De angst is dat genmanipulatie ook kan worden toegepast om sportprestaties te verbeteren; in die zin heeft het World Anti-Doping Agency (WADA) al stappen ondernomen, waaronder genetische doping op de lijst van verboden methoden en stoffen.
In theorie kunnen alle niveaus van eiwitten die in ons lichaam aanwezig zijn, worden gemoduleerd door middel van gentherapie.
De conferentie over genetische doping die in maart 2002 werd gehouden door het WADA [Pound R, WADA 2002], en het "European Labour Congress on Harmonization and Future Developments of the Anti-Doping Policy", dat plaatsvond in Arnhem, Nederland, in dezelfde gaf wetenschappers, artsen, artsen, regeringen, antidopingorganisaties en farmaceutische industrieën de mogelijkheid om alle soorten informatie uit te wisselen over de resultaten van onderzoek en detectiemethoden met betrekking tot deze nieuwe dopingtechniek.
Sinds 1 januari 2003 heeft het Internationaal Olympisch Comité (IOC) genetische doping opgenomen in de lijst van verboden stofklassen en methoden [WADA, 2007]. Sinds 2004 is het WADA verantwoordelijk voor de publicatie van de internationale dopinglijst, die jaarlijks wordt bijgewerkt. De genetische dopingmethode die in deze lijst is opgenomen, wordt gedefinieerd als het niet-therapeutisch gebruik van cellen, genen, genetische elementen of het moduleren van genexpressie, met als doel de atletische prestaties te verbeteren.
Dit artikel heeft tot doel:
- om te verduidelijken of het in de sport daadwerkelijk mogelijk is gebruik te maken van de toenemende kennis die voortkomt uit gentherapie, een nieuwe en veelbelovende tak van de traditionele geneeskunde;
- identificeren van de mogelijke manieren waarop gentherapie kan worden gebruikt om de prestaties te verbeteren.
In dit "tijdperk van genetica en genomica, het zal mogelijk zijn om de genen te identificeren die de genetische aanleg van een persoon voor een specifieke sport bepalen [Rankinen T et al., 2004]. Het bestuderen van genen op jonge leeftijd kan de beste manier zijn om vanaf een kind een geweldige atleet te ontwikkelen en een specifiek persoonlijk trainingsprogramma te creëren. Deze studie toegepast op sporters kan ook worden gebruikt om specifieke trainingsmethoden te identificeren met als doel de genetische aanleg voor dat type training te vergroten [Rankinen T et al., 2004].
Maar zal het bestuderen van genen resulteren in betere atleten?
Marion Jones en Tim Montgomery waren allebei kampioen op de 100 meter, ze kregen een baby in de zomer van 2003. Steffi Graf en Andre Agassi (beiden wereldkampioenschappen tennis) hebben ook kinderen. Deze kinderen zullen hoogstwaarschijnlijk favoriet zijn in vergelijking met de anderen, maar er zijn ook andere factoren, zoals omgevings- en psychologische factoren, die bepalen of ze kampioen worden of niet.
Gentherapie kan worden gedefinieerd als de overdracht van genmateriaal naar menselijke cellen voor de behandeling of preventie van een ziekte of disfunctie. Dit materiaal wordt weergegeven door DNA, RNA of door genetisch gewijzigde cellen. Het principe van gentherapie is gebaseerd op de introductie in de cel van een therapeutisch gen om het ontbrekende gen te compenseren of het abnormale gen te vervangen. Over het algemeen wordt DNA gebruikt, dat codeert voor het therapeutische eiwit en wordt geactiveerd wanneer het de kern bereikt.
"De meeste atleten gebruiken drugs" [De Francesco L, 2004].
