Actieve ingrediënten: Methotrexaat
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie
Waarom wordt Methotrexaat gebruikt - Generiek geneesmiddel? Waar is het voor?
FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE
Antineoplastisch, antimetaboliet.
THERAPEUTISCHE INDICATIES
Methotrexaat Teva is geïndiceerd voor de behandeling van choriocarcinoom, destructief chorionadenoom en vesiculaire of hydatiforme mola. Het gebruik van Methotrexaat Teva zowel alleen als in polychemotherapie veroorzaakt remissies van de belangrijkste solide tumoren (sarcomen, lymfomen, cervico-faciale carcinomen, carcinoom van de borst, long en baarmoederhals) die erin slagen deze remissies zelfs gedurende lange perioden te handhaven. Methotrexaat Teva is ook geïndiceerd bij acute leukemie. Recente studies hebben de uitstekende therapeutische respons van methotrexaat aangetoond bij lymfoblastische leukemie van het kind.Methotrexaat heeft ook therapeutische validiteit aangetoond, ook bij het lymfosarcoom van het kind in stadium III en IV.
Contra-indicaties Wanneer methotrexaat niet mag worden gebruikt - Generiek geneesmiddel
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in de rubriek Samenstelling vermelde hulpstoffen
- Ernstige leverinsufficiëntie (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening")
- Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring)
- Ernstige bloedaandoening (bij patiënten met reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals: beenmerghypoplasie, trombocytopenie, ernstige anemie.)
- Alcoholisme
- Besmettelijke ziekte aan de gang
- Bewijs van immunodeficiëntiesyndroom
- Zwangerschap en borstvoeding (zie "Speciale waarschuwingen")
- Ulceratie van de mondholte en vastgestelde gastro-intestinale zweer in de actieve fase
- Gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Methotrexaat inneemt - Generiek geneesmiddel
Net als andere cytotoxische geneesmiddelen kan methotrexaat een 'tumorlysissyndroom' veroorzaken bij patiënten met snelgroeiende tumoren. Passende ondersteunende en farmacologische maatregelen kunnen deze aandoening voorkomen of verlichten.
Ernstige, soms fatale, huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en erythema multiforme zijn gemeld binnen enkele dagen na toediening van een enkele of meervoudige dosis methotrexaat.
Levensbedreigende opportunistische infecties, waaronder Pneumocystis carinii-pneumonie, kunnen optreden bij behandeling met methotrexaat. Als een patiënt longsymptomen ervaart, moet de mogelijkheid van Pneumocystis carinii-pneumonie worden overwogen.
Pulmonale tekenen en symptomen, bijv. droge, niet-productieve hoest, koorts, hoesten, pijn op de borst, dyspneu, hypoxemie en een röntgeninfiltraat van de thorax of niet-specifieke longontsteking kunnen wijzen op een mogelijk gevaarlijke verwonding en vereisen stopzetting van de behandeling en zorgvuldig onderzoek. Longbeschadiging kan bij elke dosering optreden. Longziekte veroorzaakt door methotrexaat kan op elk moment tijdens de behandeling optreden en is gemeld bij doses van 7,5 mg/week. Het is niet altijd volledig omkeerbaar. Een infectie (inclusief longontsteking) moet worden uitgesloten.
Methotrexaat mag alleen worden gebruikt door artsen die bekend zijn met de verschillende kenmerken van het geneesmiddel en het werkingsmechanisme.Röntgenfoto's van de borst, nier- en leverfunctie worden aanbevolen voordat de behandeling met methotrexaat wordt gestart, en bloedonderzoek.
Patiënten die een behandeling ondergaan, moeten aan passende monitoring worden onderworpen, zodat tekenen en symptomen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen onmiddellijk kunnen worden opgespoord en geëvalueerd.
Vanwege het frequente begin van hematopoëtische depressie, die vroeg kan zijn en zelfs bij ogenschijnlijk veilige doseringen kan optreden, zijn voorbehandeling en periodieke hematologische controles onmisbaar bij het gebruik van Methotrexaat Teva bij chemotherapie.
Elke merkbare afname van het aantal bloedcellen duidt op de noodzaak van "onmiddellijke stopzetting van de therapie en passende maatregelen".
Methotrexaat kan nierbeschadiging veroorzaken, wat kan leiden tot acuut nierfalen. Het wordt aanbevolen om extreme aandacht te besteden aan de nierfunctie, inclusief alkalisering van urine, meting van de serummethotrexaatspiegels en evaluatie van de nierfunctie.
Behandeling met methotrexaat bij patiënten met nierinsufficiëntie moet met uiterste voorzichtigheid worden uitgevoerd, aangezien nierinsufficiëntie de eliminatie van methotrexaat vermindert. De nieraandoening van de patiënt moet vóór en tijdens de behandeling met Methotrexaat Teva worden bepaald.
De dosis van het geneesmiddel moet worden verlaagd of de toediening moet worden gestaakt totdat de nierfuncties zijn verbeterd of hersteld. In geval van toediening van hoge doses methotrexaat is het noodzakelijk om een hoog niveau van hydratatie te handhaven en alkalische diurese te induceren. Dit is een maatregel om de precipitatie van methotrexaat of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen.
Alkalisatie van urine tot pH 6,5 - 7 door orale of intraveneuze toediening van natriumbicarbonaat (5 x 625 mg tabletten om de 3 uur) of acetazolamide (500 mg oraal 4 keer per dag) wordt aanbevolen als preventieve maatregel.
Het is essentieel om regelmatig de volgende laboratoriumtests op te nemen als onderdeel van de monitoring van patiënten die methotrexaat krijgen: volledige bloedtesten, urineonderzoek, nier- en leverfunctietesten en, in het geval van toediening van hoge doses, bepaling van de plasmaspiegels van methotrexaat. Het kan nuttig en belangrijk zijn om een leverbiopsie of beenmergaspiraatonderzoek uit te voeren wanneer hoge doses worden gebruikt of in geval van langdurige therapie.
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie, infecties, maagzweren, colitis ulcerosa, ulceratieve stomatitis, diarree, verzwakking en bij zeer jonge of oudere proefpersonen. Als tijdens de behandeling ernstige leukopenie optreedt, verhoogt dit het risico op het ontwikkelen van bacteriële infecties.
In deze gevallen is het raadzaam om de toediening van het geneesmiddel stop te zetten en een geschikte antibiotische therapie te starten.In het geval van ernstige beenmergdepressie kunnen bloed- of bloedplaatjestransfusies noodzakelijk zijn.
De immunologische respons op een gelijktijdig toegediend vaccin kan verminderd zijn, aangezien methotrexaat enige immunosuppressieve activiteit heeft.
Levende vaccins
Een ernstige reactie kan het gevolg zijn van gelijktijdig gebruik van een levend vaccin en daarom is gelijktijdige toediening van levende vaccins met methotrexaat gecontra-indiceerd (zie "Contra-indicaties"). Er zijn meldingen geweest van verspreide vaccininfectie na immunisatie met het pokkenvirus bij patiënten die met methotrexaat werden behandeld.
In alle gevallen waarin Methotrexaat Teva wordt gebruikt bij chemotherapie, moet de arts de noodzaak of het nut van het geneesmiddel afwegen tegen de risico's van toxische effecten en secundaire reacties. Vaak zijn deze reacties omkeerbaar als ze vroeg worden ontdekt. Wanneer toxische effecten worden waargenomen of secundaire reacties moet de dosering worden verlaagd of de toediening worden gestaakt en moeten passende corrigerende maatregelen worden genomen in overeenstemming met het klinische oordeel van de arts. De hervatting van de behandeling met Methotrexaat Teva moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren, rekening houdend met de nieuwe behoefte aan het geneesmiddel en het, voor zover mogelijk, controleren van het opnieuw optreden van toxiciteitsverschijnselen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Methotrexaat veranderen - Generiek medicijn
Geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding
Geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding (zoals: salicylaten, sulfonamiden, difenylhydantoïnen, tetracycline, chlooramfenicol en p-aminobenzoëzuur), kunnen methotrexaat, dat zich sterk aan eiwitten bindt, verdringen, waardoor het potentieel voor toxiciteit bij gelijktijdige toediening toeneemt.
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
Als methotrexaat vóór of gelijktijdig met NSAID's, waaronder salicylaten, wordt toegediend, moet uiterste voorzichtigheid worden betracht, aangezien gevallen van ernstige methotrexaattoxiciteit en zelfs overlijden als gevolg van verminderde methotrexaatuitscheiding zijn gemeld. Van deze geneesmiddelen is gemeld dat ze de tubulaire secretie van methotrexaat in een diermodel verminderen en daarom de toxiciteit van methotrexaat kunnen verhogen.Het wordt aanbevolen de dosering van methotrexaat nauwlettend te controleren tijdens behandeling met NSAID's.
Evenzo moet de mogelijkheid worden overwogen dat zwakke organische zuren, waaronder salicylaten, de renale excretie van methotrexaat kunnen vertragen en de accumulatie kunnen verhogen.
Geneesmiddelen met vergelijkbare farmacologische activiteit
Geneesmiddelen met vergelijkbare farmacologische activiteit, zoals pyrimethamine, mogen niet worden gegeven aan patiënten die methotrexaat gebruiken.
Foliumzuur
Samen met methotrexaat ingenomen vitaminepreparaten die foliumzuur of zijn derivaten bevatten, kunnen de respons op methotrexaat veranderen. Hoge doses calciumfolinaat kunnen de werkzaamheid van intrathecaal toegediend methotrexaat verminderen.
