dat een immunosuppressivum wordt genoemd. Deze geneesmiddelen verminderen de activiteit van het immuunsysteem.
Als u alle drie de hierboven genoemde risicofactoren heeft, is de kans op het ontwikkelen van PML groter. Voordat u begint met het innemen van TYSABRI en nadat u TYSABRI langer dan twee jaar heeft gebruikt, dient u met uw arts te bespreken of TYSABRI de juiste behandeling voor u is.
Patiënten die PML krijgen, hebben waarschijnlijk een reactie die immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom (IRIS) wordt genoemd na behandeling voor PML, omdat TYSABRI uit het lichaam wordt verwijderd.IRIS kan de aandoeningen verergeren, waaronder verslechtering van de hersenfunctie.
Allergische reacties
Sommige patiënten hebben een allergische reactie op TYSABRI gehad. Uw arts zal controleren op eventuele allergische reacties die tijdens de infusie en het volgende uur kunnen optreden.
Werkt TYSABRI altijd?
Bij een klein aantal patiënten die TYSABRI gebruiken, kan de natuurlijke afweer van het lichaam na verloop van tijd voorkomen dat TYSABRI goed werkt (het lichaam maakt antilichamen tegen TYSABRI aan). Uw arts kan bepalen of TYSABRI niet naar behoren werkt door een bloedtest uit te voeren en zal zo nodig stoppen met het gebruik van het geneesmiddel.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Tysabri . veranderen
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
- U mag TYSABRI niet gebruiken als u andere geneesmiddelen gebruikt om multiple sclerose te behandelen, zoals bèta-interferonen of glatirameeracetaat.
- Het is mogelijk dat u TYSABRI niet kunt gebruiken als u geneesmiddelen gebruikt of ooit heeft gebruikt die het immuunsysteem beïnvloeden, b.v. mitoxantron of cyclofosfamide.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- Gebruik TYSABRI niet als u zwanger bent, tenzij u met uw arts heeft gesproken. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
- Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met TYSABRI. Vraag uw arts om advies bij de beslissing om borstvoeding te geven of TYSABRI te gebruiken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van TYSABRI op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Als u echter last krijgt van duizeligheid, een vaak voorkomende bijwerking, mag u niet autorijden of machines bedienen.
TYSABRI bevat
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat; Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride, Polysorbaat 80 (E433), Water voor injecties.
Na verdunning bevat het geneesmiddel 17,7 mmol (406 mg) natrium in elke dosis. Om in gedachten te houden voor patiënten met een natriumarm dieet.
Dosering en wijze van gebruik Hoe wordt Tysabri gebruikt: Dosering
TYSABRI wordt aan u toegediend door een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van MS. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts.
- De aanbevolen dosis voor volwassenen is 300 mg eenmaal per 4 weken.
- Voor toediening moet TYSABRI worden verdund. Het wordt toegediend in een ader met een infuus (een "intraveneuze infusie), meestal in de arm. De infusie duurt ongeveer 1 uur.
- Informatie voor artsen en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over de bereiding en toediening van TYSABRI vindt u aan het einde van deze bijsluiter.
- Het is belangrijk dat u de behandeling voortzet zolang u en uw arts denken dat dit gunstig voor u is. Continu gebruik van TYSABRI is belangrijk, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling.De reden is dat patiënten die één of twee doses TYSABRI kregen en daarna de behandeling gedurende drie maanden of langer stopzetten, een grotere kans hadden om een allergische reactie te ontwikkelen als de behandeling wordt hervat.
Overdosering Wat te doen als u te veel Tysabri . heeft ingenomen
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TYSABRI . in te nemen
Als u uw gebruikelijke dosis TYSABRI overslaat, overleg dan met uw arts om deze zo snel mogelijk te krijgen.U moet dan de dosis TYSABRI elke 4 weken blijven krijgen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals voorgeschreven door uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts
Vraag uw arts voor meer informatie over het gebruik van TYSABRI.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Tysabri
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Er kunnen ernstige infecties optreden met TYSABRI. Symptomen van een infectie zijn onder meer:
een onverklaarbare koorts
- ernstige diarree
- ademhalingsproblemen
- langdurige duizeligheid
- hoofdpijn
- stijve nek
- gewichtsverlies
- apathie
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u een van de volgende symptomen opmerkt:
Tekenen van allergie voor TYSABRI, tijdens de infusie of kort daarna:
- netelroos
- zwelling van het gezicht, de lippen of de tong
- ademhalingsproblemen
- pijn op de borst of ongemak
- verhoging of verlaging van de bloeddruk (wat door uw arts of verpleegkundige zal worden opgemerkt als uw bloeddruk wordt gecontroleerd).
Tekenen van een mogelijk leverprobleem:
- geel worden van de huid of het wit van de ogen
- ongebruikelijk donker gekleurde urine.
TYSABRI kan ook andere bijwerkingen hebben.
Bijwerkingen worden hieronder vermeld volgens de frequentie waarmee ze tijdens klinische onderzoeken werden gemeld.
Vaak voorkomende bijwerkingen die bij maximaal 1 op de 10 mensen kunnen optreden
- urineweginfectie
- keelpijn en nasale hypersecretie of congestie
- rillingen
- netelroos
- hoofdpijn
- duizeligheid
- misselijkheid
- hij kokhalsde
- gewrichtspijn
- koorts
- vermoeidheid
Soms voorkomende bijwerkingen die bij maximaal 1 op de 100 mensen kunnen optreden:
- ernstige allergie (overgevoeligheid)? Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Zelden voorkomende bijwerkingen die bij maximaal 1 op de 1000 mensen kunnen optreden:
- ongebruikelijke infecties (zogenaamde "opportunistische infecties").
