Actieve ingrediënten: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Sovaldi gebruikt? Waar is het voor?
Sovaldi bevat de werkzame stof sofosbuvir, die wordt gegeven voor de behandeling van hepatitis C-virusinfectie bij volwassenen van 18 jaar en ouder.
Hepatitis C is een leverinfectie die wordt veroorzaakt door een virus. Dit geneesmiddel werkt door de hoeveelheid hepatitis C-virus in het lichaam te verlagen en het virus na een bepaalde tijd uit het bloed te verwijderen.
Sovaldi moet altijd samen met andere geneesmiddelen worden ingenomen, omdat dit alleen geen effect heeft.
Het wordt meestal ingenomen met:
- ribavirine, of
- peginterferon alfa en ribavirine
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters leest van de andere geneesmiddelen die u samen met Sovaldi gaat gebruiken.
Als u vragen heeft over uw medicijnen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Contra-indicaties Wanneer Sovaldi niet mag worden gebruikt
Neem Sovaldi . niet in
- als u allergisch bent voor sofosbuvir of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Sovaldi . inneemt
Sovaldi moet altijd samen met andere geneesmiddelen worden ingenomen (zie rubriek 1 hierboven). Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt als:
- andere leverproblemen dan hepatitis C heeft, bijvoorbeeld als u in afwachting bent van een levertransplantatie
- u hepatitis B heeft, omdat uw arts u mogelijk nauwkeuriger wil controleren
- nierproblemen hebben. Neem contact op met uw arts of apotheker als u ernstige nierproblemen heeft of als u nierdialyse ondergaat, omdat de effecten van Sovaldi bij patiënten met ernstige nierproblemen niet volledig zijn onderzocht.
Bloedanalyse
Uw arts zal voor, tijdens en na uw behandeling met Sovaldi bepaalde bloedonderzoeken uitvoeren. Op deze manier kan de arts:
- beslissen welke andere geneesmiddelen u samen met Sovaldi moet gebruiken en voor hoe lang;
- bevestigen dat de behandeling effectief was en dat u niet langer het hepatitis C-virus heeft.
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Sovaldi bij kinderen en adolescenten is nog niet onderzocht.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het Sovaldi-effect veranderen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Gebruik Sovaldi vooral niet als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- rifampicine (antibioticum dat wordt gebruikt om infecties zoals tuberculose te behandelen);
- sint-janskruid (Hypericum perforatum, een kruidengeneesmiddel voor de behandeling van depressie);
- carbamazepine en fenytoïne (geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen en epileptische aanvallen te voorkomen), omdat deze geneesmiddelen de werkzaamheid van Sovaldi kunnen verminderen.
Als u nog vragen heeft, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en anticonceptie
Zwangerschap moet worden vermeden door het gebruik van Sovaldi samen met ribavirine Ribavirine kan zeer schadelijk zijn voor een ongeboren baby U en uw partner moeten speciale voorzorgsmaatregelen nemen bij seksuele activiteit als er een kans op zwangerschap bestaat.
- Sovaldi wordt normaal gesproken samen met ribavirine gebruikt. Ribavirine kan een ongeboren baby schaden. Het is daarom erg belangrijk dat u (of uw partner) niet zwanger wordt tijdens de behandeling.
- U of uw partner moet tijdens en na de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Het is erg belangrijk dat u de rubriek "Zwangerschap" van de bijsluiter van ribavirine zorgvuldig leest. Vraag uw arts welke effectieve anticonceptiemethode voor u geschikt is.
- Als u of uw partner zwanger wordt tijdens de behandeling met Sovaldi of in de maanden daarna, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts.
Voedertijd
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met Sovaldi wordt behandeld. Het is niet bekend of sofosbuvir, de werkzame stof in Sovaldi, in de moedermelk terechtkomt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Tijdens het gebruik van Sovaldi samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infectie, kregen patiënten last van vermoeidheid, duizeligheid, wazig zien en verminderde aandacht. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, rijd dan niet en gebruik geen gereedschap of machines.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Sovaldi te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Aanbevolen dosis
De aanbevolen dosering is één tablet eenmaal per dag, met voedsel. Uw arts zal u vertellen hoe lang u Sovaldi moet gebruiken.
Slik de tablet in zijn geheel door, zonder te kauwen, te breken of te pletten, aangezien deze erg bitter smaakt. Vertel het uw arts of apotheker als u moeite heeft met het doorslikken van tabletten.
Sovaldi moet altijd samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C worden ingenomen.
Als u binnen 2 uur na inname van Sovaldi moet overgeven, neem dan nog een tablet. Als u na 2 uur innemen moet overgeven, mag u geen nieuwe tablet innemen tot uw volgende dosis op het afgesproken tijdstip.
Overdosering Wat te doen als u te veel Sovaldi . heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Sovaldi heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk een hogere dosis heeft ingenomen dan aanbevolen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp. Neem het flesje met de tabletten mee, zodat u gemakkelijk kunt uitleggen wat u heeft ingenomen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Sovaldi . in te nemen
Het is belangrijk om geen enkele dosis van dit geneesmiddel te vergeten.
