Actieve ingrediënten: Linagliptine
Trajenta 5 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Trajenta gebruikt? Waar is het voor?
Trajenta bevat de werkzame stof linagliptine, die behoort tot een klasse geneesmiddelen die 'orale antidiabetica' wordt genoemd. Orale antidiabetica worden gebruikt om hoge bloedsuikerspiegels te behandelen.
Deze geneesmiddelen werken door het lichaam te helpen de bloedsuikerspiegel te verlagen Trajenta wordt gebruikt bij 'diabetes type 2' bij volwassenen, als de ziekte niet voldoende onder controle kan worden gebracht met een oraal antidiabetisch geneesmiddel (metformine of sulfonylureumderivaat) of met alleen dieet en lichaamsbeweging. Trajenta kan samen met andere antidiabetica (insuline, metformine of sulfonylureumderivaten, bijv. glimepiride, glipizide) worden gebruikt.
Het is belangrijk dat u het advies blijft opvolgen dat u van uw arts of verpleegkundige heeft gekregen met betrekking tot dieet en lichaamsbeweging.
Contra-indicaties Wanneer Trajenta niet mag worden gebruikt
Neem Trajenta niet in
- als u allergisch bent voor linagliptine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Trajenta inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Trajenta inneemt als:
- diabetes type 1 heeft (het lichaam maakt geen insuline aan) of diabetische ketoacidose (een complicatie van diabetes met een hoge bloedsuikerspiegel, snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken).Trajenta mag niet worden gebruikt om deze aandoeningen te behandelen.
- als u een geneesmiddel tegen diabetes gebruikt dat bekend staat als 'sulfonylureumderivaat' (bijv. glimepiride, glipizide), kan uw arts besluiten de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen als u het samen met Trajenta gebruikt, om een te lage bloedsuikerspiegel te voorkomen.
- allergische reacties heeft gehad op andere geneesmiddelen die u gebruikt om de hoeveelheid suiker in uw bloed onder controle te houden.
- pancreasziekte heeft of in het verleden heeft gehad.
Als u symptomen van acute pancreatitis ervaart, zoals aanhoudende en ernstige buikpijn, moet u een arts raadplegen.
De huidlaesies die kenmerkend zijn voor diabetes zijn een veel voorkomende complicatie van deze ziekte. U wordt geadviseerd om de aanbevelingen van uw arts of verpleegkundige voor huid- en voetverzorging op te volgen.
Kinderen en adolescenten
Trajenta wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Bejaarden
Ervaring bij patiënten ouder dan 80 jaar is beperkt
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Trajenta . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
In het bijzonder moet u uw arts informeren als u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende actieve ingrediënten bevatten:
- Carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne. Deze kunnen worden gebruikt om aanvallen of chronische pijn onder controle te houden.
- Rifampicine. Dit is een antibioticum dat wordt gebruikt om infecties zoals tuberculose te behandelen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. Het heeft de voorkeur om Trajenta te vermijden als u zwanger bent. Het is niet bekend of Trajenta gevaarlijk is voor de foetus.
Het is niet bekend of Trajenta in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Trajenta heeft voor zover bekend geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Het gebruik van Trajenta in combinatie met geneesmiddelen die sulfonylureumderivaten en/of insuline worden genoemd, kan een te lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie) veroorzaken, wat van invloed kan zijn op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen of om zonder beschermende barrières te werken.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Trajenta gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosis Trajenta is eenmaal daags één tablet van 5 mg.
U kunt Trajenta ongeacht voedsel innemen.
Uw arts kan Trajenta voorschrijven in combinatie met een ander oraal middel tegen diabetes. Denk eraan om alle medicijnen in te nemen zoals voorgeschreven door uw arts, zodat u de beste resultaten voor uw gezondheid krijgt.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Trajenta heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Trajenta heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer van Trajenta heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Trajenta in te nemen
- Als u bent vergeten een dosis Trajenta in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem nooit twee doses op dezelfde dag.
Als u stopt met het gebruik van Trajenta
Stop niet met het gebruik van Trajenta zonder eerst uw arts te raadplegen. Uw bloedsuikerspiegel kan stijgen als u stopt met het innemen van Trajenta.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Trajenta
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Sommige symptomen hebben onmiddellijke medische aandacht nodig
U moet stoppen met het gebruik van Trajenta en onmiddellijk uw arts raadplegen als u de volgende symptomen van een lage bloedsuikerspiegel ervaart: beven, zweten, angst, wazig zien, tintelende lippen, bleekheid, stemmingsverandering of verwardheid (hypoglykemie). Hypoglykemie (frequentie: zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) is een bekende bijwerking van de combinatie van Trajenta met metformine en een sulfonylureumderivaat.
