Actieve ingrediënten: Tolterodina
Detrusitol Retard 2 mg en 4 mg harde capsules met verlengde afgifte
Detrusitol-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Detrusitol 1 mg en 2 mg filmomhulde tabletten
- Detrusitol Retard 2 mg en 4 mg harde capsules met verlengde afgifte
Waarom wordt Detrusitol gebruikt? Waar is het voor?
De werkzame stof in Detrusitol Retard is tolterodine. Tolterodine behoort tot de klasse van geneesmiddelen die antimuscarinica worden genoemd.
Detrusitol Retard wordt gebruikt bij de symptomatische behandeling van het overactieve blaassyndroom. Als u lijdt aan het overactieve blaassyndroom, zult u merken dat u het plassen niet onder controle kunt houden en dat u vaak naar het toilet moet zonder waarschuwingssignalen.
Contra-indicaties Wanneer Detrusitol niet mag worden gebruikt
Gebruik Detrusitol Retard niet
- Als u allergisch (overgevoelig) bent voor tolterodine of voor één van de andere bestanddelen van het geneesmiddel
- Als u moeite heeft om urine uit de blaas te krijgen (urineretentie)
- Als u ongecontroleerd nauwekamerhoekglaucoom heeft (hoge oogdruk met verlies van gezichtsvermogen, niet goed behandeld)
- Als u lijdt aan myasthenia gravis (overmatige spierzwakte)
- Als u ernstige colitis ulcerosa (ulcus en ontsteking van de dikke darm) heeft
- Als u toxisch megacolon heeft (acute dubbele puntverwijding)
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Detrusitol inneemt
Wees extra voorzichtig met Detrusitol Retard
- Als u moeite heeft met plassen en/of een slechte urinestraal
- Als u maag-darmklachten heeft die de doorgang en/of vertering van voedsel beïnvloeden.
- Als u nierproblemen heeft (nierfalen)
- Als u leverproblemen heeft
- Als u zenuwaandoeningen heeft die de bloeddruk, de darmen of de seksuele functie beïnvloeden (elke neuropathie van het autonome zenuwstelsel)
- Als u een "hiatale hernia (hernia van een buikorgaan) heeft
- Als u lijdt aan verminderde darmmotiliteit of lijdt aan ernstige constipatie (verminderde gastro-intestinale motiliteit)
- Als u hartproblemen heeft zoals:
- Veranderde tracering van het hart (ECG)
- Trage hartslag (bradycardie)
- Belangrijke reeds bestaande hartziekte, zoals:
- cardiomyopathie (verzwakking van de hartspier)
- myocardischemie (verminderde bloedtoevoer naar het hart),
- aritmie (onregelmatige hartslag)
- en hartfalen
- Als u bijzonder lage kaliumspiegels (hypokaliëmie), calcium (hypocalciëmie) of magnesium (hypomagnesiëmie) in uw bloed heeft
Als een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts of apotheker voordat u met de behandeling begint.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Detrusitol veranderen
Tolterodine, de werkzame stof in Detrusitol Retard, kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.
Het wordt niet aanbevolen om tolterodine te gebruiken met:
- sommige antibiotica (die bijv. erytromycine, claritromycine bevatten);
- geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen (bijv. ketoconazol, itraconazol);
- geneesmiddelen die worden gebruikt om hiv te behandelen.
Detrusitol Retard moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met:
- geneesmiddelen die de doorgang van voedsel beïnvloeden (bijvoorbeeld metoclopramide en cisapride)
- geneesmiddelen om een onregelmatige hartslag te behandelen (die bijv. amiodaron, sotalol, kinidine, procaïnamide bevatten)
- andere geneesmiddelen met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met Detrusitol Retard (antimuscarine eigenschappen) of geneesmiddelen met een tegengesteld werkingsmechanisme als Detrusitol Retard (cholinerge eigenschappen). Als u nog vragen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook als u geen doktersrecept nodig heeft.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Detrusitol Retard kan voor, na of tijdens de maaltijd worden ingenomen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Detrusitol Retard mag niet worden ingenomen tijdens de zwangerschap. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden.
