Actieve ingrediënten: Enalapril (enalaprilmaleaat), Lercanidipine (Lercanidipinehydrochloride)
Zanipril 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten
Zanipril-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Zanipril 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten
- Zanipril 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Zanipril gebruikt? Waar is het voor?
Zanipril is de vaste combinatie van een ACE-remmer (enalapril) en een calciumantagonist (lercanidipine), twee bloeddrukverlagende geneesmiddelen.
Zanipril is geïndiceerd voor de behandeling van hoge bloeddruk (hypertensie) bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle kan worden gebracht door toediening van alleen 20 mg lercanidipine. Zanipril is niet geïndiceerd voor de initiële behandeling van hypertensie.
Contra-indicaties Wanneer Zanipril niet mag worden gebruikt
Gebruik Zanipril niet:
- Als u allergisch bent voor enalapril of lercanidipine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- Als u ooit een allergische reactie heeft gehad op een soort geneesmiddel vergelijkbaar met die in Zanipril, bijv. geneesmiddelen die ACE-remmers of calciumkanaalblokkers worden genoemd.
- Als u ooit zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of het strottenhoofd heeft gehad, waardoor slikken of ademhalen (angio-oedeem) moeilijk werd (angio-oedeem) na inname van een type geneesmiddel dat een ACE-remmer wordt genoemd, of zonder bekende of erfelijke oorzaak.
- Als u diabetes of nierproblemen heeft en geneesmiddelen gebruikt die aliskiren bevatten om de bloeddruk te verlagen.
- Als u de derde maand van de zwangerschap gepasseerd bent (het is ook beter om Zanipril te vermijden tijdens de eerste maanden van de zwangerschap - zie rubriek Zwangerschap).
- Als u aan bepaalde hartaandoeningen lijdt, zoals:
- obstructie van de bloedstroom vanuit het hart, inclusief vernauwing van de aortaklep van het hart.
- onbehandeld hartfalen.
- pijn op de borst die verschijnt in rust of die steeds erger wordt of vaker voorkomt (instabiele angina pectoris).
- hartaanval minder dan een maand oud.
- Als u ernstige nierproblemen heeft of als u dialyse ondergaat.
- Als u ernstige leverproblemen heeft.
- Als u geneesmiddelen gebruikt die het levermetabolisme remmen, zoals:
- antischimmelmiddelen (bijv. ketoconazol, itraconazol).
- macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine, troleandomycine).
- antivirale middelen (bijv. ritonavir).
- Als u tegelijkertijd een ander geneesmiddel, ciclosporine genaamd, gebruikt (gebruikt na transplantaties om orgaanafstoting te voorkomen).
- Samen met grapefruit of grapefruitsap.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Zanipril inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Zanipril inneemt:
- als u een lage bloeddruk heeft (u zult zwakte of duizeligheid opmerken, vooral bij het opstaan)
- als u erg ziek bent geweest (overmatig braken) of onlangs diarree heeft gehad
- als u een natriumarm dieet volgt
- als u hartproblemen heeft
- als u een ziekte heeft waarbij de bloedvaten in de hersenen betrokken zijn
- als u nierproblemen heeft (inclusief niertransplantatie)
- als u leverproblemen heeft
- als u bloedproblemen heeft, zoals een laag of gebrek aan witte bloedcellen (leukopenie, agranulocytose), een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) of een laag aantal rode bloedcellen (anemie)
- als u een vasculaire collageenziekte heeft (bijv. lupus erythematosus, reumatoïde artritis of sclerodermie)
- als u een negroïde patiënt bent, moet u zich ervan bewust zijn dat negroïde patiënten een verhoogd risico hebben op een allergische reactie met zwelling van het gezicht, lippen, tong en keel met moeite met slikken en ademen wanneer ze ACE-remmers gebruiken.
- als u suikerziekte heeft
- als een aanhoudende droge hoest optreedt
- als u kaliumsupplementen, kaliumsparende middelen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruikt
- als u bepaalde suikers (lactose) niet verdraagt
- als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen:
- een "angiotensine II-receptorantagonist" (AIIRA) (ook bekend als sartanen - bijv. valsartan, telmisartan, irbesartan), vooral als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft
- aliskiren.
Uw arts kan uw nierfunctie, bloeddruk en de hoeveelheid elektrolyten (zoals kalium) in uw bloed met regelmatige tussenpozen controleren.
Zie ook de informatie onder het kopje "Neem Zanipril niet in".
Vertel het uw arts als u onder behandeling gaat Vertel uw arts dat u Zanipril gebruikt als u:
- een operatie of anesthesie ondergaan (inclusief tandheelkundige anesthesie)
- een behandeling volgen om cholesterol uit het bloed te verwijderen, genaamd LDL-aferese
- volg desensibilisatietherapie om het effect van allergieën voor bijen- of wespensteken te verminderen.
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden) of borstvoeding geeft (zie de rubriek "Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid").
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er geen informatie is over de werkzaamheid en veiligheid.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Zanipril wijzigen?
Zanipril mag niet samen met sommige geneesmiddelen worden ingenomen.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken, ook als u geneesmiddelen gebruikt die u zonder voorschrift kunt krijgen.Dit is omdat wanneer Zanipril samen met sommige geneesmiddelen wordt ingenomen, het effect of dat van andere geneesmiddelen kan veranderen, of dat sommige bijwerkingen vaker kunnen optreden.
Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- geneesmiddelen die kalium bevatten (inclusief zoutvervangers in diëten)
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloeddruk te verlagen, zoals angiotensine II-receptorantagonisten, diuretica (geneesmiddelen die de urineproductie verhogen) of een geneesmiddel dat aliskiren wordt genoemd
- lithium (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald type depressie te behandelen)
- geneesmiddelen tegen depressie die tricyclische antidepressiva worden genoemd
- geneesmiddelen voor psychische problemen die antipsychotica worden genoemd
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, waaronder COX-2-remmers (geneesmiddelen die ontstekingen verminderen en kunnen worden gebruikt om pijn te verlichten)
- sommige medicijnen tegen pijn of artritis, waaronder goudtherapie
- sommige medicijnen tegen hoest en verkoudheid en medicijnen voor gewichtsverlies die een stof bevatten die een 'sympathicomimeticum' wordt genoemd
- diabetesmedicatie (inclusief orale antidiabetica en insuline), astemizol of terfenadine (allergiemedicatie)
- amiodaron of kinidine (geneesmiddelen om een snelle hartslag te behandelen)
- fenytoinocarbamazepine (geneesmiddelen tegen epilepsie)
- rifampicine (een geneesmiddel om tuberculose te behandelen)
- digoxine (een geneesmiddel om hartproblemen te behandelen)
- midazolam (een geneesmiddel dat u helpt te slapen)
- bètablokkers (geneesmiddelen om hoge bloeddruk en hartproblemen te behandelen)
- een geneesmiddel tegen zweren en brandend maagzuur, cimetidine genaamd, ingenomen in dagelijkse doses van meer dan 800 mg.
Het kan zijn dat uw arts uw dosis moet wijzigen en/of andere voorzorgsmaatregelen moet nemen:
- als u een angiotensine II-receptorantagonist (AIIRA) of aliskiren gebruikt (zie ook de informatie onder "Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?" en "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel").
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
- Neem Zanipril ten minste 15 minuten voor een maaltijd in.
- Alcoholgebruik kan de effecten van Zanipril versterken, daarom is het raadzaam geen alcohol te gebruiken of het gebruik ervan te minimaliseren.
- Gebruik Zanipril niet met grapefruit of grapefruitsap.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap en vruchtbaarheid
Vertel het uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of zou kunnen worden). Normaal gesproken zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van Zanipril voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Zanipril Zanipril wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en mag niet worden ingenomen na de derde maand, aangezien het ernstige schade kan toebrengen aan uw baby bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Voedertijd
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven.Het geven van borstvoeding aan baby's (in de eerste paar weken na de geboorte), en vooral aan premature baby's, wordt niet aanbevolen als u Zanipril gebruikt. In het geval van een oudere baby, moet uw arts u informeren over de voordelen en risico's van het gebruik van Zanipril tijdens het geven van borstvoeding, in vergelijking met andere behandelingen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Vermijd het besturen van een voertuig of het bedienen van machines als u last krijgt van duizeligheid, zwakte, vermoeidheid of slaperigheid tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.