Uit onderzoek van het Drugsonderzoekscentrum blijkt dat minder dan 1% van de Nederlandse bevolking wel eens dopingproducten heeft gebruikt, in totaal dus zo'n 100.000 mensen. 40% van deze mensen gebruikt al jaren doping en de meesten doen aan krachttraining of bodybuilding. Het dopinggebruik in de topsport lijkt hoger te zijn dan de aangegeven 1% voor de algemene bevolking, maar het exacte cijfer is niet bekend. Het percentage topsporters dat positief test op dopingcontroles schommelt tussen de 1%, 1,3% en 2,0% in de afgelopen jaren [DoCoNed, 2002].
WADA's definitie van genetische doping laat ruimte voor vragen
- Wat houdt niet-therapeutisch precies in?
- Zullen die patiënten met spierdysfunctie die met gentherapie worden behandeld, worden toegelaten tot de wedstrijden?
Dezelfde overweging geldt voor kankerpatiënten die zijn behandeld met chemotherapie en die nu het EPO-gen krijgen dat codeert voor erytropoëtine om het herstel van de beenmergfunctie te versnellen.
Ook wordt er lopend onderzoek naar gentherapie gedaan om het genezingsproces van een wond te versnellen of spierpijn na inspanning te verlichten; dergelijke praktijken worden misschien niet door iedereen als "therapeutisch" beschouwd en hun prestatieverhogende eigenschappen kunnen in twijfel worden getrokken.
Vanuit klinisch oogpunt zou het passender zijn om de definitie van genetische doping beter te specificeren, vooral in het licht van een oneigenlijk gebruik van technologieën voor genoverdracht.
WADA (sectie M3 van de Wereld antidopingcode (versie 1 januari 2007) rechtvaardigde het verbod op genetische doping door de volgende punten:
- wetenschappelijk bewijs, bewezen farmacologisch effect of ervaring, dat de in de lijst opgenomen stoffen of methoden de sportprestaties kunnen verbeteren;
- het gebruik van de stof of methode een reëel of verondersteld risico voor de gezondheid van de sporter met zich meebrengt.
- het gebruik van doping is in strijd met de geest van sport.Deze geest wordt beschreven in de inleiding van de Code met verwijzing naar een reeks waarden zoals ethiek, fair play, eerlijkheid, gezondheid, plezier, geluk en naleving van de regels.
Er zijn veel onzekerheden over de langetermijneffecten van genmodificatie; veel van deze effecten zullen ook nooit worden ontdekt, ofwel omdat ze niet grondig zijn bestudeerd (vanwege financiële problemen), ofwel omdat het moeilijk is om betrouwbare monsters te definiëren voor het bestuderen van de bijwerkingen van volledig nieuwe methoden of toepassingen.
In tegenstelling tot somatische celtherapieën zijn de veranderingen van de kiemlijnen permanent en worden ze ook doorgegeven aan het nageslacht. In dit geval zijn er naast het mogelijke risico voor de gezondheid van sporters ook risico's richting derden, zoals nageslacht, ouders of partners.
Op het gebied van farmacogenetica, waarvan de ontwikkeling afhangt van de gecombineerde inspanningen van de wetenschap en de farmaceutische industrie, is het hoofddoel om medicijnen te ontwikkelen die "op maat" zijn voor ieder van ons. Zoals bekend hebben veel medicijnen een totaal verschillende, afhankelijk op wie ze neemt, is dit te wijten aan het feit dat hun ontwikkeling generiek is en geen rekening houdt met individuele genetische kenmerken. Als de farmacogenetica zich zou verspreiden in de sportwereld, zou het idee van concurrentie tussen ogenschijnlijk gelijkwaardige atleten die zich op een min of meer vergelijkbare manier voorbereiden, achterhaald kunnen worden.
De experimentele klinische gegevens van gentherapie hebben zeer bemoedigende resultaten opgeleverd bij patiënten met ernstige gecombineerde immunodeficiëntie [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] en hemofilie B [Kay MA, et al. 2000]. Bovendien heeft angiogene therapie door middel van vectoren die vasculaire endotheliale groeifactor tot expressie brengen voor de behandeling van coronaire hartziekte goede resultaten gegeven bij angina [Losordo DW et al., 2002].
