Actieve ingrediënten: Sitagliptine, Metformine (Metforminehydrochloride)
Janumet 50 mg / 1.000 mg filmomhulde tabletten
Bijsluiters van Janumet zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Janumet 50 mg / 850 mg filmomhulde tabletten
- Janumet 50 mg / 1.000 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Janumet gebruikt? Waar is het voor?
Janumet bevat twee verschillende geneesmiddelen, sitagliptine en metformine genaamd.
- sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers worden genoemd (dipeptylpeptidase 4-remmers)
- metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen die biguaniden worden genoemd.
Ze werken samen om de bloedsuikerspiegels van volwassen patiënten met een vorm van diabetes die "diabetes mellitus type 2" wordt genoemd, onder controle te houden. Dit geneesmiddel helpt de hoeveelheid insuline die na de maaltijd wordt geproduceerd te verhogen en vermindert de hoeveelheid suiker die door het lichaam wordt geproduceerd.
Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel de bloedsuikerspiegel te verlagen.Dit geneesmiddel kan alleen of in combinatie met sommige andere diabetesgeneesmiddelen (insuline, sulfonylureumderivaten of glitazonen) worden gebruikt.
Wat is diabetes type 2?
Diabetes type 2 is een ziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt en de door het lichaam geproduceerde insuline niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel suiker maken. Wanneer dit gebeurt, bouwt de suiker (glucose) zich op Dit kan leiden tot ernstige medische problemen zoals hartaandoeningen, nieraandoeningen, blindheid en amputatie.
Contra-indicaties Wanneer Janumet niet mag worden gebruikt
Gebruik Janumet niet:
- als u allergisch bent voor sitagliptine, metformine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken) of een diabetisch coma heeft gehad
- als u nierproblemen heeft
- als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent
- als u op het punt staat een röntgenfoto te maken waarbij een contrastmiddel moet worden gebruikt U moet stoppen met het gebruik van Janumet op het moment van de röntgenfoto en gedurende 2 of meer dagen daarna zoals voorgeschreven door uw arts, afhankelijk van hoe uw nieren werken
- als u onlangs een hartaanval heeft gehad of ernstige problemen met de bloedsomloop heeft, zoals 'shock' of moeite met ademhalen
- als u leverproblemen heeft
- als u te veel alcohol drinkt (zowel elke dag als slechts af en toe)
- als u borstvoeding geeft
Gebruik Janumet niet als u een van de bovenstaande problemen heeft en overleg met uw arts over andere methoden om uw diabetes onder controle te houden.
Als u het niet zeker weet, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Janumet inneemt.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Janumet inneemt
Gevallen van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) zijn gemeld bij patiënten die met Janumet werden behandeld (zie rubriek 4).
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Janumet inneemt:
- als u een aandoening van de alvleesklier heeft of ooit heeft gehad (zoals pancreatitis)
- als u galstenen, alcoholafhankelijkheid of zeer hoge niveaus van triglyceriden (een soort vet) in uw bloed heeft of heeft gehad Deze medische aandoeningen kunnen uw risico op het ontwikkelen van pancreatitis verhogen (zie rubriek 4)
- als u diabetes type 1 heeft.Dit wordt ook wel insulineafhankelijke diabetes genoemd
- als u ketoacidose heeft diabetes (een complicatie van diabetes met een hoge bloedsuikerspiegel, snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken)
- als u een van de volgende symptomen heeft: koud of ongemakkelijk voelen, ernstige misselijkheid of braken, maagpijn, onnodig gewichtsverlies, spierkrampen, te vaak ademen. Metfominehydrochloride, een van de werkzame stoffen in Janumet, kan een zeldzame maar ernstige bijwerking veroorzaken, lactaatacidose genaamd (een toename van melkzuur in het bloed), die de dood kan veroorzaken. Lactaatacidose is een medisch noodgeval en moet in een ziekenhuis worden behandeld. Als u een van de symptomen van lactaatacidose heeft, stop dan met het gebruik van Janumet en raadpleeg onmiddellijk een arts (zie rubriek 4).
- als u ooit een allergische reactie heeft gehad op sitagliptine, metformine of Janumet (zie rubriek 4)
- als u samen met Janumet een sulfonylureumderivaat of insuline-diabetesgeneesmiddel gebruikt, omdat een te sterke verlaging van de bloedsuikerspiegel (hypoglykemie) kan optreden. Uw arts kan de dosis van het sulfonylureumderivaat of insuline verlagen
- als u een operatie moet ondergaan onder algehele, spinale of epidurale anesthesie. Het kan zijn dat u een paar dagen voor en na uw operatie moet stoppen met het gebruik van Janumet.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of apotheker voordat u Janumet inneemt. Tijdens de behandeling met Janumet zal uw arts uw nierfunctie ten minste eenmaal per jaar controleren en vaker als u op leeftijd bent of als uw nierfunctie niet meer normaal is of als u een risico loopt op verslechtering.
Kinderen en adolescenten
Kinderen en jongeren onder de 18 jaar mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Het is niet bekend of het gebruik van dit geneesmiddel veilig en effectief is bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Janumet . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
De volgende medicijnen zijn bijzonder belangrijk:
- geneesmiddelen (via de mond, inhalatie of injectie) gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekten, zoals astma en artritis (corticosteroïden)
- specifieke geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk (ACE-remmers)
- geneesmiddelen die de urineproductie verhogen (diuretica)
- specifieke geneesmiddelen voor de behandeling van bronchiale astma (bèta-sympathicomimetica)
- jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om maagproblemen te behandelen, zoals cimetidine
- digoxine (ter behandeling van een onregelmatige hartslag en andere hartproblemen). Het digoxinegehalte in uw bloed moet mogelijk worden gecontroleerd als het samen met Janumet wordt ingenomen.
Waarop moet u letten met alcohol
Vermijd alcohol tijdens het gebruik van Janumet omdat alcohol het risico op lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek 4).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
U mag dit geneesmiddel niet gebruiken tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Zie rubriek 2. Gebruik Janumet niet.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Duizeligheid en slaperigheid zijn echter gemeld met sitagliptine, die uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
Het gebruik van dit geneesmiddel met andere geneesmiddelen, sulfonylureumderivaten genaamd, of met insuline kan hypoglykemie veroorzaken, die uw rijvaardigheid, het vermogen om machines te bedienen of te werken zonder beschermende barrières kan beïnvloeden.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Janumet: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
- Neem een tablet:
- tweemaal per dag via de mond,
- bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
- Uw arts moet mogelijk uw dosis verhogen om de suiker in uw bloed onder controle te houden.
U moet tijdens de behandeling met dit geneesmiddel doorgaan met het dieet dat door uw arts is aanbevolen en ervoor zorgen dat uw inname van koolhydraten gelijkmatig over de dag wordt verdeeld.
Het is onwaarschijnlijk dat dit geneesmiddel alleen een abnormale verlaging van de bloedsuikerspiegel (hypoglykemie) veroorzaakt. Wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt met een sulfonylureumderivaat of met insuline, kan een lage bloedsuikerspiegel optreden en kan uw arts de dosis van het sulfonylureumderivaat of insuline verlagen.
