Actieve ingrediënten: Ticagrerol
Brilique 90 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Brilique gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Brilique?
Brilique bevat de werkzame stof genaamd ticagrelor, die behoort tot een groep geneesmiddelen die bloedplaatjesaggregatieremmers worden genoemd.
Hoe Brilique werkt
Brilique werkt op cellen die "bloedplaatjes" worden genoemd (ook wel trombocyten genoemd). Deze zeer kleine bloedcellen helpen het bloeden te stoppen door samen te klonteren om de kleine gaatjes in doorgesneden of beschadigde bloedvaten te sluiten.
Bloedplaatjes kunnen echter ook stolsels vormen in de zieke bloedvaten van het hart en de hersenen.Dit kan erg gevaarlijk zijn omdat:
- het stolsel kan de bloedtoevoer volledig afsnijden - dit kan een hartaanval (hartinfarct) of beroerte veroorzaken, of
- het stolsel kan de bloedvaten die het hart van bloed voorzien gedeeltelijk blokkeren - dit vermindert de bloedtoevoer naar het hart en kan pijn op de borst veroorzaken die komt en gaat ("instabiele angina" genoemd). Brilique helpt het klonteren van bloedplaatjes te blokkeren, waardoor de kans op vorming van een bloedstolsel die de bloedstroom kan verminderen, wordt verkleind.
Waar is Brilique voor?
Brilique in combinatie met acetylsalicylzuur (een ander middel tegen bloedplaatjes) mag alleen worden gebruikt bij volwassen patiënten.
Ze kreeg Brilique voorgeschreven omdat ze:
- een hartaanval, of
- onstabiele angina (angina pectoris of pijn op de borst die niet goed onder controle is).
Brilique verkleint de kans dat u opnieuw een hartaanval of beroerte krijgt of dat u sterft aan een hart- of bloedvatgerelateerde ziekte.
Contra-indicaties Wanneer Brilique niet mag worden gebruikt
Neem Brilique niet in als:
- U bent allergisch voor ticagrelor of voor één van de andere bestanddelen van Brilique
- Hij heeft aanhoudende bloedingen
- Hij had een beroerte veroorzaakt door een bloeding in de hersenen.
- U heeft matige tot ernstige leverproblemen.
- U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen: ketoconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen), claritromycine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen), nefazodon (een antidepressivum), ritonavir en atazanavir (gebruikt om hiv-infectie en aids te behandelen).
Gebruik Brilique niet als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is. Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u Brilique inneemt
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Brilique inneemt
Raadpleeg uw arts, apotheker of tandarts voordat u Brilique inneemt als:
- U heeft een verhoogd risico op bloedingen door:
- een recent ernstig letsel
- een recente operatie (inclusief kaakchirurgie)
- een ziekte die de bloedstolling aantast - recente bloeding uit de maag of darmen (bijv. als gevolg van een maagzweer of "poliepen" in de dikke darm)
- U van plan bent om een operatie te ondergaan (inclusief tandheelkunde) op elk moment terwijl u Brilique gebruikt, omdat er een verhoogd risico op bloedingen is. Uw arts kan u vertellen om 7 dagen voor de operatie te stoppen met het innemen van Brilique.
- Uw hartslag is ongewoon laag (meestal minder dan 60 slagen per minuut) en u heeft nog geen instrument geïmplanteerd dat het ritme van het hart regelt (pacemaker).
- U heeft astma of een ander longprobleem of ademhalingsmoeilijkheden.
- Hij heeft al bloedtesten gehad die meer urinezuur lieten zien dan normaal. Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u het niet zeker weet), neem dan contact op met uw arts, apotheker of tandarts voordat u Brilique inneemt.
Kinderen en adolescenten
Brilique wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Brilique veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit is omdat Brilique invloed kan hebben op de manier waarop sommige geneesmiddelen werken, en sommige geneesmiddelen kunnen een effect hebben op Brilique.
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- meer dan 40 mg simvastatine of lovastatine (geneesmiddelen voor de behandeling van hoog cholesterol) per dag
- rifampicine (een antibioticum), fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital (gebruikt om aanvallen onder controle te houden), digoxine (gebruikt om hartfalen te behandelen), ciclosporine (gebruikt om de afweer van het lichaam te verlagen), kinidine en diltiazem (gebruikt om hartfalen te behandelen) abnormaal hartritme ), bètablokkers en verapamil (gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen).
Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt die het risico op bloedingen verhogen:
- "orale anticoagulantia" vaak aangeduid als "bloedverdunners", waaronder warfarine.
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (afgekort als NSAID's), vaak gebruikt als pijnstillers, zoals ibuprofen en naproxen.
- selectieve serotonineheropnameremmers (afgekort als SSRI's) die als antidepressiva worden ingenomen, zoals paroxetine, sertraline en citalopram.
- andere geneesmiddelen zoals ketoconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen), claritromycine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen), nefazodon (een antidepressivum), ritonavir en atazanavir (gebruikt om hiv-infectie en aids te behandelen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur) of moederkoren alkaloïden (gebruikt om migraine en hoofdpijn te behandelen).
Vertel uw arts ook dat u, omdat u Brilique gebruikt, een verhoogd risico op bloedingen heeft als uw arts fibrinolytica voorschrijft, vaak 'trombolytica' genoemd, zoals streptokinase of alteplase.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Brilique wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of een zwangerschap vermoedt.Vrouwen moeten geschikte anticonceptiemethoden gebruiken om te voorkomen dat ze zwanger worden tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Neem contact op met uw arts voordat u Brilique inneemt als u borstvoeding geeft. Gedurende deze tijd zal uw arts de voordelen en risico's van behandeling met Brilique met u bespreken.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat Brilique invloed heeft op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Als u zich duizelig voelt tijdens het gebruik van Brilique, wees dan voorzichtig tijdens het autorijden of het bedienen van machines
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Brilique te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel Brilique te nemen?
- De startdosering is twee tabletten tegelijk (oplaaddosis 180 mg). Deze dosis wordt normaal gesproken in het ziekenhuis aan u gegeven.
- Na deze startdosering is de gebruikelijke dosering één tablet van 90 mg tweemaal daags gedurende maximaal 12 maanden, tenzij uw arts u anders vertelt. Neem Brilique elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in (bijvoorbeeld één tablet 's morgens en één' s avonds).
Uw arts zal u gewoonlijk vertellen dat u ook acetylsalicylzuur moet gebruiken.Dit is een stof die in veel geneesmiddelen voorkomt en wordt gebruikt om bloedstolling te voorkomen.Uw arts zal u vertellen hoeveel u moet innemen (meestal tussen 75 en 150 mg per dag).
Hoe wordt Brilique ingenomen?
- U kunt de tablet met of zonder maaltijden innemen.
- u kunt zien wanneer u uw laatste Brilique-tablet heeft ingenomen door op de blisterverpakking te kijken Er is een zon (voor de ochtend) en een maan (voor de avond). Dit zal u vertellen of u de dosis heeft ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de tablet(ten)
Als u moeite heeft met het doorslikken van de tablet(ten), kunt u deze als volgt fijnmaken en met water mengen:
- Plet de tablet(ten) tot een fijn poeder
- Giet het poeder in een half glas water
- Roer en drink meteen
- Om er zeker van te zijn dat u geen geneesmiddel heeft achtergelaten, spoelt u het lege glas om met een half glas water en drinkt u het op.
Overdosering Wat te doen als u te veel Brilique heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer Brilique heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer Brilique heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ga direct naar het ziekenhuis.Neem de verpakking van het geneesmiddel mee.U loopt mogelijk een verhoogd risico op bloedingen.