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts als u denkt dat u een infectie heeft.
Toon de patiëntenwaarschuwingskaart en deze bijsluiter aan elke arts die bij uw therapie betrokken is, niet alleen aan de neuroloog.
U vindt deze informatie ook op de Patiëntenwaarschuwingskaart die u van uw arts heeft gekregen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Ongeopende injectieflacon:
Bewaren in de koelkast (2?C - 8?C).
Niet bevriezen.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de doos.De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Verdunde oplossing:
Na verdunning wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen. Indien niet onmiddellijk gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij 2 ° C tot 8 ° C en binnen 8 uur na verdunning worden toegediend.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u deeltjes in de vloeistof opmerkt en/of als de vloeistof in de injectieflacon een "verkleuring" heeft.
Wat bevat TYSABRI
Het werkzame bestanddeel is natalizumab. Elke injectieflacon van 15 ml concentraat bevat 300 mg natalizumab (20 mg/ml).
De andere ingrediënten zijn:
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties.
Hoe ziet TYSABRI eruit en wat is de inhoud van de verpakking
TYSABRI is een kleurloze en heldere of licht opaalachtige vloeistof.
Elke doos bevat een glazen injectieflacon.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TYSABRI 300 MG CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab.
Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-α4-integrine-antilichaam dat door middel van recombinant-DNA-technologie in een muizencellijn wordt geproduceerd.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg/ml natalizumab.
Hulpstof met bekende effecten
TYSABRI bevat 2,3 mmol (52 mg) natrium in elke fles. Na verdunning in 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing bevat het geneesmiddel 17,7 mmol (406 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Kleurloze, heldere of licht opaalachtige oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
TYSABRI is geïndiceerd als monotherapie ziektemodificerend bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose bij de volgende patiëntengroepen:
• Volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met interferon-bèta of glatirameeracetaat Deze patiënten worden gedefinieerd als patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur (meestal ten minste één jaar behandeling). met een bèta-interferon of glatirameeracetaat.Patiënten moeten in het voorgaande jaar tijdens de behandeling ten minste 1 recidief hebben gehad en moeten ten minste 9 T2-hyperintense laesies hebben op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen of ten minste 1 gadolinium-versterkende laesie. Een patiënt non-responder het kan ook worden gedefinieerd als een patiënt met een onveranderd of verhoogd terugvalpercentage in vergelijking met het voorgaande jaar of die ernstige terugvallen heeft.
Of
• Volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met snel evoluerende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door twee of meer invaliderende recidieven in één jaar en met 1 of meer gadolinium-versterkende laesies op hersen-MRI of een significante toename van laesiebelasting in T2 vergeleken op een eerdere MRI die onlangs is uitgevoerd.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met TYSABRI moet worden gestart en onder voortdurend toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van neurologische aandoeningen, in centra waar onmiddellijke toegang tot MRI mogelijk is.
Patiënten die met TYSABRI worden behandeld, moeten de patiëntenwaarschuwingskaart krijgen en informatie krijgen over de risico's van TYSABRI (zie ook de bijsluiter in de verpakking) Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico's van TYSABRI, in het bijzonder over de risico's van TYSABRI. het verhoogde risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), en zowel patiënten als hun verzorgers moeten worden voorgelicht om de vroege tekenen en symptomen van PML te herkennen.
Er moeten middelen beschikbaar zijn om overgevoeligheidsreacties te behandelen en toegang tot MRI.
Patiënten kunnen direct overschakelen van behandeling met interferon-bèta of glatirameeracetaat op natalizumab, op voorwaarde dat ze geen tekenen vertonen van ernstige behandelingsgerelateerde afwijkingen, bijv. neutropenie. Als er behandelingsgerelateerde afwijkingen aanwezig zijn, moeten deze weer normaal worden voordat de behandeling met natalizumab wordt gestart.
Sommige patiënten zijn mogelijk blootgesteld aan immunosuppressiva (bijv. mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Dergelijke geneesmiddelen kunnen langdurige immunosuppressie veroorzaken, zelfs na stopzetting van hun toediening. Daarom moet de arts, voordat de behandeling met TYSABRI wordt gestart (zie ook rubriek 4.4), ervoor zorgen dat dergelijke patiënten niet immuungecompromitteerd zijn.
Dosering
volwassenen
TYSABRI 300 mg moet eenmaal per 4 weken als intraveneuze infusie worden toegediend.
Voortzetting van de behandeling moet zorgvuldig worden overwogen bij patiënten die na 6 maanden geen bewijs van therapeutisch voordeel vertonen.
De veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van 2 jaar van natalizumab zijn afkomstig uit dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken Na 2 jaar mag voortzetting van de behandeling alleen worden overwogen na een herbeoordeling van de mogelijke voordelen en risico's Patiënten moeten opnieuw worden geïnformeerd over risicofactoren voor PML dwz duur van de behandeling, gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan toediening van TYSABRI en de aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen (zie rubriek 4.4).
Opnieuw beheren
De werkzaamheid van het opnieuw toedienen van het product is niet vastgesteld, voor veiligheid zie rubriek 4.4.
Ouderen
TYSABRI wordt niet aanbevolen bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een gebrek aan gegevens bij deze patiëntenpopulatie.
