Actieve ingrediënten: Clomifeen (Clomifeencitraat)
CLOMID 50 mg tabletten
Waarom wordt Clomid gebruikt? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Clomifeencitraat, het werkzame bestanddeel van CLOMID, is een synthetisch, niet-steroïdaal oestrogeen dat effectief is bij het induceren van de ovulatie bij vrouwen met anovulatoire cycli en met onvoldoende luteale fasecycli.
THERAPEUTISCHE INDICATIES
CLOMID is geïndiceerd voor de behandeling van uitblijven van ovulatie bij patiënten die zwanger willen worden, wanneer voldoende ovariële functie is vastgesteld. Goede niveaus van endogene oestrusgenen (detecteerbaar door vaginale uitstrijkjes, biopsie van het endome-trio, urinaire oestrogeendosering of bloeding als reactie op progesteron) vormen gunstige prognostische elementen. Een verlaagd oestrogeengehalte sluit een succesvolle behandeling niet altijd uit
Contra-indicaties Wanneer Clomid niet mag worden gebruikt
CLOMID mag niet worden toegediend tijdens de zwangerschap, aangezien misvormingen zijn waargenomen bij ratten en konijnen waaraan het geneesmiddel tijdens de zwangerschap werd toegediend. Om te voorkomen dat CLOMID tijdens de vroege zwangerschap per ongeluk wordt toegediend, moet de basale temperatuur worden gemeten tijdens behandelingscycli.
CLOMID is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of met een bekende voorgeschiedenis van leverdisfunctie.
CLOMID is ook gecontra-indiceerd bij patiënten met menometrorragie en bij dragers van hormoonafhankelijke neoformaties.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Clomid inneemt
Diagnose vóór CLOMID-therapie
Het is verplicht om vóór de behandeling een grondig onderzoek van het bekken uit te voeren en moet vóór elke volgende therapeutische cyclus worden herhaald. CLOMID mag niet worden toegediend in de aanwezigheid van een ovariumcyste (of endometriose waarbij de eierstokken betrokken zijn) vanwege het gevaar van verdere vergroting. Om dezelfde reden is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van clomifeen in aanwezigheid van vleesbomen.
Visuele stoornissen
Als tijdens de behandeling met CLOMID voorbijgaande visuele stoornissen optreden, zoals wazigheid, vlekken, flitsen (zie "Speciale waarschuwingen"), moet de behandeling met CLOMID onmiddellijk worden stopgezet.
Ovariumhyperstimulatie tijdens CLOMID-therapie
Patiënten moeten worden geadviseerd hun arts te informeren in het geval van buikpijn of bekkenpijn, gewichtstoename, tekenen of gevoel van opgezette buik.
Maximale door CLOMID geïnduceerde vergroting van de eierstokken, fysiologisch of abnormaal, treedt pas enkele dagen na stopzetting van de aanbevolen dosis CLOMID op. Wees voorzichtig met zorgvuldig onderzoek van buik en bekken. Als eierstokvergroting optreedt, moet CLOMID worden onderbroken totdat de eierstokken zijn teruggekeerd tot hun grootte van voor de behandeling en de dosering of duur van de volgende cyclus moet worden verlaagd. De ervaring heeft geleerd dat vergroting van de eierstokken en cystevorming in combinatie met CLOMID-therapie een paar dagen of weken na het stoppen van de behandeling spontaan afnemen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Clomid veranderen?
Er zijn geen klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Klinische ervaring heeft aangetoond dat de incidentie van meerlingzwangerschappen toeneemt wanneer de conceptie plaatsvond tijdens een kuur met CLOMID. In een groep van 2369 onderzochte zwangerschappen waren 2183 (92,1%) alleenstaand, 165 (6,9% tweelingen), 11 (0,5%) trigeminus, 7 (0,3%) vierlingen en 3 (0, 13%) met vijf geboorten. Daarom waren 186 zwangerschappen (gelijk aan 7,9%) meervoudig.
Zowel de patiënt als de partner moeten voor aanvang van de behandeling geïnformeerd worden over deze mogelijkheden en over de mogelijke complicaties van meerlingzwangerschappen. Van de 165 tweelingzwangerschappen was de verhouding tussen homozygote en dizygote tweelingen 1 op 5.