Bent u vergeten Brilique in te nemen?
- Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan gewoon de volgende dosis zoals gewoonlijk.
- Neem geen dubbele dosis (twee doses tegelijk) om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van Brilique
Stop niet met het innemen van Brilique zonder eerst met uw arts te overleggen. Neem Brilique regelmatig en zo lang als uw arts u voorschrijft.
Als u stopt met het innemen van Brilique, kan dit de kans vergroten dat u opnieuw een hartaanval of beroerte krijgt, of dat u sterft aan een ziekte die verband houdt met hart- of bloedvatproblemen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Brilique
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij dit geneesmiddel:
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende symptomen opmerkt - u heeft mogelijk dringende medische hulp nodig:
- Een bloeding in de hersenen of in de schedel is een ongewone bijwerking en kan tekenen van een beroerte veroorzaken, zoals:
- plotselinge gevoelloosheid of zwakte in de armen, benen of het gezicht, vooral als het maar aan één kant van het lichaam is
- plotselinge verwarring, moeite met spreken of begrijpen van anderen
- plotselinge moeite met lopen of verlies van evenwicht of coördinatie - plotselinge duizeligheid of plotselinge hevige hoofdpijn zonder bekende oorzaak
- Bloeden - sommige bloedingen komen vaak voor. Ernstige bloedingen komen echter niet vaak voor, maar kunnen levensbedreigend zijn. Verschillende soorten bloedingen kunnen verergeren, zoals:
- bloeding die ernstig is of niet onder controle kan worden gebracht
- onverwachte bloeding of bloeding die lang aanhoudt
- aanwezigheid van bloed in de urine
- productie van zwarte ontlasting of rood bloed in de ontlasting
- visuele stoornissen veroorzaakt door de aanwezigheid van bloed in de ogen
- vrijkomen van bloedstolsels door hoesten of braken
- bloeding in de gewrichten met zwelling en pijn tot gevolg
Neem contact op met uw arts als u een van de volgende symptomen opmerkt:
- Kortademigheid - dit komt vaak voor. Dit kan te wijten zijn aan uw hartaandoening of een andere oorzaak, of het kan een bijwerking van Brilique zijn.Als uw piepende ademhaling erger wordt of na verloop van tijd aanhoudt, vertel dit dan aan uw arts. Uw arts zal beslissen of u behandeling nodig heeft of verder onderzoek gaat doen. .
Andere mogelijke bijwerkingen
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- Kneuzingen
- Bloedneus
- Meer overvloedige bloedingen door operaties, snijwonden of wonden
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- Allergische reactie - huiduitslag, jeuk of zwelling van het gezicht of de lippen/tong kunnen tekenen zijn van een allergische reactie
- Hoofdpijn
- Duizelig voelen of alsof de kamer draait
- Buikpijn
- Diarree of indigestie
- Zich onwel voelen of onwel zijn
- Uitslag
- jeuk
- Ontsteking van de maag (gastritis)
- Vaginale bloeding die heviger is of op andere tijdstippen optreedt dan de normale (menstruele) bloeding
- Bloeden uit de maagwand (ulcus)
- Bloeden van het tandvlees
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- Constipatie
- Tintelend gevoel
- verwardheid
- Bloed in de oren
- Inwendige bloedingen
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister en de doos na de afkorting EXP / EXP. De houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.Gooi medicijnen niet via het afvalwater of met het huisvuil. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit zal helpen om het milieu te beschermen.
Inhoud van de verpakking en andere informatie
Wat bevat Brilique
- Het actieve ingrediënt is ticagrelor. Elke filmomhulde tablet bevat 90 mg ticagrelor.
- De andere ingrediënten zijn:
Kern van de tablet: mannitol (E421), calciumwaterstoffosfaatdihydraat, natriumzetmeelglycolaat, hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearaat (E470b)
Tabletcoating: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), talk, polyethyleenglycol 400 en geel ijzeroxide (E172).
Beschrijving van hoe Brilique eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Filmomhulde tablet (tablet): De tabletten zijn rond, biconvex, geel, filmomhuld, met aan één kant de inscriptie "90" boven een "T".
Brilique is verkrijgbaar in:
- standaard blisterverpakking (met zon/maan symbolen) in dozen van 60 en 180 tabletten
- kalenderblisterverpakking (met zon/maan-symbolen) in dozen van 14, 56 en 168 tabletten
- geperforeerde blisterverpakkingen voor eenmalig gebruik in een doos van 100x1 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BRILIQUE 90 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 90 mg ticagrelor.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ronde, biconvexe, gele tabletten met de inscriptie "90" boven een "T" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Brilique, gelijktijdig toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische voorvallen bij volwassen patiënten met acuut coronair syndroom (instabiele angina, myocardinfarct zonder ST-segmentverhoging [NSTEMI] of myocardinfarct met ST-segmentverhoging [STEMI] ), inclusief farmacologisch behandelde patiënten en patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire bypasstransplantatie (CABG) ondergaan.
Zie paragraaf 5.1 voor meer informatie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling met Brilique moet worden gestart met een eenmalige oplaaddosis van 180 mg (twee tabletten van 90 mg) en vervolgens worden voortgezet met tweemaal daags 90 mg.
Patiënten die met Brilique worden behandeld, dienen ook dagelijks ASA in te nemen, tenzij specifiek gecontra-indiceerd. Na een aanvangsdosis ASA moet Brilique worden ingenomen met een onderhoudsdosis ASA tussen 75 en 150 mg (zie rubriek 5.1).
Behandeling wordt aanbevolen voor een periode van maximaal 12 maanden, tenzij stopzetting van de behandeling met Brilique klinisch geïndiceerd is (zie rubriek 5.1).De ervaring na 12 maanden is beperkt.
Bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) kan voortijdige stopzetting van een antibloedplaatjestherapie, inclusief die met Brilique, resulteren in een verhoogd risico op cardiovasculaire dood of myocardinfarct als gevolg van de onderliggende ziekte van de patiënt. Daarom moet voortijdige stopzetting van de behandeling worden vermeden.
Onderbrekingen in de continuïteit van de behandeling moeten ook worden vermeden. De patiënt die een dosis Brilique heeft overgeslagen, mag slechts één tablet van 90 mg (de volgende dosis) op het geplande tijdstip innemen.
Indien nodig kunnen patiënten die met clopidogrel worden behandeld direct op Brilique worden overgezet (zie rubriek 5.1). Overschakelen van prasugrel naar Brilique is niet onderzocht.
Speciale populaties
Bejaarden
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2). Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van dialysepatiënten en daarom wordt Briliquen bij deze patiënten niet aanbevolen.
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Brilique is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis. Daarom is het gebruik bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Brilique bij kinderen jonger dan 18 jaar voor de goedgekeurde indicaties bij volwassenen zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Brilique kan bij de maaltijd of tussen de maaltijden worden gegeven.
Voor patiënten die de tablet(ten) niet in hun geheel kunnen doorslikken, kunnen Brilique-tabletten worden vermalen tot een fijn poeder, gemengd in een half glas water en onmiddellijk worden gedronken. Het glas moet worden gespoeld met een extra half glas. d "water en de inhoud dronken. Het mengsel kan ook worden toegediend via een maagsonde (CH8 of groter). Na toediening van het mengsel is het belangrijk om de maagsonde met water te spoelen.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.8).
• Pathologische bloeding aan de gang.
• Voorgeschiedenis van intracraniële bloeding (zie rubriek 4.8).
• Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
• Gelijktijdige toediening van ticagrelor met sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, claritromycine, nefazodon, ritonavir en atazanavir) is gecontra-indiceerd, aangezien gelijktijdige toediening kan leiden tot een aanzienlijke toename van de blootstelling aan ticagrelor (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Risico op bloedingen
In het klinische fase 3-hoofdonderzoek (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18.624 patiënten) waren de belangrijkste uitsluitingscriteria een verhoogd risico op bloedingen, klinisch relevante trombocytopenie of anemie, eerdere intracraniële bloeding, gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 6 maanden of grote operatie in de afgelopen 30 dagen. Patiënten met acuut coronair syndroom die werden behandeld met Brilique en ASA vertoonden een verhoogd risico op niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen en meer in het algemeen op bloedingen waarvoor medisch toezicht nodig was, d.w.z. ernstige + kleine bloedingen volgens PLATO-criteria, maar geen fatale bloedingen of bloedingen die het leven waren -bedreigend (zie rubriek 4.8).
Daarom moet het gebruik van Brilique bij patiënten met een bekend verhoogd risico op bloedingen worden afgewogen tegen de voordelen in termen van preventie van atherotrombotische voorvallen.Als dit klinisch geïndiceerd is, moet Brilique met voorzichtigheid worden gebruikt bij de volgende patiëntengroepen:
• Patiënten met aanleg voor bloedingen (bijv. door recent trauma, recente operatie, bloedingsstoornissen, actieve of recente gastro-intestinale bloeding). Het gebruik van Brilique is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve pathologische bloedingen, bij patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniële bloeding en bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).
• Patiënten met gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen (bijv. niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), orale anticoagulantia en/of fibrinolytica) binnen 24 uur na de dosis Brilique.
Er zijn geen gegevens met ticagrelor over een hemostatisch voordeel van bloedplaatjestransfusies; de circulerende hoeveelheid ticagrelor kan getransfundeerde bloedplaatjes remmen. Aangezien gelijktijdige toediening van ticagrelor en desmopressine de standaard bloedingstijd niet verkortte, is het onwaarschijnlijk dat desmopressine effectief zal zijn bij de klinische behandeling van bloedingen (zie rubriek 4.5).
Antifibrinolytische therapie (aminocapronzuur of tranexaminezuur) en/of recombinant factor VIIa kan de hemostase verhogen.Ticagrelor kan worden hervat zodra de oorzaak van de bloeding is vastgesteld en onder controle is.
Chirurgische ingrepen
Patiënten moeten worden geadviseerd om artsen en tandartsen te informeren dat ze Brilique gebruiken voordat ze een operatie plannen en voordat ze een nieuw geneesmiddel innemen.
Van de PLATO-patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) ondergingen, had de Brilique-arm meer bloedingen dan clopidogrel wanneer de therapie binnen 1 dag voor de operatie werd gestopt, maar een vergelijkbaar aantal ernstige bloedingen vergeleken met clopidogrel wanneer de therapie 2 of meer dagen werd stopgezet vóór de operatie (zie rubriek 4.8). Als een patiënt op het punt staat een electieve operatie te ondergaan en een antibloedplaatjeseffect niet gewenst is, moet de behandeling met Brilique 7 dagen voor de operatie worden stopgezet (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een risico op bradycardie-voorvallen
Na observaties van meestal asymptomatische ventriculaire pauzes in een eerder klinisch onderzoek, werden patiënten met een verhoogd risico op bradycardie-voorvallen (bijv. patiënten zonder pacemaker met sick sinus-syndroom, 2e of 3e graads AV-blok of bradycardie-gerelateerde syncope) uitgesloten van de centrale PLATO onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van ticagrelor.Daarom, gezien de beperkte klinische ervaring, dient ticagrelor met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 5.1).
Bovendien is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van ticagrelor met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze bradycardie veroorzaken. Er werd echter geen klinisch relevant bewijs van bijwerkingen waargenomen in het PLATO-onderzoek na gelijktijdige toediening met een of meer geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze bradycardie induceren (bijv. 96% bètablokkers, 33% calciumkanaalblokkers diltiazem en verapamil en 4% digoxine) ( zie rubriek 4.5).
Tijdens de PLATO Holter-monitoring-substudie ondervonden meer patiënten ventriculaire pauzes van ≥3 seconden bij ticagrelor dan bij clopidogrel tijdens de acute fase van ACS. De toename van ventriculaire pauzes waargenomen op Holter met ticagrelor was groter bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF) dan in de totale onderzoekspopulatie tijdens de acute fase van ACS, maar niet na één maand op ticagrelor of in vergelijking met clopidogrel. Er waren geen nadelige klinische gevolgen verbonden aan deze onbalans (inclusief toepassing van syncope of pacemaker) bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).
Dyspnoe
Episodes van dyspneu werden gemeld door 13,8% van de patiënten die werden behandeld met Brilique en door 7,8% van de patiënten die werden behandeld met clopidogrel. Bij 2,2% van de patiënten waren de onderzoekers van mening dat dyspneu causaal verband hield met de behandeling met Brilique. Dyspneu is gewoonlijk licht tot matig van intensiteit en verdwijnt vaak zonder dat de behandeling moet worden gestaakt Patiënten met astma/COPD kunnen een absoluut verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van dyspneu met Brilique (zie rubriek 4.8) Ticagrelor moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma en/of COPD Het mechanisme is niet opgehelderd Als een patiënt nieuwe, langdurige of verergerde dyspneu ontwikkelt, moet dit grondig worden onderzocht en, als het niet wordt verdragen, moet de behandeling met Brilique worden onderbroken.
Verhoging van creatinine
De creatininespiegels kunnen stijgen tijdens de behandeling met ticagrelor (zie rubriek 4.8). Het mechanisme is niet opgehelderd. De nierfunctie moet na één maand en daarna worden gecontroleerd volgens de standaard klinische praktijk, met bijzondere aandacht voor patiënten ≥ 75 jaar, voor patiënten met een matige/ernstige nierfunctiestoornis en voor degenen die gelijktijdig worden behandeld met angiotensine II-antagonisten.
Verhoogd urinezuur
In de PLATO-studie hadden patiënten die ticagrelor gebruikten een hoger risico op hyperurikemie dan degenen die clopidogrel kregen (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden wanneer ticagrelor wordt toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van hyperurikemie of jichtartritis. Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van ticagrelor bij patiënten met urinezuurnefropathie niet aanbevolen.
Ander
Op basis van de in de PLATO-studie waargenomen relatie tussen onderhoudsdosering ASA en relatieve werkzaamheid van ticagrelor in vergelijking met clopidogrel, wordt gelijktijdige toediening van ticagrelor en hoge onderhoudsdoses ASA (> 300 mg) niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ticagrelor is voornamelijk een substraat van CYP3A4 en een milde remmer van CYP3A4. Ticagrelor is ook een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en een zwakke remmer van P-gp en kan de blootstelling aan P-gp-substraten verhogen.
Effecten van andere geneesmiddelen op Brilique
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A4
CYP3A4-remmers
• Sterke CYP3A4-remmers - Gelijktijdige toediening van ketoconazol en ticagrelor verhoogde de Cmax en AUC van ticagrelor respectievelijk met een factor 2,4 en 7,3. Cmax en AUC van de actieve metaboliet waren verminderd met respectievelijk 89% en 56% Andere sterke remmers van CYP3A4 (claritromycine, nefazodon, ritonavir en atazanavir) kunnen vergelijkbare effecten hebben en daarom is gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers met Brilique gecontra-indiceerd (zie paragrafen 4.3).