Soms moet u voor een korte tijd stoppen met het gebruik van het geneesmiddel. Praat met uw arts voor instructies als u:
- een aandoening heeft die gepaard kan gaan met uitdroging (groot verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree of koorts, of als u veel minder vocht dan normaal
- is van plan een operatie te ondergaan
- u moet een contrastmiddel injecteren om een röntgenfoto te maken
Bent u vergeten Janumet in te nemen?
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als u het zich niet herinnert tot uw volgende dosis moet zijn, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met uw normale dosis.
Neem geen dubbele dosis van dit geneesmiddel.
Als u stopt met het innemen van Janumet
Blijf dit geneesmiddel innemen zolang uw arts het voorschrijft, zodat u uw bloedsuikerspiegel kunt blijven controleren. U mag niet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u stopt met het innemen van Janumet, kan uw bloedsuikerspiegel weer stijgen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat te doen als u te veel Janumet heeft ingenomen
Als u meer dan de voorgeschreven dosering van dit geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Ga naar het ziekenhuis als u symptomen van lactaatacidose heeft, zoals verkoudheid of misselijkheid, ernstige misselijkheid of braken, maagpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkrampen of te vaak ademen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Janumet
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
STOP met het innemen van Janumet en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt:
- Ernstige en aanhoudende pijn in de buik (maagstreek) die zich naar de rug kan uitstrekken met of zonder misselijkheid en braken, aangezien dit tekenen kunnen zijn van een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) hebben patiënten die metformine (een van de werkzame stoffen in Janumet) gebruiken, een ernstige aandoening gehad die lactaatacidose wordt genoemd (een teveel aan melkzuur in het bloed). Deze gebeurtenis komt vaker voor bij mensen van wie de nieren niet goed werken.
Stop met het innemen van dit geneesmiddel en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de volgende symptomen opmerkt:
- misselijkheid of kokhalzen, maagpijn (buikpijn), spierkrampen, onverklaarbaar gewichtsverlies, snelle ademhaling en koud of ongemakkelijk gevoel.
Als u een ernstige allergische reactie heeft (frequentie niet bekend), waaronder huiduitslag, netelroos, blaarvorming op de huid/afschilfering van de huid en zwelling van het gezicht, de lippen, tong en keel, wat ademhalings- of slikproblemen kan veroorzaken, stop dan met de behandeling. met dit geneesmiddel en neem onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan u een geneesmiddel voorschrijven om uw allergische reactie te behandelen en een ander geneesmiddel voor uw diabetes.
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden na het starten van sitagliptine tijdens het gebruik van metformine:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): lage bloedsuikerspiegel, misselijkheid, winderigheid, braken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): maagpijn, diarree, constipatie, slaperigheid.
Sommige patiënten kregen diarree, misselijkheid, winderigheid, constipatie, maagpijn of braken toen ze begonnen met de combinatie van sitagliptine en metformine samen (frequentie komt vaak voor).
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen gekregen tijdens het gebruik van dit geneesmiddel met een sulfonylureumderivaat zoals glimepiride:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): lage bloedsuiker
Vaak: constipatie
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met pioglitazon:
Vaak: zwelling van de handen of benen
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden bij het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met insuline:
Zeer vaak: lage bloedsuiker
Soms: droge mond, hoofdpijn
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden tijdens klinische onderzoeken bij gebruik van alleen sitagliptine (een van de geneesmiddelen in Janumet) of tijdens gebruik na goedkeuring van Janumet of sitagliptine alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen diabetes:
Vaak: lage bloedsuikerspiegel, hoofdpijn, infectie van de bovenste luchtwegen, loopneus of verstopte neus en keelpijn, artrose, pijn in de armen of benen
Soms: duizeligheid, constipatie, jeuk
Frequentie niet bekend: nierproblemen (waarvoor soms dialyse nodig is), braken, gewrichtspijn, spierpijn, rugpijn, interstitiële longziekte
Sommige patiënten hebben de volgende bijwerkingen ondervonden tijdens het gebruik van alleen metformine:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en verlies van eetlust.
Deze symptomen kunnen optreden wanneer u begint met het gebruik van metformine en verdwijnen meestal:
Vaak: metaalachtige smaak
Zeer zelden: verlaagde vitamine B12-spiegels, hepatitis (een leverprobleem), netelroos, roodheid van de huid (uitslag) of jeuk.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 30°C.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Janumet
- De werkzame stoffen zijn sitagliptine en metformine. Elke filmomhulde tablet (tablet) bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en 1.000 mg metforminehydrochloride.
- De andere bestanddelen zijn: in de tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), povidon K 29/32 (E1201), natriumlaurylsulfaat en natriumstearylfumaraat. Daarnaast bevat de tabletomhulling: polyvinylalcohol, macrogol 3350, talk (E553b), titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Janumet eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Capsulevormige, rode filmomhulde tabletten met aan één kant de inscriptie "577".
Ondoorzichtige blisterverpakking (PVC / PE / PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmomhulde tabletten, multiverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) en 168 (2 verpakkingen van 84) filmomhulde tabletten.
Verpakkingen van 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
JANUMET 50 MG / 1.000 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke tablet bevat sitagliptinefosfaatmonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en 1.000 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tablet (tablet).
Capsulevormige, rode filmomhulde tablet met aan één kant de inscriptie "577".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Voor volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus:
Janumet is geïndiceerd als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle te verbeteren bij patiënten die geen adequate glykemische controle hebben met hun maximaal verdraagbare dosis metformine alleen of bij die patiënten die al de combinatie van sitagliptine en metformine gebruiken.
Janumet is geïndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (bijv. drievoudige combinatietherapie) als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging bij patiënten die geen adequate glykemische controle hebben over hun maximaal verdraagbare dosis metformine en een sulfonylureumderivaat.
Janumet is geïndiceerd voor drievoudige combinatietherapie met een peroxisoom proliferator-geactiveerde receptoragonist (PPARγ) (bijv. een thiazolidinedion) als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging bij patiënten die geen adequate glykemische controle hebben met hun maximaal getolereerde dosis metformine en een PPARγ agonist.
Janumet is ook geïndiceerd als aanvullende insulinetherapie (bijv. drievoudige combinatietherapie) naast dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle te verbeteren bij patiënten wanneer een stabiele dosis insuline en metformine alleen niet voldoende glykemische controle biedt.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Dosering
De dosis antihyperglykemische therapie met Janumet moet individueel worden bepaald op basis van het huidige behandelingsschema, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid van de patiënt, door de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet te overschrijden.
Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR ≥ 90 ml/min)
Patiënten die geen adequate glykemische controle hebben bij de maximaal verdraagbare dosis van metformine als monotherapie
Voor patiënten die geen adequate glykemische controle hebben met alleen metformine, dient de gebruikelijke startdosering sitagliptine 50 mg tweemaal daags (100 mg totale dagelijkse dosis) plus onveranderde metformine te zijn.