Andere mogelijke hepatotoxische middelen
De mogelijke toename van hepatotoxiciteit gerelateerd aan de gelijktijdige toediening van methotrexaat met andere hepatotoxische middelen is niet onderzocht. In dergelijke gevallen is echter hepatotoxiciteit gemeld. Daarom moeten patiënten die methotrexaat krijgen samen met andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. leflunomide, azathioprine, retinoïden, sulfasalazine) nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijk risico op hepatotoxiciteit. Om dezelfde reden moet gelijktijdig gebruik van alcohol worden vermeden.
Probenecide, penicillines, protonpompremmers
Het transport van de niertubuli wordt verminderd door probenecide, penicillines en protonpompremmers, wat kan leiden tot potentieel toxische methotrexaatspiegels. Het gebruik van methotrexaat met deze geneesmiddelen moet nauwlettend worden gecontroleerd.Hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten zijn waargenomen in verband met hoge en lage doses methotrexaat.
Potentieel nefrotoxische chemotherapeutische middelen
Een toename van nefrotoxiciteit kan worden waargenomen wanneer een hoge dosis methotrexaat wordt toegediend in combinatie met een mogelijk nefrotoxisch chemotherapeutisch middel (bijv. cisplatine).
Foliumzuurantagonisten
In zeldzame gevallen is gemeld dat gelijktijdige toediening van methotrexaat en folaatantagonisten, bijv. trimethoprim en co-trimoxazol kunnen beenmergsuppressie veroorzaken.
Orale antibiotica en niet-resorbeerbare breedspectrumantibiotica
Orale antibiotica, zoals tetracyclines, en niet-resorbeerbare breedspectrumantibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verminderen of de enterohepatische circulatie verstoren door de darmflora te remmen en het bacteriële metabolisme van methotrexaat te onderdrukken.
theofylline
Methotrexaat kan de theofyllineklaring verminderen, dus de theofyllinespiegels moeten worden gecontroleerd in geval van gelijktijdige behandeling.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Methotrexaat Teva mag alleen worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met antimetabole chemotherapie. Zorgvuldige controle van patiënten die met methotrexaat worden behandeld, is vereist.Methotrexaat kan ernstige toxiciteit veroorzaken.
Pathologische veranderingen (zie "Bijwerkingen") kunnen ook optreden zonder eerst tekenen van gastro-intestinale of hematologische toxiciteit op te merken. Het is daarom essentieel dat de leverfunctie wordt gecontroleerd voordat de behandeling wordt gestart en regelmatig wordt gecontroleerd tijdens de behandeling. Bijzondere aandacht moet worden besteed in de aanwezigheid van reeds bestaande leverschade of een verminderde leverfunctie.
Indien nodig dient drainage van pleurale effusies of ascites te worden uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling. Dit komt omdat methotrexaat langzaam ontsnapt uit de "reserves van derde ruimtes" (bijv. pleurale effusies, ascites). Dit veroorzaakt een "verlengde terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit .
Symptomen van gastro-intestinale toxiciteit, die zich aanvankelijk manifesteert met diarree en ulceratieve stomatitis, vereisen een onderbreking van de behandeling, anders kunnen ze leiden tot hemorragische enteritis en overlijden door darmperforatie.Methotrexaat is daarom gecontra-indiceerd in de aanwezigheid van ulceraties van de mondholte en gastro-intestinale ulcera bij actieve fase (zie "Contra-indicaties") Uitdroging kan de toxiciteit van methotrexaat versterken. Het wordt aanbevolen om de urine te alkaliseren en een hoge diurese te bevorderen, vooral bij de behandeling met hoge doses.
Methotrexaat, dat tegelijk met radiotherapie wordt gegeven, kan het risico op necrose van de weke delen en osteonecrose verhogen.
Er worden vaak acute verhogingen van leverenzymen gevonden, meestal van voorbijgaande aard en asymptomatisch, die niet voorspellend lijken te zijn voor een latere leverziekte. Aanhoudende leverafwijkingen en/of verlaagd serumalbumine kunnen wijzen op ernstige levertoxiciteit Leverbiopsie na langdurig gebruik vertoont vaak histologische veranderingen en fibrose en cirrose zijn gemeld.
De behandeling mag niet worden gestart of moet worden gestaakt als afwijkingen in de leverfunctietest worden gevonden of ontwikkeld tijdens de behandeling (zie "Dosis, wijze en tijdstip van toediening" en "Contra-indicaties").
Maligne lymfomen kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met lage doses methotrexaat, in welk geval de behandeling moet worden stopgezet. Als het lymfoom geen tekenen van spontane regressie vertoont, moet een andere cytotoxische therapie worden ingesteld.
Toestanden van folaatdeficiëntie kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Teratogeniteit van methotrexaat is aangetoond; aangeboren afwijkingen en foetale sterfte veroorzaakt door methotrexaat zijn gemeld. Daarom mag het geneesmiddel niet worden toegediend aan zwangere vrouwen (zie "Contra-indicaties"). Bovendien wordt methotrexaat niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij de verwachte voordelen wegen zwaarder dan de overwogen risico's Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen geen behandeling met methotrexaat starten totdat zwangerschap is uitgesloten Als de patiënte zwanger wordt terwijl ze het geneesmiddel gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Voedertijd
De aanwezigheid van methotrexaat is gevonden in menselijke moedermelk, daarom is het medicijn gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Methotrexaat beïnvloedt de spermatogenese en daarom moeten patiënten die met methotrexaat worden behandeld en hun partners adequaat worden geïnformeerd. Conceptie dient te worden vermeden gedurende ten minste drie maanden na het staken van de behandeling met methotrexaat.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
In verband met de mogelijkheid van het optreden van neurologische aandoeningen, wordt het gebruik van machines tijdens de therapie niet aanbevolen.
Belangrijke informatie over enkele ingrediënten
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie:
- Fles van 2 ml: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 2 ml, dwz het is in wezen "natriumvrij".
- Fles van 20 ml: Dit geneesmiddel bevat ongeveer 4 mmol (92 mg) natrium per 20 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij mensen met een verminderde nierfunctie of die een natriumarm dieet volgen.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie:
- Fles van 10 ml: Dit geneesmiddel bevat ongeveer 4,4 mmol (101,2 mg) natrium per 10 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij mensen met een verminderde nierfunctie of die een natriumarm dieet volgen.
- Fles van 50 ml: Dit geneesmiddel bevat ongeveer 22 mmol (506 mg) natrium per 50 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij mensen met een verminderde nierfunctie of die een natriumarm dieet volgen.
Dosering en wijze van gebruik Hoe gebruikt u Methotrexaat - Generiek geneesmiddel: Dosering
"Als methotrexaat wordt gebruikt om kanker te behandelen, moet de dosis voorzichtig worden aangepast aan de" lichaamsoppervlakte ".
"Na toediening van onjuist berekende doses zijn dodelijke gevallen van intoxicatie gemeld."
Methotrexaat Teva kan intramusculair, intraveneus (bolusinjecties of infusie), intrathecaal, intra-arterieel en intraventriculair worden toegediend. De dosering is gebaseerd op het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak van de patiënt, behalve voor intrathecale of intraventriculaire toediening, in welke gevallen een maximale dosis van 15 mg wordt aanbevolen. Doseringen moeten worden verlaagd in geval van bloedtekort of lever- en nierdisfunctie.
Wanneer methotrexaat Teva via een infusie wordt gegeven, mag het alleen worden verdund met een normale zoutoplossing. Grote doses (meer dan 100 mg) worden gewoonlijk toegediend als intraveneuze infusies voor perioden van niet meer dan 24 uur. Een deel van de dosis kan aanvankelijk worden toegediend via intraveneuze injectie. Methotrexaat Teva is met positieve effecten gebruikt bij een grote verscheidenheid aan neoplastische ziekten, alleen of in combinatie met andere cytotoxische middelen, hormonen, immunotherapie, radiotherapie of chirurgie.Therapeutische regimes variëren daarom aanzienlijk in verhouding tot klinische toepassingen, vooral wanneer een regime van intermitterende sterke doses wordt gevolgd door de toediening van calciumfolinaat om normale cellen te beschermen tegen toxische effecten. Doseringsschema's voor calciumfolinaat worden aan het einde van deze rubriek besproken. Voorbeelden van doses methotrexaat Teva die voor bepaalde indicaties zijn gebruikt, zijn ortati hieronder.
CHORIOCARCINOOM EN ANDERE TROFOBLASTISCHE TUMOREN
Intramusculair in doses van 15-30 mg per dag gedurende 5-daagse cycli. Deze cycli worden over het algemeen zo nodig 3-5 keer herhaald, met rustperioden van een of meer weken tussen de cycli, totdat de symptomen van toxiciteit zijn verdwenen. De werkzaamheid van de therapie wordt gedurende 24 uur netjes geëvalueerd door kwantitatieve analyses van choriongonadotrofinen (HCG), die normaal gesproken na de III- of IV-behandelingscyclus zouden moeten terugkeren naar normale waarden of lager dan 50 IE / 24 uur, en ook normaal zouden moeten volgen. een volledige genezing van de detecteerbare laesies in 4 of 6 weken Een of twee kuren Methotrexaat Teva worden over het algemeen aanbevolen na normalisatie van de HCG Een zorgvuldige klinische evaluatie is essentieel vóór elke cyclus van het geneesmiddel. Doses hoger dan 60 mg intramusculair om de 48 uur kunnen 4 keer worden toegediend, gevolgd door calciumfolinaattherapie.
Deze cyclus wordt herhaald met tussenpozen van ten minste 7 dagen totdat het HCG-gehalte in de urine weer normaal is. Over het algemeen zijn niet minder dan 4 kuren nodig.