Sommige patiënten hebben allergische reacties ervaren (overgevoeligheid; frequentie niet bekend), die ernstig kunnen zijn en kunnen bestaan uit piepende ademhaling en kortademigheid (bronchiale hyperreactiviteit; frequentie niet bekend). Sommige patiënten hebben huiduitslag (soms soms), netelroos (frequentie zelden) en zwelling van het gezicht, de lippen, tong en keel, wat ademhalings- of slikproblemen kan veroorzaken (angio-oedeem; frequentie zelden). Als u een van de symptomen van de bovengenoemde ziekte ervaart, stop dan met het gebruik van Trajenta en neem onmiddellijk contact op met uw arts.Uw arts kan u een geneesmiddel voorschrijven om de allergische reactie te behandelen en een ander geneesmiddel voor diabetes.
Sommige patiënten kregen een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis; frequentie niet bekend, kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
STOP met het innemen van Trajenta en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt:
- Ernstige en aanhoudende pijn in de buik (maagstreek), die de rug kan aantasten, evenals misselijkheid en braken, aangezien dit tekenen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier (pancreatitis).
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden bij het gebruik van alleen Trajenta:
- Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): ontsteking van neus of keel (nasofaryngitis), hoesten, verhoogde plasmaspiegels van het enzym amylase.
- Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): allergische reacties (overgevoeligheid).
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden bij het gebruik van Trajenta en metformine:
- Soms: ontsteking van de neus of keel (nasofaryngitis), allergische reacties (overgevoeligheid), hoesten.
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden bij het gebruik van Trajenta en insuline:
- Soms: ontsteking van de neus of keel (nasofaryngitis), hoest, pancreatitis, constipatie, verhoogde plasmaspiegels van het enzym amylase.
- Niet bekend: allergische reacties (overgevoeligheid).
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden bij het gebruik van Trajenta, metformine en een sulfonylureumderivaat:
- Niet bekend: ontsteking van de neus of keel (nasofaryngitis), allergische reacties (overgevoeligheid), hoesten, verhoogde plasmaspiegels van het enzym amylase.
Andere bijwerkingen van Trajenta zijn onder meer:
- Niet bekend: blaarvorming op de huid (bulleuze pemfigoïd).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik Trajenta niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van manipulatie vertoont.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Trajenta
- De werkzame stof is linagliptine. Elke omhulde tablet (tablet) bevat 5 mg linagliptine.
- De andere stoffen in dit middel zijn Tabletkern: Mannitol, gepregelatineerd zetmeel, maïszetmeel, copovidon, magnesiumstearaat Filmomhulling: Hypromellose, titaandioxide (E171), talk, macrogol, rood ijzeroxide (E172)
Beschrijving van hoe Trajenta eruit ziet en de inhoud van de verpakking
- Trajenta 5 mg tabletten zijn lichtrode, ronde, filmomhulde tabletten met een diameter van 8 mm met aan de ene kant de inscriptie 'D5' en aan de andere kant het logo van Boehringer Ingelheim.
- Trajenta is verkrijgbaar in aluminium/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen. De verpakkingen bevatten 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 en 120 x 1 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in uw land in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TRAJENTA 5 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring.Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg linagliptine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ronde, lichtrode, filmomhulde tablet met een diameter van 8 mm met de inscriptie "D5" aan de ene kant en het Boehringer Ingelheim-logo aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Trajenta is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus om de bloedglucoseregulatie bij volwassenen te verbeteren:
als monotherapie
• bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn met alleen dieet en lichaamsbeweging en voor wie metformine niet geschikt is vanwege intolerantie of gecontra-indiceerd is vanwege nierinsufficiëntie.
als combinatietherapie
• in combinatie met metformine, wanneer dieet en lichaamsbeweging, samen met metformine alleen, geen adequate glykemische controle bieden.
• in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine, wanneer dieet en lichaamsbeweging, samen met een combinatietherapie van deze twee geneesmiddelen, geen adequate glykemische controle geven.
• in combinatie met insuline, met of zonder metformine, wanneer dit monotherapieregime, samen met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate glykemische controle geeft.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dosis linagliptine is eenmaal daags 5 mg. Wanneer linagliptine aan metformine wordt toegevoegd, moet de dosis metformine worden gehandhaafd en moet linagliptine gelijktijdig worden toegediend. Wanneer linagliptine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline, kan een lagere dosis sulfonylureumderivaat of insuline worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van Trajenta nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Farmacokinetische studies suggereren dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met leverinsufficiëntie, maar klinische ervaring bij deze patiënten ontbreekt.
Bejaarden
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd.
De klinische ervaring bij patiënten > 80 jaar is echter beperkt en voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van deze populatie.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van linagliptine bij kinderen en adolescenten zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Trajenta kan op elk moment van de dag met of zonder maaltijden worden ingenomen. Als een dosis is vergeten, moet deze worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt. Een dubbele dosis mag niet op dezelfde dag worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Trajenta mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie
Bij monotherapie met linagliptine was de incidentie van hypoglykemie vergelijkbaar met die van placebo. In klinische onderzoeken met linagliptine als onderdeel van een combinatietherapie met geneesmiddelen waarvan niet bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (metformine), waren de percentages van hypoglykemie die werden gemeld met linaglitpine vergelijkbaar met die gemeld bij patiënten die placebo.
