Antischimmelmiddelen - of antischimmelmiddelen - zijn geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door schimmels, waaronder gisten en schimmels. Deze infecties worden mycosen genoemd.
Invoering
Dit geldt echter niet voor immuungecompromitteerde personen. De verspreiding van AIDS en het gebruik van krachtige immunosuppressiva ter voorkoming van afstoting bij transplantaties en bij chemotherapie tegen kanker hebben de incidentie van levensbedreigende schimmelinfecties doen toenemen.Daarom is de behoefte ontstaan om steeds effectievere antischimmelmiddelen en veilige .
De moeilijkheid bij het ontwikkelen van antischimmelmiddelen ligt in de hoge selectiviteit die ze moeten hebben.In feite zijn de verschillen tussen schimmelcellen en zoogdiercellen zeer klein, aangezien beide eukaryote cellen zijn.
Maar zelfs als ze minimaal zijn, zijn er enkele verschillen tussen deze twee soorten cellen:
- De aanwezigheid van de celwand in schimmelcellen, maar niet in zoogdiercellen;
- De samenstelling van celmembranen. In het bijzonder verschillen schimmelcelmembranen van die van zoogdieren vanwege de sterolen die erin aanwezig zijn. Sterolen zijn onmisbare componenten van het celmembraan; ergosterol is aanwezig in schimmelcellen, terwijl cholesterol aanwezig is in zoogdiercellen.
Het is daarom duidelijk waarom de celwand en ergosterol twee van de belangrijkste doelen zijn van antischimmeltherapie.
Klassen van antischimmelmiddelen
Samengevat zijn de doelen voor een antischimmeltherapie die alleen selectief is voor schimmelcellen in wezen twee: de schimmelcelwand en het ergosterol in het celmembraan.
Daarom werken de meeste antischimmelmiddelen door de synthese van deze twee componenten die essentieel zijn voor schimmelcellen te vernietigen of te verstoren.
De klassen van antischimmelmiddelen die momenteel op de markt zijn, zullen hieronder kort worden toegelicht.
Antischimmelmiddelen die het celmembraan veranderen
Vanuit chemisch oogpunt zijn deze antischimmelmiddelen polyenen, dat wil zeggen, het zijn alifatische koolwaterstoffen die talrijke dubbele koolstof-koolstofbindingen in hun chemische structuur bevatten.
Deze polyenen hebben een hoge affiniteit voor sterolbevattende celmembranen. Meer specifiek bezitten polyenen een grote affiniteit voor ergosterol-bevattende membranen (zoals die van schimmels).
Deze medicijnen kunnen zichzelf binnendringen in het celmembraan en de doorlaatbaarheid ervan vergroten.Deze toename zorgt ervoor dat de cellen essentiële bestanddelen (zoals ionen en kleine organische moleculen) verliezen en - bijgevolg - afsterven.
Ze behoren tot deze klasse van medicijnen nystatine, L"amfotericine B en de natamycine.
Remmers van de biosynthese van ergosterol
Deze geneesmiddelen werken door remming van een van de belangrijkste enzymen in de ergosterolsynthese, 14α-demethylase.
Met de remming van dit enzym is er een accumulatie van ergosterolprecursoren; deze accumulatie veroorzaakt veranderingen in de permeabiliteit van het celmembraan en veroorzaakt veranderingen in de werking van de membraaneiwitten, waardoor de schimmelcel tot een zekere dood wordt veroordeeld.
De medicijnen die tot deze klasse behoren zijn talrijk; onder deze herinneren we ons de ketoconazol, L"itraconazol, de terconazol, de fluconazol, de voriconazol en de posaconazol.
Squaleenepoxidaseremmers
Squaleenepoxidase is een enzym dat betrokken is bij het ergosterolsyntheseproces.
Dit enzym zet met name squaleen (een voorloper van ergosterol) om in squaleenepoxide (een andere voorloper van ergosterol) dat - na andere enzymatische reacties - vervolgens wordt omgezet in ergosterol.
Remming van squaleenepoxidase veroorzaakt:
- Een vermindering van het totale gehalte aan ergosterol in het celmembraan van de schimmel, dit veroorzaakt veranderingen in de permeabiliteit van het membraan zelf en storingen van de membraaneiwitten die betrokken zijn bij het transport van voedingsstoffen en bij de regulering van de cellulaire pH;
- Een ophoping van squaleen in de schimmelcel dat - wanneer het te grote hoeveelheden bereikt - giftig wordt voor de cel zelf.
Dit alles leidt tot de dood van de schimmelcel.
Ze behoren tot deze klasse van antischimmelmiddelen naftifina, de terbinafine, de tolnaftaat en de "amorolfine.
Remmers van de biosynthese van schimmelcelwanden
Deze antischimmelmiddelen remmen een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van de schimmelcelwand, β-1,3-glucansynthetase. Dit enzym is verantwoordelijk voor de synthese van β-glucaan, een fundamenteel element van de celwand.Een afname van de hoeveelheid β-glucaan in de wand zorgt ervoor dat het verzwakt en lysis van de schimmelcel veroorzaakt.
Ze behoren tot deze klasse van medicijnen caspofungine, L"anidulafungine en de micafungine.
Antischimmelmiddelen die door andere mechanismen werken
Er zijn ook antischimmelmiddelen die de synthese van de celwand of membraansterolen niet verstoren, maar die met verschillende mechanismen werken.
Onder deze medicijnen vinden we:
- Flucytosine: het is een krachtig antischimmelmiddel dat echter niet per se cytotoxische (toxisch voor de cel) activiteit heeft. Flucytosine is in feite een prodrug die wordt geïnternaliseerd in schimmelcellen en hier wordt gemetaboliseerd tot 5-fluorouracil (een cytotoxisch middel) dat - na verder metabolisme - wordt omgezet in 5-fluorodeoxyuridine, een metaboliet die de eiwitsynthese kan verstoren. 5-fluorouracil wordt ook als zodanig gebruikt bij chemotherapie tegen kanker.
- Griseofulvin: Dit medicijn is een antischimmel-antibioticum dat is afgeleid van een bepaalde stam van het geslacht Penicillium. Griseofulvine wordt meestal gebruikt bij de behandeling van oppervlakkige mycosen. Eenmaal oraal toegediend, kan griseofulvine zichzelf opnemen in de keratine en schimmelgroei voorkomen.Bovendien lijkt het erop dat dit medicijn de synthese van mycotisch DNA kan verstoren.
- Ciclopirox: dit medicijn wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van "oppervlakkige schimmelinfecties. Cyclopirox heeft een heel bijzonder werkingsmechanisme, dat wil zeggen, het is in staat om te cheleren (dwz te binden door bepaalde soorten bindingen gedefinieerd" coördinatie "of" coördinatie ") polyvalente kationen - zoals bijvoorbeeld Fe3+ - waardoor de remming van metaalafhankelijke enzymen in de schimmelcel wordt veroorzaakt.
- Undecyleenzuur: Dit antischimmelmiddel wordt voornamelijk gebruikt bij infecties veroorzaakt door dermatofyten (de schimmels die verantwoordelijk zijn voor infecties van huid, nagels en haar). Undecyleenzuur is echter niet in staat de schimmelcel te doden, maar heeft een fungistatische werking (dwz het remt de proliferatie van schimmels) en oefent zijn werking uit door op een niet-specifieke manier een interactie aan te gaan met de componenten van het celmembraan.