• Matige CYP3A4-remmers - Gelijktijdige toediening van diltiazem en ticagrelor verhoogde de Cmax van ticagrelor met 69% en de AUC met een factor 2,7 en verlaagde de Cmax van de actieve metaboliet met 38%, terwijl de AUC onveranderd was.Er is geen effect van ticagrelor op de plasmaspiegels van diltiazem. Andere matige CYP3A4-remmers (bijv. amprenavir, aprepitant, erytromycine en fluconazol) kunnen een soortgelijk effect hebben en kunnen samen met Brilique worden toegediend.
CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van rifampicine en ticagrelor verlaagde de Cmax en AUC van ticagrelor met respectievelijk 73% en 86% De Cmax van de actieve metaboliet was onveranderd en de AUC was verlaagd met respectievelijk 46%. Andere CYP3A-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital) kunnen de blootstelling aan ticagrelor verminderen Gelijktijdige toediening van ticagrelor met krachtige CYP3A-inductoren kan de blootstelling aan ticagrelor en de werkzaamheid verminderen, daarom wordt gelijktijdig gebruik met Brilique niet aanbevolen.
Ciclosporine (remmer van P-gp en CYP3A)
Gelijktijdige toediening van ciclosporine (600 mg) en ticagrelor verhoogde de Cmax en AUC van ticagrelor respectievelijk 2,3-voudig en 2,8-voudig De AUC van de actieve metaboliet nam toe met 32% en de Cmax nam af 15% in aanwezigheid van cyclosporine.
Er zijn geen gegevens over het gelijktijdig gebruik van ticagrelor met andere werkzame stoffen die ook krachtige remmers zijn van P-glycoproteïne (P-gp) en matige remmers van CYP3A4 (bijv. verapamil, kinidine), die ook een verhoogde blootstelling aan ticagrelor kunnen veroorzaken. Als deze associatie niet kan worden vermeden, dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren.
anderen
Klinische geneesmiddelinteractiestudies hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van ticagrelor met heparine, enoxaparine en ASA of desmopressine geen effect had op het farmacokinetische profiel van ticagrelor of de actieve metaboliet of op de door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie in vergelijking met alleen ticagrelor. die hemostase veranderen, moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met ticagrelor.
Na de dagelijkse consumptie van grote hoeveelheden grapefruitsap (3 x 200 ml) per dag is een tweevoudige toename van de blootstelling aan ticagrelor waargenomen. Deze mate van toename van de blootstelling wordt bij de meeste patiënten niet als klinisch relevant beschouwd. .
Effecten van Brilique op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A4
• Simvastatine - Gelijktijdige toediening van ticagrelor en simvastatine verhoogde de Cmax van simvastatine met 81% en de AUC met 56%, en resulteerde in een toename van de Cmax van simvastatinezuur met 64% en de AUC met 52%, met enkele individuele verhogingen van meer dan 2 tot 3 keer. Gelijktijdige toediening van doses ticagrelor en simvastatine hoger dan 40 mg per dag kan bijwerkingen veroorzaken als gevolg van simvastatine en moet worden afgewogen tegen de mogelijke voordelen Er was geen effect van simvastatine op de plasmaspiegels van ticagrelor Ticagrelor kan vergelijkbare effecten op lovastatine veroorzaken Gelijktijdig gebruik van ticagrelor met doses simvastatine of lovastatine hoger dan 40 mg wordt niet aanbevolen.
• Atorvastatine - Gelijktijdige toediening van atorvastatine en ticagrelor verhoogde de Cmax van atorvastatinezuur met 23% en de AUC met 36%. Gelijkaardige verhogingen van de AUC en Cmax werden waargenomen voor alle metabolieten van atorvastatinezuur.Deze verhogingen worden niet als klinisch significant beschouwd.
• Een vergelijkbaar effect op andere statines die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan niet worden uitgesloten. De PLATO-patiënten die ticagrelor kregen, gebruikten een verscheidenheid aan statines, zonder probleem van een verband met de veiligheid van statines in 93% van de PLATO-cohort patiënten die deze geneesmiddelen gebruikten.
Ticagrelor is een milde remmer van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van ticagrelor en CYP3A4-substraten met lage therapeutische indexen (dwz cisapride of ergot-alkaloïden) wordt niet aanbevolen, omdat ticagrelor de blootstelling aan deze geneesmiddelen kan verhogen.
P-glycoproteïne (P-gp) substraten (inclusief digoxine, cyclosporine)
Gelijktijdige toediening van Brilique verhoogde de Cmax van digoxine met 75% en "AUC met 28%. De gemiddelde" stroomafwaartse "digoxinespiegels waren met ongeveer 30% verhoogd bij gelijktijdige toediening van ticagrelor, met een 2-voudige maximale individuele verhogingen In aanwezigheid van digoxine , werden de Cmax en AUC van ticagrelor en zijn actieve metaboliet niet beïnvloed.
Daarom wordt geschikte klinische en/of laboratoriumcontrole aanbevolen bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met een lage therapeutische index die afhankelijk zijn van P-gp, zoals digoxine, met ticagrelor.
Er was geen effect van ticagrelor op de bloedspiegels van ciclosporine.Het effect van ticagrelor op andere P-gp-substraten is niet onderzocht.
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2C9
Gelijktijdige toediening van ticagrelor met tolbutamide resulteerde niet in een verandering in de plasmaspiegels van beide geneesmiddelen, wat aangeeft dat ticagrelor geen CYP2C9-remmer is en het onwaarschijnlijk is dat het het CYP2C9-gemedieerde metabolisme van geneesmiddelen zoals warfarine en tolbutamide beïnvloedt.
Orale anticonceptiva
Gelijktijdige toediening van ticagrelor en levonorgestrel en ethinylestradiol verhoogde de blootstelling aan ethinylestradiol met ongeveer 20%, maar veranderde het farmacokinetische profiel van levonorgestrel niet. Een klinisch relevant effect op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum wordt niet verwacht na gelijktijdig gebruik van levonorgestrel en ethinylestradiol en ticagrelor.
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze bradycardie veroorzaken
Na observatie van meestal asymptomatische ventriculaire pauzes en bradycardie, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Brilique met andere bradycardie-inducerende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).Er werden echter geen aanwijzingen voor klinische bijwerkingen waargenomen in het PLATO-onderzoek significant na gelijktijdige toediening met een of meer geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze bradycardie induceren (bijv. 96% bètablokkers, 33% calciumkanaalblokkers diltiazem en verapamil en 4% digoxine).
Andere gelijktijdige therapieën
In de PLATO-studie werd Brilique vaak toegediend met ASA, protonpompremmers, statines, bètablokkers, angiotensineconverterende enzymremmers en angiotensinereceptorantagonisten, zoals vereist door gelijktijdige klinische aandoeningen, gedurende lange tijd, en ook met heparine, laagmoleculaire gewicht heparine en kortdurende intraveneuze GpIIb/IIIa-remmers (zie rubriek 5.1) Er werden geen aanwijzingen voor klinisch relevante bijwerkingen waargenomen met deze geneesmiddelen.
Gelijktijdige toediening van ticagrelor en heparine, enoxaparine of desmopressine heeft geen effect op de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of factor Xa-doseringen. Vanwege mogelijke farmacodynamische interacties is echter voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van Brilique met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de hemostase verslechteren.