Voedertijd
Er zijn geen gegevens over de eliminatie van tolterodine in de moedermelk Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de toediening van Detrusitol Retard.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Detrusitol Retard kan duizeligheid, vermoeidheid veroorzaken of het gezichtsvermogen beïnvloeden. De rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan verminderd zijn.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Detrusitol Retard
Dit geneesmiddel bevat sucrose (een soort suiker). Als uw arts heeft vastgesteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, bijv. galactosemie of glucose-galactosemalabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Detrusitol: Dosering
Dosering
Gebruik Detrusitol Retard altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Neem bij twijfel contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één capsule met verlengde afgifte van 4 mg per dag, behalve voor patiënten die nier- en leverproblemen hebben of bijwerkingen ervaren, waarvoor uw arts de dosis kan verlagen tot één capsule met verlengde afgifte van 2 mg per dag.
Detrusitol Retard wordt niet aanbevolen voor kinderen.
De capsules met verlengde afgifte zijn voor oraal gebruik en moeten heel worden doorgeslikt. Kauw niet op de capsules.
Duur van de behandeling
Uw arts zal u vertellen hoe lang u Detrusitol Retard moet gebruiken. Stop niet eerder met de behandeling dan verwacht, omdat u geen onmiddellijk effect zult zien. De blaas zal enige tijd nodig hebben om zich aan te passen.Voltooi de door uw arts voorgeschreven kuur met capsules met verlengde afgifte. Als u op die datum geen effecten heeft opgemerkt, neem dan contact op met uw arts.
De voordelen van de behandeling moeten na 2 tot 3 maanden opnieuw worden beoordeeld.
Raadpleeg altijd uw arts als u overweegt te stoppen met de behandeling.
Bent u vergeten Detrusitol Retard in te nemen?
Als u bent vergeten een dosis op uw gebruikelijke tijdstip in te nemen, kunt u deze innemen zodra u eraan denkt, tenzij het te kort is voor uw volgende dosis.Sla in dat geval de gemiste dosis over en ga verder met uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit product, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Detrusitol heeft ingenomen?
Als u of iemand anders te veel capsules met verlengde afgifte heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Detrusitol?
Zoals alle geneesmiddelen kan Detrusitol Retard bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts of eerste hulp als u symptomen van angio-oedeem ervaart, zoals:
- zwelling van het gezicht, de tong of de keelholte
- moeite met slikken
- netelroos en moeite met ademhalen
U dient ook contact op te nemen met uw arts in geval van overgevoeligheidsreacties (bijv. jeuk, huiduitslag, netelroos, ademhalingsmoeilijkheden). Dit komt soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten).
Raadpleeg uw arts of ga onmiddellijk naar de eerste hulp als u een van de volgende symptomen opmerkt:
- pijn op de borst, moeite met ademhalen of de neiging om snel moe te worden (zelfs in rust), moeite met ademhalen 's nachts, zwelling in de benen.
Dit kunnen symptomen zijn van hartfalen. Dit komt soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten).
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens behandeling met Detrusitol Retard met de volgende frequenties.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
- Droge mond
Vaak voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
- sinusitis
- Duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn
- Droge ogen, wazig zicht
- Moeite met de spijsvertering (dyspepsie), constipatie, buikpijn, overmatige hoeveelheden lucht of gas in de maag of darmen
- Pijnlijk of moeilijk plassen
- Vermoeidheid
- Aanwezigheid van overtollig lichaamsvocht dat zwelling veroorzaakt (bijv. in de enkels)
- Diarree
Soms voorkomende bijwerkingen (treedt op bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
- Allergische reacties
- Nervositeit
- Tintelend gevoel in handen en voeten
- hoogtevrees
- Hartkloppingen, hartfalen, onregelmatige hartslag
- Onvermogen om de blaas te legen
- pijn op de borst
- Geheugenstoornis
Andere gemelde reacties zijn onder meer ernstige allergische reacties, verwardheid, hallucinaties, verhoogde hartslag, roodheid van de huid, brandend maagzuur, braken, angio-oedeem, droge huid en desoriëntatie. Er zijn ook meldingen geweest van verergering van dementiesymptomen bij patiënten die een behandeling voor dementie ondergaan.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
Gebruik Detrusitol Retard niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 30 ° C. Flessen: Bewaren in de originele verpakking. Blaren: Bewaar de blister in de originele verpakking.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Welke stoffen zitten er in Detrusitol Retard?