Patiënten met complicaties, zoals uitgebreide metastasen, kunnen worden behandeld met methotrexaat Teva in cyclische combinaties met andere cytotoxische geneesmiddelen.
DESTRUCTIEVE CHORIONADENOOM EN IDATID MOLLE
Aangezien de hydatid mola kan worden gevolgd door choriocarcinoom, wordt profylactische therapie met Methotrexaat Teva aanbevolen. Destructief chorionadenoom wordt beschouwd als een invasieve vorm van de hydatid mola. Methotrexaat Teva wordt in dergelijke gevallen gegeven in doses die vergelijkbaar zijn met die aanbevolen voor choriocarcinoom.
ACUTE LYMFATISCHE (LYMFOBLASTIC) LEUKEMIE BIJ KINDEREN EN JONGE ADOLESCENTEN
Methotrexaat Teva in doses van 3,3 mg/m2 in combinatie met Prednison 60 mg/m2, algemeen toegediend, wordt gebruikt als inductieve therapie. Methotrexaat Teva alleen of in combinatie met andere middelen lijkt een voorkeursgeneesmiddel te zijn om de door het geneesmiddel geïnduceerde remissie te behouden. Wanneer remissie is opgetreden en ondersteunende zorg algemene klinische verbeteringen heeft opgeleverd, wordt de onderhoudstherapie als volgt gestart: Intramusculair methotrexaat Teva 30 mg/m2 tweemaal per week.
Ook werd een dosering van 2,5 mg/kg in een ader om de 14 dagen toegepast. Als een herhaling van de ziekte wordt waargenomen, kan herinductie of remissie worden bereikt door de initiële inductieve therapie te herhalen.
MENINGEALE LEUKEMIE
Cerebrospinale vloeistof (CSF) moet bij alle leukemische patiënten worden onderzocht om mogelijke leukemische invasie van het centrale zenuwstelsel te diagnosticeren.
Aangezien de overgang van methotrexaat van plasma naar CSF minimaal is bij adequate therapie, wordt Methotrexaat Teva toegediend in intrathecale doses van 12 mg/m2 of in maximale doses van 15 mg met tussenpozen van 2-5 dagen, deze therapie wordt gewoonlijk herhaald tot waarbij het aantal CSF-cellen weer normaal wordt (meestal 2-3 weken). Op dit punt wordt een volgende dosis aanbevolen. Een tweede gebruikelijke toedieningskuur bestaat uit Methotrexaat Teva 12 mg/m2 eenmaal per week gedurende twee weken en daarna eenmaal per maand.
Vanwege de frequente gevallen van meningeale leukemie is het nu gebruikelijk om methotrexaat Teva intrathecaal in gelijke doses toe te dienen als profylaxe in alle gevallen van lymfatische leukemie. Hoewel intraveneuze doses van nog eens 50 mg methotrexaat niet significant in de CSF zouden moeten doordringen, produceren hogere doses, in de orde van 500 mg/m2, cytotoxische niveaus van methotrexaat in de CSF. Dit type therapie werd korte tijd gebruikt, daarna gevolgd door toediening van calciumfolinaat als initiële onderhoudstherapie om leukemische invasie van het centrale zenuwstelsel te voorkomen bij kinderen met een slechte prognose van lymfatische leukemie.
LYMPHOMA
Non-Hodgkin-lymfomen, bijvoorbeeld infantiel lymfosarcoom, zijn onlangs behandeld met 3-30 mg/kg (ongeveer 9-900 mg/m2) Methotrexaat Teva via intraveneuze injectie en infusie, gevolgd door calciumfolinaat in de hoogste doses.
Sommige gevallen van Burkitt-lymfoom, wanneer ze in de eerste fase werden behandeld met kuren van 15 mg / m2 per dag gedurende 5 dagen, vertoonden langdurige remissies. Een combinatiechemotherapie wordt ook gebruikt in alle stadia van de ziekte en een kuur van 15 mg/dag methotrexaat Teva intrathecaal gedurende 4 dagen is nuttig gebleken bij het beheersen van episoden van invasie van het centrale zenuwstelsel.
BORSTKANKER
Methotrexaat Teva in intraveneuze doses van 10-60 mg/m2 wordt vaak opgenomen in regimes van cyclische combinaties met andere cytotoxische geneesmiddelen bij de behandeling van gevorderde borstkanker.
Een soortgelijk regime is ook gebruikt als adjuvante therapie in primaire gevallen gevolgd door borstamputatie en/of radiotherapie.
OSTEGENisch sarcoom
Het gebruik van methotrexaat alleen of in cyclische combinatieregimes is geïntroduceerd als adjuvante therapie bij de primaire behandeling van osteogeen sarcoom. Dit omvatte het gebruik van intraveneuze infusies van 20-300 mg/kg (ongeveer 600-9000 mg/m²). van Methotrexaat Teva gevolgd door calciumfolinaat voor ondersteuning. Methotrexaat Teva kan ook worden gebruikt als enige behandeling in geval van osteogene sarcoommetastasen.
BRONCHOGEEN CARCINOMA
Intraveneuze infusies van 20-100 mg/m2 Methotrexaat Teva zijn opgenomen in cyclische combinatieregimes bij de behandeling van gevorderde kankers. Hoge doses Methotrexaat Teva samen met calciumfolinaat als ondersteunende therapie kunnen ook als een enkele behandeling worden gebruikt.
TUMOR VAN HET HOOFD EN DE HALS
Intraveneuze infusies van 240-1080 mg/m2 Methotrexaat Teva met calciumfolinaat kunnen worden gebruikt als adjuvante preoperatieve therapie bij de behandeling van gevorderde kankers. Intra-arteriële infusies van Methotrexaat Teva zijn geïndiceerd voor bepaalde hoofd-halskankers, hoewel deze toedieningsvorm nu minder vaak wordt gebruikt.
BLAASCARCINOMA
Intraveneuze injecties of infusies van Methotrexaat Teva in doses van meer dan 100 mg om de 1 tot 2 weken kunnen worden gebruikt bij de behandeling van blaaskanker. Diuretica en vochtinbrengende middelen worden daarnaast gebruikt om de overmatige toxiciteit van het medicijn te verminderen die kan optreden in gevallen van nieraandoeningen.
Ondersteunende therapie met calciumfolinaat
De dosis calciumfolinaat is variabel en hangt af van de dosis methotrexaat. Over het algemeen worden hoeveelheden van meer dan 120 mg verdeeld over 14-24 uur toegediend via intramusculaire injectie, intraveneuze bolus of intraveneuze infusie in zoutoplossing, gevolgd door 12-15 mg i.m. of 15 mg oraal, elke 6 uur gedurende de volgende 48 uur. Ondersteunende therapie wordt gewoonlijk gestart 25 uur na het starten van de infusie van methotrexaat Teva. Een dosering van 15 mg oraal om de 6 uur gedurende 48 tot 72 uur kan voldoende zijn wanneer lagere doseringen van methotrexaat Teva (minder dan 100 mg) worden gebruikt. Het klinische gebruik van hoge doses methotrexaat in combinatie met calciumfolinaat als ondersteunende therapie bij de behandeling van veel eerder resistente kankers is riskant en blijft onderwerp van veel onderzoek.
Patiënten die een vertraging vertonen in de vroege eliminatiefase van methotrexaat, hebben meer kans op het ontwikkelen van onomkeerbaar "oligurisch nierfalen".
Naast geschikte calcium-I-folinaattherapie, hebben deze patiënten voortdurende hydratatie en alkalisering van de urine nodig en moeten de vocht- en elektrolytenstatus nauwlettend worden gecontroleerd totdat de serummethotrexaatspiegels zijn gedaald tot onder 0,05 micromol / lel "nierfalen is niet verdwenen.Indien nodig kan "intermitterende hemodialyse met een high-flow dialysator nuttig zijn bij deze patiënten."
Bejaarden
Vanwege een verminderde lever- en nierfunctie en verminderde folaatreserves moet methotrexaat met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij oudere patiënten. Dosisverlaging moet worden overwogen en deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele vroege tekenen van toxiciteit.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Methotrexaat moet met grote voorzichtigheid worden toegediend, als het niet vermeden wordt, bij patiënten met een eerdere of huidige significante leverziekte, vooral als deze wordt veroorzaakt door alcoholmisbruik.Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van bilirubinewaarden > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De dosis moet als volgt worden gecorrigeerd:
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Methotrexaat heeft ingenomen?
In postmarketingervaring is overdosering in het algemeen opgetreden bij orale en intrathecale toediening van methotrexaat, hoewel overdosering ook is gemeld bij intraveneuze en intramusculaire toediening.
Symptomen van een overdosis bij intrathecale toediening zijn gewoonlijk CZS-symptomen, waaronder hoofdpijn, misselijkheid en braken, toevallen of convulsies en acute toxische encefalopathie. In sommige gevallen werden geen symptomen gemeld. Er zijn sterfgevallen gemeld als gevolg van een intrathecale overdosering. In deze gevallen zijn cerebellaire hernia's geassocieerd met verhoogde intracraniale druk en acute toxische encefalopathie gemeld.
Gevallen van overdosering, soms fataal, zijn gemeld als gevolg van onjuiste dagelijkse in plaats van wekelijkse orale inname van methotrexaat.In deze gevallen waren de vaak gemelde symptomen hematologische en gastro-intestinale reacties.