Zanipril bevat lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Zanipril: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Volwassenen: De aanbevolen dosering is één tablet per dag, elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, tenzij anders voorgeschreven door uw arts. De tablet moet bij voorkeur 's ochtends worden ingenomen, ten minste 15 minuten voor het ontbijt. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt met een beetje water.
Patiënten met nierproblemen/ouderen: Uw arts zal de dosis van het geneesmiddel bepalen op basis van hoe uw nieren werken.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Zanipril in te nemen
- Als u bent vergeten uw tablet in te nemen, sla dan de gemiste dosis over.
- Neem de volgende dosis zoals gewoonlijk.
- Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Zanipril
- Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel totdat uw arts u dat zegt.
- Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Zanipril heeft ingenomen?
Als u meer van het geneesmiddel heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of ga naar een ziekenhuis. Neem de doos mee.
Het nemen van een overmatige dosis van het medicijn kan een overmatige bloeddrukdaling en het optreden van onregelmatige hartritmes of tachycardie veroorzaken.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Zanipril
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij het gebruik van dit geneesmiddel:
Bepaalde bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als een van de volgende situaties zich voordoet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts:
- Allergische reactie met zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel die moeilijkheden met slikken of ademen kan veroorzaken.
Aan het begin van de behandeling met Zanipril kunt u zwakte of duizeligheid voelen of wazig zien; dit wordt veroorzaakt door een plotselinge daling van de bloeddruk en als dit gebeurt, kan het helpen om te gaan liggen. Als u zich hier zorgen over maakt, neem dan contact op met uw arts.
Bijwerkingen gezien met Zanipril
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Hoesten, duizelig worden, hoofdpijn.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Veranderingen in bloedwaarden zoals verlaagd aantal bloedplaatjes, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, nervositeit (angst), duizeligheid bij het opstaan, duizeligheid, snelle hartslag, snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen), plotselinge roodheid van het gezicht , nek of borstkas (blozen), lage bloeddruk, buikpijn, constipatie, misselijkheid, hoge leverenzymwaarden, rode huid, gewrichtspijn, vaker moeten plassen, zich zwak voelen, moe, opvliegers, gezwollen enkels.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Bloedarmoede, allergische reacties, oorsuizen (tinnitus), flauwvallen, droge keel, keelpijn, indigestie, zoute tonggevoel, diarree, droge mond, vergroot tandvlees, allergische reactie met zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel met moeite bij slikken en ademen, huiduitslag, netelroos, 's nachts wakker worden om te plassen, hoge urineproductie, impotentie.
Bijkomende bijwerkingen van afzonderlijk ingenomen enalapril of lercanidipine
Enalapril
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Wazig zicht.
Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 mensen)
Depressie, pijn op de borst, veranderingen in het hartritme, angina, kortademigheid, smaakstoornis, verhoogde bloedcreatininespiegels (meestal gezien in een test).
Soms (treedt op bij minder dan 1 op de 100 mensen)
Bloedarmoede (inclusief aplastische en hemolytische anemie), plotselinge daling van de bloeddruk, verwardheid, slapeloosheid of slaperigheid, tintelingen of gevoelloosheid in de huid, hartaanval (mogelijk als gevolg van een zeer lage bloeddruk bij sommige risicopatiënten, waaronder patiënten met problemen met bloedtoevoer naar het hart of de hersenen), beroerte (mogelijk als gevolg van een zeer lage bloeddruk bij risicopatiënten), loopneus, keelpijn en heesheid, astma, verminderde darmmotiliteit, ontsteking van de alvleesklier, malaise, maagklachten (maag irritatie), maagzweer, anorexia, meer zweten, jeuk of netelroos, haaruitval, verminderde nierfunctie, nierfalen, hoog eiwitgehalte in de urine (gemeten in een test), spierkrampen, algemeen gevoel van onwel zijn (malaise), hoge temperatuur (koorts), laag bloedsuiker of natriumgehalte, hoog ureumgehalte in het bloed (alle gedetecteerd met een bloedtest).
Zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 mensen)
Abnormale laboratoriumwaarden zoals verminderd aantal witte bloedcellen, verminderde beenmergfunctie, auto-immuunziekte, veranderde dromen of slaapstoornissen, fenomeen van Raynaud (waarbij handen en voeten erg koud en wit kunnen worden door verminderde bloedstroom), longinfiltraten , ontsteking van de neus, longontsteking, leverproblemen zoals verminderde leverfunctie, ontsteking van de lever, geelzucht (gele verkleuring van de huid en/of het wit van de ogen), verhoogde bilirubinespiegels (gemeten met een bloedtest), erythema multiforme ( rode vlekken van verschillende vormen op de huid), Stevens-Johnson-syndroom (een ernstige huidaandoening waarbij roodheid en vervelling van de huid, blaren of zweren, of vervelling van de bovenste laag van de huid optreden), verminderde urineproductie, vergroting van de borstklier bij de mens.
Zeer zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 mensen)
Zwelling van de darm (intestinaal angio-oedeem).
Lercanidipine
Zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 1.000 mensen)
Angina pectoris (pijn op de borst veroorzaakt door onvoldoende bloedtoevoer naar het hart), braken, brandend maagzuur, spierpijn.
Zeer zelden (treedt op bij minder dan 1 op de 10.000 mensen)
Pijn op de borst.
Patiënten met reeds bestaande angina pectoris kunnen een verhoogde frequentie, duur of ernst van aanvallen ervaren met de geneesmiddelengroep waartoe lercanidipine behoort. Er kunnen geïsoleerde gevallen van een hartaanval worden waargenomen.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Neem contact op met uw arts of apotheker voor meer informatie over bijwerkingen. Ze hebben allebei een completere lijst met bijwerkingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister en de doos na het woord EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht Bewaren beneden 25°C.
Geneesmiddelen niet weggooien via het afvalwater of met huishoudelijk afval.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit zal helpen om het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Zanipril
De werkzame bestanddelen zijn enalaprilmaleaat en lercanidipinehydrochloride Elke filmomhulde tablet bevat: 20 mg enalaprilmaleaat (overeenkomend met 15,29 mg enalapril) en 10 mg lercanidipinehydrochloride (overeenkomend met 9,44 mg lercanidipine).
De andere ingrediënten zijn:
- Kern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumcarboxymethylzetmeel type A, povidon K30, natriumwaterstofcarbonaat, magnesiumstearaat.
- Filmomhulling: 5 cP hypromellose, titaniumdioxide (E171), talk, macrogol 6000, chinolinegeel (E104), ijzeroxide geel (E172).
Hoe ziet Zanipril er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Zanipril 20 mg/10 mg zijn gele, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten van 8,5 mm.
Zanipril 20 mg / 10 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 en 100 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
ZANIPRIL 20 MG / 20 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg enalaprilmaleaat (overeenkomend met 15,29 mg enalapril) en 20 mg lercanidipinehydrochloride (overeenkomend met 18,88 mg lercanidipine).
Hulpstoffen met bekende effecten: één tablet bevat 204 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tablet.
Oranje, ronde, biconvexe tabletten van 12 mm.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Behandeling van essentiële hypertensie als vervangingstherapie bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk voldoende onder controle is met 20 mg enalapril en 20 mg lercanidipine gelijktijdig toegediend als afzonderlijke tabletten.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet per dag, ten minste 15 minuten voor de maaltijd.
Bejaarden: de dosis hangt af van de nierfunctie van de patiënt (zie "Nierfunctiestoornis").
Patiënten met nierinsufficiëntie: Zanipril is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (hemodialyse van de creatinineklaring (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Patiënten met leverinsufficiëntie: Zanipril is gecontra-indiceerd bij ernstige leverinsufficiëntie. Bijzondere voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het starten van de behandeling bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Pediatrische populatie: Er is geen specifiek gebruik van Zanipril bij pediatrische patiënten voor de indicatie hypertensie.
Wijze van toediening
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel.
- De behandeling moet 's ochtends ten minste 15 minuten voor het ontbijt worden toegediend.