De werkzame stof in Detrusitol Retard 2 mg capsules met verlengde afgifte is 2 mg tolterodinetartraat, overeenkomend met 1,37 tolterodine.
De werkzame stof in Detrusitol Retard 4 mg capsules met verlengde afgifte is 4 mg tolterodinetartraat, overeenkomend met 2,74 tolterodine.
De hulpstoffen zijn:
- Inhoud van de capsule: suikerballen (bevat sucrose en maïszetmeel), hypromellose en heldere Surelease E-7-19010 (bevat ethylcellulose, triglyceriden met middellange keten en oliezuur)
- Shell-inhoud: Gelatine en kleurstoffen
- kleurstoffen:
- blauwgroen in de capsule met verlengde afgifte van 2 mg: indigokarmijn (E132), geel ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171)
- blauw in capsule met verlengde afgifte van 4 mg: indigokarmijn (E132), titaandioxide (E171)
- Afdrukinkt: lak (schellak), titaniumdioxide (E171), propyleenglycol, simethicon
Hoe ziet Detrusitol Retard eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Detrusitol Retard-capsules met verlengde afgifte zijn bestemd voor dagelijkse doses.
De capsule met verlengde afgifte van 2 mg is blauwgroen met een witte opdruk (symbool en 2). De harde capsule met verlengde afgifte van 4 mg is blauw met een witte opdruk (symbool en 4).
Detrusitol Retard 2 mg en 4 mg capsules met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
Dozen met daarin:
- 7 capsules met verlengde afgifte
- 14 capsules met verlengde afgifte
- 28 capsules met verlengde afgifte
- 49 capsules met verlengde afgifte
- 84 capsules met verlengde afgifte
- 98 capsules met verlengde afgifte
- 280 capsules met verlengde afgifte
- Flessen van 30, 100 en 200 capsules.
Ziekenhuisverpakkingen van 80, 160 en 320 capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
DETRUSITOL VERTRAGT RIGIDE CAPSULES MET LANGDURIGE VRIJGAVE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke harde capsule met verlengde afgifte bevat: tolterodinetartraat 2 mg of 4 mg, overeenkomend met respectievelijk 1,37 mg en 2,74 mg tolterodine.
Elke harde capsule met verlengde afgifte van 2 mg bevat maximaal 61,52 mg sucrose.
Elke harde capsule met verlengde afgifte van 4 mg bevat maximaal 123,07 mg sucrose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Harde capsules met verlengde afgifte.
De capsule met verlengde afgifte van 2 mg is blauwgroen met een witte opdruk (symbool en 2).
De harde capsule met verlengde afgifte van 4 mg is blauw met een witte opdruk (symbool en 4).
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Symptomatische behandeling van aandrangincontinentie en/of verhoogde frequentie van urineren en aandrang bij patiënten met het overactieve blaassyndroom.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Volwassenen (inclusief oudere patiënten) :
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 4 mg, behalve bij patiënten met een leverfunctiestoornis en ernstige nierfunctiestoornis (GFR
De harde capsules met verlengde afgifte kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en moeten in hun geheel worden doorgeslikt.
Het behandeleffect moet na 2-3 maanden opnieuw worden geëvalueerd (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten :
De werkzaamheid van Detrusitol Retard bij kinderen is niet aangetoond (zie rubriek 5.1) Daarom wordt Detrusitol Retard niet aanbevolen bij kinderen.