Als u een dosis bent vergeten:
- en als u dit opmerkt binnen 18 uur na het tijdstip waarop u Sovaldi gewoonlijk inneemt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Neem vervolgens uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
- en als u het 18 of meer uur na het tijdstip waarop u Sovaldi gewoonlijk inneemt opmerkt, wacht dan en neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.Neem geen dubbele dosis (twee doses dicht bij elkaar).
Stop niet met het innemen van Sovaldi
Stop niet met het gebruik van dit geneesmiddel tenzij uw arts u dat zegt. Het is erg belangrijk om de hele behandeling af te ronden om de geneesmiddelen een kans te geven de infectie met het hepatitis C-virus te bestrijden.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Sovaldi
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Als u Sovaldi samen met ribavirine of peginterferon alfa en ribavirine gebruikt, kunt u een of meer van de volgende bijwerkingen krijgen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- koorts, koude rillingen, griepachtige symptomen
- diarree, misselijkheid, braken
- moeite met slapen (slapeloosheid)
- moe en geïrriteerd voelen
- hoofdpijn
- uitslag, jeuk
- verlies van eetlust
- duizelig voelen
- spierpijn en pijn, gewrichtspijn
- kortademigheid, hoesten Bloedonderzoek kan uitwijzen:
- een laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede); de verschijnselen kunnen zijn vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid tijdens lichamelijke inspanning
- een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie); De verschijnselen kunnen zijn: meer infecties met koorts en koude rillingen of keelpijn of zweertjes in de mond
- een laag aantal bloedplaatjes
- leververanderingen (getoond door grotere hoeveelheden van een stof genaamd bilirubine in het bloed)
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- stemmingswisselingen, depressieve stemming, zich angstig en geagiteerd voelen
- wazig zien
- ernstige hoofdpijn (migraine), geheugenverlies, concentratieverlies
- gewichtsverlies
- kortademigheid tijdens lichamelijke inspanning
- maagpijn, constipatie, droge mond, indigestie, zure reflux
- haaruitval en dunner wordend haar
- droge huid
- rugpijn, spierspasmen
- pijn op de borst, gevoel van zwakte
- verkoudheid (nasofaryngitis)
- Vertel het uw arts als een van de bijwerkingen ernstig wordt.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en de doos na {EXP}. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Sovaldi
- Het werkzame bestanddeel is sofosbuvir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir.
- De andere componenten zijn:
- Kern van de tablet: mannitol, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat.
- Coatingfilm: polyvinylalcohol, titaniumdioxide, macrogol 3350, talk, geel ijzeroxide.
Beschrijving van het uiterlijk en de inhoud van het pakket van Sovaldi
De filmomhulde tabletten zijn gele, capsulevormige tabletten met de inscriptie "GSI" aan de ene kant en "7977" aan de andere kant.
Elke fles bevat het silicagel-droogmiddel, dat in de fles moet blijven om de tabletten te beschermen. Het silicagel-droogmiddel bevindt zich in een apart sachet of apart bakje en mag niet worden ingeslikt.
De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: buitenverpakkingen met 1 fles van 28 filmomhulde tabletten en 84 (3 flessen van 28) filmomhulde tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SOVALDI 400 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Capsulevormige, gele filmomhulde tablet, 20 mm x 9 mm groot, met de inscriptie "GSI" aan de ene kant en "7977" aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (chronische hepatitis C, CHC) bij volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Voor specifieke activiteit voor het hepatitis C-virus (HCV)-genotype, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met CHC.
Dosering
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet van 400 mg oraal in te nemen met voedsel (zie rubriek 5.2).
Sovaldi moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen. Sovaldi monotherapie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1). Zie ook de Samenvatting van de Productkenmerken van geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt. De aanbevolen geneesmiddelen die samen met Sovaldi moeten worden toegediend en de duur van de behandeling voor de combinatietherapie worden weergegeven in Tabel 1.
Tabel 1: Aanbevolen geneesmiddel(en) om samen met Sovaldi toe te dienen en duur van de behandeling voor de combinatietherapie
* Inclusief patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
a Voor eerder behandelde genotype 1 HCV-geïnfecteerde patiënten zijn er geen gegevens over de combinatie van Sovaldi, ribavirine en peginterferon alfa (zie rubriek 4.4).
b Er moet worden overwogen de behandelingsduur te verlengen tot na 12 weken en tot 24 weken, met name voor subgroepen met een of meer factoren die historisch geassocieerd zijn met lage responspercentages op op interferon gebaseerde therapieën (bijv. gevorderde fibrose/cirrose, verhoogde basale virale concentraties , zwarte etniciteit, niet-CC IL28B-genotype, eerder gebrek aan respons op behandeling met peginterferon alfa en ribavirine).
c Zie Speciale patiëntenpopulaties: Patiënten die wachten op een levertransplantatie.