- Dit geneesmiddel mag niet worden ingenomen met grapefruitsap (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zanipril mag niet worden gegeven in de volgende gevallen:
• overgevoeligheid voor een ACE-remmer of dihydropyridine calciumkanaalblokker of voor een van de hulpstoffen die in het geneesmiddel aanwezig zijn
• voorgeschiedenis van angio-oedeem veroorzaakt door eerdere behandeling met ACE-remmers
• erfelijk of idiopathisch angio-oedeem
• tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6)
• linkerventrikelejectieobstructie, inclusief aortastenose
• onbehandeld congestief hartfalen
• onstabiele angina pectoris
• myocardinfarct minder dan een maand geleden
• ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
• ernstige leverinsufficiëntie
• gelijktijdige behandeling met:
of krachtige CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.5)
o ciclosporine (zie rubriek 4.5)
o grapefruitsap (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Zanipril met geneesmiddelen die aliskiren bevatten, is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid GFR
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Symptomatische hypotensie
Symptomatische hypotensie is zelden waargenomen bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie.Bij hypertensieve patiënten die met enalapril worden behandeld, is de kans groter dat symptomatische hypotensie optreedt als de patiënt hypovolemisch is, bijvoorbeeld in het geval van therapie met diuretica, zoutbeperking in de voeding, dialyse, diarree of braken (zie rubriek 4.5). Symptomatische hypotensie is waargenomen bij patiënten met hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie. Dit komt vaker voor bij patiënten met ernstiger hartfalen, na het gebruik van hoge doses lisdiuretica , hyponatriëmie of nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient de behandeling onder medisch toezicht te worden gestart en dienen de patiënten nauwlettend te worden gevolgd in geval van dosisaanpassing van enalapril en/of van het diureticum. Soortgelijke overwegingen gelden voor patiënten met cardiale ischemie of cerebrovasculaire ziekte voor wie een "buitensporige" verlaging van de bloeddruk kan leiden tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident.
Als hypotensie optreedt, moet de patiënt in rugligging worden geplaatst en, indien nodig, een intraveneuze infusie van zoutoplossing krijgen. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die over het algemeen zonder problemen kunnen worden gegeven zodra de bloeddruk is gestegen na volumevergroting.
Bij sommige patiënten met hartfalen met normale of lage bloeddruk kan toediening van enalapril een verdere verlaging van de systemische bloeddruk veroorzaken. Dit effect is te verwachten en is over het algemeen geen reden voor stopzetting van de behandeling. Als hypotensie symptomatisch wordt, dosisverlaging en/of of stopzetting van het diureticum en/of enalapril kan nodig zijn.
Syndroom van sinusknoopdisfunctie
Bijzondere voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het gebruik van lercanidipine bij patiënten met sinusknoopdisfunctiesyndromen (als er geen pacemaker is geïmplanteerd).
Linkerventrikeldisfunctie en cardiale ischemie
Hoewel gecontroleerde hemodynamische onderzoeken geen verslechtering van de ventriculaire functie hebben aangetoond, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie tijdens de behandeling met calciumkanaalblokkers. Het is aangetoond dat patiënten met cardiale ischemie een verhoogd cardiovasculair risico hebben tijdens behandeling met enkele kortwerkende dihydropyridines Hoewel lercanidipine een lange werkingsduur heeft, is voorzichtigheid geboden bij dergelijke patiënten.
In zeldzame gevallen kunnen sommige dihydropyridines precordiale pijn of angina pectoris veroorzaken. In zeer zeldzame gevallen kunnen deze aanvallen bij patiënten met reeds bestaande angina pectoris optreden met een grotere frequentie, duur of hevigheid. Er kunnen geïsoleerde gevallen van een myocardinfarct worden waargenomen (zie rubriek 4.8).
Nierfalen
Bijzondere voorzichtigheid is geboden tijdens de beginfase van de behandeling met enalapril bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis Routinecontrole van serumkalium en creatinine maakt deel uit van de normale medische behandeling van deze patiënten tijdens de behandeling met enalapril.
Gevallen van nierfalen geassocieerd met het gebruik van enalapril zijn voornamelijk gemeld bij patiënten met ernstige hartdisfunctie of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose Indien snel gediagnosticeerd en adequaat behandeld, is nierfalen na behandeling met enalapril over het algemeen reversibel.
In sommige gevallen van hypertensie zonder reeds bestaande nierziekte kan de combinatie van enalapril met een diureticum leiden tot verhoogde bloedureum- en creatininespiegels Een verlaging van de enalaprildosis en/of stopzetting van enalapril kan noodzakelijk zijn diureticum. In deze gevallen moet de mogelijkheid van latente nierarteriestenose worden overwogen (zie rubriek 4.4, Renovasculaire hypertensie).
Renovasculaire hypertensie
Patiënten met bilaterale nierarteriestenose of arteriestenose van slechts één functionerende nier lopen een bijzonder risico op het ontwikkelen van hypotensie of nierfalen na behandeling met ACE-remmers. Verlies van nierfunctie kan alleen optreden bij kleine veranderingen in serumcreatinine. Bij deze patiënten moet de behandeling worden gestart onder strikt medisch toezicht, met verlaagde doses, zorgvuldige titratie en monitoring van de nierfunctie.
Niertransplantatie
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van lercanidipine of enalapril bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. Behandeling van deze patiënten met Zanipril wordt daarom niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Het antihypertensieve effect van lercanidipine kan versterkt zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie.
In zeldzame gevallen is behandeling met ACE-remmers in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en zich ontwikkelt tot fulminante levernecrose, soms met een fatale afloop. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend.Patiënten die na behandeling met ACE-remmers geelzucht of een duidelijke verhoging van leverenzymen ontwikkelen, moeten stoppen met het gebruik van de ACE-remmer en een passende behandeling krijgen.
Neutropenie / agranulocytose
Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die ACE-remmers gebruiken. Bij patiënten met een normale nierfunctie en zonder bijzondere risicofactoren komt neutropenie zelden voor. Enalapril dient met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met collageenvaatziekte die immunosuppressiva, allopurinol, procaïnamide of een combinatie van deze risicofactoren krijgen, met name in aanwezigheid van een reeds bestaande verminderde nierfunctie. sommige gevallen reageerden niet op intensieve antibiotische therapie Als enalapril bij dergelijke patiënten wordt gebruikt, wordt geadviseerd om het aantal witte bloedcellen periodiek te controleren en moeten patiënten worden geïnformeerd over de noodzaak om tekenen van infectie aan uw arts te melden.
Overgevoeligheid / angioneurotisch oedeem
Gevallen van angio-oedeem van het gezicht, de ledematen, de lippen, de tong, de glottis en/of het strottenhoofd zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, waaronder enalapril. Dit kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. In deze gevallen moet het gebruik van enalapril worden stopgezet. onmiddellijk stopgezet en de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de symptomen volledig verdwijnen voordat het ziekenhuis wordt ontslagen. In gevallen waarin de zwelling beperkt blijft tot de tong, zonder ademhalingsinsufficiëntie, kunnen patiënten langdurige observatie nodig hebben, aangezien behandeling met antihistaminica en corticosteroïden mogelijk niet voldoende is.
Een fatale afloop is zeer zelden gemeld als gevolg van angioneurotisch oedeem van het strottenhoofd of de tong.Patiënten met betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd, met name degenen met een voorgeschiedenis van luchtwegchirurgie, kunnen last krijgen van ademhalingsobstructie.
In geval van betrokkenheid van de tong, glottis of strottenhoofd, resulterend in luchtwegobstructie, moet onmiddellijk een geschikte behandeling worden gestart, bijv. subcutane toediening van adrenaline (verdunning 1: 1000) van 0,3 ml tot 0,5 ml en/of neem alle nodige maatregelen om een open luchtweg te verzekeren.
Een hogere incidentie van angio-oedeem na het gebruik van ACE-remmers is gemeld bij negroïde patiënten in vergelijking met niet-negroïde patiënten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat niet wordt veroorzaakt door het gebruik van ACE-remmers, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem bij toediening van een ACE-remmer (zie rubriek 4.3).
Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie met insectengif
Gevaarlijke anafylactoïde reacties zijn zelden opgetreden tijdens desensibilisatietherapie tegen insectenvergiften en gelijktijdig gebruik van een ACE-remmer.Dergelijke reacties kunnen worden voorkomen door de ACE-remmer voorafgaand aan elke desensibilisatiebehandeling tijdelijk te onderbreken.
Anafylactoïde reacties tijdens aferese van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL)
Gevaarlijke anafylactoïde reacties zijn zelden voorgekomen tijdens low-density lipoproteïne (LDL)-aferese met dextraansulfaat bij patiënten die ACE-remmers krijgen. Dergelijke reacties kunnen worden voorkomen door de ACE-remmer voorafgaand aan elke aferese tijdelijk te onderbreken.