De totale incidentie van misvormingen tijdens de zwangerschap in verband met het gebruik van CLOMID lag binnen de grenzen van de in de literatuur gerapporteerde limieten bij de algemene populatie. Een mogelijke verhoging van het risico op trisomieën en het syndroom van Down is gesuggereerd, maar de schaarste aan waarnemingen laat tot op heden niet toe om deze hypothese al dan niet te bevestigen en daarom om systematische vruchtwaterpunctie te rechtvaardigen, bij gebrek aan andere factoren zoals leeftijd, gevorderd of familiegeschiedenis. De frequentie van abortus of foetale sterfte was 21,4% (spontane abortus bij 19%), die van buitenbaarmoederlijke zwangerschap was 1,18%, terwijl 0,17, 0,04 en 1,01% overeenkwam met respectievelijk hydatiforme moedervlek, papyrusfoetus en doodgeboorte.
Gebruik tijdens dracht en lactatie.
CLOMID mag niet worden toegediend tijdens een vastgestelde en vermoedelijke zwangerschap. In sommige gevallen is een afname van de melkaanvoer en in de lactatieperiode waargenomen.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Het incidenteel optreden van voorbijgaande visuele stoornissen, zoals beslaan, vlekken, flitsen, kan van invloed zijn op het besturen van een motorvoertuig of het bedienen van machines, vooral wanneer er wisselende lichtomstandigheden zijn (zie "Voorzorgsmaatregelen bij gebruik").
Voor degenen die aan sport doen: het gebruik van het middel zonder therapeutische noodzaak is doping en kan in ieder geval positieve dopingtests bepalen.Het middel is niet gecontra-indiceerd voor personen die lijden aan coeliakie.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Clomid: Dosering
Bij patiënten die geen recente menstruatie hebben gehad, kan de behandeling op elk moment worden gestart.
Als het de bedoeling is om de stroom te induceren door toediening van progestagenen of als het spontaan optreedt vlak voor de geplande therapie, moet de behandeling van 50 mg per dag gedurende 5 dagen ongeveer vanaf de 5e dag van de cyclus beginnen.
Als de eisprong bij deze dosis plaatsvindt, heeft het geen zin om de doses in volgende behandelingscycli te verhogen.
Met het oog op een mogelijke zwangerschap moet het 'belang van' een geschikte tijdelijke keuze voor coïtus worden benadrukt.
Als er geen ovulatie optreedt na de eerste therapiekuur, kan een tweede 5-daagse therapeutische kuur worden gestart met 100 mg / dag (2 tabletten van 50 mg in een enkele dagelijkse dosis).
Deze therapiekuur kan 30 dagen na de vorige beginnen.
Behandeling met doses of een duur van meer dan 100 mg/dag gedurende 5 dagen mag nooit worden ondernomen. Een eventuele 3 therapiecyclus kan op dezelfde manier worden ingesteld. Als na 3 cycli geen ovulatoire menstruatie wordt bereikt, moet de diagnose opnieuw worden gesteld.
Het is echter niet raadzaam om de behandeling te verlengen tot boven de hierboven aangegeven limieten bij patiënten zonder tekenen van ovulatie.
De meerderheid van de patiënten vertoont een ovulatoire respons binnen 3 behandelingskuren. CLOMID mag niet worden toegediend als maandelijkse onderhoudstherapie bij patiënten bij wie de anovulatoire cycli terugkeren na stopzetting van de behandeling.
Langdurig gebruik van clomifeen kan het risico op invasieve ovariummetaplasieën of maligniteiten verhogen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Clomid heeft ingenomen?
Er zijn geen gevallen van acute intoxicatie gemeld. Mogelijke tekenen en symptomen van chronische intoxicatie zijn: misselijkheid en/of braken, vasomotorische flushing, wazig zien en scotomen, buikpijn en/of bekkenpijn, gewichtstoename en ascites.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Clomid?
Bij de aanbevolen doseringen zijn de bijwerkingen niet opvallend en hebben ze zelden invloed op de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: opvliegers, buikpijn (gevoel van zwelling, pijn of pijn), meer zelden misselijkheid, braken, constipatie en diarree, vergrote eierstokken, troebel zicht (zie "Gebruik" en "Speciale waarschuwingen" voorzorgsmaatregelen) en scotomen.
Zeldzame gevallen van cataract en optische neuritis zijn gemeld.