Als de overdracht van genen die coderen voor weefselgroeifactoren werden gebruikt [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], zou de behandeling van de verschillende schade die gepaard gaat met sportbeoefening, zoals ligamentruptuur of spierscheuring, theoretisch kunnen resulteren in bij een betere regeneratie. Deze benaderingen worden nu geëvalueerd op diermodellen, maar de komende jaren zullen zeker ook klinische proeven op mensen worden geactiveerd.
In 1964 maakte de Noord-Finse skiër Eero Mäntyranta de inspanningen van zijn tegenstanders nutteloos door twee Olympisch goud te winnen op de Spelen in Innsbruck, Oostenrijk. Na een paar jaar werd aangetoond dat Mantyranta een zeldzame mutatie droeg in het gen voor de erytropoëtinereceptor die, door de normale feedbackcontrole op het aantal rode bloedcellen in gevaar te brengen, polycytemie veroorzaakt met als gevolg een toename van 25-50% in de zuurstof transport capaciteit. Het verhogen van de hoeveelheid zuurstof naar de weefsels betekent het verhogen van de weerstand tegen vermoeidheid. Mäntyranta had wat elke atleet wil: EPO Atleten van de toekomst kunnen misschien een gen in het lichaam introduceren dat het effect van de genmutatie nabootst die van nature in Mäntyranta plaatsvond en dat bevorderlijk is voor de prestaties.
Insuline-achtige groeifactor (IGF-1) wordt geproduceerd door zowel de lever als de spieren en de concentratie ervan hangt af van die van het menselijk groeihormoon (hGH).
Training, suggereert Sweeney, stimuleert spiervoorlopercellen, genaamd "satellieten", om meer "ontvankelijk te zijn voor IGF-I.
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Het toepassen van deze behandeling op atleten zou betekenen dat de brachiale spieren van de tennisser, de kuit van de hardloper of de biceps van de bokser worden versterkt. Men denkt dat een dergelijke therapie relatief veiliger is dan EPO, omdat het effect alleen is gelokaliseerd in de doelspier. Waarschijnlijk zal deze aanpak de komende jaren ook voor mensen worden toegepast.
Een isovorm van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), de mechanische groeifactor (MGF), wordt geactiveerd door mechanische stimuli, zoals b.v. spieroefening Dit eiwit speelt, naast het stimuleren van spiergroei, een belangrijke rol bij het herstel van geblesseerd spierweefsel (zoals bijvoorbeeld gebeurt na een intensieve training of wedstrijd).
MGF wordt geproduceerd in spierweefsel en circuleert niet in het bloed.
VEGF vertegenwoordigt de groeifactor van het vasculaire endotheel en kan worden gebruikt om de groei van nieuwe bloedvaten te vergemakkelijken.VEGF-therapie is ontwikkeld om coronaire bypass-transplantatie te produceren bij patiënten met ischemische hartziekte, of om ouderen met perifere arteriële ziekte te helpen. die code voor VEGF kan de groei van nieuwe bloedvaten bevorderen door een grotere toevoer van zuurstof naar de weefsels toe te staan.
Tot dusver zijn experimenten met gentherapie gedaan voor ziekten zoals cardiale ischemie [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], of perifere arteriële insufficiëntie [Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003].
Als deze behandelingen ook bij sporters zouden worden toegepast, zou het resultaat een verhoging van het zuurstof- en voedingsgehalte van de weefsels zijn, maar vooral de mogelijkheid om de uitputting van zowel hart- als skeletspieren uit te stellen.
Aangezien VEGF al in veel klinische onderzoeken wordt gebruikt, zou genetische doping al mogelijk zijn.
De normale differentiatie van de musculoskeletale massa het is van fundamenteel belang voor de juiste functionaliteit van het organisme; deze functie wordt mogelijk gemaakt door de werking van myostatine, een eiwit dat verantwoordelijk is voor de groei en differentiatie van skeletspieren.