Nier- en leverfunctiestoornis
Er zijn geen studies uitgevoerd om de effecten van nier- of leverinsufficiëntie te onderzoeken.
Het eliminatiemechanisme van het geneesmiddel en de resultaten van farmacokinetische populatiestudies suggereren dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
Pediatrische populatie
TYSABRI is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.3).
Wijze van toediening
Voor intraveneus gebruik.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6.
Na verdunning (zie rubriek 6.6) dient de infusie gedurende ongeveer 1 uur te worden toegediend en dienen patiënten zowel tijdens de infusie als gedurende 1 uur na het einde van de infusie te worden geobserveerd op tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties.
TYSABRI mag niet worden gegeven als een 'bolusinjectie.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties, inclusief immuungecompromitteerde patiënten (inclusief patiënten die gelijktijdig worden behandeld met immunosuppressieve therapieën of patiënten die immuungecompromitteerd zijn door eerdere therapieën, bijv. mitoxantron of cyclofosfamide, zie ook rubrieken 4.4 en 4.8).
Combinatie met bèta-interferonen of glatirameeracetaat.
Actieve kwaadaardige tumoren gediagnosticeerd met uitzondering van patiënten met basaalcelhuidkanker.
Kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een opportunistische infectie veroorzaakt door het JC-virus, die fataal kan zijn of ernstige invaliditeit kan veroorzaken. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML, moeten de specialist en de patiënt de risico's en voordelen van TYSABRI op individuele basis opnieuw beoordelen.
Zowel patiënten als zorgverleners moeten worden opgeleid om de vroege tekenen en symptomen van PML te herkennen.
De volgende risicofactoren zijn geassocieerd met een verhoogd risico op PML.
• Aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen
• Duur van de behandeling, in het bijzonder langer dan 2 jaar. De ervaring met patiënten die langer dan 4 jaar een TYSABRI-behandeling hebben gevolgd, is beperkt, daarom kan het risico op PML bij deze patiënten niet worden beoordeeld.
• Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan toediening van TYSABRI.
De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen kenmerkt verschillende niveaus van PML-risico bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld. Anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten hebben een hoger risico op het ontwikkelen van PML dan anti-JCV-antilichaam-negatieve patiënten. Patiënten met alle drie de risicofactoren voor PML (d.w.z. ze zijn positief voor anti-JCV-antilichamen en zijn al meer dan 2 jaar behandeld met TYSABRI en hebben eerder immunosuppressieve therapie gekregen) hebben een significant hoger risico op PML. Bij patiënten met alle drie de risicofactoren mag de behandeling met TYSABRI alleen worden voortgezet als de voordelen opwegen tegen de risico's. Voor de kwantificering van het PML-risico in de verschillende subgroepen van patiënten, gelieve de Informatie- en Managementrichtlijnen voor artsen te raadplegen.
Anti-JCV-antilichaamtesten bieden ondersteunende informatie voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Het wordt aanbevolen om anti-JCV-antilichaamtesten in serum uit te voeren voordat de TYSABRI-therapie wordt gestart of bij patiënten die TYSABRI krijgen en die niet zijn getest op de aanwezigheid van antilichamen Patiënten die negatief zijn voor anti-JCV-antilichamen kunnen nog steeds risico lopen op PML om redenen zoals een nieuwe JCV-infectie, fluctuatie in de antilichaamstatus of een vals-negatief testresultaat. raadt aan de test elke 6 maanden te herhalen bij patiënten die negatief zijn voor JCV-antilichamen. De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor de diagnose van PML De anti-JCV-antilichaamtest mag niet worden gebruikt tijdens plasmaferese of vóór twee weken na de uitvoering ervan, vanwege de verwijdering van antilichamen uit het serum .
Voordat met de TYSABRI-therapie wordt begonnen, moet een recente MRI (meestal uitgevoerd in de afgelopen 3 maanden) ter referentie beschikbaar zijn. MRI moet jaarlijks worden herhaald, zodat de referentie-MRI up-to-date is. Patiënten dienen gedurende de gehele behandelingsperiode met regelmatige tussenpozen te worden gecontroleerd. Na 2 jaar behandeling moeten alle patiënten opnieuw worden geïnformeerd over het risico op het ontwikkelen van PML met TYSABRI.
Als PML wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt totdat PML is uitgesloten.
De arts moet de patiënt evalueren om te bepalen of deze symptomen wijzen op neurologische disfunctie en mogelijk als ze typisch zijn voor MS of dat ze wijzen op de aanwezigheid van PML.In geval van twijfel moet verdere evaluatie worden overwogen, waaronder MRI bij voorkeur met contrastmiddelen (ter vergelijking met MRI uitgevoerd vóór de behandeling), onderzoek van de hersenvocht (CSF) op JC-virus-DNA en herhaling van neurologisch onderzoek, zoals beschreven in de Informatie en Richtlijnen voor artsen voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose (zie educatieve ondersteuning). Zodra de arts de aanwezigheid van PML heeft uitgesloten (door herhaling van klinisch, beeldvormend en/of laboratoriumonderzoek bij aanhoudende klinische verdenking), kan natalizumab worden hervat.
Artsen dienen bijzonder alert te zijn op symptomen die kunnen wijzen op PML en die mogelijk onopgemerkt blijven door de patiënt (bijv. cognitieve of psychiatrische symptomen).Patiënten moeten ook worden geadviseerd om hun partner of zorgverleners te informeren over de behandeling die zij ondergaan, aangezien zij kunnen merken symptomen waarvan de patiënt zich niet bewust is.