Hypoglykemie
Diabetespatiënten die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline en die beginnen met de behandeling met ACE-remmers, dienen geadviseerd te worden zorgvuldig te controleren op hypoglykemie, vooral tijdens de eerste maand van gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.5).
Hoest
Hoesten is waargenomen bij het gebruik van ACE-remmers Deze hoest is normaal gesproken niet-productief, aanhoudend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Bij de differentiële diagnose van hoest moet rekening worden gehouden met door ACE-remmers geïnduceerde hoest.
Chirurgie / Anesthesie
Bij patiënten die een grote operatie ondergaan of tijdens anesthesie met bloeddrukverlagende middelen, remt enalapril de vorming van angiotensine II, die anders zou optreden als gevolg van compenserende reninesecretie. Als hypotensie optreedt als gevolg van dit mechanisme, kan dit worden gecorrigeerd door het volume te vergroten.
Hyperkaliëmie
Verhoging van het serumkalium is waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, waaronder enalapril Risicofactoren voor hyperkaliëmie zijn: nierfalen, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, gelijktijdige voorvallen zoals uitdroging, acuut hartinfarct falen, metabole acidose en gelijktijdige inname van kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers, evenals gelijktijdige inname met andere geneesmiddelen die de serumkaliumspiegels kunnen verhogen (bijv. heparine) Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutvervangers bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan leiden tot een significante verhoging van het kaliumserum. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms fatale aritmieën veroorzaken.
Als gelijktijdig gebruik van enalapril en een van de hierboven genoemde middelen is geïndiceerd, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt en moet het serumkalium regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Lithium
Het gecombineerde gebruik van lithium en enalapril wordt over het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) verhoogt. Dubbele blokkade van het RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Als dual block-therapie absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen worden gedaan onder toezicht van een specialist en met nauwgezette en frequente controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
CYP3A4-inductoren
CYP3A4-inductoren zoals anticonvulsiva (bijv. fenytoïne, carbamazepine) en rifampicine kunnen de serumspiegels van lercanidipine verlagen en daarom kan de werkzaamheid ervan minder zijn dan verwacht (zie rubriek 4.5).
etnische verschillen
Net als bij andere ACE-remmers lijkt enalapril minder effectief te zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten, mogelijk omdat de plasmareninespiegels vaak lager zijn bij negroïde hypertensieve patiënten.
Zwangerschap
Het gebruik van Zanipril wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Behandeling met ACE-remmers, zoals enalapril, dient niet te worden gestart tijdens de zwangerschap Tenzij toediening van ACE-remmers essentieel wordt geacht, dienen patiënten die zwanger willen worden over te schakelen op antihypertensiva behandeling met ACE-remmers moet onmiddellijk worden gestopt en, indien nodig, alternatieve de therapie moet worden gestart zodra de zwangerschap is vastgesteld.
Het gebruik van lercanidipine wordt ook niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubriek 4.6).
Voedertijd
Het gebruik van Zanipril wordt niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie zijn niet aangetoond in gecontroleerde onderzoeken bij kinderen.
Alcohol
Alcoholgebruik dient vermeden te worden aangezien dit het vaatverwijdende effect van antihypertensiva kan versterken (zie rubriek 4.5).
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen Zanipril niet gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Het antihypertensieve effect van Zanipril kan worden versterkt door andere hypotensiva zoals diuretica, bètablokkers, alfablokkers en andere stoffen.
Bovendien werden de volgende interacties waargenomen met een of andere componenten van de associatie.
Enalaprilmaleaat
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Gegevens uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren geassocieerd is met een hogere frequentie van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) vergeleken met het gebruik van een enkelvoudig middel dat actief is op het RAAS-systeem (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
ACE-remmers verminderen door diuretica geïnduceerd kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, esplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante verhoging van de serumkaliumspiegel. Als gelijktijdig gebruik is geïndiceerd vanwege aangetoonde hypokaliëmie, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt en met frequente controle van het serumkalium (zie rubriek 4.4).
Diuretica (thiaziden of lisdiuretica)
Eerdere behandeling met hooggedoseerde diuretica kan leiden tot hypovolemie en een risico op hypotensie bij het starten van de behandeling met enalapril (zie rubriek 4.4) De hypotensieve effecten kunnen worden verminderd door stopzetting van het diureticum, door het bloedvolume of de zoutinname te verhogen of door de behandeling te starten met een verlaagde dosis enalapril.
Andere antihypertensiva
Gelijktijdig gebruik met andere antihypertensiva kan de hypotensieve effecten van enalapril versterken. Gelijktijdig gebruik van nitroglycerine en andere nitraten of vaatverwijders kan leiden tot een verdere verlaging van de bloeddruk.
Lithium
Omkeerbare verhogingen van serumconcentraties en toxiciteit van lithium zijn gemeld bij gelijktijdige toediening met ACE-remmers. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de serumlithiumconcentratie verhogen, wat resulteert in een verhoogd risico op lithiumtoxiciteit bij ACE-remmers.Het gebruik van enalapril met lithium wordt daarom niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk blijkt, moet zorgvuldige controle van de serumlithiumspiegels worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Tricyclische antidepressiva / antipsychotica / anesthetica / narcotica
Het gelijktijdig gebruik van sommige anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 4.4).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmers
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) kunnen de effecten van diuretica en andere antihypertensiva verminderen. Bijgevolg kunnen NSAID's en selectieve COX-2-remmers het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten of ACE-remmers verzwakken.
Gelijktijdige inname van NSAID's (inclusief COX-2-remmers) en angiotensine II-receptorantagonisten of ACE-remmers oefent een additief effect uit op de verhoging van het serumkalium en kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie. Deze effecten zijn over het algemeen reversibel. In zeldzame gevallen, acute nierfalen kan optreden, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zoals ouderen of patiënten met hypovolemie, inclusief patiënten die met diuretica worden behandeld.) Gelijktijdige inname van de bovengenoemde geneesmiddelen moet daarom met voorzichtigheid worden behandeld bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn en de nierfunctie dient na het starten van de gelijktijdige therapie periodiek te worden gecontroleerd.
Goud
Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer opvliegers, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die behandeld werden met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en gelijktijdige toediening van ACE-remmers, waaronder enalapril.
Sympathicomimetica
Sympathicomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen.
Antidiabetica
Epidemiologische studies hebben gesuggereerd dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insuline, orale bloedglucoseverlagende middelen) het hypoglykemische effect van laatstgenoemde kan verhogen, met het risico op hypoglykemie.Deze gevallen lijken waarschijnlijker op te treden tijdens de eerste weken. van gecombineerde behandeling en bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Alcohol
Alcohol versterkt het hypotensieve effect van ACE-remmers.
Acetylsalicylzuur, trombolytica en -blokkers
Enalapril kan veilig worden toegediend samen met acetylsalicylzuur (in doses die geschikt zijn voor cardiovasculaire profylaxe), trombolytica en bètablokkers.
Lercanidipine
CYP3A4-remmers
Aangezien lercanidipine wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym, kan gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers en -inductoren een interactie aangaan met het metabolisme en de eliminatie van lercanidipine.
Gelijktijdige toediening van lercanidipine met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, erytromycine, troleandomycine) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Een interactiestudie met ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, toonde een aanzienlijke toename van de plasmaspiegels van lercanidipine aan (een 15-voudige toename van het gebied onder de geneesmiddelconcentratie/tijd-curve, AUC, en een 8-voudige toename van Cmax. voor de S-lercanidipine-eutomeer).
Cyclosporine
Ciclosporine en lercanidipine mogen niet samen worden gebruikt (zie rubriek 4.3).
Na gelijktijdige toediening van lercanidipine en ciclosporine werd een verhoging van de plasmaspiegels van beide werkzame stoffen waargenomen. Een onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers toonde aan dat wanneer ciclosporine 3 uur na inname van lercanidipine wordt toegediend, de plasmaspiegels van lercanidipine niet veranderen, terwijl de AUC van ciclosporine met 27% stijgt. Gelijktijdige toediening van lercanidipine met ciclosporine veroorzaakte een drievoudige verhoging van de plasmaspiegels van lercanidipine en een verhoging van 21% van de AUC van ciclosporine.