De dosis ribavirine, gebruikt in combinatie met Sovaldi, is gebaseerd op het lichaamsgewicht (oraal, verdeeld over twee doses, met voedsel.
Voor gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen voor HCV, zie rubriek 4.4.
Dosisaanpassingen
Er wordt geen dosisverlaging van Sovaldi aanbevolen.
Als sofosbuvir wordt gebruikt in combinatie met peginterferon alfa en een patiënt ervaart een ernstige bijwerking die mogelijk verband houdt met dit geneesmiddel, moet de dosis peginterferon alfa worden verlaagd of de toediening worden gestaakt. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van peginterferon alfa voor meer informatie over dosisverlaging en/of stopzetting van de toediening van peginterferon alfa.
Als een patiënt een ernstige bijwerking ervaart die mogelijk verband houdt met ribavirine, moet de dosis ribavirine worden gewijzigd of de toediening worden gestaakt, indien nodig, totdat de bijwerking is verdwenen of minder ernstig is. Tabel 2 geeft advies over dosisaanpassingen en dosisonderbrekingen op basis van de hemoglobineconcentratie en hartfunctie van de patiënt.
Tabel 2: Advies over dosisaanpassingen van ribavirine bij toediening in combinatie met Sovaldi
Als ribavirine eenmaal is stopgezet vanwege een laboratoriumafwijking of klinische manifestatie, kan worden geprobeerd om ribavirine te hervatten met 600 mg per dag en vervolgens de dosis te verhogen tot 800 mg per dag. Het wordt echter aanbevolen om de dosis ribavirine te verhogen tot de oorspronkelijke waarde (1.000 mg-1.200 mg per dag).
Stopzetting van de toediening
Als de behandeling met andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt definitief wordt stopgezet, moet de toediening van Sovaldi ook worden stopgezet (zie rubriek 4.4).
Speciale patiëntenpopulaties
Bejaarden
Dosisaanpassing bij oudere patiënten is niet gerechtvaardigd (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor Sovaldi bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, eGFR] 2) of nierziekte in het eindstadium (eindstadium nierziekte, ESRD) waarvoor hemodialyse nodig is (zie rubriek 5.2).
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasse A, B of C) is geen dosisaanpassing nodig voor Sovaldi (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn niet vastgesteld.
Patiënten die wachten op een levertransplantatie
De duur van de toediening van Sovaldi aan patiënten die wachten op een levertransplantatie, moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico's voor de individuele patiënt (zie rubriek 5.1).
Ontvangers van een levertransplantatie
Sovaldi in combinatie met ribavirine wordt aanbevolen gedurende 24 weken bij ontvangers van een levertransplantatie. Een startdosis ribavirine van 400 mg oraal toegediend, verdeeld over twee doses, met voedsel wordt aanbevolen. Als de startdosis ribavirine goed wordt verdragen, kan de dosis geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 1.000-1.200 mg per dag (1.000 mg voor patiënten die minder dan 75 kg wegen en 1.200 mg voor patiënten die minder dan 75 kg wegen en 1.200 mg voor patiënten die minder dan 75 kg wegen) tot 75 kg). Als de startdosis ribavirine niet goed wordt verdragen, moet de dosis worden verlaagd zoals klinisch geïndiceerd op basis van hemoglobinewaarden (zie rubriek 5.1).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De filmomhulde tablet is voor oraal gebruik. Patiënten moeten de instructie krijgen om de tablet in zijn geheel door te slikken. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd of fijngemaakt, aangezien het werkzame bestanddeel een bittere smaak heeft. De tablet moet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Patiënten moeten erop worden gewezen dat als ze binnen 2 uur na inname van een nieuwe tablet moeten braken, als ze meer dan 2 uur na inname moeten braken, geen extra dosis nodig is. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op de absorptiekinetiek van sofosbuvir en GS-331007, wat erop wijst dat het grootste deel van de dosis binnen 2 uur na toediening wordt geabsorbeerd.
Als een dosis wordt gemist en dit gebeurt binnen 18 uur na de normale innametijd, moet patiënten worden geadviseerd de tablet zo snel mogelijk in te nemen; de volgende dosis moet dan op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.Als dit na meer dan 18 uur optreedt, moet de patiënten worden geadviseerd te wachten en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Patiënten dienen te worden geadviseerd geen dubbele dosis in te nemen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemene waarschuwingen
Sovaldi is niet geïndiceerd als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van infectie met het hepatitis C-virus. Als de behandeling met andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt definitief wordt stopgezet, moet de toediening van Sovaldi ook worden onderbroken (zie paragraaf 4.2). Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van de gezamenlijk voorgeschreven geneesmiddelen voordat u begint met de behandeling met Sovaldi.
Ernstige bradycardie en hartblok
Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen wanneer Sovaldi gelijktijdig wordt gebruikt in combinatie met Daklinza en amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag verlagen. Het mechanisme is niet vastgesteld.