Na meldingen van huidbloedingsafwijkingen met SSRI's (bijv. paroxetine, sertraline en citalopram) is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van SSRI's met ticagrelor, aangezien dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten passende anticonceptiemaatregelen nemen om mogelijke zwangerschap te voorkomen tijdens het gebruik van Brilique.
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van ticagrelor bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Brilique wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Voedertijd
Farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren hebben aangetoond dat ticagrelor en zijn actieve metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding of borstvoeding moet worden gestaakt. Brilique therapie rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor de baby en het voordeel van therapie voor de moeder.
Vruchtbaarheid
Ticagrelor heeft geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij dieren (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Brilique heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid is gemeld tijdens de behandeling van acuut coronair syndroom. Om deze reden moeten patiënten die last hebben van duizeligheid voorzichtig zijn tijdens het autorijden of het bedienen van machines.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met ticagrelor waren dyspneu, kneuzing en epistaxis, die met een hogere incidentie optraden dan in de clopidogrelgroep.
Tabel met bijwerkingen
De veiligheid van Brilique bij patiënten met acuut coronair syndroom (instabiele angina, NSTEMI en STEMI) werd geëvalueerd in het grote fase 3-hoofdonderzoek PLATO ([PLATelet remming en patiënt OFutcomes], 18.624 patiënten), die patiënten die werden behandeld met Brilique (oplaaddosis van 180 mg van Brilique en onderhoudsdosis van 90 mg tweemaal daags) vergeleken met patiënten die werden behandeld met clopidogrel (oplaaddosis van 300-600 mg gevolgd door eenmaal daags 75 mg als onderhoudsdosis). dosis), beide gegeven in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA) en andere standaardtherapieën.
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld na onderzoeken die met Brilique zijn uitgevoerd of zijn gemeld tijdens postmarketingervaring (tabel 1).
Bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie en systeem/orgaanklasse. Frequentieklassen worden gedefinieerd volgens de volgende conventies: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥1/100,
Meerdere gecorreleerde terminologieën voor bijwerkingen zijn gegroepeerd in tabel e
omvatten medische termen zoals hieronder beschreven:
tot hyperurikemie, verhoogd serumurinezuur
b hersenbloeding, intracraniële bloeding, hemorragische beroerte
c dyspneu, dyspneu bij inspanning, dyspneu in rust, nachtelijke dyspneu
d gastro-intestinale bloeding, rectale bloeding, intestinale bloeding, melaena, occult bloed
bloeding van maagzweren, bloeding van maagzweren, bloeding van zweren in de twaalfvingerige darm, bloeding van maagzweren
f subcutaan hematoom, cutane bloeding, subcutane bloeding, petechiën
g kneuzing, hematoom, blauwe plekken, verhoogde neiging tot blauwe plekken, traumatisch hematoom
h hematurie, bloed in de urine, urinewegbloeding
bloeding op de punctieplaats, hematoom op de vasculaire punctieplaats, bloeding op de injectieplaats, bloeding op de punctieplaats, bloeding op de katheterplaats
# Er werden geen bijwerkingen van hemartrose gemeld in de ticagrelor-arm (n = 9.235) in de PLATO-studie; frequentie werd berekend met behulp van de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de puntschatting (gebaseerd op 3 / X, waarbij X de totale steekproef voorstelt, d.w.z. 9.235 patiënten). Dit wordt berekend als 3 / 9.235, wat gelijk is aan de "zeldzame " frequentie klasse
## Fatale intracraniële bloedingen zijn gemeld tijdens postmarketingervaring
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Bloeden
De algemene resultaten van de bloedingspercentages van het PLATO-onderzoek worden weergegeven in tabel 2.
Tabel 2 - Kaplan-Meier-beoordeling van bloedingspercentages als functie van de behandeling
Definities van bloedingscategorieën:
Fatale/levensbedreigende ernstige bloeding: Klinisch zichtbaar met verlaagd hemoglobine > 50 g/l of transfusie ≥ 4 eenheden rode bloedcellen; of fataal; of intracraniaal; o intrapericardiaal met harttamponnade; of met hypovolemische shock of ernstige hypotensie die hypertensieve behandeling of chirurgie vereist.
Andere Ernstige bloedingen: Klinisch duidelijk met hemoglobinedaling van 30-50 g/l of transfusie van 2-3 eenheden rode bloedcellen; ofaanzienlijk uitschakelen.
Kleine bloeding: vereist medische interventie om de bloeding te stoppen of te behandelen.
TIMI Ernstige bloeding: Klinisch zichtbaar met verlaagd hemoglobine > 50 g/l of intracraniële bloeding.
TIMI Kleine bloeding: Klinisch duidelijk met 30-50 g/l afname van hemoglobine.
Brilique en clopidogrel verschilden niet in het aantal ernstige fatale/levensbedreigende bloedingen volgens PLATO-criteria, ernstige totale bloedingen volgens PLATO-criteria, ernstige bloedingen volgens TIMI-schaal of kleine bloedingen volgens TIMI-schaal (tabel 2). Er traden echter meer PLATO gecombineerde Major + Minor bloedingen op bij ticagrelor dan bij clopidogrel. Weinig patiënten in de PLATO-studie hadden fatale bloedingen: 20 (0,2%) voor ticagrelor en 23 (0,3%) voor clopidogrel (zie rubriek 4.4).
Factoren zoals leeftijd, geslacht, gewicht, ras, geografische regio, gelijktijdige fysieke conditie, gelijktijdige therapie en medische voorgeschiedenis, inclusief eerdere beroerte of transient ischemic attack, waren niet voorspellend voor Totale of niet-proceduregerelateerde ernstige bloedingen, gedefinieerd volgens de PLATO-criteria. Bijgevolg werd er geen specifieke groep geïdentificeerd met een risico voor een specifieke bloedingscategorie.
CABG-gerelateerde bloeding: In het PLATO-onderzoek had 42% van de 1.584 patiënten (12% van het cohort) die een coronaire bypassoperatie (CABG) ondergingen, een fatale/levensbedreigende majeure bloeding volgens de PLATO-criteria, zonder verschil tussen de behandelingsgroepen. CABG-gerelateerde fatale bloeding trad op bij 6 patiënten in elke behandelingsgroep (zie rubriek 4.4).
Bloeding niet gerelateerd aan CABG en bloeding niet gerelateerd aan enige procedure: Brilique en clopidogrel verschillen niet in niet-CABG-gerelateerde ernstige fatale / levensbedreigende bloedingen, gedefinieerd volgens PLATO-criteria, terwijl totale ernstige bloeding volgens PLATO-criteria, ernstig volgens TIMI-schaal en ernstig + klein volgens TIMI-schaal, kwamen vaker voor bij ticagrelor. Evenzo werden bij het elimineren van proceduregerelateerde bloedingen meer bloedingen waargenomen met ticagrelor dan met clopidogrel (Tabel 2). Stopzetting van de behandeling wegens niet-procedurele bloeding kwam vaker voor voor ticagrelor (2,9%) dan voor clopidogrel (1,2%; p
Intracraniële bloeding: Er traden meer niet-procedurele intracraniële bloedingen op met ticagrelor (n = 27 bloedingen bij 26 patiënten, 0,3%) dan met clopidogrel (n = 14 bloedingen, 0,2%), waarvan 11 bloedingen met ticagrelor en 1 met clopidogrel had een fatale afloop. Er waren geen verschillen in algemene fatale bloedingen.