Calciumfolinaat is het tegengif voor het neutraliseren van de onmiddellijke toxische effecten van methotrexaat op het hematopoëtische systeem. Het kan oraal, intramusculair, intraveneuze bolus of infusie worden toegediend. Hoe langer het tijdsinterval tussen de toediening van methotrexaat en de start van de behandeling met calciumfolinaat, hoe lager de werkzaamheid van calciumfolinaat bij het tegengaan van toxiciteit. Controle van de methotrexaatconcentratie in serum is essentieel om de optimale dosis en duur van de behandeling met calciumfolinaat te bepalen.
Andere ondersteunende zorg zoals bloedtransfusies en nierdialyse kan nodig zijn.
In gevallen van massale overdosering kan hydratatie en alkalisatie van de urine nodig zijn om precipitatie van methotrexaat en/of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen.
Noch hemodialyse, noch peritoneale dialyse bleken de eliminatie van methotrexaat te verbeteren. Er is echter een effectieve klaring van methotrexaat gemeld bij acute intermitterende hemodialyse uitgevoerd met een high-flux dialysator.
Na een intrathecale overdosering kan het nodig zijn om systemisch hoge doses calciumfolinaat toe te dienen of om alkalische diurese te induceren.
Als u vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Methotrexaat - Generiek geneesmiddel?
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Over het algemeen zijn de incidentie en ernst van acute bijwerkingen gerelateerd aan de dosis, frequentie van toediening en duur van de blootstelling van het doelorgaan aan significante bloedspiegels van methotrexaat.
De meest relevante bijwerkingen zijn onderdrukking van het hematopoëtische systeem en gastro-intestinale stoornissen.
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn ulceratieve stomatitis, leukopenie, misselijkheid en buikpijn. Andere vaak gemelde bijwerkingen zijn malaise, onverklaarbare vermoeidheid, koude rillingen en koorts, duizeligheid en verminderde weerstand tegen infecties.
Lijst met bijwerkingen
De frequenties van bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Infecties en parasitaire aandoeningen
- Vaak: longontsteking, herpes zoster
- Soms: opportunistische infectie (soms fataal), cystitis, vaginitis, verhoogde vatbaarheid voor infecties
- Zelden: sepsis, faryngitis
- Zeer zelden: pneumocystis carinii pneumonie, nocardiose, histoplasmose, cryptokokkose, herpes simplex hepatitis, gedissemineerde herpes simplex en furunculosis
Neoplasmata, goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
- Soms: lymfoom
- Zeer zelden: tumorlysissyndroom, lymfoproliferatieve aandoening
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
- Zeer vaak: trombocytopenie, leukopenie
- Vaak: beenmergdepressie, anemie, pancytopenie
- Zelden: megaloblastaire bloedarmoede
- Zeer zelden: aplastische anemie, neutropenie en lymfadenopathie
Aandoeningen van het immuunsysteem
- Soms: anafylactische reactie
- Zeer zelden: hypogammaglobulinemie
Metabolisme en voedingsstoornissen
- Soms: versnelde diabetes mellitus
Psychische stoornissen
- Zelden: stemmingswisselingen
- Zeer zelden: verlies van libido
Zenuwstelselaandoeningen
- Vaak: hoofdpijn
- Soms: duizeligheid, hemiparese, convulsies, leuko-encefalopathie (na hoge dosis intraveneuze toediening, intrathecale toediening of lage dosis methotrexaat na craniospinale bestraling)
- Zelden: (tijdelijke) cognitieve stoornis, parese, niet anders gespecificeerde taalstoornissen waaronder dysartrie en afasie
- Zeer zelden: sensorische stoornissen (ongewone hoofdsensaties)
Oogaandoeningen
- Zelden: oogirritatie, visuele stoornissen, wazig zien
- Zeer zelden: conjunctivitis, voorbijgaande blindheid, verlies van gezichtsvermogen
Cardiale pathologieën
- Zeer zelden: pericarditis, pericardiale effusie
Vasculaire pathologieën
- Zelden: trombo-embolische gebeurtenis (inclusief arteriële trombose, cerebrale trombose, tromboflebitis, diep-veneuze trombose en longembolie)
- Soms: vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
- Vaak: interstitiële pneumonie (soms fataal)
- Soms: longfibrose
- Zeer zelden: chronische interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
- Zeer vaak: buikpijn, stomatitis, misselijkheid, anorexia, braken
- Soms: darmzweren, gastro-intestinale bloeding, diarree
- Zelden: gingivitis, enteritis, melaena
- Zeer zelden: hematemese
Lever- en galaandoeningen
- Soms: transformatie van leververvetting, leverfibrose, levercirrose
- Zelden: hepatotoxiciteit, acute hepatitis
- Zeer zelden: leveratrofie, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
- Vaak: erythemateuze uitslag, pruritus
- Soms: Stevens-Johnson-syndroom; toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), urticaria, lichtgevoeligheid, pigmentafwijkingen, alopecia
- Zelden: nodulose, ecchymose, acne, erythema multiforme, huidzweren, verergering van psoriasis*
- Zeer zelden: teleangiëctasie
* Psoriasislaesies kunnen verergeren door gelijktijdige blootstelling aan ultraviolette stralen. Het recall-fenomeen is zowel gemeld bij patiënten die radiotherapie ondergaan als bij patiënten met een door zonnestralen beschadigde huid.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
- Soms: artralgie, myalgie, osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
- Soms: nierfalen, dysurie, nefropathie
- Zeer zelden: azotemie, hematurie
Zwangerschap, kraambed en perinatale aandoeningen
- Zelden: miskraam
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
- Soms: vaginale ulcera
- Zeer zelden: impotentie, onvruchtbaarheid, oligospermie, menstruatiestoornissen, vaginale afscheiding
Aangeboren, familiale en genetische aandoeningen
- Soms: foetale misvorming
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
- Zeer vaak: mucositis
- Vaak: malaise, asthenie
- Soms: koorts
- Zeer zelden: overlijden
Diagnostische toetsen
- Zeer vaak: verhoging van leverenzymen
- Soms: verlaagd serumalbumine
Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
- Zelden: stressfractuur
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen na intrathecale toediening van methotrexaat
De acute vorm is een "chemische arachnoiditis die zich manifesteert als hoofdpijn, rug- of schouderpijn, nekstijfheid en koorts.
De subacute vorm kan parese omvatten, meestal van voorbijgaande aard, paraparese/paraplegie met betrokkenheid van een of meer spinale zenuwwortels, verlamming en cerebellaire disfunctie.
De chronische vorm is een leuko-encefalopathie die zich manifesteert door prikkelbaarheid, verwardheid, ataxie, spasticiteit, incidentele aanvallen, dementie, slaperigheid, coma en zelden de dood.
Deze toxiciteit van het centrale zenuwstelsel kan progressief zijn. Het is aangetoond dat het gecombineerde gebruik van craniospinale bestraling en intrathecaal toegediende methotrexaat de incidentie van leuko-encefalopathie verhoogt.Elke tekenen van neurotoxiciteit (meningeale irritatie, voorbijgaande of permanente parese, encefalopathie) moeten worden gecontroleerd na intrathecale toediening van methotrexaat.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Bijwerkingen kunnen ook rechtstreeks worden gemeld via het nationale meldsysteem op het "adres www.agenziafarmaco.it/it/responsabili". Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel."
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na "EXP". De houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.Gooi medicijnen niet via het afvalwater of met het huisvuil. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit zal helpen om het milieu te beschermen.
SPECIALE OPSLAGVOORZORGSMAATREGELEN
Het product moet beneden 25°C worden bewaard, uit de buurt van direct zonlicht. Methotrexaat Teva mag alleen worden verdund met een normale zoutoplossing voor infusie, zodat het zo verdund is dat het ten minste 24 uur stabiel is.
Andere informatie
SAMENSTELLING
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie
Elke ml oplossing bevat:
- Werkzaam bestanddeel 25,0 mg methotrexaat (50 mg / 2 ml en 500 mg / 20 ml).
- Hulpstoffen Natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie
Elke ml oplossing bevat:
- Werkzaam bestanddeel Methotrexaat 100,0 mg (1 g / 10 ml en 5 g / 50 ml).
- Hulpstoffen Natriumhydroxide, 1 N zoutzuur, 1 N natriumhydroxide, water voor injecties.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie voor intraveneus, intrathecaal, intramusculair en intra-arterieel gebruik.
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie 2 ml en 20 ml flessen.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie 10 ml en 50 ml flesjes.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
METOTRESSATE TEVA INJECTEERBARE OPLOSSING
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie.
Elke ml oplossing bevat:
Methotrexaat 25 mg.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie.
Elke ml oplossing bevat:
Methotrexaat 100 mg.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie voor intraveneus, intrathecaal, intramusculair en intra-arterieel gebruik.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Methotrexaat Teva is geïndiceerd voor de behandeling van choriocarcinoom, destructief chorionadenoom en vesiculaire of hydatiforme mola. Het gebruik van Methotrexaat Teva zowel alleen als in polychemotherapie veroorzaakt remissies van de belangrijkste solide tumoren (sarcomen, lymfomen, cervico-faciale carcinomen, carcinoom van de borst, long en baarmoederhals) die erin slagen deze remissies zelfs gedurende lange perioden te handhaven. Methotrexaat Teva is ook geïndiceerd bij acute leukemie. Recente studies hebben de uitstekende therapeutische respons van methotrexaat aangetoond bij lymfoblastische leukemie van het kind.Methotrexaat heeft ook therapeutische validiteit aangetoond, ook bij het lymfosarcoom van het kind in stadium III en IV.
04.2 Dosering en wijze van toediening
"Als methotrexaat wordt gebruikt om kanker te behandelen, moet de dosis voorzichtig worden aangepast aan de" lichaamsoppervlakte ".
"Na toediening van verkeerd berekende doses zijn dodelijke gevallen van intoxicatie gemeld.