Gelijktijdig gebruik van amiodaron is beperkt door de klinische ontwikkeling van sofosbuvir plus direct werkende antivirale middelen (DAA) Gevallen kunnen fataal zijn, daarom mag amiodaron alleen worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met Sovaldi + Daklinza als er geen alternatieve antiaritmische therapie beschikbaar is. .
Als gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk wordt geacht, wordt aanbevolen dat patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd bij het starten van de behandeling met Sovaldi + Daklinza. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze een hoog risico lopen op bradyaritmie, moeten gedurende 48 uur continu worden gecontroleerd in een geschikte klinische setting.
Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron moet adequate controle worden overwogen bij patiënten die de afgelopen maanden de behandeling met amiodaron hebben stopgezet en die moeten beginnen met de behandeling met Sovaldi in combinatie met Daklinza.
Alle patiënten die worden behandeld met Sovaldi + Daklinza in combinatie met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag verlagen, moeten ook worden gewaarschuwd voor symptomen van bradycardie en een hartblok en moeten worden geadviseerd met spoed medische hulp in te roepen als ze optreden.
Eerder behandelde patiënten met HCV-infectie genotype 1, 4, 5 en 6
Sovaldi is niet onderzocht in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten met HCV-infectie genotype 1, 4, 5 en 6. De optimale behandelingsduur bij deze populatie is daarom niet vastgesteld (zie ook rubrieken 4.2 en 5.1).
Er moet worden overwogen deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine te verlengen tot meer dan 12 weken en maximaal 24 weken, vooral voor subgroepen met een of meer factoren die historisch geassocieerd zijn met lage responspercentages op op interferon gebaseerde therapieën. (gevorderde fibrose/cirrose, verhoogde basale virale concentraties, zwarte etniciteit, niet-CC IL28B-genotype).
Behandeling van patiënten met genotype 5 of 6 HCV-infectie
Klinische gegevens ter ondersteuning van het gebruik van Sovaldi bij patiënten met genotype 5 en 6 HCV-infectie zijn zeer beperkt (zie rubriek 5.1).
Interferonvrije therapie voor genotype 1, 4, 5 en 6 HCV-infectie
Interferon-vrije Sovaldi-regimes voor genotype 1, 4, 5 en 6 met HCV geïnfecteerde patiënten zijn niet geëvalueerd in fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1). Het optimale regime en de duur van de behandeling zijn niet vastgesteld. Deze regimes mogen alleen worden gebruikt voor patiënten die interferon niet verdragen of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend moeten worden behandeld.
Toediening in combinatie met andere antivirale middelen met directe werking tegen HCV
Sovaldi mag alleen in combinatie met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden gegeven als op basis van de beschikbare gegevens wordt aangenomen dat de voordelen opwegen tegen de risico's. Er zijn geen gegevens die de toediening van Sovaldi in combinatie met telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.5).
Zwangerschap en gelijktijdig gebruik van ribavirine
Wanneer Sovaldi wordt gebruikt in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de periode na de behandeling die wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor meer informatie.
Gebruik met krachtige P-gp-inductoren
Geneesmiddelen die krachtige inductoren zijn van P-glycoproteïne (P-gp) in de darm (bijv. rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum]carbamazepine en fenytoïne) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir aanzienlijk verlagen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Deze geneesmiddelen mogen niet worden gebruikt met Sovaldi (zie rubriek 4.5).
Nierfunctiestoornis
De veiligheid van Sovaldi is niet vastgesteld bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 2) of ESRD die hemodialyse nodig hebben. De juiste dosis is ook niet vastgesteld. Als Sovaldi wordt gebruikt in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine, raadpleeg dan ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met creatinineklaring (CrCl)
HCV / HBV (hepatitis B-virus) co-infectie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een co-infectie met HCV/HBV.
Pediatrische populatie
Sovaldi wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid bij deze populatie niet zijn vastgesteld.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sofosbuvir is een nucleotide-prodrug. Na orale toediening van Sovaldi wordt sofosbuvir snel geabsorbeerd en ondergaat het een uitgebreid first-pass-metabolisme in de lever en een uitgebreid intestinaal metabolisme. De intracellulaire hydrolytische splitsing van de prodrug gekatalyseerd door enzymen zoals carboxylesterase 1 en de opeenvolgende stappen van fosforylering gekatalyseerd door nucleotidekinasen resulteren in de vorming van het trifosfaatanalogon van het nucleoside-uridine, dat farmacologisch actief is. 331007, verantwoordelijk voor meer dan 90% van de systemische blootstelling aan het geneesmiddel, wordt gevormd via opeenvolgende en parallelle routes naar de vorming van de actieve metaboliet. Het moedermolecuul sofosbuvir is verantwoordelijk voor ongeveer 4% van de systemische blootstelling aan geneesmiddelen (zie rubriek 5.2) In klinische farmacologische onderzoeken werden zowel sofosbuvir als GS-331007 gecontroleerd voor farmacokinetische analyse.