Wanneer linagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat (metformine als achtergrondtherapie), was de incidentie van hypoglykemie verhoogd in vergelijking met die van placebo (zie rubriek 4.8).
Van sulfonylureumderivaten en insuline is bekend dat ze hypoglykemie veroorzaken. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer linagliptine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline. Een dosisverlaging van sulfonylureumderivaten of insuline kan worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Pancreatitis
Bijwerkingen van acute pancreatitis zijn spontaan gemeld tijdens postmarketingervaring met linagliptine Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van acute pancreatitis: ernstige, aanhoudende buikpijn pancreatitis. Als pancreatitis wordt vermoed, moet de behandeling met Trajenta worden stopgezet.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Evaluatie van interacties in vitro
Linagliptine is een zwakke concurrent en een zwakke tot matige remmer, op mechanismen gebaseerde remming, van het CYP3A4-iso-enzym, maar remt andere CYP-iso-enzymen niet. Het is geen inductor van CYP-iso-enzymen.
Linagliptine is een substraat van P-glycoproteïne en remt door Pglycoproteïne gemedieerd transport van digoxine
met laag vermogen. Op basis van deze resultaten en interactiestudies in vivowordt het onwaarschijnlijk geacht dat linagliptine interacties met andere P-gp-substraten veroorzaakt.
Evaluatie van interacties in vivo
Effecten van andere geneesmiddelen op linagliptine
De hieronder beschreven klinische gegevens suggereren dat het risico op klinisch significante interacties als gevolg van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen laag is.
Metformine: Gelijktijdige toediening van 850 mg metformine in meerdere doses driemaal daags met 10 mg linagliptine eenmaal daags veranderde de farmacokinetiek van linagliptine bij gezonde vrijwilligers niet significant.
Sulfonylureumderivaten: de steady-state farmacokinetiek van linagliptine 5 mg werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 1,75 mg glibenclamide (glyburide).
Ritonavir: Gelijktijdige toediening van een enkele orale dosis linagliptine van 5 mg en meerdere orale doses van 200 mg ritonavir, een krachtige remmer van P-glycoproteïne en CYP3A4, verhoogde de AUC en Cmax van linagliptine met ongeveer een factor twee tot drie. minder dan 1% bij de therapeutische dosis linagliptine, waren 4-5 keer verhoogd na gelijktijdige toediening met ritonavir. Simulaties van steady-state plasmaconcentraties van linagliptine met en zonder ritonavir gaven aan dat verhoogde blootstelling niet gepaard gaat met verhoogde accumulatie. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van linagliptine worden niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom worden geen interacties verwacht. klinisch relevant met andere remmers van P-glycoproteïne en CYP3A4.
Rifampicine: meervoudige gelijktijdige toediening van linagliptine 5 mg met rifampicine, een krachtige inductor van P-glycoproteïne en CYP3A4, resulteerde in een afname van respectievelijk 39,6% en 43,8% van de AUC en Cmax van linagliptine, steady state en ongeveer 30% afname van DPP-4-remming stroomafwaarts. Daarom is het mogelijk dat de volledige werkzaamheid van linagliptine in combinatie met sterke P-gp-inductoren niet wordt bereikt, vooral niet als deze langdurig worden toegediend. Gelijktijdige toediening met andere krachtige inductoren van P-glycoproteïne en CYP3A4, zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, is niet onderzocht.
Effecten van linagliptine op andere geneesmiddelen
Zoals hieronder beschreven, had linagliptine geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van metformine, glyburide, simvastatine, warfarine, digoxine of orale anticonceptiva in klinische onderzoeken, wat bewijs levert in vivo een lage neiging om interacties te veroorzaken met geneesmiddelensubstraten van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoproteïne en organische kationtransporters (OCT).
Metformine: gelijktijdige toediening van meerdere dagelijkse doses van 10 mg linagliptine met 850 mg metformine, een LGO-substraat, had geen relevant effect op de farmacokinetiek van metformine bij gezonde vrijwilligers.Daarom is linagliptine geen remmer van OCT-gemedieerd transport.
Sulfonylureumderivaten: Gelijktijdige toediening van meerdere orale doses van 5 mg linagliptine en een enkelvoudige orale dosis van 1,75 mg glibenclamide (glyburide) resulteerde in een klinisch niet-significante afname van 14% van zowel de AUC als de Cmax van glibenclamide Aangezien glibenclamide voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, ondersteunen deze gegevens ook de conclusie dat linagliptine geen CYP2C9-remmer is Klinisch significante interacties worden niet verwacht met andere sulfonylureumderivaten (bijv. glipizide, tolbutamide en glimepiride) die, zoals glibenclamide, niet worden verwacht.Ze worden voornamelijk geëlimineerd door CYP2C9.
Digoxine: Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 5 mg linagliptine met meerdere doses van 0,25 mg digoxine had geen effect op de farmacokinetiek van digoxine bij gezonde vrijwilligers. Daarom is linagliptine geen transportremmer in vivo gemedieerd door P-glycoproteïne.