Andere minder vaak gemelde klachten tijdens de therapie zijn: misselijkheid of braken, verhoogde nerveuze spanning, vermoeidheid, duizeligheid of een licht licht gevoel in het hoofd, slapeloosheid, pijn in de borsten, meer frequente menstruatie, urticaria of allergische dermatitis, erythema multiforme, ecchymose en angioneurotische oedeem, gewichtstoename, polyurie of pollakiurie. Een bescheiden, reversibel haarverlies werd ook bij zeer weinig patiënten gevonden, bijna altijd tijdens langdurige therapiecycli.
Er zijn gevallen geweest van endometriose en verergering van reeds bestaande endometriose tijdens behandeling met clomifeen.
Er zijn geïsoleerde meldingen van het ontstaan of verergeren van endocrien-afhankelijke neoplasmata. Epileptische aanvallen zijn zelden gemeld.
Het is raadzaam om eventuele bijwerkingen, die niet in deze bijsluiter staan, die tijdens de behandeling kunnen optreden, aan de behandelend arts te melden.
Laboratorium testen
Bromosulfonftaleïne (BSF) retentie van meer dan 5% is gemeld bij 32 van de 141 patiënten bij wie het werd gemeten. Andere leverfunctietesten waren meestal normaal.
In een volgende studie, waarin patiënten werden onderworpen aan 6 opeenvolgende maandelijkse cycli van CLOMID (50 en 100 mg per dag gedurende 3 dagen) en een placebo, werden de BSF-tests uitgevoerd bij 94 patiënten. Retentiewaarden van meer dan 5% werden gevonden bij 11 patiënten waarvan 6 behandeld met CLOMID en 5 met placebo. Eén patiënt ontwikkelde geelzucht op dag 19 van de behandeling (50 mg per dag); leverbiopsie onthulde galstasis zonder duidelijke tekenen van hepatitis.
Vervaldatum en retentie
WAARSCHUWING: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de buitenverpakking. Onthoud dat de vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Opslag: Geen speciale voorzorgsmaatregelen voor opslag.
HOUD HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK VAN KINDEREN
Samenstelling en farmaceutische vorm
SAMENSTELLING
Eén tablet bevat:
Actief bestanddeel: Clomifeencitraat 50 mg. Hulpstoffen: sucrose; lactose; Oplosbaar maïszetmeel; Magnesium stearaat; Maïszetmeel; Geel ijzeroxide.
FARMACEUTISCHE VORM EN VERPAKKING
- Doos met 10 tabletten van 50 mg in blisterverpakking.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CLOMID
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén tablet van 320 mg bevat:
Actief bestanddeel: clomifeencitraat 50 mg
Hulpstoffen: sucrose 67,50 mg, lactose 67,50 mg, oplosbaar maïszetmeel 25 mg, magnesiumstearaat 3 mg, maïszetmeel 106.752 mg, geel ijzeroxide 0,248 mg
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
CLOMID is geïndiceerd voor de behandeling van uitblijven van ovulatie bij patiënten die zwanger willen worden, wanneer een bevredigende ovariële functie is vastgesteld. Goede niveaus van endogene oestrogenen (aantoonbaar door vaginale uitstrijkjes, endometriumbiopsie, urinaire oestrogeendosering of bloeding als reactie op progesteron) zijn gunstige prognostische elementen; een verlaagd oestrogeengehalte sluit het succes van de behandeling niet altijd uit.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Bij patiënten die geen recente menstruatie hebben gehad, kan de behandeling op elk moment worden gestart. Als het de bedoeling is om de stroom te induceren door toediening van progestagenen of als hetzelfde spontaan gebeurt vlak voor de geplande therapie, moet de behandeling van 50 mg per dag gedurende 5 dagen ongeveer vanaf de 5e dag van de cyclus beginnen.
Als de eisprong bij deze dosis plaatsvindt, heeft het geen zin om de doses in volgende behandelingscycli te verhogen. Met het oog op een mogelijke zwangerschap moet het 'belang van' een geschikte tijdelijke keuze voor coïtus worden benadrukt. Als er geen ovulatie optreedt na de eerste therapiekuur, kan een tweede 5-daagse therapeutische kuur worden gestart met 100 mg / dag (2 tabletten van 50 mg in een enkele dagelijkse dosis).