Dyspnoe
Dyspneu, een gevoel van kortademigheid, is gemeld bij patiënten die met Brilique werden behandeld. Dyspnoische bijwerkingen (EA's) (dyspneu, dyspneu in rust, dyspneu bij inspanning, paroxismale nachtelijke dyspneu en nachtelijke dyspneu), indien geassocieerd, werden gemeld door 13,8% van de patiënten behandeld met ticagrelor en door 7,8% van de patiënten behandeld met clopidogrel. Bij 2,2% van de patiënten die ticagrelor gebruikten en 0,6% van de patiënten die met clopidogrel werden behandeld, beschouwden de onderzoekers dyspneu als causaal verband met de behandeling in de PLATO-studie en enkele gevallen waren ernstig (0,14% voor ticagrelor; 0,02% voor clopidogrel), (zie rubriek 4.4). De meest frequent gemelde symptomen van dyspneu waren licht tot matig van intensiteit en de meeste werden kort na aanvang van de behandeling als een enkele episode gemeld.
In vergelijking met clopidogrel kunnen astma/COPD-patiënten die met ticagrelor worden behandeld een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van niet-ernstige dyspneu (3,29% voor ticagrelor versus 0,53% voor clopidogrel) en ernstige dyspneu (0,38% voor ticagrelor versus 0,00% voor clopidogrel). In absolute termen was dit risico groter dan de totale PLATO-onderzoekspopulatie. Ticagrelor moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van astma en/of COPD (zie rubriek 4.4).
Ongeveer 30% van alle episodes van dyspneu verdween binnen 7 dagen. De PLATO-studie omvatte patiënten met congestief hartfalen, chronische obstructieve longziekte of astma bij aanvang; deze patiënten en ouderen rapporteerden vaker episodes van dyspneu. In de Brilique-groep stopte 0,9% van de patiënten met de onderzochte werkzame stof vanwege dyspneu, vergeleken met 0,1% van de patiënten die clopidogrel kregen. De hogere incidentie van dyspneu waargenomen bij Brilique is niet geassocieerd met het ontstaan of verergeren van hart- of longziekte (zie rubriek 4.4). Brilique heeft geen invloed op longfunctietesten.
Diagnostische toetsen
Verhogingen van creatinine: In de PLATO-studie nam de serumcreatinineconcentratie significant toe met meer dan 30% bij 25,5% van de patiënten die ticagrelor gebruikten, vergeleken met 21,3% van de patiënten die clopidogrel gebruikten, en meer dan 50% bij patiënten die ticagrelor gebruikten. behandelde patiënten versus 6,7% van de met clopidogrel behandelde patiënten Verhogingen van creatinine> 50% waren meer uitgesproken bij patiënten ouder dan 75 jaar (ticagrelor 13,6% versus clopidogrel 8, 8%), bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij aanvang (ticagrelor 17,8 % versus clopidogrel 12,5%) en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met angiontensine II-receptorantagonisten (ticagrelor 11,2% versus clopidogrel 7 , 1%). Binnen deze subgroepen waren ernstige nierbijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen. Het totaal van gerapporteerde nierbijwerkingen was 4,9% voor ticagrelor versus 3,8% voor clopidogrel, maar een vergelijkbaar percentage patiënten meldde gebeurtenissen die door onderzoekers als causaal verband hielden met de behandeling: 54 (0,6%) voor ticagrelor en 43 (0,5%) voor clopidogrel.
Urinezuurverhogingen: In het PLATO-onderzoek stegen de serumurinezuurconcentraties tot boven de bovengrens van normaal bij 22% van de patiënten die met ticagrelor werden behandeld, vergeleken met 13% van de patiënten die clopidogrel gebruikten. De gemiddelde serumurinezuurconcentratie nam met ongeveer 15% toe met ticagrelor vergeleken met 7,5% met clopidogrel en daalde tot ongeveer 7% met ticagrelor na stopzetting van de behandeling, terwijl er geen afname werd waargenomen met clopidogrel. De bijwerking hyperurikemie werd gemeld bij 0,5% voor ticagrelor versus 0,2% voor clopidogrel. Van deze bijwerkingen werd aangenomen dat 0,05% voor ticagrelor versus 0,02% voor clopidogrel gerelateerd was aan de door de onderzoeker aangestuurde causaliteit. Voor jichtartritis waren de gemelde bijwerkingen 0,2% voor ticagrelor versus 0,1% voor clopidogrel; geen van deze bijwerkingen werd door de onderzoekers als causaal gerelateerd aan de behandeling beschouwd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 Overdosering
Ticagrelor wordt goed verdragen in enkelvoudige doses tot 900 mg. Gastro-intestinale toxiciteit was dosisbeperkend in een onderzoek naar escalatie van een enkele dosis. Andere klinisch relevante bijwerkingen die kunnen optreden na overdosering zijn onder meer dyspneu en ventriculaire pauzes (zie rubriek 4.8).
In het geval van een overdosis kunnen de bovengenoemde mogelijke bijwerkingen optreden en moet ECG-monitoring worden overwogen.
Tot op heden is er geen antidotum bekend om de effecten van ticagrelor tegen te gaan, en er wordt aangenomen dat ticagrelor niet dialyseerbaar is (zie rubriek 4.4). Behandeling van overdosering dient te voldoen aan de normen van de lokale medische praktijk. Het verwachte effect van te veel Brilique is de verlenging van het bloedingsrisico geassocieerd met bloedplaatjesremming.Als bloedingen optreden, dienen passende ondersteunende medische maatregelen te worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: plaatjesaggregatieremmers, met uitzondering van heparine.
ATC-code: B01AC24.
Werkingsmechanisme
Brilique bevat ticagrelor, dat behoort tot de chemische klasse van cyclopentyltriazolopyrimidines
(CPTP), een orale, directe, selectieve en reversibele P2Y12-receptorantagonist en voorkomt adenosinedifosfaat (ADP) - gemedieerde P2Y12-afhankelijke bloedplaatjesactivatie en -aggregatie.
Ticagrelor verhindert ADP-binding niet, maar wanneer het bindt aan de P2Y12-receptor, voorkomt het door ADP geïnduceerde signaaltransductie. Aangezien bloedplaatjes een rol spelen bij het ontstaan en/of de evolutie van trombotische complicaties van atherosclerotische ziekte, is aangetoond dat remming van de bloedplaatjesfunctie het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen zoals overlijden, myocardinfarct of beroerte vermindert.
Ticagrelor verhoogt ook de lokale endogene niveaus van adenosine door remming van de equilibrerende nucleosidetransporter -1 (ENT-1).
Van ticagrelor is aangetoond dat het de volgende door adenosine geïnduceerde effecten bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met ACS verhoogt: vasodilatatie (gemeten als verhoogde coronaire bloedstroom bij gezonde vrijwilligers en bij ACS-patiënten; hoofdpijn), remming van de bloedplaatjesfunctie (in volbloed in vitro) en dyspneu. Het verband tussen de waargenomen toename van adenosine en klinische uitkomsten (bijv. morbiditeit-mortaliteit) is echter niet opgehelderd.
Farmacodynamische effecten
Aanvang van actie (Onset)
Bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte die worden behandeld met ASA, induceert ticagrelor een snel begin van het geneesmiddeleffect, zoals aangetoond door gemiddelde "bloedplaatjesaggregatieremming (PAH) -remming" voor ticagrelor, 0,5 uur na een oplaaddosis van 180 mg van ongeveer 41% met een maximum effect op PAH van 89% binnen 2-4 uur na dosis, en gehandhaafd tussen 2 en 8 uur 90% van de patiënten had een uiteindelijke PAH > 70% binnen 2 uur na dosis.