Warfarine: Meerdere dagelijkse doses van 5 mg linagliptine veranderden de farmacokinetiek van de twee S (-) of R (+)-enantiomeren van CYP2C9-substraat warfarine niet bij toediening als een enkele dosis.
Simvastatine: Meerdere dagelijkse doses linagliptine bij gezonde vrijwilligers hadden een minimaal effect op de steady-state farmacokinetiek van het CYP3A4-substraat simvastatine. Na dagelijkse toediening van een hogere dan therapeutische dosis van 10 mg linagliptine in combinatie met 40 mg simvastatine gedurende 6 dagen, nam de plasma-AUC van simvastatine toe met 34% en de plasma-Cmax met 10%.
Orale anticonceptiva: gelijktijdige toediening met linagliptine 5 mg veranderde de steady-state farmacokinetiek van levonorgestrel of ethinylestradiol niet.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van linagliptine bij zwangere vrouwen is niet onderzocht Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3) Uit voorzorg verdient het de voorkeur om het gebruik van Trajenta tijdens de zwangerschap te vermijden.
Voedertijd
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat linagliptine/metabolieten in de melk worden uitgescheiden. Een risico voor de zuigeling die borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of de behandeling met Trajenta moet worden gestaakt/vermijden. De voordelen van borstvoeding moeten in overweging worden genomen. voor de baby en het voordeel van therapie voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van Trajenta op de vruchtbaarheid bij de mens Dieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Trajenta heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten echter worden gewaarschuwd voor het risico op hypoglykemie, vooral in combinatie met sulfonylureumderivaten en/of insuline.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Trajenta werd geëvalueerd bij in totaal 6.602 patiënten met type 2-diabetes mellitus; hiervan kregen 5.955 patiënten de streefdosis van 5 mg.
In de placebogecontroleerde onderzoeken werden 6.666 patiënten geïncludeerd en werden 4.302 patiënten behandeld met de therapeutische dosis van 5 mg linagliptine. 3.964 patiënten werden gedurende ≥ 12 weken blootgesteld aan linagliptine 5 mg eenmaal daags.
In de gepoolde analyse van placebogecontroleerde onderzoeken was de totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met placebo vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met linagliptine 5 mg (63,1% versus 60,3%).
Stopzetting van de behandeling vanwege bijwerkingen was groter bij patiënten die placebo kregen dan bij patiënten die linagliptine 5 mg kregen (4,4% versus 3,3%).
De meest frequent gemelde bijwerking was hypoglykemie, waargenomen bij 14,6% van de patiënten die werden behandeld met de drievoudige combinatietherapie, linagliptine plus metformine plus sulfonylureumderivaat, vergeleken met 7,6% bij patiënten die werden behandeld met placebo.
In de placebogecontroleerde onderzoeken ondervond 6,2% van de patiënten "hypoglykemie" als bijwerking van linagliptine. Hiervan was 5,1% licht, 1,0% matig en 0,1% werd geclassificeerd als ernstig.Gevallen van pancreatitis werden vaker gemeld bij patiënten die waren gerandomiseerd naar linagliptine (5 voorvallen bij 4.302 patiënten behandeld met linagliptine versus 1 voorval bij 2364 met placebo behandelde patiënten ).
Tabel met bijwerkingen
Vanwege de invloed van achtergrondtherapie op bijwerkingen (bijv. hypoglykemie), werden bijwerkingen geanalyseerd en weergegeven volgens de respectieve behandelingsregimes (monotherapie, naast metformine, naast metformine en sulfonylureumderivaat en als aanvulling op insuline).
Placebogecontroleerde onderzoeken omvatten onderzoeken waarin linagliptine werd toegediend als
• kortdurende monotherapie tot 4 weken
• monotherapie met een duur van ≥ 12 weken
• naast metformine
• naast metformine + sulfonylureumderivaat
• naast insuline met of zonder metformine
Bijwerkingen, ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en MedDRA-terminologie, gemeld bij patiënten die linagliptine 5 mg kregen toegediend in dubbelblinde onderzoeken, als monotherapie of als aanvullende therapie, worden weergegeven in de onderstaande tabel volgens het therapeutische regime (zie tabel 1).
Bijwerkingen zijn gerangschikt op absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij patiënten die linagliptine 5 mg per dag kregen als monotherapie of als aanvullende therapie (frequenties vastgesteld door gepoolde analyse van placebogecontroleerde onderzoeken) in klinische onderzoeken en postmarketingervaring
* Gebaseerd op postmarketingervaring
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Symptomen
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot 600 mg linagliptine (overeenkomend met 120 maal de aanbevolen dosis) over het algemeen goed verdragen. Er is geen ervaring met doseringen boven 600 mg bij mensen.
Therapie
In het geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen, bijvoorbeeld het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, klinische controle uitvoeren en, indien nodig, klinische maatregelen nemen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers, ATC-code: A10BH05.