04.3 Contra-indicaties -
Tolterodine is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- Urineretentie
- Ongecontroleerd nauwehoekglaucoom
- Myasthenia gravis
- Bekende overgevoeligheid voor tolterodine of hulpstoffen
- Ernstige colitis ulcerosa
- Giftige megacolon
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Tolterodine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met:
- Significante obstructie van de blaashals met risico op urineretentie
- Obstructieve gastro-intestinale aandoeningen, bijv. pylorus stenose
- Nierfalen (zie rubrieken 4.2 en 5.2)
- Leverziekte (zie rubrieken 4.2 en 5.2)
- Neuropathie die het autonome zenuwstelsel aantast
- Hiatale hernia.
- Risico op verminderde gastro-intestinale motiliteit.
Er is waargenomen dat toediening van meerdere dagelijkse doses van 4 mg (therapeutisch) en 8 mg (supratherapeutisch) tolterodine met onmiddellijke afgifte het QTc-interval verlengt (zie rubriek 5.1).De klinische relevantie van deze gegevens is onduidelijk en hangt af van het individuele risico van de patiënt. factoren en gevoeligheden Tolterodine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging, waaronder:
- Verlenging van aangeboren of verworven en gedocumenteerde QT
- Elektrolytenstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie
- Bradycardie
- Reeds bestaande ernstige coronaire hartziekte (cardiomyopathie, myocardischemie, aritmie, hartfalen)
- Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, waaronder geneesmiddelen van klasse 1A (bijv. kinidine, procaïnamide) en klasse III (bijv. amiodaron, sotalol), antiaritmica.
Dit geldt met name bij gebruik van een krachtige CYP3A4-remmer (zie rubriek 5.1). Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers moet worden vermeden (zie rubriek 4.5 Interacties).
Zoals bij alle andere behandelingen voor symptomen van aandrang tot urineren of aandrangincontinentie, dienen mogelijke organische oorzaken van aandrang en frequentie te worden overwogen voorafgaand aan de behandeling.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Bij patiënten met een slecht CYP2D6-metabolisme wordt gelijktijdige systemische behandeling met krachtige CYP3A4-remmers zoals macrolide-antibiotica (erytromycine en claritromycine), antischimmelmiddelen (ketoconazol en itraconazol) en proteaseremmers niet aanbevolen vanwege verhoogde serumconcentraties. van overdosering (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die antimuscarine-eigenschappen hebben, kan leiden tot meer uitgesproken therapeutische effecten en bijwerkingen. Omgekeerd kan het therapeutische effect van tolterodine verminderd zijn na gelijktijdige behandeling met cholinerge muscarinereceptoragonisten.
Het effect van prokinetische geneesmiddelen zoals metoclopramide en cisapride kan worden verminderd door tolterodine.
Gelijktijdige behandeling met fluoxetine (een krachtige CYP2D6-remmer) resulteert niet in een klinisch significante interactie aangezien tolterodine en zijn CYP2D6-afhankelijke metaboliet, 5-hydroxymethyltolterodine, gelijkwaardig zijn.
Geneesmiddelinteractiestudies hebben geen interacties aangetoond met warfarine of gecombineerde orale anticonceptiva (ethinylestradiol/levonorgestrel).
Een klinisch onderzoek wees uit dat tolterodine geen metabole remmer is van CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 of 1A2. Daarom wordt geen verhoging van de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd verwacht bij toediening in combinatie met tolterodine.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tolterodine bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico bij mensen is niet bekend.
Daarom wordt DETRUSITOL Retard niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van tolterodine in de moedermelk Het gebruik van tolterodine moet tijdens de borstvoeding worden vermeden.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Aangezien dit geneesmiddel accommodatiestoornissen kan veroorzaken en de reactietijd kan beïnvloeden, kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen nadelig worden beïnvloed.
04.8 Bijwerkingen -
Gezien het farmacologische effect kan tolterodine milde tot matige antimuscarinische effecten veroorzaken, zoals een droge mond, dyspepsie en droge ogen.