Patiënten die overschakelen van een gelijktijdig toegediend regime van sitagliptine en metformine
Voor patiënten die overschakelen van een gelijktijdig toegediend regime van sitagliptine en metformine, moet de behandeling met Janumet worden gestart met ongewijzigde dosis sitagliptine en metformine.
Patiënten die geen adequate glykemische controle hebben bij een dubbele combinatietherapie met de maximaal verdraagbare dosis metformine en een sulfonylureumderivaat
De dosis moet sitagliptine 50 mg tweemaal daags zijn (totale dagelijkse dosis 100 mg) en een dosis metformine die vergelijkbaar is met de reeds ingenomen dosis. Wanneer Janumet wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die geen adequate glykemische controle hebben bij een dubbele combinatietherapie met de maximaal verdraagbare dosis metformine en een PPARγ-agonist
De dosis moet sitagliptine 50 mg tweemaal daags zijn (totale dagelijkse dosis 100 mg) en een dosis metformine die vergelijkbaar is met de reeds ingenomen dosis.
Patiënten die geen adequate glykemische controle hebben bij een duale combinatietherapie met insuline en de maximaal verdraagbare dosis metformine
De dosis moet sitagliptine 50 mg tweemaal daags zijn (totale dagelijkse dosis 100 mg) en een dosis metformine die vergelijkbaar is met de reeds ingenomen dosis. Wanneer Janumet wordt gebruikt in combinatie met insuline, kan een lagere dosis van de insuline nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Voor verschillende doses metformine is Janumet verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine en 850 mg metforminehydrochloride of 1.000 mg metforminehydrochloride.
Alle patiënten dienen hun aanbevolen dieet voort te zetten met een adequate verdeling van de inname van koolhydraten over de dag.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] ≥ 60 ml/min). De GFR moet worden beoordeeld voordat de behandeling met metformine-bevattende geneesmiddelen wordt gestart en daarna ten minste jaarlijks Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie van nierinsufficiëntie en bij ouderen moet de nierfunctie vaker worden geëvalueerd, bijv. elke 3-6 maanden .
De maximale dagelijkse dosis metformine moet bij voorkeur worden verdeeld over 2-3 dagelijkse doses. Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) moeten worden beoordeeld voordat het starten van een behandeling met metformine bij patiënten met GFR wordt overwogen.
Als er geen adequate dosering van Janumet beschikbaar is, moeten de afzonderlijke monocomponenten worden gebruikt in plaats van de vaste dosiscombinatie.
leverfunctiestoornis
Janumet mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Bejaarden
Aangezien metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden, moet Janumet met voorzichtigheid worden gebruikt bij het ouder worden. Controle van de nierfunctie is noodzakelijk om lactaatacidose geassocieerd met het gebruik van metformine te voorkomen, vooral bij ouderen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Janumet bij kinderen en adolescenten vanaf de geboorte tot
Wijze van toediening
Janumet moet tweemaal daags bij de maaltijd worden ingenomen om gastro-intestinale bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van metformine te verminderen.
04.3 Contra-indicaties -
Janumet is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8);
- elk type acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
- diabetisch precoma;
- ernstige nierinsufficiëntie (GFR
- acute toestanden die de nierfunctie mogelijk kunnen veranderen, zoals:
- uitdroging,
- ernstige infectie,
- schok,
- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4);
- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals:
- hart- of ademhalingsfalen,
- recent myocardinfarct,
- schok;
- leverfunctiestoornis;
- acute alcoholintoxicatie, alcoholisme;
- voedertijd.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Algemeenheid
Janumet mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes en mag niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Acute ontsteking aan de alvleesklier
Het gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis.Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van acute pancreatitis: aanhoudende ernstige buikpijn.Het verdwijnen van pancreatitis is waargenomen na stopzetting van de behandeling. of zonder ondersteunende behandeling), maar er zijn zeer zeldzame gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden gemeld. Als pancreatitis wordt vermoed, moet de behandeling met Janumet en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen worden stopgezet; als de diagnose acute pancreatitis wordt bevestigd, mag de behandeling met Janumet niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie, komt vaker voor als gevolg van acute verslechtering van de nierfunctie of hart- en vaatziekten of sepsis Accumulatie van metformine treedt op met acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In geval van uitdroging (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname) moet de toediening van metformine tijdelijk worden onderbroken en moet de patiënt worden geadviseerd een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te raadplegen.
Voorzichtigheid is geboden bij het starten van een behandeling met geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen aantasten (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID's) bij patiënten die met metformine worden behandeld.Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose , langdurig vasten en alle andere aandoeningen die verband houden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die lactaatacidose kunnen veroorzaken (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of zorgverleners moeten worden geïnformeerd over het risico op lactaatacidose. Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en hypothermie gevolgd door coma.Als symptomen worden vermoed, moet de patiënt stoppen met het gebruik van metformine en onmiddellijk medische hulp inroepen. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn verlaagde bloed-pH (plasmalactaat (> 5 mmol/L) en verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatverhouding.
Nierfunctie
De GFR moet worden beoordeeld voordat de behandeling wordt gestart en daarna met regelmatige tussenpozen (zie rubriek 4.2). Janumet is gecontra-indiceerd bij patiënten met GFR
Hypoglykemie
Patiënten die Janumet in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline krijgen, lopen mogelijk een risico op hypoglykemie. Daarom kan een verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat of insuline nodig zijn.
Overgevoeligheidsreacties
Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem, exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson. Het begin van deze reacties treedt op binnen de volgende 3 maanden bij aanvang van de sitagliptinetherapie , in sommige gevallen trad het op na de eerste toediening. Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, moet de behandeling met Janumet worden stopgezet, andere mogelijke oorzaken van dit voorval worden overwogen en een alternatieve behandeling voor diabetes worden ingesteld (zie rubriek 4.8).
Chirurgische ingrepen
Janumet moet worden gestaakt op het moment van een operatie onder algemene, spinale of epidurale anesthesie. De therapie kan niet eerder worden hervat dan 48 uur na de operatie of het hervatten van orale voeding, op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde nefropathie. Dit veroorzaakt accumulatie van metformine en verhoogt het risico op lactaatacidose Toediening van Janumet moet worden gestaakt vóór of op het moment van het beeldvormend onderzoek en mag niet worden hervat voordat er ten minste 48 uur zijn verstreken sinds het onderzoek, op voorwaarde dat de nierfunctie is opnieuw beoordeeld en stabiel bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Verandering in de klinische status van patiënten met eerder gecontroleerde diabetes type 2
Een patiënt met type 2-diabetes die eerder onder controle was met Janumet en die laboratoriumafwijkingen of klinische ziekte ontwikkelt (vooral vage en slecht gedefinieerde ziekte) moet onmiddellijk worden geëvalueerd op ketoacidose of lactaatacidose. Serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en, indien geïndiceerd, de pH van het bloed, de bloedspiegels van lactaat, pyruvaat en metformine moeten worden geëvalueerd. Als er een vorm van acidose optreedt, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moeten andere passende corrigerende maatregelen worden genomen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Bij patiënten met type 2-diabetes veranderde gelijktijdige toediening van meerdere doses sitagliptine (50 mg tweemaal daags) en metformine (1.000 mg tweemaal daags) de farmacokinetiek van sitagliptine of metformine niet significant.
Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd met Janumet; deze onderzoeken zijn echter uitgevoerd met de afzonderlijke werkzame stoffen sitagliptine en metformine.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Acute alcoholintoxicatie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op lactaatacidose, vooral bij vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
Gejodeerde contrastmiddelen
De toediening van Janumet dient te worden gestaakt vóór of op het moment van beeldvorming en mag niet worden hervat voordat er ten minste 48 uur zijn verstreken sinds het onderzoek, op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). .
Verenigingen die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie nadelig beïnvloeden, waardoor het risico op lactaatacidose toeneemt, bijv. NSAID's, waaronder selectieve cyclo-oxygenase (COX) II-remmers, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer deze geneesmiddelen worden gebruikt in combinatie met metformine, is nauwlettende controle van de nierfunctie vereist.
Kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine), kunnen een interactie aangaan met metformine via een competitief mechanisme met gewone renale tubulaire transportsystemen. Een onderzoek bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, gegeven in een dosis van 400 mg tweemaal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en de plasma-Cmax met 81% verhoogde. Daarom moeten, wanneer kationische geneesmiddelen die worden geëlimineerd door renale tubulaire secretie, gelijktijdig worden toegediend, nauwlettende controle van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering en enkele veranderingen in de diabetestherapie worden overwogen.
Glucocorticoïden (systemisch of lokaal toegediend), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit. De patiënt moet worden geïnformeerd en de bloedglucose moet vaker worden gecontroleerd, vooral bij het begin van de behandeling met dergelijke geneesmiddelen. Indien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en bij het staken ervan.
ACE-remmers kunnen de bloedsuikerspiegel verlagen. Indien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en bij het staken ervan.
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine
De gegevens in vitro en clinici die hieronder worden beschreven, suggereren dat het risico op klinisch relevante interacties met andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen laag is.
Opleiding in vitro gaf aan dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is met een bijdrage van CYP2C8 Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt het metabolisme, inclusief dat door CYP3A4, een beperkte rol bij de klaring van sitagliptine. eliminatie van sitagliptine in de context van ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte (ESRD). Om deze reden is het mogelijk dat krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of ESRD. De effecten van krachtige CYP3A4-remmers bij nierinsufficiëntie zijn in geen enkele klinische studie vastgesteld.
Transportstudies in vitro toonde aan dat sitagliptine een substraat is voor p-glycoproteïne en organische aniontransporter 3 (OAT3). OAT3-gemedieerd transport van sitagliptine werd geremd in vitro probenecide, hoewel het risico op klinisch relevante interacties als beperkt wordt beschouwd. Gelijktijdige toediening van OAT3-remmers is niet geëvalueerd in vivo.
Ciclosporine: Er is een onderzoek uitgevoerd om het effect van ciclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine te evalueren Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg sitagliptine en een enkelvoudige orale dosis van 600 mg ciclosporine verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine van respectievelijk ongeveer 29% en 68%. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet als klinisch relevant beschouwd. De renale klaring van sitagliptine was niet significant veranderd. Daarom worden geen relevante interacties met andere p-glycoproteïneremmers verwacht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen
Digoxine: Sitagliptine had een beperkt effect op de plasmaconcentraties van digoxine. Na toediening van 0,25 mg digoxine gelijktijdig met 100 mg sitagliptine per dag gedurende 10 dagen, nam de plasma-AUC van digoxine met gemiddeld 11% toe en de plasma-Cmax met gemiddeld 18%. Er worden geen dosisaanpassingen van digoxine aanbevolen.De toxiciteit van digoxine moet echter worden gecontroleerd bij patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit wanneer sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
Gegevens in vitro suggereren dat sitagliptine de CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert. In klinische onderzoeken veranderde sitagliptine de farmacokinetiek van metformine, glyburide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine of orale anticonceptiva niet significant. in vivo een lage neiging om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en met de organische kationtransporter (OCT). Sitagliptine kan een zwakke remmer van p-glycoproteïne zijn in vivo.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge doses sitagliptine (zie rubriek 5.3).
De beperkte beschikbare gegevens suggereren dat het gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd risico op aangeboren misvormingen Dierstudies met metformine duiden niet op schadelijke effecten op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de geboorte of postnatale ontwikkeling (zie ook paragraaf 5.3). ).
Janumet mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als een patiënte zwanger wil worden of als er zwangerschap optreedt, moet de behandeling worden gestaakt en moet de patiënt zo snel mogelijk worden overgeschakeld op insulinebehandeling.
Voedertijd
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij zogende dieren met de geassocieerde werkzame stoffen van dit geneesmiddel. Uit onderzoeken met de afzonderlijke werkzame stoffen is gebleken dat sitagliptine en metformine in de melk van zogende ratten worden uitgescheiden. Metformine wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of sitagliptine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Janumet dient daarom niet te worden uitgescheiden in moedermelk gebruikt tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Diergegevens wijzen niet op een effect van de behandeling met sitagliptine op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er is een gebrek aan menselijke gegevens.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Janumet heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Bij het autorijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld bij sitagliptine.
Bovendien moeten patiënten, wanneer Janumet wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, op het risico van hypoglykemie worden gewezen.
04.8 Bijwerkingen -
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Janumet-tabletten, hoewel bio-equivalentie van Janumet met gelijktijdig toegediend sitagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2). Ernstige bijwerkingen, waaronder pancreatitis en overgevoeligheidsreacties, zijn gemeld. & EGRAVEN; Hypoglykemie is gemeld in verband met sulfonylureumderivaten (13,8%) en insuline (10,9%).
Sitagliptine en metformine
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen worden hieronder vermeld met gebruikmaking van de MeDRA-systeem/orgaanklasse en absolute frequentie (tabel 1). Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Tabel 1: Frequentie van bijwerkingen geïdentificeerd in placebogecontroleerde klinische onderzoeken met sitagliptine en metformine alleen en in postmarketingervaring
* Bijwerkingen die zijn vastgesteld tijdens postmarketingsurveillance.
† Zie rubriek 4.4.
‡ Zie onder TECOS Cardiovasculair veiligheidsonderzoek.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Sommige bijwerkingen werden met een hogere frequentie waargenomen in onderzoeken naar het combinatiegebruik van sitagliptine en metformine met andere antidiabetica dan in onderzoeken met sitagliptine en metformine alleen, waaronder hypoglykemie (zeer vaak voorkomend bij sulfonylureumderivaten of insuline), constipatie ( vaak met sulfonylureumderivaten), perifeer oedeem (vaak met pioglitazon) en hoofdpijn en droge mond (soms met insuline).
Sitagliptine
In monotherapiestudies met sitagliptine 100 mg alleen eenmaal daags in vergelijking met placebo, waren de gemelde bijwerkingen hoofdpijn, hypoglykemie, constipatie en duizeligheid.