PML is gemeld na stopzetting van TYSABRI bij patiënten die op het moment van stopzetting geen tekenen hadden die op PML wezen. Gedurende ongeveer zes maanden na stopzetting van de behandeling met TYSABRI moeten zowel patiënten als artsen blijven controleren op nieuwe tekenen of symptomen die kunnen wijzen op PML.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden stopgezet.
Na reconstitutie van het immuunsysteem bij immuungecompromitteerde patiënten met PML werd een verbetering van de uitkomst waargenomen.
PML en IRIS (Immune Reconstitutie Inflammatoir Syndroom)
IRIS-syndroom komt voor bij bijna alle patiënten met PML na stopzetting of actieve verwijdering van TYSABRI, b.v. door plasmaferese (zie rubriek 5.2). Men denkt dat het IRIS-syndroom het gevolg is van het herstel van de immuunfunctie bij patiënten met PML, een aandoening die ernstige neurologische complicaties kan veroorzaken en fataal kan zijn. Er moet zorgvuldige controle worden uitgevoerd op het begin van IRIS, dat bij met TYSABRI behandelde patiënten met PML doorgaans optrad binnen enkele dagen tot enkele weken na plasmaferese. Een passende behandeling van geassocieerde ontsteking moet ook worden ondernomen terwijl de patiënt herstelt van PML (zie de informatie en Managementrichtlijnen voor artsen voor meer informatie).
Infecties, waaronder andere opportunistische infecties
Andere opportunistische infecties zijn gemeld bij het gebruik van TYSABRI, voornamelijk bij patiënten met de immuungecompromitteerde ziekte van Crohn of met andere belangrijke bijkomende aandoeningen, maar een verhoogd risico op andere opportunistische infecties bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld, maar die momenteel niet kunnen worden uitgesloten. Opportunistische infecties zijn ook gemeld bij MS-patiënten die werden behandeld met TYSABRI-monotherapie (zie rubriek 4.8).
TYSABRI verhoogt het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door de herpes simplex- en varicella zoster-virussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen zijn gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten met multiple sclerose die werden behandeld met Tysabri (zie rubriek 4.8). Als herpes encefalitis of meningitis optreedt, moet de behandeling met TYSABRI worden stopgezet en moet een geschikte therapie voor herpes encefalitis of meningitis worden toegediend.
Voorschrijvers dienen zich bewust te zijn van de mogelijkheid dat andere opportunistische infecties kunnen optreden tijdens de behandeling met TYSABRI en moeten deze daarom in overweging nemen bij de differentiële diagnose van infecties die optreden bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de behandeling met TYSABRI worden gestaakt totdat een dergelijke infectie door verder onderzoek is uitgesloten.
Als een patiënt die TYSABRI krijgt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden stopgezet.
Trainingsondersteuning
Alle artsen die van plan zijn Tysabri voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat ze bekend zijn met de informatie en richtlijnen voor artsen voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose.
Artsen dienen patiënten te informeren over de voordelen en risico's van therapie met TYSABRI en hen een waarschuwingskaart voor patiënten te geven. Patiënten moeten de instructie krijgen om hun arts te informeren dat ze TYSABRI gebruiken als ze een infectie krijgen.
Artsen moeten patiënten informeren over het "belang van" ononderbroken gebruik, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).
overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties, waaronder ernstige systemische reacties, zijn in verband gebracht met TYSABRI (zie rubriek 4.8). Deze reacties traden meestal op tijdens de infusie of in het eerste uur na voltooiing van de infusie. Het risico op overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw werden blootgesteld aan TYSABRI na een korte initiële blootstelling (één of twee infusies) en een langere periode (drie maanden of meer) zonder behandeling. Bij alle infusies moet echter rekening worden gehouden met het risico op overgevoeligheidsreacties.
Patiënten moeten worden geobserveerd tijdens de infusie en gedurende het volgende uur (zie rubriek 4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn om overgevoeligheidsreacties te behandelen.
Bij de eerste symptomen of tekenen van overgevoeligheid moet de toediening van TYSABRI worden gestaakt en moet een passende therapie worden gestart.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hebben gehad, dienen de behandeling met TYSABRI definitief te staken.
Gelijktijdige of eerdere immunosuppressieve therapieën
De veiligheid en werkzaamheid van TYSABRI, in combinatie met andere immunosuppressieve en antineoplastische behandelingen, zijn niet volledig vastgesteld. Gelijktijdig gebruik van deze middelen met TYSABRI kan het risico op infecties verhogen, waaronder opportunistische infecties, en is gecontra-indiceerd (zie paragraaf 4.3).
Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva en er moet voldoende tijd worden gegeven om de immuunfunctie te hervatten. Voordat de behandeling met TYSABRI wordt gestart, dient de arts elk individueel geval te evalueren om te bepalen of er sprake is van een immuungecompromitteerde toestand (zie rubriek 4.3).
In klinische fase 3-onderzoeken bij MS ging gelijktijdige behandeling van recidieven met een korte kuur met corticosteroïden niet gepaard met een verhoogd aantal infecties. Korte kuren met corticosteroïden geassocieerd met TYSABRI kunnen worden gebruikt.
immunogeniciteit
Opflakkeringen van de ziekte of infusiegerelateerde reacties kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab.In deze gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen worden beoordeeld en als deze worden bevestigd door een volgende test, uitgevoerd na ten minste 6 weken, moet de behandeling worden gestaakt, omdat de aanwezigheid van persistente antilichamen gepaard gaat met een aanzienlijke vermindering van de werkzaamheid van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).