Werkingsmechanisme
Linagliptine is een remmer van het enzym DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), een enzym dat betrokken is bij de inactivatie van de incretinehormonen GLP-1 en GIP (glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) . Deze hormonen worden snel afgebroken door het DPP-4-enzym.Beide incretines zijn betrokken bij de fysiologische regulatie van glucosehomeostase. Incretines worden gedurende de dag op een laag basislijnniveau uitgescheiden en de niveaus stijgen onmiddellijk na voedsel.GLP-1 en GIP verhogen de biosynthese van insuline en de secretie ervan door bètacellen van de pancreas in aanwezigheid van normale en verhoogde niveaus van insuline.bloedglucose. Bovendien vermindert GLP-1 ook de secretie van glucagon uit alfacellen van de alvleesklier, wat leidt tot een vermindering van de glucoseproductie in de lever. Linagliptine bindt op een omkeerbare manier zeer effectief aan DPP-4 en leidt zo tot een aanhoudende verhoging en verlenging van de actieve incretinespiegels. Linagliptine verhoogt glucose-afhankelijk de insulinesecretie en verlaagt de glucagonsecretie, wat resulteert in een algehele verbetering van de glucosehomeostase Linagliptine bindt selectief aan DPP-4 en manifesteert zich in vitro selectiviteit> 10.000 keer die van DPP-8 of DPP-9.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Er werden acht gerandomiseerde gecontroleerde fase III-onderzoeken uitgevoerd, waaraan 5.239 patiënten met diabetes type 2 deelnamen, van wie er 3.319 werden behandeld met linagliptine om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren. Deze onderzoeken omvatten 929 patiënten van leeftijd of leeftijd. Ouder dan 65 jaar die linagliptine gebruikten. 1.238 patiënten met lichte nierinsufficiëntie en 143 patiënten met matige nierinsufficiëntie namen ook linagliptine. Eenmaal daags ingenomen linagliptine produceerde klinisch betekenisvolle verbeteringen in de glykemische controle, zonder klinisch relevante verandering in lichaamsgewicht. Gelijkaardige verlagingen van geglycosyleerd hemoglobine A1c (HbA1c) werden gevonden in subgroepen, waaronder die gerelateerd zijn aan geslacht, leeftijd, nierfunctiestoornis en body mass index (BMI). Een hogere baseline HbA1c-spiegel ging gepaard met een grotere afname van HbA1c. In de gepoolde onderzoeken was er een significant verschil in HbA1c-verlaging tussen Aziatische patiënten (0,8%) en blanke patiënten (0,5%).
Linagliptine als monotherapie bij patiënten die niet met metformine kunnen worden behandeld
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine als monotherapie werden beoordeeld in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken Behandeling met linagliptine 5 mg eenmaal daags resulteerde in een significante verbetering van HbA1c (verandering in -0,69% versus placebo), bij patiënten met baseline HbA1c van ongeveer 8% Linagliptine vertoonde ook significante verbeteringen in nuchtere glucose (FPG) en 2 uur post-meal glucose (PPG) vergeleken met placebo De incidentie van hypoglykemie waargenomen bij patiënten behandeld met linagliptine was vergelijkbaar met die van patiënten behandeld met placebo.
De werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met linagliptine werden ook beoordeeld in een 18 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten voor wie metformiatherapie niet geschikt is vanwege intolerantie of gecontra-indiceerd als oorzaak van nierfalen. Linagliptine gaf significante verbeteringen in HbA1c (-0,57% verandering t.o.v. placebo), vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8,09% Linagliptine vertoonde ook significante verbeteringen in nuchtere glucose (FPG) vergeleken met placebo De incidentie van hypoglykemie waargenomen bij met linagliptine behandelde patiënten was vergelijkbaar met die van met placebo behandelde patiënten.
Linagliptine als aanvullende combinatietherapie met metformine
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine in combinatie met metformine werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken. Linagliptine produceerde significante verbeteringen in HbA1c (-0,64% verandering in vergelijking met placebo). , vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8% Linagliptine vertoonde ook significante verbeteringen in nuchtere plasmaglucose (FPG) en 2 uur post-meal glucose (PPG) vergeleken met placebo. De incidentie van hypoglykemie waargenomen bij met linagliptine behandelde patiënten was vergelijkbaar met die bij met placebo behandelde patiënten.
Linagliptine als aanvullende combinatietherapie met metformine en sulfonylureumderivaat
Er werd een 24 weken durende placebogecontroleerde studie uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van linagliptine 5 mg versus placebo te evalueren bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met een combinatie van metformine en sulfonylureumderivaat. Linagliptine gaf significante verbeteringen in HbA1c (-0,62% verandering t.o.v. placebo), vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8,14% Linagliptine liet ook significante verbeteringen zien in nuchtere bloedglucose (FPG) en 2 uur post prandiaal (PPG) bij patiënten, vergeleken met placebo .