Methotrexaat Teva kan intramusculair, intraveneus (bolusinjecties of infusie), intrathecaal, intra-arterieel en intraventriculair worden toegediend.
De dosering is gebaseerd op het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak van de patiënt, behalve voor intrathecale of intraventriculaire toediening, in welke gevallen een maximale dosis van 15 mg wordt aanbevolen.
Doseringen moeten worden verlaagd in geval van bloedtekort of lever- en nierdisfunctie.
Wanneer methotrexaat Teva via een infusie wordt toegediend, mag het alleen worden verdund met een normale zoutoplossing. Grote doses (meer dan 100 mg) worden gewoonlijk toegediend als intraveneuze infusies voor perioden van niet meer dan 24 uur. Een deel van de dosis kan aanvankelijk worden toegediend via intraveneuze injectie. Methotrexaat Teva is met positieve effecten gebruikt bij een grote verscheidenheid aan neoplastische ziekten, alleen of in combinatie met andere cytotoxische middelen, hormonen, immunotherapie, radiotherapie of chirurgie.Therapeutische regimes variëren daarom aanzienlijk in verhouding tot klinische toepassingen, vooral wanneer een regime van intermitterende sterke doses wordt gevolgd door de toediening van calciumfolinaat om normale cellen te beschermen tegen toxische effecten. Doseringsschema's voor calciumfolinaat worden aan het einde van deze sectie besproken.
Voorbeelden van doses Methotrexaat Teva die voor bepaalde indicaties zijn gebruikt, worden hieronder gegeven.
Choriocarcinoom en andere trofoblastische tumoren . Intramusculair in doses van 15-30 mg per dag gedurende 5-daagse cycli. Deze cycli worden over het algemeen zo nodig 3-5 keer herhaald, met rustperioden van een of meer weken tussen de cycli, totdat de symptomen van toxiciteit zijn verdwenen. De werkzaamheid van de therapie wordt nauwkeurig beoordeeld over 24 uur door middel van kwantitatieve analyses van choriongonadotrofinen (HCG), die normaal gesproken na de derde of vierde behandelingscyclus zouden moeten terugkeren naar normale waarden of lager dan 50 IE / 24 uur, en in het algemeen ook zouden moeten volgen. van detecteerbare laesies in 4 of 6 weken Een of twee kuren Methotrexaat Teva worden over het algemeen aanbevolen na normalisatie van de HCG Een zorgvuldige klinische evaluatie is essentieel vóór elke cyclus van het geneesmiddel. Doses hoger dan 60 mg intramusculair om de 48 uur kunnen 4 keer worden toegediend, gevolgd door calciumfolinaattherapie. Deze cyclus wordt herhaald met tussenpozen van ten minste 7 dagen totdat het HCG-gehalte in de urine weer normaal is. Over het algemeen zijn niet minder dan 4 kuren nodig. Patiënten met complicaties, zoals uitgebreide metastasen, kunnen worden behandeld met methotrexaat Teva in cyclische combinaties met andere cytotoxische geneesmiddelen.
Destructief chorionadenoom en hydatid mola . Aangezien de hydatide-mol kan worden gevolgd door choriocarcinoom, wordt profylactische therapie met METOTRESSATE TEVA aanbevolen. Destructief chorionadenoom wordt beschouwd als een invasieve vorm van de hydatid mola. Methotrexaat Teva wordt in dergelijke gevallen gegeven in doses die vergelijkbaar zijn met die aanbevolen voor choriocarcinoom.
Acute lymfatische (lymfoblastische) leukemie bij kinderen en jonge adolescenten . Methotrexaat Teva in doses van 3,3 mg/m2 in combinatie met Prednison 60 mg/m2, algemeen toegediend, wordt gebruikt als inductieve therapie. Methotrexaat Teva alleen of in combinatie met andere middelen lijkt een voorkeursgeneesmiddel te zijn om de door het geneesmiddel geïnduceerde remissie te behouden. Wanneer remissie is opgetreden en ondersteunende zorg algemene klinische verbeteringen heeft opgeleverd, wordt de onderhoudstherapie als volgt gestart: Intramusculair methotrexaat Teva 30 mg/m2 tweemaal per week. Ook werd een dosering van 2,5 mg/kg in een ader om de 14 dagen toegepast. Als een herhaling van de ziekte wordt waargenomen, kan herinductie of remissie worden bereikt door de initiële inductieve therapie te herhalen.
Meningeale leukemie
Cerebrospinale vloeistof (CSF) moet bij alle leukemische patiënten worden onderzocht om mogelijke leukemische invasie van het centrale zenuwstelsel te diagnosticeren.
Aangezien de overgang van methotrexaat van plasma naar CSF minimaal is bij adequate therapie, wordt Methotrexaat Teva toegediend in intrathecale doses van 12 mg/m2 of in maximale doses van 15 mg met tussenpozen van 2-5 dagen, deze therapie wordt gewoonlijk herhaald tot waarbij het aantal CSF-cellen weer normaal wordt (meestal 2-3 weken). Op dit punt wordt een volgende dosis aanbevolen. Een tweede gebruikelijke toedieningskuur bestaat uit Methotrexaat Teva 12 mg/m2 eenmaal per week gedurende twee weken en daarna eenmaal per maand. Vanwege de frequente gevallen van meningeale leukemie is het nu gebruikelijk om methotrexaat Teva intrathecaal in gelijke doses toe te dienen als profylaxe in alle gevallen van lymfatische leukemie. Hoewel intraveneuze doses van nog eens 50 mg methotrexaat niet significant in de CSF zouden moeten doordringen, produceren hogere doses, in de orde van 500 mg/m2, cytotoxische niveaus van methotrexaat in de CSF. Dit type therapie werd korte tijd gebruikt, daarna gevolgd door toediening van calciumfolinaat als initiële onderhoudstherapie om leukemische invasie van het centrale zenuwstelsel te voorkomen bij kinderen met een slechte prognose van lymfatische leukemie.
lymfoom
Non-Hodgkin-lymfomen, bijvoorbeeld infantiel lymfosarcoom, zijn onlangs behandeld met 3-30 mg/kg (ongeveer 9-900 mg/m2) Methotrexaat Teva via intraveneuze injectie en infusie, gevolgd door calciumfolinaat in de hoogste doses. Sommige gevallen van Burkitt-lymfoom, wanneer ze in de eerste fase werden behandeld met kuren van 15 mg / m2 per dag gedurende 5 dagen, vertoonden langdurige remissies. Een combinatiechemotherapie wordt ook gebruikt in alle stadia van de ziekte en een kuur van 15 mg/dag methotrexaat Teva intrathecaal gedurende 4 dagen is nuttig gebleken bij het beheersen van episoden van invasie van het centrale zenuwstelsel.
Borstkanker
Methotrexaat Teva in intraveneuze doses van 10-60 mg/m2 wordt vaak opgenomen in regimes van cyclische combinaties met andere cytotoxische geneesmiddelen bij de behandeling van gevorderde borstkanker. Een soortgelijk regime is ook gebruikt als adjuvante therapie in primaire gevallen gevolgd door borstamputatie en/of radiotherapie.
osteogeen sarcoom . Het gebruik van methotrexaat alleen of in cyclische combinatieregimes is geïntroduceerd als adjuvante therapie bij de primaire behandeling van osteogeen sarcoom. Dit omvatte het gebruik van intraveneuze infusies van 20-300 mg/kg (ongeveer 600-9000 mg/m2). Teva gevolgd door calciumfolinaat voor ondersteuning. Methotrexaat Teva kan ook worden gebruikt als enige behandeling in geval van osteogene sarcoommetastasen.
Bronchogeen carcinoom
Intraveneuze infusies van 20-100 mg/m2 Methotrexaat Teva zijn opgenomen in cyclische combinatieregimes bij de behandeling van gevorderde kankers. Hoge doses Methotrexaat Teva samen met calciumfolinaat als ondersteunende therapie kunnen ook als een enkele behandeling worden gebruikt.
Hoofd-halskanker . Intraveneuze infusies van 240-1080 mg/m2 Methotrexaat Teva met calciumfolinaat kunnen worden gebruikt als adjuvante preoperatieve therapie bij de behandeling van gevorderde kankers. Intra-arteriële infusies van Methotrexaat Teva zijn geïndiceerd voor bepaalde hoofd-halskankers, hoewel deze toedieningsvorm nu minder vaak wordt gebruikt.
Blaaskanker
Intraveneuze injecties of infusies van Methotrexaat Teva in doses van meer dan 100 mg om de 1 tot 2 weken kunnen worden gebruikt bij de behandeling van blaaskanker. Diuretica en vochtinbrengende middelen worden daarnaast gebruikt om de overmatige toxiciteit van het medicijn te verminderen die kan optreden in gevallen van nieraandoeningen.
Ondersteunende therapie met calciumfolinaat
De dosis calciumfolinaat is variabel en hangt af van de dosis methotrexaat. Over het algemeen worden hoeveelheden van meer dan 120 mg verdeeld over 14-24 uur toegediend via intramusculaire injectie, intraveneuze bolus of intraveneuze infusie in zoutoplossing, gevolgd door 12-15 mg i.m. of 15 mg oraal, elke 6 uur gedurende de volgende 48 uur. Ondersteunende therapie wordt gewoonlijk gestart 25 uur na de start van de infusie van METHOTRESATE TEVA. Een dosering van 15 mg oraal om de 6 uur gedurende 48 tot 72 uur kan voldoende zijn wanneer lagere doseringen van methotrexaat Teva (minder dan 100 mg) worden gebruikt. Het klinische gebruik van hoge doses methotrexaat in combinatie met calciumfolinaat als ondersteunende therapie bij de behandeling van veel eerder resistente kankers is riskant en blijft onderwerp van veel onderzoek.