Deze therapiekuur kan 30 dagen na de vorige beginnen. Behandeling met doses of een duur van meer dan 100 mg/dag gedurende 5 dagen mag nooit worden ondernomen. Een eventuele 3e therapiecyclus kan op dezelfde manier worden ingesteld. Als na 3 cycli geen ovulatoire menstruatie wordt bereikt, moet de diagnose opnieuw worden gesteld.
Het is echter niet raadzaam om de behandeling te verlengen tot boven de hierboven aangegeven limieten bij patiënten zonder tekenen van ovulatie. De meerderheid van de patiënten vertoont een ovulatoire respons binnen 3 behandelingskuren. CLOMID mag niet worden toegediend als maandelijkse onderhoudstherapie bij patiënten bij wie de anovulatoire cycli terugkeren na stopzetting van de behandeling.
04.3 Contra-indicaties
Zwangerschap: er zijn misvormingen waargenomen bij ratten en konijnen die CLOMID kregen tijdens de zwangerschap; daarom mag het geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap worden toegediend.
Om te voorkomen dat Clomid tijdens de vroege zwangerschap per ongeluk wordt toegediend, moet de basale temperatuur tijdens alle behandelingscycli worden gemeten.
Hepatopathieën: CLOMID-therapie is gecontra-indiceerd bij patiënten met een lopende leverziekte of bij wie in de anamnese een leverfunctiestoornis is vastgesteld.
Menometrorragie: CLOMID is gecontra-indiceerd bij patiënten met menometrorragie.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Diagnose vóór CLOMID-therapie:
Het is verplicht om vóór de behandeling een grondig onderzoek van het bekken uit te voeren en moet vóór elke volgende therapeutische cyclus worden herhaald.
CLOMID mag niet worden toegediend in aanwezigheid van een ovariumcyste (of endometriose waarbij de eierstokken betrokken zijn) vanwege het gevaar van verdere vergroting van de eierstokken.
Visuele stoornissen:
Tijdens de behandeling met CLOMID kunnen af en toe voorbijgaande visuele stoornissen optreden, zoals waas, vlekken, flitsen. Ze kunnen de normale uitvoering van bepaalde activiteiten beïnvloeden (zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines), vooral wanneer er wisselende lichtomstandigheden zijn.
Als ze verschijnen, moet de behandeling met CLOMID permanent worden stopgezet.
Ovariumhyperstimulatie tijdens CLOMID-therapie:
Patiënten moeten worden geadviseerd hun arts te informeren in het geval van buikpijn of bekkenpijn, gewichtstoename, tekenen of gevoel van opgezette buik. Maximale door CLOMID geïnduceerde vergroting van de eierstokken, fysiologisch of abnormaal, treedt pas enkele dagen na stopzetting van de aanbevolen dosis CLOMID op.Patiënt die klaagt over pijn in het bekken na toediening van CLOMID moet zorgvuldig worden onderzocht. Er treedt vergroting van de eierstok op, CLOMID moet worden geschorst totdat de eierstokken zijn teruggekeerd naar hun grootte van voor de behandeling en de dosering of duur van de volgende cyclus is verminderd. De ervaring heeft geleerd dat vergroting van de eierstokken en cystevorming in combinatie met CLOMID-therapie een paar dagen of weken na het stoppen van de behandeling spontaan afnemen.
Meerlingzwangerschappen:
Klinische ervaring heeft aangetoond dat de incidentie van meerlingzwangerschappen toeneemt wanneer de conceptie plaatsvond tijdens een kuur met CLOMID. In een groep van 2.369 onderzochte zwangerschappen waren 2.183 (92,1%) alleenstaanden, 165 (6,9% tweelingen), 11 (0,5%) drielingen, 7 (0,3%) vierlingen en 3 (0,13)%) met vijf geboorten. Daarom waren 186 zwangerschappen (gelijk aan 7,9%) meervoudig. Zowel de patiënt als de partner moeten worden geïnformeerd over deze mogelijkheden en de mogelijke complicaties van meerlingzwangerschappen voordat met de behandeling wordt begonnen. Van de 165 tweelingzwangerschappen was de verhouding tussen homozygote en dizygote tweelingen 1 op 5.