Het werkt als een negatieve regulator en remt de proliferatie van satellietcellen in spiervezels.
Experimenteel wordt myostatine gebruikt in vivo om spierontwikkeling in verschillende zoogdiermodellen te remmen.
Myostatine is zowel actief met een autocrien als een paracrien mechanisme, zowel op musculoskeletaal als op hartniveau. De fysiologische rol ervan is nog niet volledig begrepen, hoewel het gebruik van myostatineremmers, zoals follistatine, een dramatische en wijdverbreide toename van de spiermassa veroorzaakt [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Dergelijke remmers kunnen de regeneratieve toestand verbeteren bij patiënten die lijden aan ernstige ziekten zoals Duchenne spierdystrofie [Bogdanovich S et al., 2002)].
Myostatine behoort tot de TGF-bèta-superfamilie en werd voor het eerst onthuld door de groep van Se-Jin Lee [McPherron et al., 1997]. In 2005 wees Se-Jin Lee van de Johns Hopkins University erop dat muizen zonder het myostatine-gen (knock-out-muizen) hypertrofische spieren ontwikkelen.
Deze supermuizen waren in staat om trappen te beklimmen met zware gewichten aan hun staarten. In hetzelfde jaar toonden drie andere onderzoeksgroepen aan dat het runderfenotype dat gewoonlijk "dubbele spier" wordt genoemd, het gevolg was van een mutatie in het gen dat codeert voor myostatine [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Een mutatie van het homozygote type mstn - / - werd onlangs ontdekt bij een Duits kind dat buitengewone spiermassa had ontwikkeld. De mutatie is aangeduid als het effect van remming van myostatine-expressie bij mensen. Het kind ontwikkelde bij de geboorte goed spieren, maar opgroeien verhoogde ook de ontwikkeling van spiermassa en op 4-jarige leeftijd was hij al in staat om gewichten van 3 kilo op te tillen; hij is de zoon van een voormalig profsporter en zijn grootouders stonden bekend als zeer sterke mannen.
Genetische analyses van de moeder en het kind brachten een mutatie in het myostatine-gen aan het licht waardoor het eiwit niet meer geproduceerd werd [Shuelke M et al., 2004].
Zowel bij de experimenten met de muis door de Se-Jin Lee-groep als bij het kind was de spier zowel in de dwarsdoorsnede (hypertrofie) als in het aantal myofibrillen (hyperplasie) gegroeid [McPherron et al. ., 1997].
Pijn is een onaangename zintuiglijke en emotionele ervaring die verband houdt met feitelijke of potentiële weefselbeschadiging en wordt beschreven in termen van dergelijke schade [iasp]. Vanwege zijn onaangenaamheid kan de emotie van pijn niet worden genegeerd en zet het de persoon die het probeert aan om de (schadelijke) stimuli te vermijden die ervoor verantwoordelijk zijn; dit aspect configureert de beschermende functie van pijn.
In de sport kan het gebruik van krachtige pijnstillers ertoe leiden dat atleten trainen en concurreren boven de normale pijngrens.
Dit kan aanzienlijke gezondheidsrisico's met zich meebrengen voor de sporter, aangezien de blessure aanzienlijk kan verergeren en een blijvend letsel kan worden.Het gebruik van deze medicijnen kan er ook toe leiden dat de sporter er psycho-fysieke afhankelijkheid van krijgt.
Een "alternatief voor legale pijnstillers zou het gebruik van pijnstillende peptiden zoals endorfines of enkefalines kunnen zijn. Preklinisch dieronderzoek heeft aangetoond dat de genen die voor deze peptiden coderen een effect hebben op de perceptie van inflammatoire pijn [Lin CR et al., 2002; Smith O. , 1999].
Gentherapie voor pijnverlichting is echter nog verre van zijn klinische toepassing.