Grapefruit SAP
Lercanidipine mag niet samen met grapefruitsap worden ingenomen (zie rubriek 4.3).
Zoals met andere dihydropyridines, is lercanidipine gevoelig voor de metabole remming veroorzaakt door grapefruitsap, met als gevolg een toename van de systemische beschikbaarheid en een toename van het hypotensieve effect.
Alcohol
Alcoholgebruik dient vermeden te worden aangezien dit het vaatverwijdende effect van antihypertensiva kan versterken (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-substraten
Voorzichtigheid is geboden wanneer lercanidipine wordt voorgeschreven samen met andere substraten van CYP3A4, zoals terfenadine, astemizol, klasse III anti-aritmica zoals amiodaron en kinidine.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van lercanidipine met inductoren van CYP3A4 zoals anti-epileptica (bijv. fenytoïne, carbamazepine) en rifampicine moet met voorzichtigheid gebeuren omdat het antihypertensieve effect kan worden verminderd.Bloeddruk moet vaker dan normaal worden gecontroleerd.
Digoxine
Bij patiënten die een chronische behandeling met β-methyldigoxine ondergingen, vertoonde gelijktijdige toediening van 20 mg lercanidipine geen farmacokinetische interactie. Gezonde vrijwilligers die met digoxine werden behandeld, vertoonden na toediening van 20 mg lercanidipine een gemiddelde toename van 33% van de Cmax van digoxine, terwijl de AUC en de renale klaring niet significant veranderden.Patiënten die gelijktijdig werden behandeld met digoxine om tekenen van digoxinetoxiciteit te detecteren.
midazolam
Bij oudere vrijwilligers verhoogde gelijktijdige orale toediening van 20 mg midazolam de absorptie van lercanidipine (ongeveer 40%) en verlaagde de absorptiesnelheid (vertraagde tmax van 1,75 tot 3 uur).
Metoprolol
Bij gelijktijdige toediening van lercanidipine met metoprolol - een bètablokker die voornamelijk door de lever wordt geëlimineerd - bleef de biologische beschikbaarheid van metoprolol ongewijzigd, terwijl die van lercanidipine met 50% werd verminderd. Dit effect kan te wijten zijn aan de verminderde bloedstroom in de lever die wordt veroorzaakt door bètablokkers en kan daarom ook optreden bij andere geneesmiddelen van deze klasse. Niettemin kan lercanidipine veilig gelijktijdig met β-adrenerge receptorblokkers worden gebruikt.
cimetidine
De plasmaspiegels van lercanidipine veranderen niet significant bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met 800 mg cimetidine per dag, maar voorzichtigheid is geboden bij hogere doses, aangezien zowel de biologische beschikbaarheid van lercanidipine als het hypotensieve effect ervan kan toenemen.
Fluoxetine
Een interactiestudie met fluoxetine (een remmer van CYP2D6 en CYP3A4), uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 65 ± 7 jaar (gemiddelde ± sd), toonde geen klinisch relevante verandering in de farmacokinetische eigenschappen van lercanidipine.
Simvastatine
Bij herhaalde gelijktijdige toediening van een dosis van 20 mg lercanidipine en 40 mg simvastatine veranderde de AUC van lercanidipine niet significant, terwijl de AUC van simvastatine met 56% toenam en die van zijn belangrijkste actieve metaboliet, het β-hydroxyzuur, met 28%. Het is onwaarschijnlijk dat deze veranderingen klinisch relevant zijn. Er wordt geen interactie verwacht als lercanidipine 's ochtends en simvastatine' s avonds wordt toegediend, zoals aangegeven voor dit geneesmiddel.
Warfarine
Gelijktijdige toediening van 20 mg lercanidipine door nuchtere gezonde vrijwilligers verandert de farmacokinetiek van warfarine niet.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap
Enalapril
Het gebruik van ACE-remmers (enalapril) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4) Het gebruik van ACE-remmers (enalapril) is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). 4.4).
Er is geen definitief epidemiologisch bewijs beschikbaar over het risico op teratogenese na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Tenzij toediening van ACE-remmers essentieel wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op behandeling met alternatieve antihypertensiva, die veilig zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap.Zodra de zwangerschap is vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden gestaakt en, indien nodig, een alternatieve therapie worden gestart.
Blootstelling aan behandeling met ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester induceert foetale toxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3). Er zijn gevallen van oligohydramnion bij de moeder opgetreden, die vermoedelijk wijzen op een verminderde nierfunctie van de foetus en die contracturen van ledematen, craniofaciale deformaties en de ontwikkeling van pulmonale hypoplasie kunnen veroorzaken. Zwangerschap, echografie van de nierfunctie en schedel wordt aanbevolen. Kinderen van wie de moeder ACE-remmers heeft nauwlettend gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Lercanidipine
Studies uitgevoerd bij dieren die met lercanidipine werden behandeld, lieten geen teratogene effecten zien, die in plaats daarvan werden waargenomen bij het gebruik van andere dihydropyridineverbindingen.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan lercanidipine tijdens de zwangerschap. Daarom wordt het gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger willen worden niet aanbevolen, tenzij effectieve anticonceptiemaatregelen zijn genomen.
Combinatie van enalapril en lercanidipine
Er zijn geen of weinig gegevens over het gebruik van de combinatie enalapril/lercanidipine bij zwangere vrouwen. Dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van Zanipril is gecontra-indiceerd in het tweede en derde trimester van de zwangerschap.Het wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Voedertijd
Enalapril
Beperkte farmacokinetische gegevens tonen zeer lage concentraties in moedermelk aan (zie rubriek 5.2). Hoewel deze concentraties klinisch niet relevant lijken, wordt het gebruik van enalapril bij borstvoeding niet aanbevolen voor premature baby's en in de eerste paar weken na de bevalling, vanwege het hypothetische risico op cardiovasculaire en renale effecten en omdat er onvoldoende klinische ervaring is.
Bij oudere kinderen kan enalapril, indien dit voor de moeder noodzakelijk wordt geacht, worden ingenomen tijdens de borstvoeding, maar in dit geval moet het kind worden gevolgd voor mogelijke bijwerkingen.
Lercanidipine
De uitscheiding van lercanidipine in de moedermelk is niet bekend.
Combinatie van enalapril en lercanidipine
Daarom wordt het gebruik van Zanipril niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Omkeerbare biochemische veranderingen in de kop van spermatozoa, die de bevruchting kunnen belemmeren, zijn gemeld bij sommige patiënten die werden behandeld met calciumkanaalblokkers. In het licht van herhaalde bevruchting in vitro mislukt, en bij gebrek aan andere verklaringen, is het mogelijk om de oorzaak toe te schrijven aan calciumkanaalblokkers.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Zanipril heeft een matige invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is echter geboden aangezien symptomen zoals duizeligheid, asthenie, vermoeidheid en in zeldzame gevallen slaperigheid kunnen optreden (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen -
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Zanipril werd geëvalueerd in vijf dubbelblinde gecontroleerde klinische onderzoeken en in twee open-label langetermijnonderzoeken. In totaal kregen 1.141 patiënten Zanipril in een dosis van 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg en 20 mg/20 mg. De bijwerkingen van de combinatie zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die zijn waargenomen na eenmalige toediening van een of ander bestanddeel. De meest gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met Zanipril waren: hoesten (4,03%), duizeligheid (1,67%) en hoofdpijn (1,67%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In de onderstaande tabel zijn bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken met toediening van Zanipril 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg en 20 mg / 20 mg en waarvoor een redelijk causaal verband is vastgesteld, gerangschikt volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse en volgens frequentie: zeer gemeenschappelijk (≥1 / 10), gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Bijwerkingen die bij slechts één patiënt optreden, worden vermeld onder de frequentie zelden.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De incidentie van geselecteerde en vermelde bijwerkingen, vaak waargenomen met enalapril en lercanidipine als monotherapieën, wordt weergegeven in de onderstaande tabel, zoals gerapporteerd in een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch klinisch onderzoek:
Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten.
Bijwerkingen die zijn gemeld voor een van de afzonderlijke componenten (enalapril of lercanidipine) kunnen ook mogelijke bijwerkingen van Zanipril zijn, zelfs als ze niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Enalapril
De gemelde bijwerkingen van enalapril zijn:
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel:
Soms: anemie (inclusief aplastische en hemolytische vormen)
Zelden: neutropenie, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, trombocytopenie, agranulocytose, beenmergfalen, pancytopenie, lymfadenopathie, auto-immuunziekten
Endocriene aandoeningen:
Niet bekend: Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH).