De totale incidentie van misvormingen tijdens de zwangerschap in verband met het gebruik van CLOMID lag binnen de grenzen van de in de literatuur gerapporteerde limieten bij de algemene populatie. Een mogelijke verhoging van het risico op trisomieën en het syndroom van Down is gesuggereerd, maar de schaarste aan waarnemingen laat tot op heden niet toe om deze hypothese al dan niet te bevestigen en daarom om systematische vruchtwaterpunctie te rechtvaardigen, bij gebrek aan andere factoren zoals leeftijd, gevorderd of familiegeschiedenis.
De frequentie van abortus of foetale sterfte was 21,4% (spontane abortus bij 19%), die van buitenbaarmoederlijke zwangerschap was 1,18%, terwijl 0,17, 0,04 en 1,01% overeenkwam met respectievelijk hydatiforme moedervlek, papyrusfoetus en doodgeboorte.
Voedertijd:
In sommige gevallen is een afname van de melkaanvoer en in de lactatieperiode waargenomen.
Voorafgaand aan de behandeling moet een grondig onderzoek van het bekken worden uitgevoerd en vóór elke volgende therapiekuur worden herhaald. CLOMID mag niet worden toegediend in de aanwezigheid van een ovariumcyste vanwege het gevaar van verdere vergroting van de eierstokken. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten in een vergevorderd stadium van het reproductieve leven vanwege de hogere incidentie van anovulatoire aandoeningen of de verhoogde neiging tot het ontstaan van endometriumcarcinomen. Gelijkaardige aandacht moet worden besteed aan patiënten met abnormale bloedingen vóór de behandeling; is noodzakelijk om ervoor te zorgen dat de aanwezigheid van neoplastische laesies niet aan observatie is ontsnapt. Bij beide categorieën patiënten is een biopsie van het endometrium noodzakelijk.Therapie met CLOMID moet altijd worden voorafgegaan door een klinische beoordeling van de leverfunctie. Om het risico op abnormale vergroting van de eierstokken tot een minimum te beperken, moet de laagste dosis CLOMID worden gebruikt die geschikt is om een positief resultaat te geven. Sommige patiënten met polycysteus ovariumsyndroom kunnen een overdreven respons hebben op normale doses CLOMID. In dit geval worden lagere doses en cyclusduur aanbevolen. Ten slotte moet er rekening mee worden gehouden dat de maximale vergroting van de eierstok, fysiologisch of abnormaal, pas enkele dagen na het stopzetten van de aanbevolen doses CLOMID optreedt.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het medicijn mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zie rubriek 4.4 "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij" gebruik "
04.8 Bijwerkingen
Bij de aanbevolen doseringen zijn de bijwerkingen niet opvallend en hebben ze zelden invloed op de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: opvliegers, abdominaal ongemak (zwelling, of pijn of pijn), meer zelden misselijkheid, braken, constipatie en diarree, vergrote eierstokken, wazig zien (zie "Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen") en scotomen.
Zeldzame gevallen van cataract zijn gemeld.
Andere minder vaak gemelde aandoeningen tijdens de therapie zijn:
misselijkheid of braken, verhoogde nerveuze spanning, vermoeidheid, duizeligheid of lichte duizeligheid in het hoofd, slapeloosheid, pijn in de borsten, hevige menstruatie, urticaria of allergische dermatitis, erythema multiforme, ecchymose en angioneurotisch oedeem, gewichtstoename, polyurie of pollakiurie. Bescheiden, reversibel haarverlies werd ook bij zeer weinig patiënten gevonden, bijna altijd tijdens langdurige therapiekuren.
Laboratorium testen:
Broomsulfonftaleïne-retentie van meer dan 5% is gemeld bij 32 van de 141 patiënten bij wie het werd gemeten. Andere leverfunctietesten waren meestal normaal.
In een volgende studie, waarin patiënten 6 opeenvolgende maandelijkse kuren met CLOMID (50 en 100 mg per dag gedurende 3 dagen) en een placebo kregen, werden de BSF-onderzoeken uitgevoerd bij 94 patiënten.Retentiewaarden van meer dan 5% werden gevonden bij 11 patiënten waarvan 6 behandeld met CLOMID en 5 met placebo. Eén patiënt ontwikkelde geelzucht op dag 19 van de behandeling (50 mg per dag); leverbiopsie onthulde galstasis zonder duidelijke tekenen van hepatitis.
04.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van acute intoxicatie gemeld.