De onderstaande tabel toont gegevens die zijn verkregen met DETRUSITOL Retard in klinische onderzoeken en die uit postmarketingervaring.De meest gemelde bijwerking was een droge mond, die optrad bij 23,4% van de patiënten behandeld met DETRUSITOL Retard en bij 7,7% van de patiënten behandeld met placebo .
Na het starten van de behandeling met tolterodine bij patiënten die cholinesteraseremmers gebruiken voor de behandeling van dementie, zijn er meldingen geweest van verergering van de symptomen van dementie (bijv. verwardheid, desoriëntatie, waanvoorstellingen).
Pediatrische patiënten
In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III pediatrische onderzoeken bij 710 pediatrische patiënten gedurende 12 weken was het percentage patiënten met urineweginfectie, diarree en abnormaal gedrag hoger bij patiënten die werden behandeld met tolterodine dan bij degenen die werden behandeld met placebo. (urineweginfectie: tolterodine 6,8%, placebo 3,6%; diarree: tolterodine 3,3%, placebo 0,9%; afwijkend gedrag: tolterodine 1,6%, placebo 0,4% (zie paragraaf 5.1)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem op: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
De hoogste dosis tolterodinetartraat die als enkelvoudige dosis aan gezonde vrijwilligers in de formulering met onmiddellijke afgifte werd toegediend, was 12,8 mg. De ernstigste bijwerkingen die werden waargenomen waren accommodatiestoornissen en moeilijkheden bij het plassen.
Voer in geval van overdosering een maagspoeling uit en dien actieve kool toe.
Behandel de symptomen als volgt:
• ernstige centrale anticholinerge effecten (bijv. hallucinaties, ernstige opwinding): fysostigmine toedienen.
• Convulsies of uitgesproken opwinding: dien benzodiazepinen toe.
• Ademhalingsinsufficiëntie: kunstmatige beademing geven.
• Tachycardie: -blokkers toedienen.
• Urineretentie: gebruik van de katheter.
• Mydriasis: toedienen van pilocarpine oogdruppels en/of de patiënt in het donker houden.
Een verhoging van het QT-interval werd waargenomen bij een enkele dagelijkse dosis van 8 mg tolterodine met onmiddellijke afgifte (tweemaal de aanbevolen dagelijkse dosis van de standaardformulering en driemaal de maximale blootstelling van de formulering met verlengde afgifte), toegediend over een periode van 4 dagen. In het geval van een overdosis tolterodine moeten standaard ondersteunende maatregelen worden genomen voor de behandeling van verlenging van het QT-interval.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: urinaire krampstillers.
ATC-code: G04B D07.
Tolterodine is een specifieke competitieve muscarinereceptorantagonist die in vivo selectiviteit voor de urineblaas boven speekselklieren aantoont. Een van de metabolieten van tolterodine (5-hydroxymethylderivaat) vertoont een farmacologisch profiel dat vergelijkbaar is met dat van de moederverbinding.
Bij snelle metaboliseerders draagt deze metaboliet significant bij aan het therapeutisch effect van tolterodine (zie rubriek 5.2).
Het effect van de behandeling is binnen 4 weken te verwachten.
In het fase III-programma was het primaire eindpunt de afname van het aantal incontinentie-episodes per week en de secundaire eindpunten waren de afname van het aantal micties per 24 uur en de toename van het gemiddelde urinevolume per mictie. Deze parameters worden weergegeven in de volgende tabel.
Effecten van behandeling met DETRUSITOL 4 mg Retard, eenmaal daags, na 12 weken, in vergelijking met placebo. Absolute en procentuele veranderingen ten opzichte van baseline. Verschil in behandeling DETRUSITOL vs. placebo: gemiddelde verandering geschat volgens de kleinste-kwadratenmethode en 95% betrouwbaarheidsinterval.
* 97,5% betrouwbaarheidsinterval volgens Bonferroni.
Na 12 weken behandeling meldde 23,8% (121/507) in de DETRUSITOL Retard-groep en 15,7% (80/508) in de placebogroep dat ze subjectief weinig of geen blaasproblemen hadden.
