Toxicologie van de voortplantingscyclus

Dit artikel gaat in op alle mogelijke toxische effecten veroorzaakt door gevaarlijke stoffen tijdens de voortplantingscyclus. Belangrijk om te vermelden is het verschil tussen twee wetenschappelijke termen, namelijk teratologie en teratogenese.

Het gespecialiseerde gebied dat de etiologie van de abnormale ontwikkeling van het embryo bestudeert, is TERATOLOGIE.TERATOGENESE, aan de andere kant, is het proces dat verantwoordelijk is voor aangeboren effecten tijdens de ontwikkeling van het embryo en de foetus.

De effecten die een teratogeen kan hebben op het product van conceptie - zonder de moeder echter schade te berokkenen - zijn hoofdzakelijk twee:

• EFFECTEN VAN HET EMBRYO: dit zijn gevolgen die te maken hebben met spontane abortus, resorptie van de eicel of de geboorte van dode foetussen, in dit geval overleeft de foetus het niet.
• EMBRIOTOXISCHE EFFECTEN: dit zijn gevolgen die de ontwikkeling van de foetus mogelijk maken, maar met structurele en / of functionele misvormingen. In dit geval ontwikkelt de foetus zich anders dan in het vorige geval.

Alle giftige stoffen, die met de moeder in aanraking kunnen komen, kunnen daardoor ook op de foetus terechtkomen. Er moet in feite aan worden herinnerd dat de placenta GEEN echte perfecte barrière is, in staat om de foetus volledig te beschermen tegen blootstelling aan giftige en mogelijk teratogene stoffen.
Teratologie heeft verschillende onderzoeksdoelen, namelijk: de gevoeligheid van het teratogeen, de teratogene agentia met hun werkingsmechanismen, de kenmerken van het teratogeen, het doelwit van het teratogeen en tenslotte het soortspecifieke effect van het teratogeen, dus als de gevaarlijke stof inwerkt op een bepaalde soort (thalidomide veroorzaakte geen gevaarlijke effecten op de rat, maar op de mens veroorzaakte het focomelie bij pasgeborenen).
Tijdens de groei van de foetus moeten drie fundamentele kritieke perioden in aanmerking worden genomen, waarin - als de moeder in contact zou komen met teratogene stoffen - de foetus ernstige schade zou kunnen oplopen. De kritische stadia zijn: het pre-differentiatiestadium (pre-implantatie en implantatie van de blastocyst in de baarmoeder), organogenese (morfologische veranderingen) en tenslotte het foetale stadium (functionele en morfologische veranderingen en groeiachterstand).
Teratogene stoffen hebben verschillende werkingsmechanismen op de foetus. Ze kunnen een regelmatige groei van de foetus voorkomen en/of veroorzaken misvormingen daarvan. Nu gaan we de mogelijke werkingsmechanismen beschrijven.

1. De teratogene stof kan de apoptotische werking op bepaalde celtypes accentueren.Tijdens de embryonale fase zijn er celpopulaties die alleen nuttig zijn voor de juiste ontwikkeling van een orgaan, waarna ze - niet meer nodig - ingaan tegen cellulaire apoptose Het kan voorkomen dat het teratogeen versterkt de apoptotische werking van deze cellen, waardoor een overmatige celdood en een gebrek aan ontwikkeling van het betreffende orgaan wordt veroorzaakt.
2. PRODUCTIE VAN ZUURSTOFVRIJ RADICALEN en OXIDATIEVE STRESS.
3. Er zijn stoffen die een VERANDERING VAN CELBEWEGINGEN kunnen veroorzaken. Er zijn cellen die eenmaal ontwikkeld moeten bewegen om hun uiteindelijke locatie te bereiken, zoals de cellen van de neurale toppen. Deze cellen maken deel uit van de neurale buis. Deze cellen komen los van de neurale buis en migreren in formatie naar het organisme, waar ze de spinale ganglia, hersenzenuwen en mesenchymale cellen zullen vormen (die botten van de schedel en het gezicht zullen worden). Als deze neurale lijstcellen niet correct migreren naar hun uiteindelijke locatie, zullen ze misvormingen veroorzaken in de ontwikkeling van de schedel en het aangezichtsskelet. Daarnaast zijn ze ook verantwoordelijk voor een correcte verdeling van het hart, met de productie van cardiale septa. Retinoïnezuur en zijn derivaten in hoge doses hebben het effect van misvorming van het skelet van de schedel, van het gezicht en een onjuiste hartdeling, omdat ze een correcte migratie van deze cellen in de embryonale periode verhinderen.
4. Stoffen zoals valproïnezuur, verantwoordelijk voor spina bifida bij het ongeboren kind, produceren een "VERANDERING IN DE" UITDRUKKING (tijdelijk en ruimtelijk) VAN DE GENEN DIE DE ONTWIKKELING VAN HET EMBRYO CONTROLEREN.
5. Stoffen die een "REMMENDE WERKING VAN ENZYMEN.
6. Stoffen die WIJZIGINGEN VAN DE SIGNAALTRANSDUCTIEPADEN veroorzaken. Als dit signaal wordt gewijzigd en op een verkeerde manier naar de cel wordt verzonden, zal deze zich op een abnormale manier ontwikkelen.
7. Stoffen die een ENERGIEONDERSTEUNING DEFICIENTIE veroorzaken, dus stoffen die inwerken op oxidatieve fosforylering en cellulaire ademhaling met als gevolg een abnormale ontwikkeling van de cel als gevolg van een gebrek aan fundamentele elementen voor groei (ATP).