Omkeerbaarheid van de actie (offset)
Als een CABG-procedure was gepland, is het risico op bloedingen met ticagrelor groter in vergelijking met clopidogrel wanneer deze minder dan 96 uur voor de operatie wordt gestopt.
Gegevens met betrekking tot de verandering van therapie
Overschakelen van clopidogrel naar ticagrelor resulteert in een absolute toename van PAH van 26,4%, terwijl overschakelen van ticagrelor naar clopidogrel resulteert in een absolute afname van PAH van 24,5%. Patiënten kunnen worden overgezet van clopidogrel op ticagrelortherapie zonder het antibloedplaatjeseffect te onderbreken (zie rubriek 4.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De PLATO-studie omvatte 18.624 patiënten die zich binnen 24 uur na het begin van de symptomen van onstabiele angina (UA), myocardinfarct zonder ST-segmentstijging (NSTEMI) of myocardinfarct met ST-segmentstijging (STEMI) vertoonden en die aanvankelijk waren behandeld farmacologisch met ofwel percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire bypasstransplantatie (CABG) (zie rubriek 4.1).
Bij dezelfde dagelijkse dosis ASA was ticagrelor 90 mg tweemaal daags superieur aan clopidogrel 75 mg/dag bij de preventie van het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire sterfte [CV], myocardinfarct [MI] of beroerte, waarbij het verschil geleid werd door de verlaging aantal overlijdens aan CV en MI Patiënten kregen ofwel een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel (dosis van 600 mg mogelijk voor PCI) of 180 mg ticagrelor.
Het resultaat werd vroeg bereikt (absolute risicoreductie [ARR] 0,6% en relatieve risicoreductie [RRR] met 12% na 30 dagen), met een behandelingseffect dat constant bleef gedurende 12 maanden, waarbij een "ARR" van 1,9% per jaar werd verkregen en een RRR van 16% Deze gegevens suggereren dat het aangewezen is om patiënten met ticagrelor tot 12 maanden te behandelen (zie rubriek 4.2) Behandeling van 54 ACS-patiënten met ticagrelor in plaats daarvan dat het met clopidogrel het optreden van 1 atherotrombotisch voorval zou voorkomen ; behandeling van 91 patiënten zou 1 CV overlijden voorkomen (Tabel 3).
Het effect van behandeling met ticagrelor in vergelijking met clopidogrel is consistent in alle subgroepen van patiënten op basis van kenmerken, waaronder gewicht, geslacht, voorgeschiedenis van diabetes mellitus, voorbijgaande ischemische aanval of niet-hemorragische beroerte, revascularisatie, gelijktijdige therapieën waaronder heparines, GpIIb/IIIa-remmers en protonpomp remmers (zie rubriek 4.5), definitieve diagnose van het voorval (STEMI, NSTEMI of UA) en behandeltraject toegewezen aan randomisatie (invasief of medisch).
Er werd een zwak significante interactie waargenomen tussen de behandeling en de geografische regio, waarbij de Hazard Ratio (HR) voor het primaire eindpunt ticagrelor in de rest van de wereld begunstigt, terwijl clopidogrel in Noord-Amerika, dat goed is voor ongeveer 10% van de wereldwijde onderzochte populatie (p-waarde van de interactie = 0,045).
Verkennende analyses suggereren een mogelijk verband met de ASA-dosis, aangezien verminderde werkzaamheid werd waargenomen bij ticagrelor geassocieerd met toenemende doses ASA. De dagelijkse chronische dosis ASA, samen met Brilique gegeven, moet tussen 75 en 150 mg zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4). .
Afbeelding 1 toont het geschatte risico van het eerste optreden van een gebeurtenis die is beoordeeld in het samengestelde werkzaamheidseindpunt.
Brilique verminderde het begin van het primaire samengestelde eindpunt in vergelijking met clopidogrel in zowel de UA/NSTEMI- als de STEMI-populatie (Tabel 3).
Tabel 3 - Klinische uitkomsten in het PLATO-onderzoek
a ARR = absolute risicovermindering; RRR = relatieve risicoreductie = (1-Hazard ratio) x 100%. Een negatieve RRR duidt op een verhoogd relatief risico.
b exclusief stil myocardinfarct.
c SRI = ernstige terugkerende ischemie; RI = terugkerende ischemie; TIA = voorbijgaande ischemische aanval; ATE = atherotrombotische gebeurtenis. Totaal MI omvat stille MI, waarbij de gebeurtenisdatum is ingesteld als diagnosedatum.
d waarde van nominale significantie; alle andere waarden zijn formeel statistisch significant op basis van een vooraf gedefinieerde hiërarchische test.
Holter-substudie
Om het begin van ventriculaire pauzes en andere aritmische episodes tijdens de PLATO-studie te bestuderen, voerden de onderzoekers Holter-monitoring uit bij een subgroep van bijna 3.000 patiënten, van wie er ongeveer 2.000 records hadden met betrekking tot zowel de acute fase van het coronair syndroom. na één maand.De primaire variabele van belang was het begin van ventriculaire pauzes ≥3 seconden. Meer patiënten ondervonden ventriculaire pauzes met ticagrelor (6,0%) dan met clopidogrel (3,5%) in de acute fase; en 2,2% en 1,6% na respectievelijk 1 maand (zie rubriek 4.4). De toename van ventriculaire pauzes in de acute fase van ACS was meer uitgesproken bij met ticagrelor behandelde patiënten met een voorgeschiedenis van CHF (9,2% versus 5,4% bij patiënten zonder een voorgeschiedenis van CHF; voor met clopidogrel behandelde patiënten, 4, 0% bij patiënten met een voorgeschiedenis van CHF versus 3,6% bij degenen zonder een voorgeschiedenis van CHF. Dit verschil werd niet waargenomen na één maand: 2,0% versus 2,1% voor respectievelijk met ticagrelor behandelde patiënten met en zonder voorgeschiedenis van CHF, en 3,8% versus 1,4% met clopidogrel Bij deze patiëntenpopulatie werden geen nadelige klinische gevolgen van dit verschil (inclusief pacemakertoepassingen) gevonden.
Genetica-substudie van de PLATO-studie
Dankzij de genotypering van CYP2C19 en ABCB1 van 10.285 patiënten uit de PLATO-studie konden de klinische resultaten van de studie worden geassocieerd met de genotypische distributie. De superioriteit van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel bij het verminderen van ernstige cardiovasculaire voorvallen werd niet beïnvloed door het CYP2C19- of ABCB1-genotype van de patiënt. Net als de algemene gegevens uit de PLATO-studie, verschilde de incidentie van Total Major Bleeds volgens PLATO-criteria niet tussen ticagrelor en clopidogrel, ongeacht van het CYP2C19- of ABCB1-genotype. De incidentie van PLATO niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen was verhoogd met ticagrelor in vergelijking met clopidogrel bij patiënten met een of meer CYP2C19-allelen met verminderde functie, maar vergelijkbaar met clopidogrel bij patiënten zonder allelen met verminderde functie.
Samengestelde associatie van werkzaamheid en veiligheid
De samengestelde combinatie van werkzaamheid en veiligheid (CV overlijden, MI, beroerte of PLATO totale ernstige bloeding) geeft aan dat het werkzaamheidsvoordeel van Brilique ten opzichte van clopidogrel niet wordt gecompenseerd door ernstige bloedingen (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) in de 12 maanden na SCA.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Brilique in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de goedgekeurde indicatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Ticagrelor vertoont een lineaire farmacokinetiek en blootstelling aan ticagrelor en de actieve metaboliet (AR-C124910XX) is ongeveer dosisproportioneel tot 1260 mg.