De effecten van tolterodine zijn geëvalueerd bij patiënten die een onderzoek ondergingen voor de basis urodynamische evaluatie en die, na het resultaat van de urodynamische tests, in de positieve urodynamische (motorische urgentie) of negatieve urodynamische (sensorische urgentie) groepen werden geplaatst. Binnen elke groep werden patiënten gerandomiseerd om zowel tolterodine als placebo te krijgen.De studie leverde geen overtuigend bewijs op dat tolterodine enig effect heeft op placebo bij patiënten met sensorische urgentie.
De klinische effecten van tolterodine op het QT-interval i zijn gebaseerd op ECG's die zijn verkregen van meer dan 600 behandelde patiënten, waaronder oudere patiënten en patiënten met een reeds bestaande cardiovasculaire aandoening, die met het actieve geneesmiddel werden behandeld.
Het effect van tolterodine op QT-verlenging werd verder onderzocht bij 48 gezonde vrijwilligers (mannen en vrouwen) in de leeftijd van 18-55 jaar Proefpersonen kregen 2 mg bod en 4 mg bod van tolterodine in de formulering met onmiddellijke afgifte. De resultaten (gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia) bij maximale tolterodineconcentraties (1 uur) toonden een gemiddelde toename van het QTc-interval van 5,0 en 11,8 msec voor respectievelijk de tolterodinedoses van 2 mg. bod en 4 mg bod en 19,3 msec voor mofloxacine (400 mg) gebruikt als het controlegeneesmiddel. Een farmacokinetisch/farmacodynamisch model toonde aan dat het QTc-interval wordt verlengd bij trage metaboliseerders (CYP2D6-vrij) die worden behandeld met tolterodine 2 mg bod vergelijkbaar met die waargenomen bij snelle metaboliseerders die werden behandeld met 4 mg bod. Bij beide doses tolterodine overschreed geen enkele proefpersoon, ongeacht het metabool profiel, 500 msec van de absolute QTcF-waarde of vertoonde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde van 60 msec. Deze veranderingen worden als bijzonder belangrijke drempelwaarden beschouwd. De dosis van 4 mg bod komt overeen met een maximale blootstelling (Cmax) gelijk aan driemaal die verkregen met de hoogste therapeutische dosis van de Detrusitol-capsules met verlengde afgifte.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid bij pediatrische patiënten is niet aangetoond Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken van 12 weken met tolterodine-capsules met verlengde afgifte werden uitgevoerd 710 pediatrische patiënten (486 behandeld met tolterodine en 224 behandeld met placebo) in de leeftijd 5 tot 10 jaar met verhoogde urinaire frequentie en urinaire urgentie.
In beide onderzoeken werd geen significante verandering ten opzichte van baseline waargenomen tussen de twee groepen in het totale aantal incontinentie-episodes/week (zie rubriek 4.8).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Farmacokinetische kenmerken die specifiek zijn voor deze formulering: Tolterodine capsules met verlengde afgifte resulteren in een langzamere absorptie van tolterodine dan tabletten met directe afgifte. Dientengevolge worden maximale serumconcentraties 4 (2-6) uur na toediening van de capsules waargenomen. De schijnbare halfwaardetijd van tolterodine toegediend als capsules is ongeveer 6 uur bij snelle metaboliseerders en ongeveer 10 uur bij trage metaboliseerders (CYP2D6-deficiëntie).
Na toediening van de capsules zijn de concentraties bij stabiele toestand binnen 4 dagen worden bereikt.
Er is geen effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van de capsules.
Absorptie: Na orale toediening ondergaat tolterodine een door CYP2D6 gekatalyseerd first-pass-metabolisme in de lever, wat leidt tot de vorming van de 5-hydroxymethylmetaboliet, een belangrijke farmacologisch equipotente metaboliet.
De absolute biologische beschikbaarheid van tolterodine is 17% bij snelle metaboliseerders en 65% bij trage metaboliseerders (CYP2D6-deficiëntie).
Verdeling: Tolterodine en de 5-hydroxymethylmetaboliet binden voornamelijk aan het orosomoucoïde.De ongebonden fracties zijn respectievelijk 3,7% en 36%. Het distributievolume van tolterodine is 113 liter.