Metabolisme en voedingsstoornissen:
Soms: hypoglykemie (zie rubriek 4.4)
Psychische stoornissen en pathologieën van het zenuwstelsel:
Vaak: hoofdpijn, depressie
Soms: verwardheid, slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, duizeligheid
Zelden: abnormale dromen, slaapstoornissen
Oogaandoeningen:
Zeer vaak: wazig zien
Hart- en vaataandoeningen:
Zeer vaak: duizeligheid
Vaak: hypotensie (inclusief orthostatische hypotensie), syncope, pijn op de borst, aritmie, angina pectoris, tachycardie
Soms: orthostatische hypotensie, hartkloppingen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident*, mogelijk als gevolg van overmatige hypotensie bij hoogrisicopatiënten (zie rubriek 4.4)
Zelden: fenomeen van Raynaud
* Incidentiecijfers in klinische onderzoeken waren vergelijkbaar tussen degenen die werden behandeld met placebo versus die met actieve controle.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer vaak: hoesten
Vaak: dyspneu
Soms: rinorroe, orofaryngeale pijn en dysfonie, bronchospasme/astma
Zelden: longinfiltraten, rhinitis, allergische alveolitis / eosinofiele pneumonie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak: misselijkheid
Vaak: diarree, buikpijn, dysgeusie
Soms: ileus, pancreatitis, braken, dyspepsie, constipatie, anorexia, maagstoornis, droge mond, maagzweer
Zelden: stomatitis, afteuze stomatitis, glossitis
Zeer zelden: intestinaal angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen:
Zelden: leverfalen, hepatitis - zowel hepatocellulair als cholestatisch, hepatitis met necrose, cholestase (inclusief geelzucht)
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak: uitslag, overgevoeligheid / angio-oedeem: gevallen van angioneurotisch oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of strottenhoofd zijn gemeld (zie rubriek 4.4)
Soms: diaforese, pruritus, urticaria, alopecia
Zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse, pemphigus, erytrodermie.
Er is een symptoomcomplex gemeld dat enkele of alle van de volgende aandoeningen kan omvatten: koorts, serositis, vasculitis, myalgie/myositis, artralgie/artritis, antinucleaire antilichaam (ANA) positiviteit, hoge erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR), eosinofilie en leukocytose. Mogelijkheid van het optreden van huiduitslag, lichtgevoeligheid of andere dermatologische manifestaties.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: nierfunctiestoornis, nierfalen, proteïnurie
Zelden: oligurie
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst:
Soms: impotentie
Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak: asthenie
Vaak: vermoeidheid
Soms: spierspasmen, opvliegers, tinnitus, malaise, koorts
Diagnostische toetsen:
Vaak: hyperkaliëmie, bloedcreatinine verhoogd
Soms: verhoogde uremie, hyponatriëmie
Zelden: verhoogde leverenzymen, verhoogd bloedbilirubine.
Lercanidipine
De vaakst waargenomen bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: hoofdpijn, duizeligheid, perifeer oedeem, tachycardie, hartkloppingen en opvliegers, die allemaal bij minder dan 1% van de patiënten optraden.
Aandoeningen van het immuunsysteem
Zeer zelden: overgevoeligheid
Psychische stoornissen
Zelden: slaperigheid
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn, duizeligheid
Cardiale pathologieën
Soms: tachycardie, hartkloppingen
Zelden: angina pectoris
Vasculaire pathologieën
Soms: opvliegers
Zeer zelden: syncope
Maagdarmstelselaandoeningen
Zelden: misselijkheid, dyspepsie, diarree, buikpijn, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden: myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden: polyurie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: perifeer oedeem
Zelden: asthenie, vermoeidheid
Spontane meldingen die tijdens postmarketingervaring zijn ontvangen, zijn zeer zelden gemeld (gingivale hypertrofie, reversibele verhogingen van de serumspiegels van levertransaminasen, hypotensie, urinaire frequentie en pijn op de borst.
Sommige dihydropyridines kunnen in zeldzame gevallen lokale precordiale pijn of angina pectoris veroorzaken. Zeer zelden kunnen patiënten met reeds bestaande angina pectoris een toename van de frequentie, duur of ernst van deze aanvallen ervaren. Er kunnen geïsoleerde gevallen van een myocardinfarct optreden.
Er zijn geen nadelige effecten van lercanidipine op de bloedglucose- of serumlipidespiegels.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen.
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Tijdens postmarketingervaring zijn enkele gevallen van opzettelijke overdosering gemeld bij toediening van enalapril/lercanidipine in doses van 100 tot 1.000 mg waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was. zijn ook veroorzaakt door de gelijktijdige toediening van hoge doses van andere geneesmiddelen (bijv. -blokkers).
Symptomen van overdosering met enalapril en lercanidipine afzonderlijk ingenomen:
Tot op heden zijn de meest waarschijnlijke symptomen van overdosering die met enalapril zijn gemeld hypotensie (die ongeveer zes uur na inname van de tabletten begint), gelijktijdig met blokkering van het renine-angiotensinesysteem en stupor Symptomen die gepaard gaan met overdosering van ACE-remmers kunnen circulatoire shock, elektrolytenstoornissen, nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoesten Na inname van enalapril 300 mg en 440 mg zijn serumspiegels van enalaprilaat respectievelijk 100 en 200 keer hoger gemeld, respectievelijk normaal waargenomen na therapeutische doses.
Net als bij andere dihydropyridines kan een overdosis lercanidipine buitensporige perifere vasodilatatie veroorzaken met duidelijke hypotensie en reflextachycardie.
Behandeling van gevallen van een overdosis enalapril en lercanidipine afzonderlijk ingenomen:
de aanbevolen behandeling voor een overdosis enalapril is een intraveneuze infusie van zoutoplossing. In aanwezigheid van hypotensie moet de patiënt in een antishockpositie worden geplaatst. Indien beschikbaar kan ook een behandeling met angiotensine II-infusie worden overwogen. / of intraveneuze catecholamines. Als de inname van de tabletten recent is, dienen adequate maatregelen te worden genomen om enalaprilmaleaat te elimineren (bijv. braken opwekken, maagspoeling, toediening van sorptiemiddelen of natriumsulfaat). Enalaprilaat kan door hemodialyse uit de bloedsomloop worden verwijderd (zie rubriek 4.4) In geval van therapieresistente bradycardie is het gebruik van een pacemaker geïndiceerd. Controleer continu vitale functies, serumelektrolyten en creatinine.
Bij lercanidipine kan in gevallen van ernstige hypotensie, bradycardie en bewustzijnsverlies cardiovasculaire ondersteuning via intraveneuze atropine nodig zijn om bradycardie tegen te gaan.
Gezien de langdurige farmacologische werking van lercanidipine, moet de cardiovasculaire status van patiënten die een overdosis hebben ingenomen, gedurende ten minste 24 uur worden gecontroleerd. Er is geen informatie over het nut van dialyse. Aangezien het geneesmiddel zeer lipofiel is, is het zeer onwaarschijnlijk dat plasmaspiegels indicatief zijn voor de duur van de risicofase. Dialyse is mogelijk niet effectief.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie:
ACE-remmers en calciumantagonisten: enalapril en lercanidipine.
ATC-code: C09BB02.
Zanipril is een vaste combinatie van een ACE-remmer (enalapril) en een calciumkanaalblokker (lercanidipine), twee antihypertensiva met complementaire werkingsmechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie.
Enalapril
Enalaprilmaleaat is het maleaatzout van enalapril, een derivaat van twee aminozuren, L-alanine en L-proline. Het angiotensineconverterende enzym (ACE) is een peptidyldipeptidase dat de omzetting van angiotensine I in de drukwerkende stof angiotensine II katalyseert.Na absorptie wordt enalapril gehydrolyseerd tot enalaprilaat, dat ACE remt. Remming van ACE resulteert in een verlaging van de plasma-angiotensine II-spiegels, met een toename van de plasmarenine-activiteit (vanwege de verwijdering van de negatieve feedback die wordt uitgeoefend op de afgifte van renine) en een afname van de aldosteronsecretie.