Patiënten die een vertraging vertonen in de vroege eliminatiefase van methotrexaat, hebben een grotere kans om "onomkeerbaar oligurisch nierfalen" te ontwikkelen. Naast een geschikte calcium I-folinaattherapie, hebben deze patiënten voortdurende hydratatie en alkalisatie van de urine en een nauwgezette controle van de vloeistof nodig. en elektrolytenstatus totdat de serummethotrexaatspiegels zijn gedaald tot onder 0,05 micromol/l en het nierfalen niet is verdwenen Indien nodig kan intermitterende hemodialyse nuttig zijn bij deze patiënten met een high-flow dialysator.
Bejaarden
Vanwege een verminderde lever- en nierfunctie en verminderde folaatreserves moet methotrexaat met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij oudere patiënten. Dosisverlaging moet worden overwogen en deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele vroege tekenen van toxiciteit.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Methotrexaat moet met grote voorzichtigheid worden toegediend, als het niet vermeden wordt, bij patiënten met een eerdere of huidige significante leverziekte, vooral indien veroorzaakt door alcoholmisbruik.Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van bilirubinewaarden > 5 mg/dl (85,5 mcmol/l).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De dosis moet als volgt worden gecorrigeerd:
04.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
- Ernstige leverinsufficiëntie (zie ook rubriek 4.2)
- Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring)
- Ernstige bloedaandoening (bij patiënten met reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals: beenmerghypoplasie, trombocytopenie, ernstige anemie.)
- Alcoholisme
- Besmettelijke ziekte aan de gang
- Bewijs van immunodeficiëntiesyndroom
- Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
- Ulceratie van de mondholte en vastgestelde gastro-intestinale zweer in de actieve fase.
- Gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Methotrexaat Teva mag alleen worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met antimetabole chemotherapie. Nauwgezette monitoring van patiënten die methotrexaattherapie ondergaan, is noodzakelijk. Methotrexaat kan ernstige toxiciteit veroorzaken.
Pathologische veranderingen (zie rubriek 4.8) kunnen ook optreden zonder eerst tekenen van gastro-intestinale of hematologische toxiciteit op te merken. Het is daarom essentieel dat de leverfunctie wordt gecontroleerd voordat de behandeling wordt gestart en regelmatig wordt gecontroleerd tijdens de behandeling.
Bijzondere aandacht moet worden besteed in de aanwezigheid van reeds bestaande leverschade of een verminderde leverfunctie.
Indien nodig dient drainage van pleurale effusies of ascites te worden uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling. Dit komt omdat methotrexaat langzaam ontsnapt uit de "reserves van derde ruimtes" (bijv. pleurale effusies, ascites). Dit veroorzaakt een "verlengde terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit .
Symptomen van gastro-intestinale toxiciteit, die zich aanvankelijk manifesteert met diarree en ulceratieve stomatitis, vereisen een onderbreking van de behandeling, anders kunnen ze leiden tot hemorragische enteritis en overlijden door darmperforatie.Methotrexaat is daarom gecontra-indiceerd in de aanwezigheid van ulceraties van de mondholte en gastro-intestinale ulcera bij actieve fase (zie rubriek 4.3).
Uitdroging kan de toxiciteit van methotrexaat versterken. Het wordt aanbevolen om de urine te alkaliseren en een hoge diurese te bevorderen, vooral bij de behandeling met hoge doseringen.
Net als andere cytotoxische geneesmiddelen kan methotrexaat een 'tumorlysissyndroom' veroorzaken bij patiënten met snelgroeiende tumoren. Passende ondersteunende en farmacologische maatregelen kunnen deze aandoening voorkomen of verlichten.
Ernstige, soms fatale, huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en erythema multiforme zijn gemeld binnen enkele dagen na toediening van een enkele of meervoudige dosis methotrexaat.
Levensbedreigende opportunistische infecties, waaronder Pneumocystis carinii-pneumonie, kunnen optreden bij behandeling met methotrexaat. Als een patiënt longsymptomen ervaart, moet de mogelijkheid van Pneumocystis carinii-pneumonie worden overwogen.
Pulmonale tekenen en symptomen, bijv. droge, niet-productieve hoest, koorts, hoesten, pijn op de borst, dyspneu, hypoxemie en een röntgeninfiltraat van de thorax of niet-specifieke longontsteking kunnen wijzen op een mogelijk gevaarlijke verwonding en vereisen stopzetting van de behandeling en zorgvuldig onderzoek. Longbeschadiging kan bij elke dosering optreden. Longziekte veroorzaakt door methotrexaat kan op elk moment tijdens de behandeling optreden en is gemeld bij doses van 7,5 mg/week. Het is niet altijd volledig omkeerbaar. Een infectie (inclusief longontsteking) moet worden uitgesloten.
Methotrexaat mag alleen worden gebruikt door artsen die bekend zijn met de verschillende kenmerken van het geneesmiddel en het werkingsmechanisme.Röntgenfoto's van de borst, nier- en leverfunctie worden aanbevolen voordat de behandeling met methotrexaat wordt gestart, en bloedonderzoek.
Patiënten die een behandeling ondergaan, moeten aan passende monitoring worden onderworpen, zodat tekenen en symptomen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen onmiddellijk kunnen worden opgespoord en geëvalueerd. Vanwege het frequente begin van hematopoëtische depressie, die vroeg kan zijn en zelfs bij ogenschijnlijk veilige doseringen kan optreden, zijn voorbehandeling en periodieke hematologische controles onmisbaar bij het gebruik van Methotrexaat Teva bij chemotherapie.Elke opmerkelijke daling van het aantal bloedcellen geeft aan dat dit nodig is. een "onmiddellijke stopzetting van de therapie en passende maatregelen.
Methotrexaat kan nierbeschadiging veroorzaken, wat kan leiden tot acuut nierfalen. Het wordt aanbevolen om extreme aandacht te besteden aan de nierfunctie, inclusief alkalisering van urine, meting van de serummethotrexaatspiegels en evaluatie van de nierfunctie.
Behandeling met methotrexaat bij patiënten met nierinsufficiëntie moet met uiterste voorzichtigheid worden uitgevoerd, aangezien nierinsufficiëntie de eliminatie van methotrexaat vermindert. De nieraandoening van de patiënt moet vóór en tijdens de behandeling met Methotrexaat Teva worden bepaald.
De dosis van het geneesmiddel moet worden verlaagd of de toediening moet worden gestaakt totdat de nierfuncties zijn verbeterd of hersteld. In geval van toediening van hoge doses methotrexaat is het noodzakelijk om een hoog niveau van hydratatie te handhaven en alkalische diurese te induceren. Dit is een maatregel om de precipitatie van methotrexaat of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen.
Alkalisatie van urine tot pH 6,5 - 7 door orale of intraveneuze toediening van natriumbicarbonaat (5 x 625 mg tabletten om de 3 uur) of acetazolamide (500 mg oraal 4 keer per dag) wordt aanbevolen als preventieve maatregel.
Het is essentieel om regelmatig de volgende laboratoriumtests op te nemen als onderdeel van de monitoring van patiënten die methotrexaat krijgen: volledige bloedtesten, urineonderzoek, nier- en leverfunctietesten en, in het geval van toediening van hoge doses, bepaling van de plasmaspiegels van methotrexaat Het kan nuttig en belangrijk zijn om een leverbiopsie of beenmergaspiraatonderzoek uit te voeren wanneer hoge doses worden gebruikt of in geval van langdurige therapie.
Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie, infecties, maagzweren, colitis ulcerosa, ulceratieve stomatitis, diarree, verzwakking en bij zeer jonge of oudere proefpersonen. Als tijdens de behandeling ernstige leukopenie optreedt, verhoogt dit het risico op het ontwikkelen van bacteriële infecties. In deze gevallen is het raadzaam om de toediening van het geneesmiddel stop te zetten en een geschikte antibiotische therapie te starten.In het geval van ernstige beenmergdepressie kunnen bloed- of bloedplaatjestransfusies noodzakelijk zijn.
De immunologische respons op een gelijktijdig toegediend vaccin kan verminderd zijn, aangezien methotrexaat enige immunosuppressieve activiteit heeft.
Levende vaccins
Een ernstige reactie kan het gevolg zijn van gelijktijdig gebruik van een levend vaccin en daarom is gelijktijdige toediening van levende vaccins met methotrexaat gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) Gevallen van gedissemineerde vaccininfectie zijn gemeld na immunisatie met het pokkenvirus bij patiënten die met methotrexaat werden behandeld.
In alle gevallen waarin Methotrexaat Teva wordt gebruikt bij chemotherapie, moet de arts de noodzaak of het nut van het geneesmiddel afwegen tegen de risico's van toxische effecten en secundaire reacties. Vaak zijn deze reacties omkeerbaar als ze vroeg worden ontdekt. Wanneer toxische effecten worden waargenomen of secundaire reacties moet de dosering worden verlaagd of de toediening worden gestaakt en moeten passende corrigerende maatregelen worden genomen in overeenstemming met het klinische oordeel van de arts. De hervatting van de behandeling met Methotrexaat Teva moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren, rekening houdend met de nieuwe behoefte aan het geneesmiddel en het, voor zover mogelijk, controleren van het opnieuw optreden van toxiciteitsverschijnselen.
Methotrexaat, dat tegelijk met radiotherapie wordt gegeven, kan het risico op necrose van de weke delen en osteonecrose verhogen.