Eliminatie: Tolterodine wordt na orale toediening uitgebreid gemetaboliseerd door de lever.
De primaire metabole route wordt gemedieerd door het polymorfe enzym CYP2D6 en leidt tot de vorming van de 5-hydroxymethylmetaboliet.Verdere metabolisaties leiden tot de vorming van de metabolieten 5-carbonzuur en N-gedealkyleerd 5-carbonzuur, die 51% en 29% van de metabolieten in de urine. Een deel (ongeveer 7%) van de bevolking heeft een tekort aan CYP2D6-activiteit. Het metabolismeprofiel dat voor deze patiënten (met een slechte metabole capaciteit) is vastgesteld, is dealkylering via CYP3A4-enzymen tot gedealkyleerd N-tolterodine, wat geen klinische effecten veroorzaakt.
De rest van de populatie bestaat uit snelle metaboliseerders. Bij snelle metaboliseerders is de systemische serumklaring van tolterodine ongeveer 30 l/uur. Bij patiënten met een slechte metabolische capaciteit resulteert een verminderde klaring in significant verhoogde serumconcentraties van tolterodine (ongeveer 7-voudig) en worden onbepaalbare concentraties van de 5-hydroxymethylmetaboliet gevonden.
De 5-hydroxymethylmetaboliet is farmacologisch actief en even krachtig als tolterodine. Vanwege verschillen in de eiwitbindingskenmerken van tolterodine en de 5-hydroxymethylmetaboliet, is de blootstelling (AUC) van vrij tolterodine bij patiënten met een slechte metabolische capaciteit vergelijkbaar met die van gecombineerd vrij tolterodine en 5-hydroxymethylderivaat bij patiënten met CYP2D6-activiteit wanneer gegeven in dezelfde dosis. Veiligheid, verdraagbaarheid en klinische respons zijn gelijk, ongeacht het fenotype.
De excretie van radioactiviteit na toediening van [14C]-tolterodine is ongeveer 77% in de urine en 17% in de feces. Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden en ongeveer 4% als de 5-hydroxymethylmetaboliet.De gecarboxyleerde metaboliet en de overeenkomstige gedealkyleerde metaboliet vertegenwoordigen respectievelijk ongeveer 51% en 29% van de urineterugwinning.
In het therapeutische doseringsbereik is de farmacokinetiek lineair.
Bijzondere groepen patiënten
Verminderde leverfunctie: Bij personen met levercirrose wordt een ongeveer 2 maal hogere blootstelling aan vrij tolterodine en zijn 5-hydroxymethylmetaboliet gevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornis: de gemiddelde blootstelling aan vrij tolterodine en zijn metaboliet 5-hydroxymethyl is verdubbeld bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis [inulineklaring (GFR)
Bij deze patiënten waren de plasmaspiegels van de andere metabolieten duidelijk verhoogd (tot een factor 12). De klinische relevantie van de verhoogde blootstelling aan deze metabolieten is niet bekend.Er zijn geen gegevens beschikbaar in gevallen van lichte tot matige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De blootstelling aan de werkzame stof per dosis/mg is vergelijkbaar bij volwassenen en adolescenten De gemiddelde blootstelling aan de werkzame stof per dosis/mg is ongeveer twee keer hoger bij kinderen van 5 tot 10 jaar dan bij volwassenen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Klinisch significante effecten werden niet waargenomen in toxicologische, mutagenese, carcinogenese en veiligheidsfarmacologische studies, behalve die gerelateerd aan de farmacologische effecten van het geneesmiddel.
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij muizen en konijnen.
Bij muizen waren er geen effecten van tolterodine op de vruchtbaarheid of reproductieve functie.
Tolterodine resulteerde in embryonale mortaliteit en foetale misvormingen na plasmablootstelling (Cmax of AUC) die 20 of 7 keer hoger was dan die bij behandelde mannen.