Sofosbuvir is een substraat van de geneesmiddeltransporter P-gp en het borstkankerresistentie-eiwit (borstkanker resistentie eiwit, BCRP), in tegenstelling tot GS-331007. Geneesmiddelen die krachtige inductoren zijn van P-gp in de darm (bijv. rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine en fenytoïne) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir verlagen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi, en mogen daarom niet worden gebruikt met Sovaldi (zie rubriek 4.4) Toediening van Sovaldi in combinatie met geneesmiddelen die P-gp en/of BCRP remmen, kan de plasmaconcentratie van sofosbuvir verhogen zonder de plasmaconcentratie van GS-331007 te verhogen; daarom kan Sovaldi worden toegediend in combinatie met remmers van P-gp en/of BCRP Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van P-gp en BCRP en daarom wordt geen toename van blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporters verwacht.
Intracellulaire metabole activering van sofosbuvir wordt gemedieerd door hydrolase- en nucleotidefosforyleringsroutes, die over het algemeen een lage affiniteit en hoge capaciteit hebben, waarvoor invloed door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen onwaarschijnlijk is (zie rubriek 5.2).
Andere interacties
De geneesmiddelinteracties van Sovaldi met geneesmiddelen die gelijktijdig kunnen worden toegediend, zijn samengevat in Tabel 3 (waarbij het betrouwbaarheidsinterval (Betrouwbaarheidsinterval, CI) bij 90% van de verhouding van het geometrische gemiddelde van de kleinste kwadraten (geometrische kleinste kwadraten gemiddelde, GLSM) binnen "↔" of boven "↑" of onder "↓" van de vastgestelde equivalentielimieten bleef). De tabel is niet uitputtend.
Tabel 3: Interacties tussen Sovaldi en andere geneesmiddelen
NVT = niet beschikbaar / niet relevant
a Gemiddelde verhouding (90% BI) van de farmacokinetiek van het geneesmiddel toegediend met/zonder sofosbuvir en gemiddelde verhouding van sofosbuvir en GS-331007 met/zonder gelijktijdig toegediend geneesmiddel. Geen effect = 1,00
b Alle interactiestudies zijn uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers
c Vergelijking op basis van historische controle
d Toegediend als Atripla
e Bio-equivalentielimiet 80% -125%
f Equivalentiegrens 70% -143%
Geneesmiddelen die krachtige inductoren zijn van P-gp in de darm (rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine en fenytoïne) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir aanzienlijk verlagen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect. -toegediend met bekende inductoren van de P-gp.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / anticonceptie bij mannen en vrouwen
Wanneer Sovaldi wordt gebruikt in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine, moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten en bij de partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocidale effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die zijn blootgesteld aan ribavirine (zie rubriek 4.4). Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de periode na de behandeling, zoals aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor meer informatie.
Zwangerschap
Gegevens over het gebruik van sofosbuvir bij zwangere vrouwen bestaan niet of zijn beperkt (minder dan 300 blootgestelde zwangerschappen).
Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit. Er werden geen effecten op de ontwikkeling van de foetus waargenomen bij ratten en konijnen bij de hoogste geteste doses. Het was echter niet mogelijk om de voor sofosbuvir bij ratten bereikte blootstellingsmarges nauwkeurig in te schatten ten opzichte van de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg verdient het de voorkeur om het gebruik van Sovaldi tijdens de zwangerschap te vermijden.
Bij gebruik van ribavirine in combinatie met sofosbuvir zijn echter de contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van toepassing (zie ook Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
Voedertijd
Het is niet bekend of sofosbuvir en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat de metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor details).
Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Sovaldi niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van Sovaldi op de vruchtbaarheid bij mensen Dierstudies wijzen niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sovaldi heeft een matige invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat vermoeidheid, aandachtsstoornissen, duizeligheid en wazig zien zijn gemeld tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of met peginterferon alfa en ribavirine waren de meest frequent gemelde bijwerkingen consistent met het verwachte veiligheidsprofiel voor behandeling met ribavirine en peginterferon alfa, zonder dat de frequentie of ernst van de bijwerkingen waren toegenomen .
Beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens van vijf klinische fase 3-onderzoeken (zowel gecontroleerd als niet-gecontroleerd).
Het percentage proefpersonen dat de behandeling definitief stopzette vanwege bijwerkingen was 1,4% voor proefpersonen die een placebo kregen, 0,5% voor proefpersonen die sofosbuvir + ribavirine kregen gedurende 12 weken, 0% voor proefpersonen die sofosbuvir + ribavirine kregen gedurende 16 weken, 11,1% voor proefpersonen die gedurende 24 weken peginterferon alfa + ribavirine kregen en 2,4% voor proefpersonen die gedurende 12 weken sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirine kregen.