Er worden vaak acute verhogingen van leverenzymen gevonden, meestal van voorbijgaande aard en asymptomatisch, die niet voorspellend lijken te zijn voor een latere leverziekte. Aanhoudende leverafwijkingen en/of verlaagd serumalbumine kunnen wijzen op ernstige levertoxiciteit Leverbiopsie na langdurig gebruik vertoont vaak histologische veranderingen en fibrose en cirrose zijn gemeld.
De behandeling mag niet worden gestart of moet worden stopgezet als er tijdens de behandeling afwijkingen in de leverfunctietest worden gevonden of ontwikkeld (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Maligne lymfomen kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met lage doses methotrexaat, in welk geval de behandeling moet worden stopgezet. Als het lymfoom geen tekenen van spontane regressie vertoont, moet een andere cytotoxische therapie worden ingesteld.
Toestanden van folaatdeficiëntie kunnen de toxiciteit van methotrexaat verhogen.
Hulpstoffen
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie:
2 ml fles: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 2 ml, dwz het is in wezen "natriumvrij".
Fles van 20 ml: Dit geneesmiddel bevat ongeveer 4 mmol (92 mg) natrium per 20 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij mensen met een verminderde nierfunctie of die een natriumarm dieet volgen.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie:
Fles van 10 ml: Dit geneesmiddel bevat ongeveer 4,4 mmol (101,2 mg) natrium per 10 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij mensen met een verminderde nierfunctie of die een natriumarm dieet volgen.
Fles van 50 ml: Dit geneesmiddel bevat ongeveer 22 mmol (506 mg) natrium per 50 ml. Hiermee moet rekening worden gehouden bij mensen met een verminderde nierfunctie of die een natriumarm dieet volgen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding
Geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding (zoals: salicylaten, sulfonamiden, difenylhydantoïnen, tetracycline, chlooramfenicol en p-aminobenzoëzuur), kunnen methotrexaat, dat zich sterk aan eiwitten bindt, verdringen, waardoor het potentieel voor toxiciteit bij gelijktijdige toediening toeneemt.
NSAID's
Als methotrexaat vóór of gelijktijdig met NSAID's, waaronder salicylaten, wordt toegediend, moet uiterste voorzichtigheid worden betracht, aangezien gevallen van ernstige methotrexaattoxiciteit en zelfs overlijden als gevolg van verminderde methotrexaatuitscheiding zijn gemeld. Van deze geneesmiddelen is gemeld dat ze de tubulaire secretie van methotrexaat in een diermodel verminderen en daarom de toxiciteit van methotrexaat kunnen verhogen. Het wordt aanbevolen de dosering van methotrexaat nauwlettend te controleren tijdens de behandeling met NSAID's.
Evenzo moet de mogelijkheid worden overwogen dat zwakke organische zuren, waaronder salicylaten, de renale excretie van methotrexaat kunnen vertragen en de accumulatie kunnen verhogen.
Geneesmiddelen met vergelijkbare farmacologische activiteit
Geneesmiddelen met vergelijkbare farmacologische activiteit, zoals pyrimethamine, mogen niet worden gegeven aan patiënten die methotrexaat gebruiken.
Foliumzuur
Samen met methotrexaat ingenomen vitaminepreparaten die foliumzuur of zijn derivaten bevatten, kunnen de respons op methotrexaat veranderen. Hoge doses calciumfolinaat kunnen de werkzaamheid van intrathecaal toegediend methotrexaat verminderen.
Andere mogelijke hepatotoxische middelen
De mogelijke toename van hepatotoxiciteit gerelateerd aan de gelijktijdige toediening van methotrexaat met andere hepatotoxische middelen is niet onderzocht. In dergelijke gevallen is echter hepatotoxiciteit gemeld. Daarom moeten patiënten die methotrexaat krijgen samen met andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. leflunomide, azathioprine, retinoïden, sulfasalazine) nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijk risico op hepatotoxiciteit. Om dezelfde reden moet gelijktijdig gebruik van alcohol worden vermeden.
Probenecide, penicillines, protonpompremmers
Het transport van de niertubuli wordt verminderd door probenecide, penicillines en protonpompremmers, wat kan leiden tot potentieel toxische methotrexaatspiegels. Het gebruik van methotrexaat met deze geneesmiddelen moet nauwlettend worden gecontroleerd.Hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten zijn waargenomen in verband met hoge en lage doses methotrexaat.
Potentieel nefrotoxische chemotherapeutische middelen
Een toename van nefrotoxiciteit kan worden waargenomen wanneer een hoge dosis methotrexaat wordt toegediend in combinatie met een mogelijk nefrotoxisch chemotherapeutisch middel (bijv. cisplatine).
Foliumzuurantagonisten
In zeldzame gevallen is gemeld dat gelijktijdige toediening van methotrexaat en folaatantagonisten, bijv. trimethoprim en co-trimoxazol kunnen beenmergsuppressie veroorzaken.
Orale antibiotica en niet-resorbeerbare breedspectrumantibiotica
Orale antibiotica, zoals tetracyclines, en niet-resorbeerbare breedspectrumantibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verminderen of de enterohepatische circulatie verstoren door de darmflora te remmen en het bacteriële metabolisme van methotrexaat te onderdrukken.
theofylline
Methotrexaat kan de theofyllineklaring verminderen, dus de theofyllinespiegels moeten worden gecontroleerd in geval van gelijktijdige behandeling.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De teratogeniteit van methotrexaat is aangetoond; Aangeboren afwijkingen en foetale sterfte veroorzaakt door methotrexaat zijn gemeld. Daarom mag het geneesmiddel niet worden toegediend aan zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3). Bovendien wordt methotrexaat niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de overwogen risico's. Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen geen behandeling met methotrexaat starten totdat zwangerschap is uitgesloten. Als de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van het geneesmiddel, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Voedertijd
De aanwezigheid van methotrexaat is gevonden in menselijke moedermelk, daarom is het geneesmiddel gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Methotrexaat beïnvloedt de spermatogenese en daarom moeten patiënten die met methotrexaat worden behandeld en hun partners adequaat worden geïnformeerd. Conceptie dient te worden vermeden gedurende ten minste drie maanden na het staken van de behandeling met methotrexaat.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In verband met de mogelijkheid van het optreden van neurologische aandoeningen, wordt het gebruik van machines tijdens de therapie niet aanbevolen.
04.8 Bijwerkingen
Over het algemeen zijn de incidentie en ernst van acute bijwerkingen gerelateerd aan de dosis, frequentie van toediening en duur van de blootstelling van het doelorgaan aan significante bloedspiegels van methotrexaat.
De meest relevante bijwerkingen zijn onderdrukking van het hematopoëtische systeem en gastro-intestinale stoornissen.
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn ulceratieve stomatitis, leukopenie, misselijkheid en buikpijn. Andere vaak gemelde bijwerkingen zijn malaise, onverklaarbare vermoeidheid, koude rillingen en koorts, duizeligheid en verminderde weerstand tegen infecties.
Lijst met bijwerkingen
De frequenties van bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: longontsteking, herpes zoster
Soms: opportunistische infectie (soms fataal), cystitis, vaginitis, verhoogde vatbaarheid voor infecties
Zelden: sepsis, faryngitis
Zeer zelden: pneumocystis carinii pneumonie, nocardiose, histoplasmose, cryptokokkose, herpes simplex hepatitis, gedissemineerde herpes simplex en furunculosis
Neoplasmata, goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms: lymfoom
Zeer zelden: tumorlysissyndroom, lymfoproliferatieve aandoening
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Zeer vaak: trombocytopenie, leukopenie
Vaak: beenmergdepressie, anemie, pancytopenie
Zelden: megaloblastaire bloedarmoede
Zeer zelden: aplastische anemie, neutropenie en lymfadenopathie
Aandoeningen van het immuunsysteem
Soms: anafylactische reactie
Zeer zelden: hypogammaglobulinemie
Metabolisme en voedingsstoornissen
Soms: versnelde diabetes mellitus
Psychische stoornissen
Zelden: stemmingswisselingen
Zeer zelden: verlies van libido
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Soms: duizeligheid, hemiparese, convulsies, leuko-encefalopathie (na hoge dosis intraveneuze toediening, intrathecale toediening of lage dosis methotrexaat na craniospinale bestraling)
Zelden: (tijdelijke) cognitieve stoornis, parese, niet anders gespecificeerde taalstoornissen waaronder dysartrie en afasie
Zeer zelden: sensorische stoornissen (ongewone hoofdsensaties)
Oogaandoeningen
Zelden: oogirritatie, visuele stoornissen, wazig zien
Zeer zelden: conjunctivitis, voorbijgaande blindheid, verlies van gezichtsvermogen
Cardiale pathologieën
Zeer zelden: pericarditis, pericardiale effusie
Vasculaire pathologieën
Zelden: trombo-embolische gebeurtenis (inclusief arteriële trombose, cerebrale trombose, tromboflebitis, diep-veneuze trombose en longembolie)
Soms: vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: interstitiële pneumonie (soms fataal)
Soms: longfibrose
Zeer zelden: chronische interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: buikpijn, stomatitis, misselijkheid, anorexia, braken
Soms: darmzweren, gastro-intestinale bloeding, diarree
Zelden: gingivitis, enteritis, melaena
Zeer zelden: hematemese
Lever- en galaandoeningen
Soms: transformatie van leververvetting, leverfibrose, levercirrose
Zelden: hepatotoxiciteit, acute hepatitis
Zeer zelden: leveratrofie, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: erythemateuze uitslag, pruritus
Soms: Stevens-Johnson-syndroom; toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), urticaria, lichtgevoeligheid, pigmentafwijkingen, alopecia
Zelden: nodulose, ecchymose, acne, erythema multiforme, huidzweren, verergering van psoriasis*
Zeer zelden: teleangiëctasie
* Psoriasislaesies kunnen verergeren door gelijktijdige blootstelling aan ultraviolette stralen. Het fenomeen "terugroepen"is gemeld bij zowel patiënten die bestralingstherapie ondergaan als bij patiënten met een door de zon beschadigde huid.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms: artralgie, myalgie, osteoporose
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms: nierfalen, dysurie, nefropathie
Zeer zelden: azotemie, hematurie
Zwangerschap, kraambed en perinatale aandoeningen
Zelden: miskraam
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Soms: vaginale ulcera
Zeer zelden: impotentie, onvruchtbaarheid, oligospermie, menstruatiestoornissen, vaginale afscheiding
Aangeboren, familiale en genetische aandoeningen
Soms: foetale misvorming
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: mucositis
Vaak: malaise, asthenie
Soms: koorts
Zeer zelden: overlijden
Diagnostische toetsen
Zeer vaak: verhoging van leverenzymen
Soms: verlaagd serumalbumine
Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Zelden: stressfractuur
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen na intrathecale toediening van methotrexaat
De acute vorm is een "chemische arachnoiditis die zich manifesteert als hoofdpijn, rug- of schouderpijn, nekstijfheid en koorts.