, chemicaliën, virussen, enz.) en het gecodeerde transgen.Klinisch onderzoek is tot nu toe relatief veilig geweest [Kimmelman J, 2005]. Meer dan 3000 patiënten zijn behandeld en slechts één van hen stierf aan chronische leverziekte en vectoroverdosis [Raper SE et al., 2003]. Bij drie andere patiënten die werden behandeld voor het immunodeficiëntiesyndroom, ontwikkelden zich leukemie-achtige symptomen [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] en één van hen stierf. Sindsdien hebben andere onderzoeksgroepen gelijkaardige patiënten behandeld met gelijkaardige therapeutische resultaten, zonder enige bijwerkingen [Cavazzana-Calvo M. Fischer A, 2004]. In dit geval is het onderzoek gericht op het behandelen van patiënten met vectoren die nooit kunnen worden gebruikt om de prestaties te verbeteren.
Mensen die hun EPO-niveaus op onnatuurlijke wijze proberen te verhogen, vergroten ook de kans op hartaanvallen of acute hersenepisodes. De toename van rode bloedcellen bepaalt ook een toename van de bloeddichtheid die bloedstolsels kan veroorzaken, het is daarom niet verkeerd om te denken dat de bijwerkingen die bij patiënten worden waargenomen ook bij gezonde atleten kunnen voorkomen [Lage JM et al., 2002].
Als EPO genetisch zou worden geïntroduceerd, zou het niveau en de duur van de erytropoëtineproductie minder controleerbaar zijn, zodat de hematocriet bijna onbeperkt zou stijgen tot pathologische niveaus.
Er wordt verondersteld dat behandeling met IGF-1 kan leiden tot de groei van hormoonafhankelijke tumoren.
Het is daarom van cruciaal belang dat het gebruik van farmacogenetisch geselecteerde vectoren een bekend en gecontroleerd genexpressiemodel heeft.
De exacte methoden om genetische doping op te sporen zijn nog niet vastgesteld, ook omdat het DNA dat met gentherapie wordt overgedragen van menselijke oorsprong is, dus niet anders dan dat van sporters die het gebruiken.
Spiertherapieën zijn beperkt tot de injectieplaats of tot het weefsel in de directe omgeving, daarom zullen de meeste gentechnologieën op de spieren niet kunnen worden gedetecteerd door de klassieke antidopinganalyse van urine- of bloedmonsters; een spierbiopsie zou nodig zijn, maar het is te invasief om als een normale manier van dopingcontrole te worden opgevat.
Veel vormen van genetische doping vereisen niet de directe introductie van genen in het gewenste orgaan; het EPO-gen kan bijvoorbeeld in elk deel van het lichaam worden geïnjecteerd en lokaal het eiwit produceren dat vervolgens in de bloedsomloop terechtkomt.Het zoeken naar de EPO-injectieplaats zou hetzelfde zijn als zoeken naar een speld in een hooiberg.
In de meeste gevallen zal genetische doping echter resulteren in de introductie van een gen dat een exacte kopie is van het endogene gen en in staat is om een eiwit te produceren dat volledig identiek is aan het endogene in zijn post-translationele modificaties.
Een recente publicatie geeft aan dat het mogelijk is om een verschil te detecteren tussen het aangeboren eiwit en het gentherapieproduct op basis van het verschillende patroon van glycosylering in verschillende celtypes, het valt nog te bezien of dit bij alle vormen van genetische doping het geval is [ Lasne F et al., 2004].
Overheidsinstanties en sportorganisaties, waaronder het Internationaal Olympisch Comité, hebben doping al in de jaren 60 veroordeeld.De recente ontwikkelingen op het gebied van biologische geneesmiddelen zullen een grote impact hebben op de aard van de geneesmiddelen die aan patiënten worden voorgeschreven, en zullen ook de keuze van geneesmiddelen die worden gebruikt om atletische prestaties verbeteren.