Tabel met bijwerkingen
Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In dit verband zijn geen specifieke bijwerkingen van sofosbuvir gevonden. De vaakst gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die sofosbuvir en ribavirine of sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa kregen, zijn vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (tabel 4). Bijwerkingen worden hieronder weergegeven per systeemorgaan en per frequentie. Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Tabel 4: Bijwerkingen waargenomen met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of met peginterferon alfa en ribavirine.
een SOF = sofosbuvir;
bRBV = ribavirine;
c PEG = peginterferon alfa
Andere bijzondere populatie(s)
HIV/HCV co-infectie
Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HIV-infectie was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met een mono-infectie met HCV die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Patiënten die wachten op een levertransplantatie
Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij met HCV geïnfecteerde proefpersonen voorafgaand aan levertransplantatie was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij proefpersonen die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Ontvangers van een levertransplantatie
Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij ontvangers van een levertransplantatie met chronische hepatitis C was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij proefpersonen die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1). In onderzoek 0126 kwam een verlaging van hemoglobine tijdens de behandeling zeer vaak voor, waarbij 32,5% van de proefpersonen (13/40) hemoglobine verlaagde tot epoëtine en/of een bloedproduct. Bij 5 proefpersonen (12,5%) werden onderzoeksgeneesmiddelen onthouden, gewijzigd of stopgezet vanwege bijwerkingen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hartritmestoornissen
Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen wanneer Sovaldi wordt gebruikt in combinatie met Daklinza en gelijktijdig met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag verlagen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
Italiaans Geneesmiddelenbureau website: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosering
De hoogste gedocumenteerde dosis sofosbuvir was een enkele supratherapeutische dosis van 1200 mg toegediend aan 59 gezonde proefpersonen. In dit onderzoek werden bij deze dosis geen bijwerkingen waargenomen en de bijwerkingen waren in frequentie en ernst vergelijkbaar met die gemeld in de placebo- en sofosbuvir 400 mg-behandelingsgroepen. De effecten van hogere doses zijn niet bekend.
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Sovaldi. In het geval van een overdosis moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit. Behandeling van overdosering met Sovaldi bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. De belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 kan met succes worden verwijderd (53% extractiesnelheid) door hemodialyse. Een hemodialyse van 4 uur verwijderd 18 % van de toegediende dosis.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: direct werkende antivirale middelen.
ATC-code: J05AX15.
Werkingsmechanisme
Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van HCV NS5B RNA-afhankelijke RNA-polymerase, die essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide-prodrug die onderhevig is aan intracellulair metabolisme, waardoor het farmacologisch actieve uridine-analogon trifosfaat (GS-461203) ontstaat, dat door NS5B-polymerase in HCV-RNA kan worden ingebouwd en als ketenterminator kan werken. In een biochemische test remde GS-461203 de polymerase-activiteit van recombinant NS5B van HCV-genotypen 1b, 2a, 3a en 4a met een remmende concentratiewaarde van 50% (remmende concentratie, IC50) tussen 0,7 en 2,6 mcM. GS-461203 (de actieve metaboliet van sofosbuvir) is geen remmer van humaan DNA- en RNA-polymerasen, noch een remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.
Antivirale activiteit
In tests uitgevoerd met HCV-replicons waren de effectieve concentratiewaarden (effectieve concentratie, EC50) van sofosbuvir tegen hele replicons van genotypen 1a, 1b, 2a, 3a en 4a waren respectievelijk 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 en 0,04 mcM en de EC50-waarden van sofosbuvir tegen chimere replicons 1b die coderen voor NS5B-genotypen 2b, 5a of 6a varieerden van 0,014 tot 0,015 mcM Sofosbuvir gemiddelde ± SD EC50 tegen chimere replicons die coderen voor NS5B-sequenties van klinische isolaten was 0,068 ± 0,024 mcM voor genotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM voor genotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM voor genotype 2 (n = 15) en 0,085 ± 0,034 mcM voor genotype 3a (n = 106) In deze tests was antivirale activiteit in vitro van sofosbuvir tegen minder vaak voorkomende genotypen 4, 5 en 6 was vergelijkbaar met die waargenomen voor genotypen 1, 2 en 3.
De aanwezigheid van 40% humaan serum had geen effect op de anti-HCV-activiteit van sofosbuvir.
Weerstand
In celculturen
HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir werden in celculturen geselecteerd op verschillende genotypen, waaronder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a en 6a. Verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir ging gepaard met primaire NS5B-substitutie S282T in alle geteste replicongenotypen Plaatsspecifieke mutagenese van S282T-substitutie in replicons van 8 genotypen leidde tot een 2-18-voudige verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir en resulteerde in een 2-18-voudige verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir. sofosbuvir verminderde de virale replicatiecapaciteit met 89-99% vergeleken met wildtype overeenkomend. In biochemische analyses vertoonde recombinant NS5B-polymerase van de genotypen 1b, 2a, 3a en 4a die de S282T-substitutie tot expressie brengen een verminderde gevoeligheid voor GS-461203 vergeleken met wildtype correspondenten.