Mogelijke tekenen en symptomen van chronische intoxicatie zijn: misselijkheid en/of braken, vasomotorische flushing, wazig zien en scotomen, buikpijn en/of bekkenpijn, gewichtstoename en ascites.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Het actieve bestanddeel van CLOMID wordt vertegenwoordigd door clomifeencitraat, synthetisch oestrogeen voor oraal gebruik, niet-steroïde, effectief bij het induceren van ovulatie bij vrouwen met anovulatoire cycli en met onvoldoende luteale fasecycli. Clomifeen bestaat uit een racemisch mengsel van twee isomeren, respectievelijk cisclomifeen en transclomifeen genoemd, en is geïsoleerd in de loop van onderzoek naar analogen en derivaten van chloortrianiseen, waarvan het gebruik werd benadrukt bij de behandeling van oestrogeenafhankelijke pathologische situaties en bij het vermogen om ovulatie te induceren Talrijke farmacobiologische studies bij dieren hebben aangetoond dat clomifeen werkt als een zwak oestrogeen en anti-oestrogeen. Het medicijn bleek de oestruscyclus bij normale ratten te kunnen blokkeren, het uterotrofe effect van oestrogenen bij normale of gecastreerde ratten te voorkomen, de antiovulatoire werking van natuurlijke oestrogenen te belemmeren en de fixatie van echte natuurlijke oestrogenen op het niveau van specifieke baarmoeder-, borst- en mogelijk hypothalamische receptoren. De anti-oestrogene activiteit van clomifeen lijkt verband te houden met een centrale werking op de hypothalamus en op de hypofyse. De verbinding bootst, dankzij de blokkerende werking van de oestrogeenreceptoren in de hypothalamus en de daaruit voortvloeiende toename van de secretie van hypofyse-gonadotropines (in het bijzonder FSH, dat specifiek inwerkt op de mechanismen van folliculaire rijping op ovariumniveau), de fysiologische premenstruele toename van de follikel gonadotropine - stimulerend zodat dit op zijn beurt de rijping van een reeks follikels kan starten, zoals normaal aan het begin van elke cyclus. Clomifeen schept daarom de voorwaarden voor de daaropvolgende ovulatie die door de voeding wordt geïnduceerd. dat de bereikte hoge oestrogene snelheden zullen produceren op hypofyse-niveau Clomifeen is verstoken van zowel een androgene als een anti-androgene werking; het veroorzaakt geen effecten op de hypofyse-bijnieras en op de hypofyse-schildklieras; het verandert de basale echografie niet, zelfs niet bij doses die aanzienlijk hoger zijn dan die aanbevolen in de kliniek, en het heeft ook geen invloed op de normale waarden met betrekking tot bloeddruk en ademhaling. Het medicijn bepaalt een verhoging van de basale temperatuur, terwijl het het normale uiterlijk van de vaginale cytologische veranderingen die kenmerkend zijn voor progestageenactiviteit niet wijzigt of in sommige gevallen accentueert.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Clomifeen wordt snel geabsorbeerd na orale toediening en wordt voornamelijk via de feces uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd, in onderzoeken uitgevoerd met gelabeld product, werd geschat op 24 uur voor intraveneuze toediening bij ratten en 48 uur voor intraveneuze toediening bij apen.
Het bestaan van een entero-hepatische circulatie werd aangetoond bij zowel de rat als de aap.Bij de laatste diersoort, na zes dagen na orale behandeling, toen ongeveer 90% van de toegediende dosis al in de feces was geëlimineerd en, tot een in mindere mate, in de urine, werd de maximale restconcentratie van 14C gevonden in de lever en gal; terwijl minimale hoeveelheden werden gevonden in bijnieren, oogweefsel, pancreas, hypofyse en eierstokken Intraveneus werden hoge niveaus van 14C gevonden in oogweefsel bij zowel ratten als konijnen en apen Het distributiepatroon van de twee isomeren in de verschillende weefsels en organen leek sterk op die van clomifeen dat het mengsel van de cis- en trans-vormen van clomifeen bevat, aangezien de hoogste concentraties werden verkregen in de lever, bijnieren, ogen, eierstokken en hypofyse, een grotere affiniteit van transclomifeen voor vetweefsel zou leiden tot om de langzame en bifasische uitscheiding van dit isomeer te verklaren.