Bij deze patiënten werden bijwerkingen gemeld, ongeacht de causale relatie met het geneesmiddel, die in ten minste 5% van de gevallen optraden, waaronder infectie van de bovenste luchtwegen en nasofaryngitis. Bovendien werden soms osteoartritis en pijn in de extremiteiten gemeld (> 0,5% hoger bij degenen die sitagliptine gebruikten dan in de controlegroep).
Metformine
Gastro-intestinale symptomen zijn zeer vaak gemeld in klinische onderzoeken en postmarketinggebruik van metformine. Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen vaker voor bij het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan. bijwerkingen geassocieerd met metformine zijn onder meer metaalsmaak (vaak) lactaatacidose, leverfunctiestoornissen, hepatitis, urticaria, erytheem en pruritus (zeer zelden) Langdurige behandeling met metformine is in verband gebracht met een verminderde opname van vitamine B12, wat zeer zelden kan leiden tot een klinisch significant vitamine B12-tekort (bijv. megaloblastaire anemie). De frequentiecategorieën zijn gebaseerd op de informatie in de samenvatting van de productkenmerken voor metformine die beschikbaar is in de Europese Unie.
TECOS Cardiovasculair veiligheidsonderzoek
De Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptine (TECOS) studie omvatte 7.332 patiënten die werden behandeld met sitagliptine, 100 mg per dag (of 50 mg per dag als de baseline eGFR ≥ 30 was en HbA1c en voor CV risicofactoren. L " Totale incidentie van ernstige bijwerkingen bij met sitagliptine behandelde patiënten was vergelijkbaar met die bij met placebo behandelde patiënten.
In de intention-to-treat-populatie was de incidentie van ernstige hypoglykemie onder patiënten die insuline en/of een sulfonylureumderivaat gebruikten bij aanvang 2,7% bij patiënten behandeld met sitagliptine en 2,5% bij patiënten behandeld met placebo; bij patiënten die geen bij gebruik van insuline en/of een sulfonylureumderivaat bij aanvang, was de incidentie van ernstige hypoglykemie 1,0% bij patiënten behandeld met sitagliptine en 0,7% bij patiënten behandeld met placebo. De incidentie van bevestigde diagnoses van pancreatitis was 0,3% bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine en 0,2% bij patiënten die werden behandeld met placebo.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen werden enkelvoudige doses sitagliptine tot 800 mg toegediend. Minimale verhogingen van QTc, die niet als klinisch relevant worden beschouwd, werden waargenomen in één onderzoek met een sitagliptinedosis van 800 mg. Er is geen ervaring met doses boven 800 mg in klinische onderzoeken. In fase I-onderzoeken met meervoudige doses waren er geen klinische bijwerkingen waarvan werd aangenomen dat ze verband hielden met sitagliptinedoses tot 600 mg per dag gedurende perioden tot 10 dagen en 400 mg per dag gedurende perioden tot 28 dagen.
Een grote overdosis metformine (of gelijktijdig bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, wat een medisch noodgeval is en in het ziekenhuis moet worden behandeld. Hemodialyse is de meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen.
In klinische onderzoeken werd ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd gedurende een hemodialysesessie van 3-4 uur. Langdurige hemodialyse kan worden overwogen indien dit klinisch aangewezen wordt geacht.De dialyseerbaarheid van sitagliptine bij peritoneale dialyse is niet bekend.
In het geval van een overdosis is het redelijk om algemene ondersteunende maatregelen te nemen, bijvoorbeeld het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, door middel van klinische monitoring (inclusief elektrocardiografie) en indien nodig ondersteunende zorg in te stellen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.
ATC-code: A10BD07.
Janumet is een "combinatie van twee antihyperglykemische geneesmiddelen met een complementair werkingsmechanisme om de glykemische controle bij patiënten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptinefosfaat, een dipeptidylpeptidase 4-remmer (DPP-4) en metforminehydrochloride, behorend tot de biguanideklasse.
Sitagliptine
Werkingsmechanisme
Sitagliptinefosfaat is een oraal actieve, krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) voor de behandeling van diabetes type 2. DPP-4-remmers zijn een klasse geneesmiddelen die werken door de incretinespiegels te verhogen: door remming van het enzym DPP-4, verhoogt sitagliptine de niveaus van de twee bekende actieve hormonen van de incretinegroep, glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP). Incretines maken deel uit van een endogeen systeem dat betrokken is bij de fysiologische regulatie van glucosehomeostase. Wanneer de bloedglucose normaal of verhoogd is, verhogen GLP-1 en GIP de synthese en afgifte van insuline door bètacellen van de pancreas. GLP-1 neemt af. Bovendien neemt glucagon af. secretie door alfa-pancreascellen, met verminderde glucoseproductie in de lever Bij een lage bloedglucose wordt de insulineafgifte niet verhoogd en wordt de glucagonsecretie niet onderdrukt Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4 en remt de activiteit niet van nauw verwante enzymen DPP-8 of DPP-9 in therapeutische concentraties Sitagliptine verschilt in chemische structuur en farmacologische werking van analogen van GLP-1, insuline, sulfonylureumderivaten of meglitiniden, biguaniden, peroxisoom proliferator-geactiveerde gamma-receptoragonisten (PPARγ), alfa -glucosidaseremmers en amyline-analogen.
In een tweedaags onderzoek bij gezonde proefpersonen verhoogde sitagliptine alleen de actieve GLP-1-concentraties, terwijl metformine alleen de actieve en totale GLP-1-concentraties op vergelijkbare wijze verhoogde. Gelijktijdige toediening van sitagliptine en metformine had een additief effect op actieve GLP-1-concentraties. Sitagliptine, maar niet metformine, verhoogde de actieve GIP-concentraties.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Over het algemeen verbeterde sitagliptine de glykemische controle wanneer het alleen of in combinatietherapie werd gebruikt.
In klinische onderzoeken verbeterde sitagliptine alleen de glykemische controle met significante verlagingen van hemoglobine A1c (HbA1c) en nuchtere en postprandiale plasmaglucose.
De verlaging van nuchtere plasmaglucose (FPG) werd waargenomen na 3 weken, toen de eerste FPG-meting werd uitgevoerd. De incidentie van hypoglykemie die werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine was vergelijkbaar met die van placebo.Het lichaamsgewicht nam niet toe vanaf de uitgangswaarde bij behandeling met sitagliptine.
Er werden verbeteringen waargenomen in surrogaatmarkers van de bètacelfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsuline/insulineverhouding en metingen van bètacelrespons op maaltijdtolerantietests met frequente bemonstering.
Studies met sitagliptine in combinatie met metformine
In een 24 weken durende, placebogecontroleerde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid werden geëvalueerd van het toevoegen van sitagliptine 100 mg eenmaal daags aan een lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine significante verbeteringen in de glykemische parameters in vergelijking met placebo. De verandering in lichaamsgewicht vanaf baseline bij met sitagliptine behandelde patiënten was vergelijkbaar met die bij met placebo behandelde patiënten. In deze studie was er een vergelijkbare incidentie van hypoglykemie bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine of placebo.