Aangezien patiënten die een korte initiële blootstelling aan TYSABRI hebben gehad en een langere periode zonder behandeling een hoger risico hebben op het ontwikkelen van anti-natalizumab-antilichamen en/of overgevoeligheid bij herbehandeling, is het noodzakelijk om de aanwezigheid van antilichamen te evalueren en of deze nog aanwezig zijn. in een bevestigende test die na ten minste 6 weken wordt uitgevoerd, mag de patiënt geen verdere behandeling met Tysabri ondergaan.
Hepatische gebeurtenissen
Ernstige spontane bijwerkingen van leverbeschadiging zijn gemeld in de postmarketingsetting. Dergelijke leverbeschadiging kan op elk moment tijdens de behandeling optreden, zelfs na de eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op wanneer de behandeling met TYSABRI opnieuw werd gestart. Sommige patiënten met een "voorgeschiedenis van afwijkingen in de levertest hebben een exacerbatie van afwijkingen in de levertest ervaren tijdens de behandeling met TYSABRI. Patiënten moeten zo nodig worden gecontroleerd op tekenen van een verminderde leverfunctie en moeten worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen voor tekenen en symptomen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van significant leverletsel dient de behandeling met TYSABRI te worden gestaakt.
Stopzetting van de behandeling met TYSABRI
Als wordt besloten de behandeling met natalizumab stop te zetten, moet de arts zich ervan bewust zijn dat natalizumab in het bloed blijft en farmacodynamische effecten uitoefent (bijvoorbeeld een toename van het aantal lymfocyten) gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis. zal resulteren in gelijktijdige blootstelling aan natalizumab. Voor geneesmiddelen zoals interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling van vergelijkbare duur niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's in klinische onderzoeken. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva bij MS-patiënten. Gebruik van deze geneesmiddelen kort na het staken van de toediening van natalizumab kan resulteren in een bijkomend immunosuppressief effect. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen en een periode van uitwassen voor natalizumab. Korte kuren met steroïden die worden gebruikt om recidieven te behandelen, zijn in klinische onderzoeken niet in verband gebracht met een toename van infecties.
Natriumgehalte in TYSABRI
TYSABRI bevat 2,3 mmol (of 52 mg) natrium in elke fles. Na verdunning in 100 ml 9% zoutoplossing (9 mg/ml) bevat dit geneesmiddel 17,7 mmol (406 mg) natrium voor elke dosis. Om in gedachten te houden voor patiënten met een natriumarm dieet.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
TYSABRI is gecontra-indiceerd in combinatie met bèta-interferonen of glatirameeracetaat (zie rubriek 4.3).
Vaccinaties
In een gerandomiseerde open-label studie met 60 patiënten met recidiverende MS was er geen significant verschil in de humorale immuunrespons op een boosterantigeen (tetanustoxoïde), terwijl een licht vertraagde en verminderde humorale immuunrespons op een neoantigeen (hemocyanine van Megathura crenulata , KLH) bij patiënten die gedurende 6 maanden met TYSABRI werden behandeld in vergelijking met de onbehandelde controlegroep. Levende vaccins zijn niet onderzocht.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, gevallen na het in de handel brengen en beschikbare literatuur wijzen niet op een effect van blootstelling aan TYSABRI op de zwangerschapsuitkomsten.
Het voltooide TYSABRI prospectieve zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levendgeborenen en van 29 daarvan werden geboorteafwijkingen gemeld. Zestien van de 29 werden geclassificeerd als grote defecten. Het percentage defecten komt overeen met de percentages die zijn gerapporteerd in andere zwangerschapsregistraties met MS-patiënten. Er zijn geen aanwijzingen voor een specifiek patroon van geboorteafwijkingen in verband met TYSABRI.
In de literatuur gepubliceerde gevallen melden voorbijgaande lichte tot matige trombocytopenie en anemie die zijn waargenomen bij zuigelingen van vrouwen die in hun derde trimester van de zwangerschap aan TYSABRI zijn blootgesteld. Daarom wordt aanbevolen pasgeborenen van vrouwen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap aan TYSABRI zijn blootgesteld, te controleren op mogelijke hematologische afwijkingen.
Indien een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met TYSABRI, dient te worden overwogen om de behandeling te staken. Bij een baten-risicobeoordeling van het gebruik van TYSABRI tijdens de zwangerschap dient rekening te worden gehouden met de klinische toestand van de patiënte en de mogelijke terugkeer van ziekteactiviteit na stopzetting van de behandeling met TYSABRI. TYSABRI.
Voedertijd
TYSABRI wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het effect van natalizumab op de gezondheid van pasgeborenen en zuigelingen is niet bekend.Het geven van borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens de behandeling met TYSABRI.
Vruchtbaarheid
In een onderzoek met doses die hoger waren dan de dosis voor mensen, werd een vermindering van de vruchtbaarheid waargenomen bij vrouwelijke cavia's; natalizumab had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat natalizumab in de maximaal aanbevolen dosis de mate van vruchtbaarheid bij mensen zal beïnvloeden.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van TYSABRI op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien duizeligheid echter een vaak gemelde bijwerking is, wordt patiënten die deze bijwerking ervaren, geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen totdat de bijwerking is verdwenen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In placebogecontroleerde onderzoeken onder 1617 patiënten met multiple sclerose die tot 2 jaar met natalizumab werden behandeld (placebo: 1135), werden bijwerkingen waargenomen die leidden tot stopzetting van de behandeling bij 5,8% van de patiënten die werden behandeld met natalizumab (placebo: 4,8%) Na 2 jaar werd de studie uitgevoerd, 43,5% van de met natalizumab behandelde patiënten kreeg bijwerkingen (placebo: 39,6%) 1.