Gentherapie is uitsluitend toegestaan voor klinische testen van somatische gentherapieproducten bij mensen, waarbij de mogelijkheid om elk type menselijke kiembaangentherapie als haalbaar te beschouwen, strikt wordt uitgesloten.
Het verbod op genetische doping door het World Anti-Doping Agency (WADA) en internationale sportfederaties biedt een sterke basis voor de uitbanning ervan in de sport, maar zal ook afhangen van hoe de verschillende reglementen door atleten worden ontvangen.
De meeste atleten hebben niet genoeg kennis om het mogelijke negatieve effect van genetische doping volledig te begrijpen. Om deze reden is het van groot belang dat zij en hun ondersteunend personeel goed zijn opgeleid om het gebruik ervan te voorkomen.Sporters moeten zich ook bewust zijn van de risico's die gepaard gaan met het gebruik van genetische doping bij gebruik in ongecontroleerde faciliteiten, zonder echter compromissen te sluiten. het oneindige potentieel dat officiële gentherapie biedt voor de behandeling van ernstige pathologieën.
De farmaceutische industrie is zich terdege bewust van de mogelijkheden en risico's van het gebruik van genetische doping en wil meewerken aan de ontwikkeling van onderzoek voor de detectie van genproducten die aanwezig zijn in haar medicijnen. Het dient bij voorkeur een code te ondertekenen waarin het zich ertoe verbindt nooit, om welke reden dan ook, genetische producten voor niet-therapeutisch gebruik te produceren of te verkopen.
Een beperkt aantal mensen uit verschillende disciplines van wetenschap en sport werd geïnterviewd om een "idee te krijgen van het begrip en de mogelijke impact van genetische doping op hen". Onder de geïnterviewden waren drie sportartsen, een apotheker, vier topsporters en vijf wetenschappers uit de academische wereld en de farmaceutische industrie; hier zijn de vragen:
- Kent u de term genetische doping?
- Wat denk je dat deze term betekent?
- Geloof jij in betere prestaties door het gebruik van genetische doping?
- Wat zijn volgens u de gezondheidsrisico's van het gebruik van genetische doping?
- Wordt er al gebruik gemaakt van genetische doping, of komt dat pas in de toekomst?
- Zal het gemakkelijk zijn om genetische doping op te sporen?
Uit de verschillende reacties blijkt duidelijk dat mensen buiten de wetenschappelijke gemeenschap weinig kennis hebben over het gebruik van deze therapie; een veel voorkomende angst is dat gentherapie het nageslacht kan aantasten of kanker kan veroorzaken. genetische doping zal complex zijn en preventieve maatregelen moeilijk. aan de andere kant staat iedereen erop dat genetische doping door atleten zal worden gebruikt zodra deze beschikbaar is en dat dit in de komende jaren zal gebeuren.
Professionals rond topsporters maken zich grote zorgen over het mogelijke gebruik van genetische doping en bevelen de opleiding van hun atleten en hun medisch ondersteunend personeel aan, ter ondersteuning van de ontwikkeling van preventief antidopingmeetonderzoek. Deze professionals zijn ervan overtuigd dat het probleem van de toepassing van genetische doping aan atleten de komende jaren zal ontstaan en dat de opsporing ervan vrij moeilijk zal zijn.
De sportwereld krijgt vroeg of laat te maken met het fenomeen genetische doping; het exacte aantal jaren dat daarvoor moet verstrijken is moeilijk in te schatten, maar het kan worden aangenomen dat dit op korte termijn zal gebeuren, in de komende jaren (Olympische Spelen van 2008 in Peking of uiterlijk in de daaropvolgende jaren).
Van fietsen tot gewichtheffen, zwemmen tot voetbal en skiën, alle sporten kunnen baat hebben bij genetische manipulatie: selecteer gewoon het gen dat het vereiste type prestatie verbetert! [Bernardini B., 2006].