Aangezien ACE identiek is aan kininase II, kan enalapril ook de afbraak van bradykinine, een krachtig vaatverwijdend peptide, remmen. De rol van dit mechanisme in de therapeutische effecten van enalapril is echter nog niet bekend.
Hoewel het mechanisme waarmee enalapril de bloeddruk verlaagt voornamelijk wordt toegeschreven aan onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, veroorzaakt enalapril antihypertensieve effecten, zelfs bij patiënten met verlaagde reninespiegels.
Toediening van enalapril aan hypertensieve patiënten leidt tot een verlaging van zowel liggende als staande bloeddruk, zonder een significante verhoging van de hartslag.
Symptomatische orthostatische hypotensie komt zelden voor.Bij sommige patiënten kan het enkele weken duren voordat de bloeddruk optimaal onder controle is.Plotselinge stopzetting van enalapril gaat niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.
De werkzaamheid van de remming van de ACE-activiteit begint normaal gesproken 2 tot 4 uur na orale toediening van een enkele dosis enalapril Het begin van de antihypertensieve activiteit wordt gewoonlijk waargenomen na 1 uur en de maximale activiteit wordt bereikt binnen 4 uur - 6 uur na toediening. De duur van het effect hangt af van de dosis; bij de aanbevolen dosis houden de hemodynamische en antihypertensieve effecten echter ten minste 24 uur aan.
Uit hemodynamische onderzoeken bij patiënten met essentiële hypertensie werd gevonden dat de verlaging van de bloeddruk gepaard gaat met een verlaging van de perifere arteriële weerstand, met een toename van het hartminuutvolume en geen of minimale verandering in de hartslag. Na toediening van enalapril was er een toename van de renale bloedstroom, terwijl de glomerulaire filtratiesnelheid onveranderd bleef. Er waren geen tekenen van water- of natriumretentie. Bij patiënten met een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid voorafgaand aan de behandeling, is deze snelheid echter over het algemeen verhoogd.
Afnames van albuminurie, urinaire IgG-excretie en totale proteïnurie zijn waargenomen in kortdurende klinische onderzoeken bij diabetische en niet-diabetische nierpatiënten na toediening van enalapril.
Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial) en VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een antagonist van de angiotensine II-receptor.
ONTARGET was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2, geassocieerd met aanwijzingen voor orgaanschade. VA NEPHRON-D was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
Deze onderzoeken hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acuut nierletsel en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie.
Deze resultaten zijn ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten, gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten mogen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) is een onderzoek gericht op het verifiëren van het voordeel van het toevoegen van aliskiren aan de standaardtherapie van een ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte , hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. Cardiovasculaire sterfte en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep en bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die van belang zijn (hyperkaliëmie) , hypotensie en nierdisfunctie) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.
Lercanidipine
Lercanidipine is een calciumkanaalblokker van de dihydropyridinegroep en remt de calciumstroom door het celmembraan van gladde spieren en het hart. Het mechanisme van zijn antihypertensieve werking is te wijten aan een direct ontspannend effect op vasculaire gladde spieren, met als gevolg een vermindering van de totale perifere weerstand. Ondanks zijn korte plasmahalfwaardetijd heeft lercanidipine, dankzij zijn hoge verdelingscoëfficiënt in het membraan, een langdurige antihypertensieve activiteit en veroorzaakt het geen negatieve inotrope effecten vanwege zijn hoge vasculaire selectiviteit.
Aangezien door lercanidipine geïnduceerde vasodilatatie geleidelijk optreedt, is acute hypotensie met reflextachycardie slechts zelden opgetreden bij hypertensieve patiënten.
Net als bij andere asymmetrische 1,4-dihydropyridines is de antihypertensieve activiteit van lercanidipine voornamelijk te danken aan zijn (S)-enantiomeer.
Enalapril / Lercanidipine
De combinatie van deze twee stoffen heeft een additief antihypertensief effect dat de bloeddruk meer verlaagt dan het gebruik van de afzonderlijke componenten.
- Zanipril 10 mg / 10 mg
In een dubbelblinde klinische fase III-studie bij 342 patiënten die onvoldoende onder controle waren met 10 mg lercanidipine monotherapie (PAD, diastolische bloeddruk, zittend 95-114 mmHg en PAS, systolische bloeddruk, 140-189 mmHg), na 12 weken behandeling, de verlaging van de systolische bloeddruk was 5,4 mmHg groter met de combinatie enalapril 10 mg / lercanidipine 10 mg vergeleken met lercanidipine 10 mg monotherapie in (-7,7 mmHg vs -2, 3 mmHg, p 140/90 mmHg: titratie werd uitgevoerd in 133 van 221 patiënten en PAD was genormaliseerd na titratie in 1/3 van de gevallen.
- Zanipril 20 mg / 10 mg
In een dubbelblinde klinische fase III-studie bij 327 patiënten die onvoldoende onder controle waren met enalapril 20 mg monotherapie (PAD, diastolische bloeddruk zittend 95-114 mmHg en PAS, systolische bloeddruk 140-189 mmHg), patiënten behandeld met enalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg bereikte een significant grotere verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk dan bij patiënten die monotherapie kregen voor zowel PAS (-9,8 vs -6,7 mmHg p = 0,013) als voor PAD (9,2 vs -7,5 mmHg p = 0,015). Het percentage patiënten dat reageerde op behandeling met combinatietherapie was hoger, niet statistisch significant, dan voor zowel PAD (53% vs 43% p = 0,076) als PAS (41% vs 33% p = 0,116), evenals het percentage van de patiënten in combinatietherapie met genormaliseerde druk voor PAD was niet statistisch significant (48% vs 37% p = 0,055) en voor de PAS (33% vs 28% p = 0,325).
- Zanipril 20 mg / 20 mg
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde, placebogecontroleerde factoriële studie bij 1039 patiënten met matige hypertensie (bloeddruk gemeten in zittende positie in de PAD-studie: 100-109 mmHg, PAD thuisbloeddruk PAS ≥ 85 mmHg) , hadden de patiënten die enalapril 20 mg / lercanidipine 20 mg gebruikten significant grotere verlagingen van PAS en PAD, zowel thuis gemeten als in de praktijk gemeten, vergeleken met placebo (p
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tijdens gelijktijdige toediening van enalapril en lercanidipine.
Farmacokinetische eigenschappen van enalapril
Absorptie
Oraal enalapril wordt snel geabsorbeerd en de maximale serumconcentratie wordt binnen één uur na toediening bereikt. Gebaseerd op de hoeveelheid die in de urine wordt uitgescheiden, is de absorptiesnelheid van enalapril na orale toediening van enalaprilmaleaat ongeveer 60% De orale absorptie van enalapril wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal.
Verdeling
Na absorptie wordt oraal enalapril snel en uitgebreid gehydrolyseerd tot enalaprilaat, een krachtige remmer van het angiotensineconverterende enzym. De piekserumconcentratie van enalaprilaat treedt ongeveer 4 uur na een orale dosis enalaprilmaleaat op. De effectieve accumulatiehalfwaardetijd van enalaprilaat na meerdere doses oraal enalapril is 11 uur. Steady-state concentratie van enalaprilaat werd bereikt na vier dagen behandeling.
In het therapeutisch relevante concentratiebereik is de binding van enalapril aan humane plasma-eiwitten niet hoger dan 60%.
Biotransformatie
Behalve de conversie naar enalaprilaat, is er geen bewijs van een significant metabolisme van enalapril.
Eliminatie
Enalaprilaat wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.De belangrijkste verbindingen in de urine zijn enalaprilaat, dat 40% van de dosis uitmaakt, en onveranderd enalapril (ongeveer 20%).
Nierfalen
De blootstelling aan enalapril en enalaprilaat is verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 40-60 ml/min) bleek de steady-state AUC van enalaprilaat ongeveer twee keer zo hoog te zijn als die van patiënten met een normale nierinsufficiëntie. functie na toediening van 5 mg eenmaal daags In aanwezigheid van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) nam de AUC ongeveer 8-voudig toe.Bij deze niveaus van nierinsufficiëntie is de effectieve halfwaardetijd van enalaprilaat na meerdere doses enalaprilmaleaat verlengd en is de tijd tot steady-state langer (zie rubriek 4.2).
Enalaprilaat kan door hemodialyse uit de algemene bloedsomloop worden verwijderd.De dialyseklaring is 62 ml/min.