1 Een bijwerking die door de onderzoekende arts als gerelateerd aan de therapie werd beoordeeld.
In placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose die werden behandeld met natalizumab in de aanbevolen dosis, werd de hoogste incidentie van bijwerkingen gemeld voor infusiegerelateerde duizeligheid, misselijkheid, urticaria en stijfheid.
Samenvatting van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor natalizumab met een incidentie van meer dan 0,5% in vergelijking met placebo.
Reacties worden gerapporteerd volgens de conventionele terminologie die wordt aanbevolen in de MedDRA-systeem/orgaanklassen. De frequenties worden uitgedrukt volgens de volgende klassen:
Vaak (≥ 1/100,
immunogeniciteit
In gecontroleerde klinische onderzoeken met een duur van 2 jaar werden anti-natalizumab-antilichamen gedetecteerd bij 10% van de patiënten bij MS-patiënten. Aanhoudende anti-natalizumab-antilichamen (2 positieve tests uitgevoerd met een tussenpoos van 6 weken) ontwikkelden zich bij ongeveer 6% van de patiënten. Bij nog eens 4% van de patiënten werden één keer antistoffen gedetecteerd. Persistentie van antilichamen is in verband gebracht met een aanzienlijke afname van de werkzaamheid van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde reacties geassocieerd met de aanwezigheid van persistente antilichamen waren stijfheid, misselijkheid, braken en blozen (zie rubriek 4.4).
Als na ongeveer 6 maanden therapie de aanwezigheid van persistente antilichamen wordt vermoed, vanwege zowel de verminderde werkzaamheid van het product als de aanwezigheid van infusiegerelateerde reacties, kunnen deze worden gedetecteerd en bevestigd door een tweede test, 6 weken na de eerste positieve test Aangezien de werkzaamheid van de behandeling verminderd kan zijn bij patiënten met persistente antilichamen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde reacties kan toenemen, dient de behandeling te worden gestaakt bij patiënten die persistente antilichamen ontwikkelen.
Infecties, waaronder PML en opportunistische infecties
In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten was het infectiepercentage ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel met natalizumab als met placebo behandelde patiënten De aard van de infecties was gewoonlijk vergelijkbaar in beide patiëntengroepen Een enkel geval van diarree is gemeld bij klinische onderzoeken bij MS-patiënten cryptosporidium. In andere klinische onderzoeken zijn gevallen van bijkomende opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. De meeste patiënten stopten de behandeling met natalizumab niet tijdens infecties die met adequate therapie verdwenen.
In klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicella-zoster-virus, herpes simplex-virus) iets vaker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met natalizumab dan bij patiënten die werden behandeld met placebo. Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpes simplex of varicella zoster gemeld bij patiënten met multiple sclerose die TYSABRI kregen.De duur van de behandeling met TYSABRI vóór aanvang varieerde van enkele maanden tot meerdere jaren (zie rubriek 4.4).
Gevallen van PML zijn gemeld in klinische onderzoeken, observationele postmarketingonderzoeken en postmarketing passieve surveillance. PML veroorzaakt gewoonlijk ernstige invaliditeit of kan fataal zijn (zie rubriek 4.4).
Hepatische gebeurtenissen
Spontane reacties van ernstige leverbeschadiging, verhoogde leverenzymen en hyperbilirubinemie zijn gemeld in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.4).
Bloedarmoede en hemolytische anemie
Zeldzame gevallen van ernstige anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld in observationele postmarketingonderzoeken.
Kwaadaardige tumoren
Er werden geen verschillen in incidentiecijfers of de aard van maligniteiten waargenomen tussen patiënten behandeld met natalizumab en patiënten behandeld met placebo gedurende een behandeling van 2 jaar. Observatie gedurende een langere behandelingsperiode is echter vereist voordat enig effect van natalizumab op maligne kan worden uitgesloten. tumoren. Zie paragraaf 4.3.
Effecten op laboratoriumonderzoeken
In gecontroleerde klinische onderzoeken van 2 jaar bij MS-patiënten werd behandeling met TYSABRI in verband gebracht met een toename van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en genucleëerde rode bloedcellen. Er werd geen toename van neutrofielen waargenomen. Verhogingen vanaf baseline in lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen varieerden van 35% tot 140% voor individuele celtypes, maar de gemiddelde tellingen bleven binnen het normale bereik. Lichte dalingen in hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en aantal rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 106/l) werden waargenomen tijdens de behandeling met TYSABRI. Binnen 16 weken na de laatste toediening van TYSABRI keerden alle waarden normaal gesproken terug naar hun waarden van voor de behandeling en veranderingen werden niet geassocieerd met klinische symptomen.Gevallen van eosinofilie (celtellingen) zijn ook gemeld tijdens postmarketingervaring. eosinofielen> 1500 / mm3) zonder klinische symptomen. In gevallen waarin de behandeling met TYSABRI werd stopgezet, zijn de eosinofielenspiegels genormaliseerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. . Website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: stoffen met selectieve immunosuppressieve werking.
ATC-code: L04AA23.