Er werden geen effecten op misvormingen waargenomen bij konijnen, maar er werden onderzoeken uitgevoerd bij plasmablootstellingswaarden (Cmax of AUC) die 20 of 3 keer hoger waren dan verwacht bij mensen na therapeutische doses.
Tolterodine, evenals zijn actieve metabolieten bij mensen, verlengt de duur van de actiepotentiaal (90% van de repolarisatie) in purkinje-vezels van honden (14-75 keer therapeutische niveaus) en blokkeert de stroom van K+ in hERG-kanalen (gekloneerde menselijke ether- a-go-go-gerelateerd gen) (0,5-26,1 maal therapeutische niveaus).
In onderzoeken bij honden na toediening van tolterodine en zijn actieve metabolieten aan mensen (doses 3,1 tot 61,0 maal de therapeutische spiegels), werd een lichte verlenging van het QT-interval waargenomen. De klinische relevantie van dit effect is niet bekend.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Inhoud van de capsule met verlengde afgifte:
Suikerballen (met sucrose en maïszetmeel)
Hypromellose
Surelease E-7-19010 helder:
Ethylcellulose
Middellange keten triglyceriden
oliezuur
Inhoud van de capsule met verlengde afgifte (omhulsel):
Gelei
Inkt voor impressie:
Lak (Schellak)
Titaandioxide (E171)
Propyleenglycol
Simethicone
Kleurstoffen in de capsule met verlengde afgifte van 2 mg (blauwgroen):
Indigokarmijn (E132)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Kleurstoffen in capsule met verlengde afgifte van 4 mg (blauw):
Indigokarmijn (E132)
Titaandioxide (E171)
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Niet bewaren boven 30°C.
Flessen: Bewaren in de originele verpakking.
Blaren: Bewaar de blister in de originele verpakking.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
DETRUSITOL Retard harde capsules met verlengde afgifte zijn verpakt in blisterverpakkingen van PVC/PVDC en aluminiumfolie met een heatsealcoating van PVDC of in HDPE-flessen met LDPE-doppen.
Pakketten
DETRUSITOL Retard harde capsules met verlengde afgifte van 2 en 4 mg zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 7, 14, 28, 49, 84, 98, 280 capsules en in flessen van 30, 100 en 200 capsules.
De ziekenhuisverpakkingen zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 80, 160 en 320 capsules.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikt product of afvalmateriaal dient te worden afgevoerd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
DETRUSITOL Retard 2 mg harde capsules met verlengde afgifte:
- Doos met 7 AIC-capsules n. 034168031
- Doos met 14 AIC-capsules n. 034168043
- Doos met 28 AIC-capsules n. 034168056
- Doos met 49 AIC-capsules n. 034168068
- Doos met 84 AIC-capsules n. 034168070
- Doos met 98 AIC-capsules n. 034168272
- Doos met 280 AIC-capsules n. 034168082
- Fles van 30 AIC-capsules n. 034168120
- Fles van 100 AIC-capsules n. 034168144
Ziekenhuisverpakkingen (in blisterverpakkingen):
- Doos met 80 AIC-capsules n. 034168094
- Doos met 160 AIC-capsules n. 034168106
- Doos met 320 AIC-capsules n. 034168118
DETRUSITOL Retard 4 mg harde capsules met verlengde afgifte:
- Doos met 7 AIC-capsules n. 034168157
- Doos met 14 AIC-capsules n. 034168169
- Doos met 28 AIC-capsules n. 034168171
- Doos met 49 AIC-capsules n. 034168183
- Doos met 84 AIC-capsules n. 034168195
- Doos met 98 AIC-capsules n. 034168284
- Doos met 280 AIC-capsules n. 034168207
- Fles van 30 AIC-capsules n. 034168245
- Fles van 100 AIC-capsules n. 034168260
Ziekenhuisverpakkingen (in blisterverpakkingen):
- Doos met 80 AIC-capsules n. 034168219
- Doos met 160 AIC-capsules n. 034168221
- Doos met 320 AIC-capsules n. 034168233
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
25 februari 2003 / 23 maart 2006