In een 24 weken durende placebogecontroleerde factoriële studie met initiële therapie gaf sitagliptine 50 mg tweemaal daags in combinatie met metformine (500 mg of 1.000 mg tweemaal daags) significante verbeteringen in de glykemische parameters in vergelijking met beide monotherapieën. De afname van het lichaamsgewicht bij gelijktijdige behandeling met sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die gezien met alleen metformine of met placebo; Er was geen verandering ten opzichte van baseline bij patiënten die alleen sitagliptine gebruikten De incidentie van hypoglykemie was vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
Onderzoek met sitagliptine in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat
Er werd een 24 weken durende placebogecontroleerde studie opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van sitagliptine (100 mg eenmaal daags) toegevoegd aan glimepiride (alleen of in combinatie met metformine).De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine zorgde voor significante verbeteringen in glykemische parameters . Patiënten die met sitagliptine werden behandeld, vertoonden een bescheiden toename van het lichaamsgewicht (+1,1 kg) in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld.
Onderzoek met sitagliptine in combinatie met metformine en een PPARγ-agonist
Een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van sitagliptine (100 mg eenmaal daags) toegevoegd aan de combinatie van pioglitazon en metformine. De toevoeging van sitagliptine aan pioglitazon en metformine resulteerde in significante verbeteringen in de glykemische parameters. De verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine en bij degenen die werden behandeld met placebo. De incidentie van hypoglykemie was ook vergelijkbaar bij de patiënten behandeld met placebo patiënten behandeld met sitagliptine of placebo.
Onderzoek met sitagliptine in combinatie met metformine en insuline
Een 24 weken durende placebogecontroleerde studie werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van sitagliptine (100 mg eenmaal daags) toegevoegd aan insuline (in een stabiele dosis gedurende ten minste 10 weken) met of zonder metformine (ten minste 1.500 mg). Bij patiënten die voorgemengde insuline gebruikten, was de gemiddelde dagelijkse dosis 70,9 E/dag Bij patiënten die niet-voorgemengde (middellangwerkende/langwerkende) insuline gebruikten, was de gemiddelde dagelijkse dosis 44,3 E/dag. Tabel 2 toont gegevens voor 73% van de patiënten die metformine gebruikten. De toevoeging van sitagliptine aan insuline veroorzaakte significante verbeteringen in de glykemische parameters. Er was in geen van beide groepen een significante verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline.
Tabel 2: HbA1c-resultaten in onderzoeken naar sitagliptine en combinatietherapie
placebogecontroleerde metformine *
* Alle behandelde patiënten (intention-to-treat-analyse).
† Kleinste-kwadratengemiddelden gecorrigeerd voor eerdere antihyperglykemische therapiestatus en baselinewaarde.
‡ P
|| HbA1c (%) na 24 weken.
¶ HbA1c (%) na 26 weken.
§ Kleinste-kwadratengemiddelden aangepast voor insulinegebruik bij bezoek 1 [voorgemengd versus niet-voorgemengd (middellangwerkend of langwerkend)] en baseline.
In een 52 weken durende studie waarin de werkzaamheid en veiligheid werden vergeleken van toevoeging van sitagliptine 100 mg eenmaal daags of glipizide (een sulfonylureumderivaat) bij patiënten met onvoldoende glykemische controle op metformine als monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met glipizide bij het verlagen van HbA1c (-0,7% gemiddelde verandering van baseline tot week 52, met baseline HbA1c ongeveer 7,5% in beide groepen.) De gemiddelde dosis glipizide die in de vergelijkingsgroep werd gebruikt, was 10 mg/dag, waarbij ongeveer 40% van de patiënten een dosis glipizide van ≤ 5 mg/dag nodig had gedurende het hele onderzoek. Patiënten in de sitagliptinegroep ondervonden echter meer stopzettingen vanwege een gebrek aan werkzaamheid dan in de glipizidegroep sitagliptine vertoonde een significante gemiddelde afname van het lichaamsgewicht vanaf baseline (-1,5 kg) vergeleken met een significante gewichtstoename gezien bij patiënten die glipizide kregen (+ 1,1 kilo). audio, de pro-insuline/insuline-verhouding, een marker van insulinesynthese en afgifte-efficiëntie, verbeterd met sitagliptine en verslechterd met behandeling met glipizide. De incidentie van hypoglykemie in de sitagliptinegroep (4,9%) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32,0%).
Een 24 weken durende placebogecontroleerde studie met 660 patiënten werd opgezet om de insulinesparende werkzaamheid en veiligheid te evalueren van sitagliptine (100 mg eenmaal daags) toegevoegd aan insuline glargine met of zonder metformine (minstens 1.500 mg) tijdens intensivering van de insulinetherapie. Van de patiënten die metformine gebruikten, was de baseline-HbA1c 8,70% en de baseline-insulinedosis 37 IE/dag. Patiënten kregen de instructie om de dosis insuline glargine te titreren op basis van nuchtere glucosewaarden gemeten met een vingerprik. Van de patiënten die metformine gebruikten, was de verhoging van de dagelijkse insulinedosis in week 24 19 IE/dag bij patiënten behandeld met sitagliptine en 24 IE/dag bij patiënten behandeld met placebo.De verlaging van HbA1c bij patiënten behandeld met sitagliptine, metformine en insuline was -1,35% versus -0,90% bij patiënten behandeld met placebo, metformine en insuline, een verschil van -0,45% [95% BI: -0,62, - 0,29] De incidentie van hypoglykemie was 24,9% bij patiënten behandeld met sitagliptine, metformine en insuline en 37,8% bij patiënten die werden behandeld met placebo, metformine en insuline. Het verschil was voornamelijk te wijten aan een hoger percentage patiënten in de placebogroep die 3 of meer episoden van hypoglykemie doormaakten (9,1 vs. 19,8%). Er was geen verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie.
Metformine
Werkingsmechanisme
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten, die zowel de basale als de postprandiale plasmaglucosespiegels verlaagt. Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformine kan werken door drie mechanismen:
- vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van gluconeogenese en glycogenolyse
- in spieren, door de insulinegevoeligheid licht te verhogen, waardoor de perifere glucoseopname en het gebruik ervan worden verbeterd
- het vertragen van de intestinale absorptie van glucose.
Metformine stimuleert de intracellulaire synthese van glycogeen door in te werken op glycogeensynthase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij mensen heeft metformine, ongeacht de werking op de bloedglucose, een gunstig effect op het lipidenmetabolisme Dit effect is aangetoond bij therapeutische doses in gecontroleerde klinische onderzoeken op middellange en lange termijn: metformine verlaagt de niveaus van totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden .
De prospectieve gerandomiseerde UKPDS-studie toonde het langetermijnvoordeel aan van intensieve glykemische controle bij diabetes type 2. Analyse van de resultaten bij patiënten met overgewicht die werden behandeld met metformine nadat alleen een dieet mislukte, toonde aan:
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde complicaties in de metforminebehandelingsgroep (29,8 voorvallen / 1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen / 1.000 patiëntjaren), p = 0,0023, e versus de gecombineerde behandelingsgroepen voor sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen / 1.000 patiëntjaren), p = 0,0034 - een significante vermindering van het absolute risico op elk type diabetesgerelateerd overlijden: metformine 7,5 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 gebeurtenissen / 1.000 patiëntjaren, p = 0,017
- een significante verlaging van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen / 1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, (p = 0,011), e versus de gecombineerde behandelingsgroepen voor sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie 18,9 voorvallen / 1.000 patiëntjaren (p = 0,021)
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine 11 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen / 1.000 patiëntjaren (p = 0,01).