Farmacodynamische effecten
Natalizumab is een selectieve remmer van het adhesiemolecuul en bindt aan de α4-subeenheid van menselijke integrines, die in hoge mate tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van alle leukocyten behalve neutrofielen.In het bijzonder bindt natalizumab aan het α4β1-integrine, waardoor de interactie met zijn complementaire receptor wordt geblokkeerd, VCAM-1 (vasculaire celadhesiemoleculen-1), en met de osteopontine- en CS-1-liganden (verbindingssegment-1), een alternatief fibronectine-splitsingsdomein. Natalizumab blokkeert de interactie van integrine α4β7 met MadCAM-1 (mucosaal adresin celadhesiemoleculen-1). De verandering van deze moleculaire interacties voorkomt de migratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar het ontstoken parenchymale weefsel. Een ander werkingsmechanisme van natalizumab kan bestaan in de onderdrukking van ontstekingsreacties die plaatsvinden in zieke weefsels, door remming van de interactie van leukocyten die α4 tot expressie brengen met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen.Zo kan natalizumab de aanwezige ontstekingsactiviteit onderdrukken in het zieke gebied en remmen verdere migratie naar de ontstoken weefsels van cellen van het immuunsysteem.
Bij MS wordt aangenomen dat laesies optreden wanneer geactiveerde T-cellen de bloed-hersenbarrière passeren. De migratie van leukocyten door de bloed-hersenbarrière veronderstelt een "interactie tussen de adhesiemoleculen" van de ontstekingscellen en de endotheelcellen van de vaatwand. De interactie tussen α4β1 en zijn doelwitten vertegenwoordigt een belangrijk onderdeel van pathologische ontsteking van de hersenen en de verandering van deze interacties resulteert in een afname van ontsteking. Onder normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet tot expressie gebracht in het hersenparenchym. In de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokines wordt VCAM-1 van endotheelcellen en waarschijnlijk gliacellen echter overgeactiveerd in de buurt van de ontstekingsplaatsen. "interactie van α4β1 met VCAM-1, CS-1 en osteopontine die de migratie en stevige hechting van leukocyten naar het hersenparenchym en kan de ontstekingscascade in CZS-weefsel bestendigen. Het blokkeren van de moleculaire interacties van α4β1 met zijn doelwitten vermindert de ontstekingsactiviteit die aanwezig is in de hersenen, bij MS-patiënten, en remt de verdere rekrutering van cellen van het immuunsysteem en hun migratie naar ontstoken weefsel, waardoor de vorming of de omvang van MS-laesies wordt verminderd.
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van monotherapie werd geëvalueerd in een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (Study AFFIRM), uitgevoerd bij patiënten met relapsing-remitting MS die in het voorgaande jaar ten minste één klinische terugval hadden doorgemaakt. studie en had een score van 0 tot 5 op de Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS).De mediane leeftijd van de patiënten was 37 jaar met een mediane ziekteduur van ongeveer 5 jaar. De patiënten werden gerandomiseerd om, in een verhouding van 2:1, TYSABRI 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) elke 4 weken te krijgen gedurende maximaal 30 infusies in totaal. Neurologische evaluaties werden elke 12 weken uitgevoerd en op tijden van vermoedelijke terugval. Evaluaties van T1-gewogen gadolinium (Gd) laesies en T2-gewogen hyperintense laesies werden jaarlijks uitgevoerd door middel van magnetische resonantie beeldvorming (MRI).
De kenmerken en resultaten van het onderzoek zijn weergegeven in de volgende tabel.
In de subgroep van patiënten die is geïndiceerd voor de behandeling van snel evoluerende relapsing-remitting MS (patiënten met 2 of meer recidieven en 1 of meer Gd+-laesies) was het jaarlijkse terugvalpercentage 0,282 in de TYSABRI-groep (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n = 61) (p risico-index voor progressie van invaliditeit was 0,36 (95% BI: 0,17; 0,76) p = 0,008. Deze resultaten zijn afgeleid van een analyse post hoc en moet met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van recidieven voorafgaand aan opname van patiënten in het onderzoek.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met TYSABRI in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis natalizumab van 300 mg aan MS-patiënten was de gemiddelde maximale waargenomen serumconcentratie 110 ± 52 g/ml. De gemiddelde concentraties van natalizumab allo stabiele toestand tijdens de doseringsperiode varieerde het van 23 mcg / ml tot 29 mcg / ml. De verwachte tijd om het te bereiken stabiele toestand was ongeveer 36 weken.
Er werd een populatiefarmacokinetische analyse uitgevoerd op monsters van meer dan 1100 MS-patiënten die werden behandeld met doses variërend van 3 tot 6 mg/kg natalizumab. Hiervan kregen 581 patiënten een vaste dosis van 300 mg als monotherapie. Klaring gemiddelde ± SD bij stabiele toestand was 13,1 ± 5,0 ml / uur, met een gemiddelde ± SD-halfwaardetijd van 16 ± 4 dagen. De analyse onderzocht de effecten op de farmacokinetiek van geselecteerde covariabelen zoals lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, lever- en nierfunctie en de aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen. Er werd waargenomen dat alleen het lichaamsgewicht en de aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen de beschikbaarheid van natalizumab beïnvloedden. Het lichaamsgewicht beïnvloedde de klaring op een minder dan proportionele manier. dat een verandering van 43% in lichaamsgewicht resulteerde in een 31 - 34% verandering in klaring De verandering in klaring was niet klinisch significant De aanwezigheid van persistente anti-natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab ongeveer 3-voudig, in lijn met de verlaagde serumconcentraties van natalizumab waargenomen bij patiënten met persistente antilichamen (zie rubriek 4.8). ).