Voedertijd
Na een enkelvoudige orale dosis van 20 mg bij vijf vrouwen in de postpartumperiode was de gemiddelde piekconcentratie van enalapril in melk 1,7 mcg/l (bereik 0,54-5,9 mcg/l) tussen 4 en 6 uur na toediening. Het gemiddelde piekniveau van enalaprilaat was 1,7 mcg/l (bereik 1,2 tot 2,3 mcg/l); de pieken deden zich gedurende de 24 uur op verschillende tijdstippen voor. Op basis van gegevens van piekmelkniveaus zou de geschatte maximale inname van een zuigeling die uitsluitend borstvoeding krijgt ongeveer 0,16% zijn van de voor het gewicht van de moeder aangepaste dosis. spiegels van 2 mcg/l 4 uur na dosering en piek-enalaprilaatspiegels van 0,75 mcg/l ongeveer 9 uur na dosering enalapril en enalaprilaat gedetecteerd in melk gedurende 24 uur waren respectievelijk 1,44 mcg/l en 0,63 mcg/l. enalaprilaat in melk waren niet detecteerbaar (
Farmacokinetische eigenschappen van lercanidipine
Absorptie
Lercanidipine wordt volledig geabsorbeerd na orale toediening en de plasmapiek wordt bereikt na ongeveer 1,5 - 3 uur.
De twee enantiomeren van lercanidipine vertonen een vergelijkbaar plasmaspiegelprofiel: de tijd die nodig is om de maximale plasmaconcentratie te verkrijgen is identiek, de maximale plasmaconcentratie en AUC zijn gemiddeld 1,2 keer hoger voor de (S)-enantiomeer. De eliminatiehalfwaardetijd van de twee enantiomeren is in wezen hetzelfde.Er werd geen onderlinge omzetting waargenomen in vivo van enantiomeren.
Vanwege het verhoogde first-pass metabolisme is de absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediende lercanidipine aan gevoede patiënten ongeveer 10%; deze wordt verminderd tot een derde bij toediening aan gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand.
De orale beschikbaarheid van lercanidipine wordt verviervoudigd wanneer het tot 2 uur na een vetrijke maaltijd wordt ingenomen. Daarom moet het medicijn vóór de maaltijd worden ingenomen.
Verdeling
Distributie van plasma naar weefsels en organen is snel en uitgebreid.
De mate van binding van lercanidipine aan plasma-eiwitten is hoger dan 98%. Bij patiënten met ernstige nier- of leverdisfunctie zijn de plasma-eiwitspiegels verlaagd en kan de vrije fractie van het geneesmiddel toenemen.
Biotransformatie
Lercanidipine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4; het medicijn werd niet gevonden in de urine of ontlasting. Het wordt voornamelijk omgezet in inactieve metabolieten en ongeveer 50% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine.
experimenten in vitro met menselijke levermicrosomen hebben aangetoond dat lercanidipine een bescheiden remming van de twee enzymen CYP3A4 en CYP2D6 uitoefent bij concentraties die 160 en 40 keer hoger zijn dan de piekplasmaspiegels die worden bereikt na toediening van een dosis van 20 mg.
Bovendien hebben interactiestudies bij mensen aangetoond dat lercanidipine de plasmaspiegels van midazolam, een typisch substraat van CYP3A4, of van metoprolol, een typisch substraat van CYP2D6, niet wijzigt. de biotransformatie van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of CYP2D6.
Eliminatie
Eliminatie vindt hoofdzakelijk plaats door biotransformatie.
Er werd een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 8-10 uur berekend en vanwege de hoge binding aan lipidemembranen heeft de therapeutische activiteit een duur van 24 uur.Er werd geen accumulatie gevonden na herhaalde toediening.
Lineariteit / niet-lineariteit
Orale toediening van lercanidipine leidt tot plasmaspiegels die niet recht evenredig zijn met de dosis (niet-lineaire kinetiek). Na 10, 20 of 40 mg werden piekplasmaconcentraties van 1: 3: 8 en AUC van 1: 4: 18 waargenomen, wat wijst op progressieve verzadiging van het first-pass metabolisme. Bijgevolg neemt de beschikbaarheid toe met toenemende dosis.
Andere speciale populaties
Bij oudere patiënten en bij patiënten met een lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis was het farmacokinetische gedrag van lercanidipine vergelijkbaar met dat waargenomen bij de algemene patiëntenpopulatie. Hogere niveaus van het geneesmiddel (ongeveer 70%) werden gevonden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of bij dialysepatiënten. Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis is een toename van de systemische biologische beschikbaarheid van lercanidipine waarschijnlijk, aangezien het geneesmiddel normaal gesproken uitgebreid wordt gemetaboliseerd in de lever.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Enalapril / lercanidipine combinatie
De potentiële toxiciteit van de vaste combinatie enalapril en lercanidipine werd onderzocht bij ratten na orale toediening gedurende 3 maanden en in twee genotoxiciteitstesten De combinatie veranderde het toxicologische profiel van de afzonderlijke componenten niet.
Voor de twee componenten (enalapril en lercanidipine) zijn de volgende gegevens beschikbaar.
Enalapril
Niet-klinische gegevens toonden geen speciaal risico voor mensen aan. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Reproductietoxiciteitsonderzoeken geven aan dat enalapril geen effect heeft op de vruchtbaarheid en reproductieve functies bij ratten en niet teratogeen is. Een onderzoek bij vrouwelijke ratten, gegeven doses vóór de paring en tijdens de dracht, toonde een hogere mortaliteit van kleine ratten tijdens de lactatie. De verbinding passeert de placenta en wordt uitgescheiden in de melk. Van de categorie ACE-remmers is aangetoond dat ze nadelige effecten hebben op de late foetale ontwikkeling, resulterend in foetale sterfte en aangeboren effecten, met name in gevallen van foetotoxiciteit, intra-uteriene groeivertraging en doorgankelijkheid van de ductus arteriosus zijn ook gemeld als gevolg van maternale hypotensie, evenals verminderde foetale-placentale bloedstroom en -passage van zuurstof/voedingsstoffen aan de foetus.
Lercanidipine
Preklinische gegevens lieten geen bijzonder risico voor mensen zien, gebaseerd op conventionele onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
De belangrijke effecten die werden waargenomen in langetermijnstudies bij ratten en honden hielden direct of indirect verband met de bekende effecten van hoge doses calciumkanaalblokkers, die voornamelijk een overdreven farmacodynamische activiteit weerspiegelen.
Behandeling met lercanidipine had geen invloed op de vruchtbaarheid of reproductieve functies bij ratten, maar bij toediening in hoge doses veroorzaakte het pre- en post-implantatieverliezen en vertraagde de ontwikkeling van de foetus. Er waren geen aanwijzingen voor teratogenese bij ratten en konijnen, maar andere dihydropyridines vertoonden teratogene effecten bij dieren. Bij toediening in hoge doses (12 mg/kg/dag) tijdens de bevalling veroorzaakte lercanidipine dystokie.
De distributie van lercanidipine en/of zijn metabolieten bij drachtige dieren en hun uitscheiding in de moedermelk zijn niet geëvalueerd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Kern:
lactosemonohydraat;
microkristallijne cellulose;
natriumcarboxymethylzetmeel (type A);
povidon K30;
natriumwaterstofcarbonaat;
magnesium stearaat.
Coatingfilm:
hypromellose 5 cP;
titaandioxide (E171);
macrogol 6000;
geel ijzeroxide (E172);
talk;
rood ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet toepasbaar.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Bewaren in de originele verpakking om het uit de buurt van licht en vocht te houden.Bewaren beneden 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Polyamide-aluminium-PVC / aluminium blister
Verpakkingen van 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 en 100 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
RECORDATI Chemical and Pharmaceutical Industries S.p.A. - Via Matteo Civitali 1 - 20148 Milaan.
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 7 tabletten AIC n. 038502237
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 14 tabletten AIC n. 038502249
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 28 tabletten AIC n. 038502252
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 30 tabletten AIC n. 038502264
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 35 tabletten AIC n. 038502276
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 42 tabletten AIC n. 038502288
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 50 tabletten AIC n. 038502290
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 56 tabletten AIC n. 038502302
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 90 tabletten AIC n. 038502314
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 98 tabletten AIC n. 038502326
ZANIPRIL 20 mg / 20 mg filmomhulde tabletten - 100 tabletten AIC n. 038502338
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Eerste vergunning: 01 september 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
15/12/2015