Linagliptine in combinatietherapie met insuline
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine 5 mg in combinatie met insuline alleen of in combinatie met metformine en/of pioglitazon werden geëvalueerd in een 24 weken durende dubbelblinde placebogecontroleerde studie Linagliptine veroorzaakte significante verbeteringen in de bloeddruk HbA1c (-0,65% verandering ten opzichte van placebo), vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8,3%. Linagliptine resulteerde ook in significante verbeteringen in nuchtere glucose (FPG) en een groter deel van de patiënten bereikte een HbA1c-streefgewicht tussen groepen. Effecten op plasmalipiden waren verwaarloosbaar. De incidentie van hypoglykemie waargenomen bij met linagliptine behandelde patiënten was vergelijkbaar met die bij met placebo behandelde patiënten (linagliptine 22,2%; placebo 21,2%).
Gegevens over 24 maanden over linagliptine in combinatietherapie met metformine versus glimepiride
In een onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid werden vergeleken van toevoeging van 5 mg linagliptine of glimepiride (gemiddelde dosis 3 mg) aan metformine alleen, bij patiënten met onvoldoende glykemische controle, was de gemiddelde verlaging van HbA1c - 0,16% met linagliptine (gemiddelde baseline HbA1c 7,69% ) en -0,36% met glimepiride (gemiddelde baseline HbA1c 7,69%), met een gemiddeld behandelingsverschil van 0,20% (97,5% BI: 0,09; 0,299). De incidentie van hypoglykemie in de linagliptinegroep (7,5%) was significant lager dan die in de glimepiridegroep (36,1%). De met linagliptine behandelde patiënten vertoonden een significante gemiddelde afname van het lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde vergeleken met een significante gewichtstoename bij patiënten die glimepiride (-1,39 vs +1,29 kg).
Linagliptine in combinatietherapie bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis, 12 weken durende placebogecontroleerde gegevens (stabiele achtergrondtherapie) en placebogecontroleerde verlenging van 40 weken (variabele achtergrondtherapie)
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine werden ook beoordeeld bij type 2-diabetespatiënten met ernstige nierinsufficiëntie in een 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin hypoglykemische achtergrondtherapieën stabiel werden gehouden. De meeste patiënten (80,5%) kregen insuline als achtergrond therapie, alleen of in combinatie met andere orale antidiabetica zoals sulfonylureumderivaten, glinide en pioglitazon.
Dit werd gevolgd door een vervolgbehandelingsperiode van 40 weken waarin dosisaanpassingen van antidiabetica waren toegestaan.
Linagliptine veroorzaakte significante verbeteringen in HbA1c (verandering van -0,59% in vergelijking met placebo na 12 weken), vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 8,2% Het waargenomen verschil in HbA1c in vergelijking met placebo was -0, 72% na 52 weken.
Er waren geen significante verschillen in lichaamsgewicht tussen de groepen. De incidentie van hypoglykemie waargenomen bij met linagliptine behandelde patiënten was hoger dan die bij met placebo behandelde patiënten, als gevolg van een toename van asymptomatische hypoglykemie.Er was geen verschil tussen de groepen in de incidentie van ernstige hypoglykemie.
Linagliptine in combinatietherapie bij ouderen (≥ 70 jaar) met type 2-diabetes
De werkzaamheid en veiligheid van linagliptine bij ouderen (≥ 70 jaar oud) met diabetes type 2 werden geëvalueerd in een dubbelblind onderzoek van 24 weken. Patiënten kregen metformine en/of sulfonylureumderivaat en/of insuline als achtergrondtherapie Doses van antidiabetica op de achtergrond producten werden gedurende de eerste 12 weken stabiel gehouden, waarna dosisaanpassingen waren toegestaan Linagliptine produceerde significante verbeteringen in HbA1c (-0,64% verandering vergeleken met placebo na 24 weken) vanaf een gemiddelde baseline HbA1c van 7,8% Linagliptine produceerde ook significante verbeteringen in nuchtere plasmaglucose (FPG) vergeleken met placebo Trends in lichaamsgewicht waren niet significant verschillend tussen groepen.
Cardiovasculair risico
In een onafhankelijk beoordeelde prospectieve meta-analyse van cardiovasculaire voorvallen uit 19 klinische onderzoeken (variërend van 18 weken tot 24 maanden), waarbij 9.459 patiënten met type 2-diabetes betrokken waren, werd behandeling met linagliptine niet geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. Het primaire eindpunt, bestaande uit: optreden van voorval of tijd tot eerste voorval van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens instabiele angina, was niet significant lager voor linagliptine dan in de behandelde vergelijkingsgroep. een combinatie van werkzame stof en placebo [hazard ratio 0,78 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,55; 1,12)]. Er traden in totaal 60 primaire voorvallen op in de linagliptinegroep en 62 in de vergelijkingsgroepen. Tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor een verhoogd cardiovasculair risico, maar het aantal voorvallen in klinische onderzoeken sluit definitieve conclusies uit. De cardiovasculaire voorvallen waren echter vergelijkbaar tussen linagliptine en placebo (1,03% met linagliptine versus 1,35% met placebo).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met linagliptine in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met diabetes type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van linagliptine werd uitgebreid gekarakteriseerd bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met diabetes type 2. Na orale toediening van een dosis van 5 mg aan gezonde patiënten of vrijwilligers werd linagliptine snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties (mediane Tmax) werden bereikt. het nemen van de dosis.