De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten of bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Het effect van plasmaferese op de klaring en farmacodynamiek van natalizumab werd geëvalueerd in een onderzoek onder 12 MS-patiënten. De geschatte totale eliminatie van natalizumab na 3 plasmafereses (gedurende 5-8 dagen) was ongeveer 70. -80%. Deze waarde is vergelijkbaar met ongeveer 40% verkregen in eerdere onderzoeken, waarin metingen werden uitgevoerd na stopzetting van natalizumab gedurende een observatieperiode van vergelijkbare lengte. De impact van plasmaferese op het herstel van lymfocytmigratie en de klinische bruikbaarheid ervan is daarom onbekend.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
In overeenstemming met de farmacologische activiteit van natalizumab resulteerde de veranderde lymfocytactiviteit in de meeste onderzoeken in zowel een toename van het aantal witte bloedcellen als een toename van het miltgewicht. in vivo. Deze veranderingen waren omkeerbaar en leken geen nadelige toxicologische gevolgen te hebben gehad.
In onderzoeken uitgevoerd bij muizen namen de groei en metastase van melanoom en lymfoblastische leukemiecellen niet toe na toediening van natalizumab.
Er werden geen clastogene of mutagene effecten van natalizumab waargenomen in de Ames- of humane chromosoomafwijkingstests. Natalizumab vertoonde geen effect in de testen in vitro van proliferatie/toxiciteit met α4-integrine positieve tumorlijnen.
In een onderzoek met doses die hoger waren dan de dosis voor mensen, werd een vermindering van de vruchtbaarheid waargenomen bij vrouwelijke cavia's; Natalizumab had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid.
Het effect van natalizumab op de voortplanting werd geëvalueerd in 5 onderzoeken: 3 bij cavia's en 2 bij apen cynomolgus. Deze onderzoeken brachten geen teratogene effecten of op de groei van nakomelingen aan het licht. In een onderzoek bij cavia's werd een lichte vermindering van de overleving van de nakomelingen opgemerkt. In een studie bij apen werd het aantal abortussen verdubbeld bij apen die werden behandeld met natalizumab, 30 mg/kg, in vergelijking met de vergelijkbare controlegroep. Dit was het resultaat van een "hoge incidentie van abortussen in de behandelde groepen in het eerste cohort, wat niet werd waargenomen in het tweede cohort. Er werd geen effect op het abortuspercentage waargenomen in enig ander onderzoek. Een onderzoek bij apen." cynomolgus vertoonden milde natalizumab-geassocieerde foetale veranderingen, waaronder lichte anemie, verminderd aantal bloedplaatjes, verhoogd miltvolume, verlaagd lever- en thymusgewicht. Deze veranderingen gingen gepaard met een toename van extramedullaire hematopoëse van de milt, thymusatrofie en een afname van hematopoëse in de lever. Het aantal bloedplaatjes was ook verlaagd bij geboorten van moeders die tot de bevalling werden behandeld met natalizumab, maar er waren geen aanwijzingen voor bloedarmoede bij dergelijke nakomelingen. Alle veranderingen werden waargenomen bij doseringen die hoger waren dan die voor mensen en keerden terug naar normaal na de eliminatie van natalizumab.
Er zijn lage niveaus van natalizumab gevonden in de moedermelk van sommige apen cynomolgus behandeld met natalizumab tot de bevalling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat
Natriumchloride
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
TYSABRI mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
06.3 Geldigheidsduur
4 jaar.
Verdunde oplossing
Na verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen. Indien niet onmiddellijk gebruikt, dient de verdunde oplossing te worden bewaard bij 2 ° C tot 8 ° C en binnen 8 uur na verdunning te worden toegediend. bewaartijden en voorwaarden voorafgaand aan gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geconcentreerd
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
15 ml concentraat in een injectieflacon (type I-glas) met een stop (broombutylrubber) en een verzegeling (aluminium) met een flip-off-dop. Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Gebruiksaanwijzing:
1. Inspecteer de injectieflacon met TYSABRI vóór verdunning en toediening op de afwezigheid van deeltjes.Als er deeltjes zijn en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder of licht opaalachtig lijkt, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
2. Gebruik een aseptische techniek om de TYSABRI-oplossing voor intraveneuze (IV) infusie te bereiden. Verwijder de flip-off-dop van de injectieflacon. Steek de naald van de injectiespuit in de injectieflacon door het midden van de rubberen stop en trek 15 ml concentraat voor oplossing op voor infusie.
3. Voeg 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Keer de TYSABRI-oplossing voorzichtig om om grondig te mengen. Schud niet.
4. TYSABRI mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of verdunningsmiddelen.
5. Inspecteer het verdunde geneesmiddel vóór toediening visueel op afwezigheid van deeltjes en verkleuring.Gebruik het product niet als het verkleurd lijkt of als er deeltjes in zweven.
6. Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk en binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt. Als het verdunde geneesmiddel wordt bewaard bij 2 ° C tot 8 ° C (niet in de vriezer bewaren), laat de oplossing dan vóór infusie op kamertemperatuur komen.
7. De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend met een snelheid van ongeveer 2 ml/minuut.
8. Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
9. Elke injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
10. Ongebruikte medicijnen en afvalproducten van dit medicijn moeten worden vernietigd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
A.I.C. 037150012
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 27 juni 2006
Datum van meest recente verlenging: 27 juni 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11/2015