Studies uitgevoerd bij mensen met het 14C-gelabelde geneesmiddel gaven ook aan dat de absorptie, na orale toediening, snel is en dat eliminatie voornamelijk plaatsvindt met de feces, voor 51% binnen de eerste 5 dagen, terwijl het residu van de verbinding en zijn metabolieten langzaam worden geëlimineerd over de volgende 5 weken, hoogstwaarschijnlijk via een enterohepatische recirculatiepool Bij patiënten die worden behandeld met 100 mg clomifeen, concentraties van de twee isomeren gelijk aan respectievelijk 14,6 ng/ml en 30,4 ng/ml voor cisclomifeen en transclomifeen; bij een dosis van 150 mg deze waarden waren respectievelijk 42,3 en 80,9 mg/ml.
Clomifeen wordt gemetaboliseerd door microsomale enzymen van het proefdier tot desethylclomifeen, 4-hydroxyclomifeen en clomifeen-N-oxide.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De acute toxiciteit van clomifeen is zeer laag, zowel voor orale als parenterale toediening. Bij muizen was de in de verschillende laboratoria verkregen LD50 1700-1919 mg/kg oraal, 350-390 mg/kg intraveneus en 86 mg/kg intraveneus. Bij ratten is de acute toxiciteit zelfs nog lager, wat resulteert in de orale LD50 van 5504-5750 mg/kg en de endoperitoneale route van 449-530 mg/kg. Deze gegevens geven aan dat de LD50-waarden, berekend bij muizen en ratten via de orale route, respectievelijk ongeveer 1919 en 5750 keer hoger zijn dan de doses van het medicijn die in de kliniek worden aanbevolen. De resultaten van de vergelijkende tests uitgevoerd via endoperitoneale en orale route gaven ook aan dat er geen substantiële verschillen zijn tussen de LD50-waarden gevonden voor clomifeen en voor zijn twee exomeren cisclomifeen en transclomifeen.
De resultaten van chronische toxiciteitstesten voor 53 weken herhaalde orale behandelingen bij ratten en honden (doses van 5, 15 en 40 mg/kg/dag) en 180 dagen bij minivarkens (5,40 mg/kg/dag) toonden aan dat de toediening van clomifeen kan, alleen bij doseringen die hoger zijn dan die welke bij therapie worden gebruikt, enkele ongewenste effecten veroorzaken die moeten worden toegeschreven aan de bijzondere farmacodynamische activiteit van de verbinding. In feite kunnen de gevonden variaties in lichaamsgewicht en het optreden van alopecia verband houden met de oestrogene activiteit van het medicijn, aangezien het bekend is dat oestrogenen het lichaamsgewicht onderdrukken en veranderingen in de haargroei veroorzaken. een gevolg zijn van de werking van clomifeen op het metabolisme van cholesterol, wat resulteert in een verhoging van desmosterol. De toxische effecten op het voortplantingssysteem, zowel bij mannen als bij vrouwen, kunnen het resultaat zijn van de farmacologische activiteit van clomifeen, met bijzondere verwijzing naar zijn eigenaardige werkingsmechanisme op centraal niveau. Clomifeen toegediend aan muizen, ratten en konijnen tijdens reproductiestudies resulteerde in bijwerkingen op de vruchtbaarheid, de zwangerschap en de foetale en neonatale ontwikkeling in doses die over het algemeen hoger waren dan de aanbevolen in de kliniek. Deze wijzigingen, die moeten worden toegeschreven aan de oestrogene werking van het geneesmiddel, lijken te worden bepaald door de diersoort die in de experimenten is gebruikt, aangezien er bij de aap geen teratogene effecten werden waargenomen, zelfs niet bij doses die significant hoger waren dan die bij vrouwen.
Mutageniteitstesten die in vitro werden uitgevoerd door middel van de Ames- en DNA-reparatietesten en die in vivo door de evaluatie van chromosomale aberraties in de micronucleustest gaven negatieve resultaten in die zin dat ze geen mutagene effecten vertoonden van clomifeen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Sucrose, lactose, oplosbaar maïszetmeel, magnesiumstearaat, maïszetmeel, geel ijzeroxide
06.2 Incompatibiliteit
Er zijn geen specifieke gevallen van onverenigbaarheid naar voren gekomen.
06.3 Geldigheidsduur
5 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Doos met 10 tabletten van 50 mg
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
-----
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via Delle Ande, 15 - 00144 ROME
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Code Nee. 020773026
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
juni 2000
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
juni 2000