De plasmaconcentraties van linagliptine nemen op een driefasige manier af met een lange terminale halfwaardetijd (terminale halfwaardetijd van linagliptine langer dan 100 uur), die meestal verband houdt met de nauwe verzadigbare binding van linagliptine aan DPP-4 en die niet bijdraagt aan ophoping van medicijnen.
De effectieve halfwaardetijd voor accumulatie van linagliptine, bepaald na orale toediening van meerdere doses van 5 mg linagliptine, is ongeveer 12 uur. Na een eenmaal daagse toediening van 5 mg linagliptine worden bij de derde dosis steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasma-AUC van linagliptine nam met ongeveer 33% toe na steady-state doses van 5 mg ten opzichte van de eerste dosis De intra-individuele en interindividuele AUC-variatiecoëfficiënten van linagliptine waren laag (respectievelijk 12,6% en 28,5%). Aangezien de binding van linagliptine aan DPP-4 afhangt van de concentratie, is de farmacokinetiek van linagliptine op basis van de totale blootstelling niet lineair; in feite was de totale plasma-AUC van linagliptine in mindere mate dan dosisproportionaliteit verhoogd, terwijl de "AUC van de ongebonden geneesmiddel neemt bijna dosisproportioneel toe De farmacokinetiek van linagliptine was over het algemeen vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2-diabetes.
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van linagliptine is ongeveer 30%.Gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd met linaglitpin verlengde de tijd tot het bereiken van Cmax met 2 uur en verlaagde de Cmax met 15%, maar er werd geen effect op de AUC0-72h waargenomen Er wordt geen klinisch relevante verandering in Cmax en Tmax verwacht, daarom wordt linagliptine kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Verdeling
Als gevolg van weefselbinding is het gemiddelde schijnbare distributievolume bij steady-state na een enkelvoudige intraveneuze dosis linagliptine van 5 mg bij gezonde proefpersonen ongeveer 1110 liter, wat aangeeft dat linagliptine uitgebreid wordt gedistribueerd naar weefsels. De plasma-eiwitbinding van linagliptine is afhankelijk van de concentratie en neemt af van ongeveer 99% bij 1 nmol/l tot 75-89% bij ≥ 30 nmol/l, wat wijst op verzadiging van DPP-4-binding met verhoogde linagliptineconcentratie. Bij hoge concentraties, waarbij DPP- 4 volledig verzadigd is, was 70-80% van linagliptine gebonden aan andere plasma-eiwitten dan DPP-4, daarom bevond 30-20% zich in vrij plasma.
Biotransformatie
Na een orale dosis van 10 mg [14C]-linagliptine werd ongeveer 5% van de radioactiviteit uitgescheiden in de urine. Metabolisme speelt een ondergeschikte rol bij de eliminatie van linagliptine.Er werd een belangrijke metaboliet gedetecteerd met een relatieve blootstelling van 13,3% aan linagliptine bij steady state, die farmacologisch inactief was en daarom niet bijdraagt aan de remmende activiteit van linagliptine op het plasma DPP-4.
Eliminatie
Na een orale dosis [14C]-linagliptine aan gezonde proefpersonen werd ongeveer 85% van de toegediende radioactiviteit binnen 4 dagen na toediening in de feces (80%) of urine (5%) uitgescheiden. min.
Speciale populaties
Nierfalen
Er werd een open-label onderzoek met meervoudige doses uitgevoerd om de farmacokinetiek van linagliptine (dosis van 5 mg) te evalueren bij patiënten met verschillende gradaties van chronisch nierfalen in vergelijking met gezonde controlepersonen. De studie omvatte patiënten met een nierfunctiestoornis die op basis van de creatinineklaring als licht werden geclassificeerd (50 tot hemodialyse). Daarnaast waren er patiënten met T2DM en een ernstige nierfunctiestoornis (de creatinineklaring werd beoordeeld door 24-uurs metingen van de creatinineklaring in de urine of werd geschat op basis van serumcreatinine gebaseerd op de Cockcroft-Gault-formule:
CrCl = (140 - leeftijd) x gewicht / 72 x serumcreatinine [x 0,85 voor vrouwelijke patiënten], waarbij leeftijd wordt uitgedrukt in jaren, gewicht in kg en serumcreatinine in mg/dl.
Bij steady state was de blootstelling aan linagliptine bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen. Bij matige nierfunctiestoornis werd een matige 1,7-voudige toename van de blootstelling waargenomen in vergelijking met controle. L "-blootstelling bij T2DM-patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was nam ongeveer 1,4-voudig toe in vergelijking met T2DM-patiënten met een normale nierfunctie. Voorspellingen voor de steady-state AUC van linagliptine bij patiënten met ESRD duidden op een blootstelling die vergelijkbaar was met die bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie. Bovendien wordt niet verwacht dat linagliptine therapeutisch significant wordt geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom is er geen dosisaanpassing van linagliptine nodig bij patiënten met enige mate van nierfunctiestoornis.