In klinische onderzoeken
In een gepoolde analyse van 991 proefpersonen die sofosbuvir kregen in fase 3-onderzoeken, kwamen 226 proefpersonen in aanmerking voor resistentieanalyse vanwege virologisch falen of vroegtijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel en omdat ze HCV-spiegels hadden RNA> 1.000 IE/ml Post-baseline NS5B-sequenties waren beschikbaar voor 225 van de 226 proefpersonen en voor 221 van deze proefpersonen werden enorme sequentiegegevens verkregen (diepe sequencing) (testgrenswaarde van 1%). S282T-substitutie geassocieerd met resistentie tegen sofosbuvir werd bij geen van deze proefpersonen gedetecteerd door middel van massale sequencing of populatiesequencing. NS5B S282T-substitutie werd gedetecteerd bij slechts één proefpersoon die Sovaldi als monotherapie kreeg in een fase 2-onderzoek Deze proefpersoon had minder dan 1% HCV S282T bij aanvang en ontwikkelde S282T-vervanging (> 99%) 4 weken na de behandeling, wat resulteerde in een 13,5-voudige verandering van de EC50-waarde van sofosbuvir en vermindering van de virale replicatiecapaciteit. De S282T-vervanging is terug bij wildtype in de volgende 8 weken en was 12 weken na de behandeling niet langer detecteerbaar door middel van massale sequencing.
In klinische fase 3-onderzoeken werden twee NS5B-substituties, L159F en V321A, gedetecteerd in monsters van talrijke met genotype 3 HCV geïnfecteerde proefpersonen, die na behandeling terugvielen. Er was geen verandering in de fenotypische gevoeligheid voor sofosbuvir of ribavirine van de isolaten met deze substituties. S282R- en L320F-substituties werden ook gedetecteerd tijdens de behandeling door middel van massale sequencing bij een ontvanger van een transplantaat met een gedeeltelijke respons op de behandeling. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend.
Effect van HCV-polymorfismen bij aanvang op het behandelresultaat
Bij 1.292 proefpersonen die in de fase 3-onderzoeken waren opgenomen, werden NS5B-sequenties bij baseline verkregen door middel van populatiesequencing en werd de S282T-substitutie bij geen enkele proefpersoon in de beschikbare baseline-sequentie gevonden. In een analyse om het effect van polymorfismen bij aanvang op het behandelresultaat te bepalen, werd geen statistisch significant verband waargenomen tussen de aanwezigheid van een variant van HCV NS5B en het behandelresultaat.
Dwarsweerstand:
HCV-replicons die de sofosbuvir-resistentie-geassocieerde S282T-substitutie tot expressie brengen, waren volledig gevoelig voor andere klassen van anti-HCV-geneesmiddelen. Sofosbuvir bleef actief tegen NS5B-substituties L159F en L320F geassocieerd met resistentie tegen andere nucleosideremmers. Sofosbuvir was volledig actief tegen resistentie-geassocieerde substituties van andere direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen, zoals NS5B niet-nucleosideremmers, NS3-proteaseremmers en NS5A-remmers.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van sofosbuvir werd bepaald in vijf fase 3-onderzoeken bij in totaal 1.568 proefpersonen met chronische hepatitis C genotype 1 tot 6. Eén onderzoek werd uitgevoerd bij niet eerder behandelde proefpersonen met genotype 1 chronische hepatitis C, 4, 5 of 6 in combinatie met peginterferon alfa 2a en ribavirine en de andere vier onderzoeken werden uitgevoerd bij proefpersonen met chronische hepatitis C van genotype 2 of 3 in combinatie met ribavirine, waarvan één bij nog niet eerder behandelde proefpersonen, één bij intolerante proefpersonen, die niet in aanmerking kwamen voor of niet instemden met behandeling met interferon , één op de proefpersonen die eerder werden behandeld met een op interferon gebaseerd regime en één op alle proefpersonen, ongeacht hun eerdere behandeling of hun vermogen om een op interferon gebaseerde behandeling te krijgen. de patiënten die in deze onderzoeken waren opgenomen, hadden een gecompenseerde leverziekte, waaronder cirrose. Sofosbuvir werd toegediend op een dosis van 400 mg eenmaal daags De dosis ribavirine a was 1.000-1.200 mg per dag op basis van lichaamsgewicht, verdeeld over twee doses, en de dosis peginterferon alfa 2a, indien van toepassing, was 180 mcg per week. In elk onderzoek was de duur van de behandeling vooraf bepaald en niet afhankelijk van de HCV-RNA-spiegels van de proefpersonen (geen responsafhankelijk algoritme).