De doses die in de verschillende tests voor teratogenese worden getest, zijn voornamelijk de maximaal getolereerde dosis (MTD), de NOEL en de tussendosis tussen MTD en NOEL. Acute toxiciteit en subacute toxiciteitstests moeten al zijn uitgevoerd voordat deze tests worden uitgevoerd. Om het effect op de voortplanting te bestuderen, worden de verschillende testen hoofdzakelijk in drie fasen uitgevoerd: de eerste fase evalueert de graad van vruchtbaarheid en reproductief vermogen van het dier, de tweede fase betreft de ontwikkeling van de foetus en tenslotte de derde fase evalueert de toxiciteit prenataal en postnataal.

EERSTE FASE: ONDERZOEK NAAR VRUCHTBAARHEID EN REPRODUCTIEVE CAPACITEIT

De periode van dit onderzoek duurt 60 dagen en de te testen stof wordt zowel aan vrouwelijke als mannelijke dieren toegediend.

Het mannelijke dier wordt gedurende ten minste twee maanden met de teststof behandeld, waarna het met het vrouwtje wordt gedekt.In deze 60 dagen vindt de rijping van spermatogonium tot sperma plaats.Vervolgens wordt beoordeeld of de teststof effecten kan hebben op de spermatozoa Bij het vrouwelijke dier wordt de behandeling met de stof 14 dagen uitgevoerd, wat overeenkomt met de rijpingstijd van de eicel. Mogelijke effecten van de teststof op de rijping van de eicel zullen worden bepaald.
Na deze testen gaan we over tot de dekking, bij het vrouwelijke dier gaan we door met de behandeling met de stof gedurende de gehele periode van dracht en lactatie.
De punten waar rekening mee gehouden wordt zijn:

• Koppelingsindex;
• vruchtbaarheidsindex;
• draagtijd index;
• Pre-implantatieverliezen;
• Post-implantatie verliezen;
• draagtijd;
• Vitaliteitsindex;
• Lactatie-index.

TWEEDE FASE: STUDIEONTWIKKELING VAN DE FETUS

De tweede fase gaat om de teratogene effecten te bestuderen. In deze fase worden alleen drachtige vrouwtjes onderworpen aan teratogenesetesten, behandeld met de giftige stof in de periode van organogenese.Organogenese bij ratten of muizen vindt plaats van de zesde tot de vijftiende dag van de dracht.
De punten waar rekening mee gehouden wordt zijn:

• Aantal ongeboren kinderen;
• Aanwezigheid van misvormingen (levendgeborenen);
• Aanwezigheid van viscerale en skeletmisvormingen (doodgeborenen);
• De moederlijke baarmoeder.

DERDE FASE STUDIE VAN PRE-POSTNATAL TOXICITEIT

Zwangere vrouwelijke muizen of ratten worden behandeld vanaf de vijftiende dag van de dracht tot de dag na de bevalling. Het aantal levendgeborenen, de duur van de zwangerschap en bevalling, het gewicht van de geboorten, de beoordeling van de fysieke rijpheid van de levendgeborenen en de beoordeling van gedrag worden beoordeeld.
Milieuverontreinigende stoffen, chemicaliën en medicijnen kunnen ook worden aangetroffen in generaties die volgen op de behandeling of in contact komen met de teratogene stof. Om de mogelijke overdracht van teratogene effecten in meerdere generaties te bepalen, kunnen multigenerationele studietesten worden uitgevoerd, zodat de gevonden mogelijke effecten, zoals uitwendige, viscerale en skeletmisvormingen, in meerdere generaties worden bestudeerd. Morfologische studies over opeenvolgende generaties omvatten evaluaties van mogelijke structurele, viscerale en externe misvormingen. De bepaling van deze misvormingen kan worden beoordeeld op zowel levende als dode dieren, net zoals bij toxiciteitstesten.

Is het mogelijk om de resultaten van de teratogene studies bij dieren aan te passen en dezelfde resultaten aan te passen aan de mens?De verkregen resultaten kunnen niet rechtstreeks op de mens worden overgedragen, maar als een stof in veel gevallen teratogeen voor het dier is gebleken, is ook teratogeen voor de mens. De effecten die de stof in het dier teweegbrengt, ten goede of ten kwade, reproduceert ze ook bij de mens. DIERPROEVEN BIEDEN ECHTER NIET ALTIJD ZEKERHEID OVER DE ANTWOORDEN DIE DE STOF OP DE MENS HEEFT.

Al deze effecten zijn altijd afhankelijk van het tijdstip en de duur van de blootstelling, evenals van de mate van individuele gevoeligheid.

Andere artikelen over "Toxicologie van de voortplantingscyclus en teratogenese"

1. Studie en evaluatie van carcinogenese
2. Toxiciteit en toxicologie
3. Toxiciteit van pesticiden