Leverinsufficiëntie
Bij niet-diabetische patiënten met een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis (volgens de classificatie van Child-Pugh) waren de gemiddelde AUC en Cmax van linagliptine vergelijkbaar met die van hun gezonde controlepersonen na toediening van meerdere doses van 5 mg linagliptine. Geen dosisaanpassing van linagliptine wordt voorgesteld bij diabetespatiënten met een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis.
Body mass index (BMI)
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van BMI. In een populatiefarmacokinetische analyse van fase I- en fase II-gegevens had de body mass index geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van linagliptine. Klinische studies voorafgaand aan de vergunning voor het in de handel brengen zijn uitgevoerd met BMI-waarden tot 40 kg/m2.
Seks
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht. In een populatiefarmacokinetische analyse van fase I- en fase II-gegevens had geslacht geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van linagliptine.
Bejaarden
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd tot 80 jaar, aangezien leeftijd geen klinisch relevante invloed had op de farmacokinetiek van linagliptine in een populatiefarmacokinetische analyse van fase I- en fase II-gegevens oudere proefpersonen (65-80 jaar, de oudste patiënt was 78 jaar oud) ) hadden plasmaconcentraties van linagliptine die vergelijkbaar waren met die van jongere proefpersonen.
Pediatrische populatie
Er zijn nog geen onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van linagliptine bij pediatrische patiënten te karakteriseren.
Ras
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van ras. In een samengestelde analyse van beschikbare farmacokinetische gegevens, waaronder patiënten van blanke, Spaanse, Afrikaanse en Aziatische afkomst, had ras geen duidelijk effect op de plasmaconcentraties van linagliptine.Bovendien waren de farmacokinetische kenmerken van linagliptine vergelijkbaar in klinische onderzoeken. , Chinese en Kaukasische gezonde vrijwilligers.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Lever, nieren en maag-darmkanaal zijn de belangrijkste doelorganen van toxiciteit bij muizen en ratten bij herhaalde doses linagliptine die 300 keer hoger zijn dan de blootstelling bij de mens.
Bij ratten werden effecten op de voortplantingsorganen, schildklier en lymfeorganen waargenomen bij niveaus van meer dan 1500 maal de blootstelling bij de mens. Bij honden werden sterke pseudo-allergische reacties waargenomen bij gemiddelde doses, die secundair zijn aan cardiovasculaire veranderingen, die als specifiek worden beschouwd. nieren, maag, voortplantingsorganen, thymus, milt en lymfeklieren waren doelorganen voor toxiciteit bij Cynomolgus-apen bij niveaus van meer dan 450 maal de menselijke blootstelling. Bij niveaus van meer dan 100 keer de menselijke blootstelling was maagirritatie het belangrijkste resultaat bij deze apen.
Linagliptine en zijn belangrijkste metabolieten vertonen geen genotoxisch potentieel.
2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen toonden geen bewijs van carcinogeniteit bij mannelijke ratten of muizen. Alleen bij vrouwelijke muizen was er een significant hogere incidentie van maligne lymfoom bij de hoogste dosis (> 200 maal de blootstelling bij de mens), maar dit wordt niet relevant geacht voor mensen (uitleg: incidentie niet gerelateerd aan behandeling, maar vanwege de hoge variabiliteit van de incidentie van dit voorval) Op basis van deze onderzoeken is er geen zorg voor carcinogeniteit bij de mens.
De NOAEL voor vruchtbaarheid, vroege embryonale ontwikkeling en teratogeniteit bij ratten was vastgesteld op > 900 maal de blootstelling bij de mens. De NOAEL voor maternale, embryo-foetale toxiciteit en toxiciteit bij nakomelingen bij ratten was 49 maal de blootstelling bij de mens. Er werden geen teratogene effecten waargenomen bij konijnen bij > 1.000 maal de menselijke blootstelling.Een NOAEL van 78 maal de menselijke blootstelling werd afgeleid voor embryo-foetale toxiciteit bij konijnen en voor maternale toxiciteit was de NOAEL 2,1 maal de menselijke blootstelling.
Daarom wordt het onwaarschijnlijk geacht dat linagliptine de voortplanting beïnvloedt bij therapeutische blootstellingen bij mensen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet
Mannitol
Voorgegelatineerd zetmeel (van maïs)
Maïszetmeel
Copovidon
Magnesium stearaat
Coatingfilm
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Talk
Macrogol
Rood ijzeroxide (E172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen, in dozen met 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 en 120 x 1 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/11/707/001 (10 tabletten)
041401011
EU / 1/11/707/002 (14 tabletten)
041401023
EU / 1/11/707/003 (28 tabletten)
041401035
EU / 1/11/707/004 (30 tabletten)
041401047
EU / 1/11/707/005 (56 tabletten)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 tabletten)
041401062
EU / 1/11/707/007 (84 tabletten)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 tabletten)
041401086
EU / 1/11/707/009 (98 tabletten)
041401098
EU / 1/11/707/010 (100 tabletten)
041401100
EU / 1/11/707/011 (120 tabletten)
041401112
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 24 augustus 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE september 2014