Absorptie
De absorptie van ticagrelor is snel, met een gemiddelde tmax van ongeveer 1,5 uur De vorming van de belangrijkste circulerende metaboliet, AR-C124910XX (ook actief), afgeleid van ticagrelor, is snel, met een t
mediaan van ongeveer 2,5 uur. Na orale toediening van 90 mg ticagrelor in nuchtere toestand is de Cmax 529 ng/ml en de AUC is 3.451 ng xh/ml De precursor-metabolietratio is 0,28 voor Cmax en 0,42 voor de AUC.
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van ticagrelor werd geschat op 36%. Inname van een vetrijke maaltijd veroorzaakte een stijging van 21% van de AUC van ticagrelor en een daling van 22% van de Cmax van de actieve metaboliet, maar had geen effect op de Cmax van ticagrelor of de AUC van de actieve metaboliet van ticagrelor. veranderingen worden als minimaal klinisch relevant beschouwd, daarom kan ticagrelor zowel met als zonder maaltijden worden toegediend. Ticagrelor en zijn actieve metaboliet zijn substraten van P-gp.
Ticagrelor als verpulverde tabletten gemengd in water, oraal toegediend of via een maagsonde in de maag, heeft een vergelijkbare biologische beschikbaarheid als hele tabletten voor AUC en Cmax voor zowel ticagrelor als de actieve metaboliet Initiële blootstelling (0, 5 en 1 uur na dosis) tot gemalen ticagrelor-tabletten gemengd in water was hoger dan voor hele tabletten, met een concentratieprofiel dat daarna over het algemeen identiek was (2 tot 48 uur).
Verdeling
Het distributievolume van ticagrelor bij steady-state is 87,5 l. Ticagrelor en zijn actieve metaboliet zijn in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,0%).
Biotransformatie
CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van ticagrelor en de vorming van de actieve metaboliet, en hun interacties met andere CYP3A-substraten variëren van activering tot remming.
De belangrijkste metaboliet van ticagrelor is AR-C124910XX, die ook farmacologische activiteit heeft, zoals aangetoond in vitro door binding aan de bloedplaatjes P2Y12-receptor van ADP Systemische blootstelling aan de actieve metaboliet is ongeveer 30-40% van die waargenomen met ticagrelor.
Eliminatie
De primaire eliminatieroute van ticagrelor is via levermetabolisme. Wanneer radioactief gelabeld ticagrelor wordt toegediend, is de gemiddelde teruggevonden radioactiviteit ongeveer 84% (57,8% in feces, 26,5% in urine).De teruggevonden hoeveelheden van zowel ticagrelor als de actieve metaboliet, aanwezig in de urine, waren minder dan 1% van de dosis.
De primaire eliminatieroute van de actieve metaboliet is waarschijnlijk via de gal. De gemiddelde t1/2 was ongeveer 7 uur voor ticagrelor en 8,5 uur voor de actieve metaboliet.
Speciale populaties
Bejaarden
Hogere blootstellingen aan ticagrelor (ongeveer 25% voor zowel Cmax als AUC) en de actieve metaboliet werden waargenomen bij oudere patiënten (≥75 jaar) met ACS vergeleken met jongere patiënten, via een "populatie-farmacokinetische analyse. worden als klinisch significant beschouwd (zie rubriek 4.2). ).
Pediatrische populatie
Ticagrelor is niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Seks
Hogere blootstellingen aan ticagrelor en de actieve metaboliet werden waargenomen bij vrouwen dan bij mannen. Deze verschillen worden niet als klinisch significant beschouwd.
Verminderde nierfunctie
De blootstelling aan ticagrelor was ongeveer 20% lager en de blootstelling aan actieve metabolieten was ongeveer 17% hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring).
Verminderde leverfunctie
De Cmax en AUC van ticagrelor waren 12% en 23% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis in vergelijking met een vergelijkbare steekproef van gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Ticagrelor is niet onderzocht bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis en het gebruik ervan bij deze patiënten is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
etniciteit
Patiënten van Aziatische afkomst vertonen een gemiddelde biologische beschikbaarheid die 39% hoger is dan bij blanke patiënten. Patiënten die zichzelf als zwart identificeerden, hadden een 18% lagere biologische beschikbaarheid van ticagrelor dan blanke patiënten. In klinische farmacologische onderzoeken was de blootstelling (Cmax en AUC) aan ticagrelor bij Japanse patiënten ongeveer 40% (20% na correctie voor lichaamsgewicht) hoger dan bij blanke patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens van ticagrelor en zijn belangrijkste metaboliet toonden geen onaanvaardbaar risico op bijwerkingen voor mensen aan. Deze gegevens zijn gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige of herhaalde dosering en genotoxisch potentieel.
Gastro-intestinale irritatie werd waargenomen bij verschillende diersoorten voor klinisch relevante blootstellingsniveaus (zie rubriek 4.8).
Bij vrouwelijke ratten vertoonde ticagrelor in hoge doses een verhoogde incidentie van baarmoedertumoren (adenocarcinomen) en een verhoogde incidentie van leveradenomen. Het mechanisme van het ontstaan van baarmoedertumoren is waarschijnlijk gerelateerd aan een hormonale onbalans die kan leiden tot tumorvorming bij ratten. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de vorming van leveradenomen is waarschijnlijk te wijten aan een knaagdierspecifieke leverenzyminductie. Daarom worden de waarnemingen met betrekking tot het carcinogene potentieel als onwaarschijnlijk relevant voor mensen beschouwd.
Bij ratten werden bij een maternaal toxische dosis kleine ontwikkelingsafwijkingen waargenomen (veiligheidsmarge 5,1). Bij konijnen werd een lichte vertraging in leverrijpheid en skeletontwikkeling waargenomen bij foetussen van moeders die waren blootgesteld aan hoge doses, zonder tekenen van maternale toxiciteit (veiligheidsmarge 4,5).
Studies bij ratten en konijnen hebben reproductietoxiciteit aangetoond, met een lichte afname van de maternale lichaamsgewichtstoename, verminderde neonatale levensvatbaarheid en afname van het geboortegewicht, met groeiachterstand Ticagrelor veroorzaakte onregelmatige cycli (voornamelijk langere cycli) bij vrouwelijke ratten, maar had geen invloed op de algehele vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten Farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met radioactief gelabelde ticagrelor toonden aan dat de moederverbinding en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van ratten (zie rubriek 4.6).
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet
Mannitol (E421)
Calciumwaterstoffosfaatdihydraat
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumzetmeelglycolaat
Hydroxypropylcellulose (E463)
Tabletcoating
Talk
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Polyethyleenglycol 400
Hypromellose (E464)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
• Transparante blisterverpakking (met zon/maan symbolen) in PVC-PVDC/Al van 10 tabletten; dozen van 60 tabletten (6 blisterverpakkingen) en 180 tabletten (18 blisterverpakkingen).
• Transparante kalenderblisterverpakking (met zon/maan symbolen) in PVC-PVDC/Al van 14 tabletten; dozen van 14 tabletten (1 blister), 56 tabletten (4 blisters) en 168 tabletten (12 blisters).
• Transparante geperforeerde blisterverpakking voor eenmalig gebruik in PVC-PVDC / Al van 10 tabletten; dozen van 100x1 tabletten (10 blisterverpakkingen).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Zweden
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 03 december 2010
Datum van meest recente verlenging: 17 juli 2015
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
juli 2015