TECOS was een gerandomiseerde studie bij 14.671 patiënten in de intention-to-treat-populatie met HbA1c-waarden variërend van ≥ 6,5 tot 8,0% en met vastgestelde CV-ziekte die werden behandeld met sitagliptine (7.332) 100 mg per dag (of 50 mg per dag als baseline eGFR was ≥ 30 e
In de loop van het onderzoek was het totale geschatte gemiddelde (SD) verschil in HbA1c tussen de sitagliptine- en placebogroep 0,29%, 95% BI (-0,32, -0,27); P
Het primaire cardiovasculaire eindpunt was een samenstelling van vroeg optredende cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname wegens instabiele angina. Secundaire cardiovasculaire eindpunten waren onder meer vroege aanvang van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet- fatale beroerte, aanvang van de afzonderlijke componenten van het samengestelde primaire eindpunt; dood door welke oorzaak dan ook; en ziekenhuisopnames voor congestief hartfalen.
Na een mediane follow-up van drie jaar verhoogde sitagliptine, indien toegevoegd aan de gewoonlijk gebruikte therapie, het risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen of het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen niet in vergelijking met therapie die gewoonlijk zonder sitagliptine wordt gebruikt bij patiënten met type diabetes. 2 (Tabel 3).
Tabel 3: Percentages van samengestelde cardiovasculaire uitkomsten en belangrijkste secundaire uitkomsten
* De incidentie per 100 patiëntjaren wordt berekend als 100 × (totaal aantal patiënten met ≥ 1 voorval tijdens de in aanmerking komende blootstellingsperiode voor de totale patiëntjaren van follow-up).
† Gebaseerd op een regionaal gestratificeerd Cox-model. Voor samengestelde eindpunten komt de p-waarde overeen met een non-inferioriteitstest om aan te tonen dat de hazard ratio kleiner is dan 1,3. Voor alle andere eindpunten komt de p-waarde overeen met een test voor verschillen in risicoverhoudingen.
‡ Analyse van ziekenhuisopname voor hartfalen werd bij aanvang aangepast voor anamnestische voorgeschiedenis van hartfalen.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Janumet in alle subgroepen van pediatrische patiënten met type 2 diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Janumet
Een bio-equivalentieonderzoek bij gezonde mensen toonde aan dat de combinatietabletten van Janumet (sitagliptine/metforminehydrochloride) bio-equivalent zijn aan de gelijktijdige toediening van enkelvoudige sitagliptinefosfaat- en metforminehydrochloridetabletten.
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame stoffen van Janumet worden hieronder weergegeven.
Sitagliptine
Absorptie
Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis was de gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine 8, 52 mcM • nu was de Cmax 950 nM De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. Aangezien gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd met sitagliptine geen effect had op de farmacokinetiek, kan sitagliptine met of zonder maaltijden worden ingenomen.
De plasma-AUC van sitagliptine nam dosisproportioneel toe.Dosisproportionaliteit werd niet vastgesteld voor Cmax en C24h (Cmax nam meer toe dan dosisproportionaliteit en C24h nam in mindere mate toe met betrekking tot dosisproportionaliteit).
Verdeling
Het gemiddelde distributievolume bij steady-state na een enkelvoudige intraveneuze dosis sitagliptine van 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie sitagliptine die op reversibele wijze aan plasma-eiwitten wordt gebonden is laag (38%).
Biotransformatie
Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd via de urine uitgescheiden en het metabolisme is een ondergeschikte metabolische route. Ongeveer 79% van sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale dosis [14C] sitagliptine werd ongeveer 16% van de radioactiviteit uitgescheiden als metabolieten van sitagliptine. Er zijn sporen van 6 metabolieten van sitagliptine gevonden en deze zullen naar verwachting niet bijdragen aan de plasma-DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine. in vitro gaf aan dat het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van CYP2C8.
Gegevens in vitro toonde aan dat sitagliptine geen remmer is van CYP-iso-enzymen: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie
Na toediening van één dosis [14C] sitagliptine per osbij gezonde proefpersonen werd ongeveer 100% van de toegediende radioactiviteit binnen één week na toediening uitgescheiden in feces (13%) of urine (87%). De schijnbare terminale t½ na een dosis sitagliptine van 100 mg per os het was ongeveer 12,4 uur. Sitagliptine accumuleert slechts minimaal bij meerdere doses. De nierklaring was ongeveer 350 ml/min.
De eliminatie van sitagliptine vindt plaats in de eerste plaats via renale excretie en omvat actieve tubulaire secretie.Sitagliptine is een substraat voor de humane organische aniontransporter 3 (hOAT-3), die mogelijk betrokken is bij de renale eliminatie van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT-3 bij het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van sitagliptine, p-glycoproteïne, dat ook betrokken kan zijn bij het mediëren van de renale eliminatie van sitagliptine. Ciclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde echter niet de renale klaring van sitagliptine. Sitagliptine is geen substraat voor OCT2- of OAT1- of PEPT½-transporters. In vitro, remde sitagliptine het door OAT3 (IC50 = 160 M) of p-glycoproteïne (tot 250 M) gemedieerde transport bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties niet. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een beperkt effect op de plasmaconcentraties van digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een zwakke remmer van p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken van patiënten
De farmacokinetiek van sitagliptine was over het algemeen vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2-diabetes.
Nierfunctiestoornis
Er is een open-label onderzoek met enkelvoudige doses uitgevoerd om de farmacokinetiek van een verlaagde dosis sitagliptine (50 mg) te evalueren bij patiënten met een verschillende mate van chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met gezonde controlepersonen. De studie omvatte patiënten met een nierfunctiestoornis die volgens de creatinineklaring als licht (50 tot
Patiënten met een lichte nierfunctiestoornis hadden geen klinisch significante verhogingen van de sitagliptineplasmaconcentraties in vergelijking met gezonde controlepersonen. Een ongeveer 2-voudige toename van de plasma-AUC van sitagliptine werd waargenomen bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis en een ongeveer 4-voudige toename van de plasma-AUC werd waargenomen bij gezonde controlepersonen met ernstige nierfunctiestoornis en ESRD die hemodialyse kregen. Sitagliptine werd in beperkte mate verwijderd door hemodialyse (13,5% over een hemodialysesessie van 3 tot 4 uur die 4 uur na de dosis begon).
leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van sitagliptine nodig bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score ≤ 9). Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score > 9) Aangezien sitagliptine voornamelijk via de nieren wordt geëlimineerd, wordt echter niet verwacht dat een ernstige leverfunctiestoornis de farmacokinetiek van sitagliptine beïnvloedt.
Bejaarden
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd Leeftijd had geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine op basis van gegevens van een fase I en fase II farmacokinetische populatieanalyse Bij ouderen (65 tot 80 jaar), ongeveer 19% hoger plasmaconcentraties van sitagliptine werden waargenomen dan bij jonge mensen.