De subacute vorm kan parese omvatten, meestal van voorbijgaande aard, paraparese/paraplegie met betrokkenheid van een of meer spinale zenuwwortels, verlamming en cerebellaire disfunctie.
De chronische vorm is een leuko-encefalopathie die zich manifesteert door prikkelbaarheid, verwardheid, ataxie, spasticiteit, incidentele aanvallen, dementie, slaperigheid, coma en zelden de dood.
Deze toxiciteit van het centrale zenuwstelsel kan progressief zijn. Het is aangetoond dat het gecombineerde gebruik van craniospinale bestraling en intrathecaal toegediende methotrexaat de incidentie van leuko-encefalopathie verhoogt. Alle tekenen van neurotoxiciteit (meningeale irritatie, voorbijgaande of permanente parese, encefalopathie) moeten worden gecontroleerd na intrathecale toediening van methotrexaat.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om vermoedelijke bijwerkingen te melden die optreden na toelating van het geneesmiddel, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website: www.Agenziafarmaco.gov. het/het/verantwoordelijkheid.
04.9 Overdosering
In postmarketingervaring is overdosering in het algemeen opgetreden bij orale en intrathecale toediening van methotrexaat, hoewel overdosering ook is gemeld bij intraveneuze en intramusculaire toediening.
Symptomen van een overdosis bij intrathecale toediening zijn gewoonlijk CZS-symptomen, waaronder hoofdpijn, misselijkheid en braken, toevallen of convulsies en acute toxische encefalopathie. In sommige gevallen werden geen symptomen gemeld. Er zijn sterfgevallen gemeld als gevolg van een intrathecale overdosering. In deze gevallen zijn cerebellaire hernia's geassocieerd met verhoogde intracraniale druk en acute toxische encefalopathie gemeld.
Gevallen van overdosering, soms fataal, zijn gemeld als gevolg van onjuiste dagelijkse in plaats van wekelijkse orale inname van methotrexaat.In deze gevallen waren de vaak gemelde symptomen hematologische en gastro-intestinale reacties.
Calciumfolinaat is het tegengif om de onmiddellijke toxische effecten van methotrexaat te neutraliseren. Het kan oraal, intramusculair, intraveneuze bolus of infusie worden toegediend. Hoe langer het tijdsinterval tussen de toediening van methotrexaat en het begin van de folinaattherapie van calcium, hoe lager de effectiviteit van calciumfolinaat bij het tegengaan van toxiciteit. Controle van de methotrexaatconcentratie in serum is essentieel om de optimale dosis en duur van de behandeling met calciumfolinaat te bepalen.
Andere ondersteunende zorg zoals bloedtransfusies en nierdialyse kan nodig zijn.
In gevallen van massale overdosering kan hydratatie en alkalisatie van de urine nodig zijn om precipitatie van methotrexaat en/of zijn metabolieten in de niertubuli te voorkomen.
Noch hemodialyse, noch peritoneale dialyse bleken de eliminatie van methotrexaat te verbeteren. Er is echter een effectieve klaring van methotrexaat gemeld bij acute intermitterende hemodialyse uitgevoerd met een high-flux dialysator.
Na een intrathecale overdosering kan het nodig zijn om systemisch hoge doses calciumfolinaat toe te dienen of om alkalische diurese te induceren.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch, antimetaboliet.
ATC-code: L01BA01.
Methotrexaat (4-amino-N10-methyl-pteroyl-glutaminezuur) is een derivaat van foliumzuur en behoort tot de klasse van cytotoxische middelen die bekend staat als antimetabolieten. Het werkt voornamelijk tijdens de "S"-fase van de celdeling als een competitieve remmer van " dihydrofolaat-reductase-enzym, dat de reductie van dihydrofolaat tot tetrahydrofolaat voorkomt, een noodzakelijke stap in het proces van DNA-synthese en celvermenigvuldiging. Actief prolifererende weefsels zoals kwaadaardige cellen, beenmerg, foetale cellen, huidepitheel, slijmvliezen van de mond en darmen en urineblaascellen zijn over het algemeen gevoeliger voor dit effect dan Methotrexaat Teva.
De celproliferatie in kwaadaardige weefsels is groter dan in normale weefsels en daarom kan Methotrexaat Teva de tumorgroei vertragen zonder onomkeerbare schade aan normale weefsels.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na parenterale injectie worden maximale plasmaspiegels bereikt in ongeveer een half uur tot een uur. Ongeveer in een half uur wordt het geabsorbeerde geneesmiddel reversibel gebonden aan plasma-eiwitten, maar het wordt gemakkelijk uitgewisseld met lichaamsvloeistoffen en diffundeert in de cellen van het lichaamsweefsel. De uitscheiding van een enkele dagelijkse dosis vindt plaats via de nieren in een hoeveelheid variërend van 55% tot 88 % of zelfs meer in 24 uur Herhaalde dagelijkse doses resulteren in hogere plasmaspiegels en een zekere retentie van het geneesmiddel gedurende een periode van meer dan 24 uur, wat kan leiden tot een ophoping in de weefsels De levercellen lijken een deel van de geneesmiddel gedurende langere perioden, zelfs na een enkele therapeutische dosis Methotrexaat Teva wordt onthouden in gevallen waarin de nierfunctie is aangetast en kan onder dergelijke omstandigheden snel toenemen in serum- en weefselcellen Methotrexaat Teva passeert de barrière niet cerebrospinaal bloed bij orale of parenterale toediening in therapeutische doses De dosering van het geneesmiddel kan, indien nodig, worden bereikt door directe intrathecale toediening (zie "Dosering en wijze van toediening").
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De LD50 bij muizen was gelijk aan 94 mg/kg bij i.p. toediening; het resulteerde in plaats daarvan gelijk aan 180 mg / kg bij orale toediening. Bij ratten was de LD50 variabel tussen 6 en 25 mg/kg voor i.p. Wanneer methotrexaat wordt toegediend aan ratten van dag 14 tot dag 18 van de zwangerschap, kan het gewichtsverlies van de moeder, resorptie, abortus en hypotrofie van de foetus veroorzaken. Het medicijn kan zwangerschapsafbreking veroorzaken bij verschillende diersoorten, zoals: muizen, ratten, konijnen Anorexia, waterige diarree en vaginale bloedingen zijn soms waargenomen bij dieren die het medicijn kregen in herhaalde doses van meer dan 0,5 mg / kg, terwijl bij enkelvoudige doses van Bij 1,6 mg/kg werden dergelijke effecten niet gevonden. Methotrexaat, evenals de meeste antikanker- en immunosuppressiva, heeft bij dieren onder bepaalde experimentele omstandigheden kankerverwekkende eigenschappen laten zien.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie
Elke ml oplossing bevat:
Natriumchloride, natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie
Elke ml oplossing bevat:
Natriumhydroxide, natriumhydroxide 1 N q.b., zoutzuur 1 N q.b., water voor injecties 1 ml.
06.2 Incompatibiliteit
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie
De houdbaarheid van het product is 3 jaar bij een temperatuur lager dan 25°C, wanneer de verpakking intact is en correct wordt bewaard.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie
Het product is 2 jaar geldig bij een temperatuur lager dan 25°C, mits de verpakking intact en correct bewaard wordt.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Het product moet worden bewaard bij een temperatuur lager dan 25°C uit de buurt van direct zonlicht. Methotrexaat Teva mag alleen worden verdund met een normale zoutoplossing voor infusie, zodat het zo verdund is dat het ten minste 24 uur stabiel is.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Teva methotrexaat is verpakt in een type I (borosilicaat) neutrale glazen fles afgesloten met een butylrubberen verzegeling en aluminium dop.
verpakkingen:
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie. 2ml fles.
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie. Fles van 20ml.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie. Fles van 10ml.
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie. Fles van 50ml.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milaan
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie.
2 ml fles - A.I.C. nr. 026544027
Methotrexaat Teva 25 mg/ml oplossing voor injectie.
20 ml fles - A.I.C. nr. 026544039
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie.
10 ml fles - A.I.C. nr. 026544041
Methotrexaat Teva 100 mg/ml oplossing voor injectie.
Fles van 50 ml - A.I.C. nr. 026544054
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 juli 1987
Datum van de meest recente verlenging: 30 mei 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
februari 2016