Pediatrische populatie
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met sitagliptine bij pediatrische patiënten.
Andere kenmerken van patiënten
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht, etniciteit of body mass index (BMI). Deze kenmerken hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine op basis van gegevens van een Fase I samengestelde farmacokinetische analyse en gegevens van een Fase I en Fase II farmacokinetische populatieanalyse.
Metformine
Absorptie
Na een orale dosis metformine wordt de Tmax binnen 2,5 uur bereikt. Bij gezonde proefpersonen is de absolute biologische beschikbaarheid van metformine 500 mg tabletten ongeveer 50-60%. Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig De farmacokinetiek van de absorptie van metformine wordt verondersteld niet-lineair te zijn. Steady-state plasmaconcentraties worden binnen 24-48 uur bereikt en zijn over het algemeen minder dan 1 mcg/ml bij de gebruikelijke doses en doseringsschema's van metformine. In gecontroleerde klinische onderzoeken waren de maximale plasmaspiegels van metformine (Cmax) niet hoger dan 5 mcg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
Voedsel vermindert de mate van absorptie van metformine en vertraagt deze enigszins. Na toediening van een dosis van 850 mg was er een afname van 40% in de piekplasmaconcentraties, een afname van 25% in de AUC en een 35 minuten verlenging van de tijd tot de piekplasmaconcentratie. De klinische relevantie van deze vermindering is niet bekend.
Verdeling
De eiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine wordt afgebroken in rode bloedcellen. De bloedpiek is lager dan de plasmapiek en wordt ongeveer op hetzelfde moment bereikt. Rode bloedcellen vertegenwoordigen hoogstwaarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde distributievolume varieerde van 63 - 276 l.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Er zijn geen metabolieten geïdentificeerd bij mensen.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, wat aangeeft dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Wanneer er sprake is van een verminderde nierfunctie, wordt de nierklaring verminderd in verhouding tot die van creatinine en dus is er een verlenging van de nierfunctie. bij verhoogde plasmaspiegels van metformine.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met Janumet.
In 16 weken durende onderzoeken waarin honden werden behandeld met alleen metformine of met een combinatie van metformine en sitagliptine, werd geen aanvullende toxiciteit waargenomen bij de combinatietherapie. De no-observed effect level (NOEL) in deze onderzoeken werd waargenomen bij blootstellingen aan sitagliptine die ongeveer 6 keer de blootstelling bij de mens waren en bij blootstellingen aan metformine ongeveer 2,5 keer de blootstelling bij de mens.
De volgende gegevens zijn ontleend aan onderzoeken die afzonderlijk met sitagliptine of metformine zijn uitgevoerd.
Sitagliptine
Nier- en levertoxiciteit werden waargenomen bij knaagdieren bij systemische blootstellingswaarden die gelijk waren aan 58 keer de menselijke blootstelling, terwijl het niveau zonder effect 19 keer de menselijke blootstelling bleek te zijn. Bij ratten werden snijtandafwijkingen waargenomen bij blootstellingsniveaus gelijk aan 67 maal de klinische blootstelling bij de mens; het niveau zonder effect voor deze gebeurtenis was 58-voudig op basis van een 14 weken durende rattenstudie. De relevantie van deze gegevens voor mensen is niet bekend Voorbijgaande, aan de behandeling gerelateerde lichamelijke symptomen zijn waargenomen bij honden bij blootstellingsniveaus van ongeveer 23 maal het klinische blootstellingsniveau, waarvan sommige wijzen op neurale toxiciteit, zoals ademen met open mond. , speekselvloed, wit schuimend braken, ataxie, tremor, verminderde activiteit en/of gebogen houding. Bij doses gelijk aan ongeveer 23 maal het systemische blootstellingsniveau bij de mens, werd histologisch ook zeer milde tot milde skeletspierdegeneratie waargenomen.Een niveau zonder effect voor deze gebeurtenissen werd gevonden bij een blootstelling gelijk aan 6 maal het klinische blootstellingsniveau.
Sitagliptine toonde geen genotoxiciteit aan in preklinische onderzoeken. Sitagliptine was niet kankerverwekkend bij muizen. Bij ratten was er een toename in de incidentie van leveradenomen en carcinomen bij systemische blootstellingsniveaus gelijk aan 58 maal de blootstelling bij de mens.Omdat hepatotoxiciteit gecorreleerd was met de inductie van leverkanker bij de rat, was deze toename van levertumoren in de rat is waarschijnlijk secundair aan de chronische levertoxiciteit die optreedt bij deze hoge doses.
Vanwege de grote veiligheidsmarge (19 keer op dit niveau zonder effect), worden deze neoplastische laesies niet relevant geacht voor de blootstellingsomstandigheden bij mensen.
Er werden geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten die voor en tijdens de paring met sitagliptine werden behandeld.
In pre-/postnatale ontwikkelingsstudies bij ratten lieten sitagliptine geen bijwerkingen zien.
Reproductietoxiciteitsstudies lieten een kleine, aan de behandeling gerelateerde toename van de incidentie van foetale ribmisvormingen (afwezige, hypoplastische en golvende ribben) zien bij de nakomelingen van ratten bij systemische blootstellingsniveaus die 29 keer hoger waren dan die bij de mens. Maternale toxiciteit werd waargenomen bij konijnen bij blootstellingsniveaus die hoger waren dan 29 maal de blootstellingsniveaus bij de mens.Vanwege de brede veiligheidsmarges wijzen deze bevindingen niet op de aanwezigheid van relevante reproductieve risico's bij de mens. Sitagliptine wordt in aanzienlijke hoeveelheden uitgescheiden in de melk van zogende ratten (melk/plasmaverhouding: 4: 1).
Metformine
Niet-klinische gegevens met betrekking tot metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn gebaseerd op conventionele farmacologische veiligheidsonderzoeken, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Kern van de tablet
microkristallijne cellulose (E460),
povidon K29/32 (E1201),
natriumlaurylsulfaat,
natriumstearylfumaraat.
Tabletcoating
polyvinylalcohol,
macrogol 3350,
talk (E553b),
titaandioxide (E171),
rood ijzeroxide (E172),
zwart ijzeroxide (E172).
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Niet bewaren boven 30°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Ondoorzichtige blisterverpakkingen (PVC / PE / PVDC en aluminium).
Verpakkingen van 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmomhulde tabletten, multiverpakkingen met 196 (2 verpakkingen van 98) en 168 (2 verpakkingen van 84) filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootte van 50 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/08/455/008
038672085
EU / 1/08/455/009
038672097
EU / 1/08/455/010
038672109
EU / 1/08/455/011
038672111
EU / 1/08/455/012
038672123
EU / 1/08/455/013
038672135
EU / 1/08/455/014
038672147
EU / 1/08/455/016
EU / 1/08/455/018
038672186
EU / 1/08/455/021
038672212
EU / 1/08/455/022
038672224
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 16 juli 2008
Datum van meest recente verlenging: 13 maart 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
12 december 2016