Plasma HCV RNA-waarden zijn gemeten in klinische onderzoeken met de COBAS TaqMan HCV-test (versie 2.0), gebruikt met het High Pure System. De test had een ondergrens van kwantificering (ondergrens van kwantificering, LLOQ) van 25 IE/ml. In alle onderzoeken was de aanhoudende virologische respons (aanhoudende virologische respons, SVR) was het primaire eindpunt voor het bepalen van het genezingspercentage van HCV en werd gedefinieerd als HCV-RNA-waarden onder de LLOQ 12 weken na het einde van de behandeling (SVR12).
Klinische onderzoeken bij proefpersonen met chronische hepatitis C van genotype 1, 4, 5 en 6
Niet eerder behandelde proefpersonen - NEUTRINE (onderzoek 110)
NEUTRINO was een open-label, eenarmige studie ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa 2a en ribavirine bij niet eerder behandelde proefpersonen met genotype 1, 4, 5 of 6 HCV-infectie.
Behandelde proefpersonen (n = 327) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (bereik: 19 tot 70); 64% van de proefpersonen was man; 79% was blank, 17% zwart; 14% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; gemiddeld lichaam massa-index was 29 kg/m2 (bereik: 18 tot 56 kg/m2); 78% had baseline HCV-RNA-spiegels van meer dan 6 log10 IE/ml; 17% had cirrose; 89% had HCV genotype 1 en 11% had HCV genotype 4, 5 of 6. Tabel 5 vermeldt responspercentages voor de behandelingsgroep met sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirine.
Tabel 5: Responspercentages in het NEUTRINO-onderzoek
a De noemer voor terugval is het aantal proefpersonen met HCV-RNA
b "Overige" omvat proefpersonen die SVR12 niet bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).
De responspercentages voor geselecteerde subgroepen worden weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen in NEUTRINO
SVR12-percentages waren op vergelijkbare wijze verhoogd bij proefpersonen met IL28B C/C-allel [94/95 (99%)] en niet-C/C-allel (C/T of T/T) [202/232 (87%)] bij aanvang.
27/28 patiënten met genotype 4 HCV-infectie bereikten SVR12. Slechts één met genotype 5 HCV geïnfecteerde proefpersoon en alle 6 met genotype 6 HCV geïnfecteerde proefpersonen in dit onderzoek bereikten SVR12.
Klinische onderzoeken bij proefpersonen met chronische hepatitis C van genotype 2 en 3
Niet eerder behandelde volwassenen - FISSION (studie 1231)
FISSION was een gerandomiseerde, open-label, actief-gecontroleerde studie ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine in vergelijking met een 24 weken durende behandeling met peginterferon alfa 2a en ribavirine bij nog niet eerder behandelde proefpersonen met HCV-genotype 2 of 3. De doses van ribavirine gebruikt in de sofosbuvir + ribavirine- en peginterferon alfa 2a + ribavirine-armen waren respectievelijk 1.000-1.200 mg/dag op basis van lichaamsgewicht en 800 mg/dag ongeacht het lichaamsgewicht. De proefpersonen werden 1:1 gerandomiseerd en gestratificeerd op cirrose (aanwezigheid versus afwezigheid), naar het HCV-genotype (2 versus 3) en baseline HCV RNA-niveau (versus ≥6 log10 IE/ml). Proefpersonen met genotype 2 of 3 HCV werden geïncludeerd in een verhouding van ongeveer 1: 3.
Behandelde proefpersonen (n = 499) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (bereik: 19 tot 77), 66% van de proefpersonen was man, 87% was blank, 3% zwart; 14% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; gemiddelde body mass index was 28 kg/m2 (bereik: 17 tot 52 kg/m2) 57% had baseline HCV-RNA-waarden hoger dan 6 log10 IE/ml 20% had cirrose 72% had HCV genotype 3. Tabel 7 meldt responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en peginterferon alfa + ribavirine.
Tabel 7: Responspercentages in het FISSION-onderzoek
a De werkzaamheidsanalyse omvatte 3 proefpersonen met een infectie met recombinant genotype 2/1 HCV.
b De noemer voor terugval is het aantal proefpersonen met HCV-RNA
c "Overige" omvat proefpersonen die SVR12 niet bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).
Het verschil in totale SVR12-percentages tussen de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en peginterferon alfa + ribavirine was 0,3% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,5% tot 8,0%) en het onderzoek voldeed aan het vooraf gedefinieerde non-inferioriteitscriterium.
Responspercentages voor proefpersonen met cirrose bij aanvang worden weergegeven in Tabel 8 per HCV-genotype.
Tabel 8: SVR12-percentages per cirrose en genotype in het FISSION-onderzoek
Genotype 3tot. De werkzaamheidsanalyse omvatte 3 proefpersonen met een recombinante genotype 2/1 HCV-infectie.
Volwassenen die intolerant zijn voor, niet in aanmerking komen voor of niet bereid zijn voor interferonbehandeling - POSITRON (onderzoek 107)
POSITRON was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter evaluatie van 12 weken behandeling met sofosbuvir en ribavirine (n = 207) in vergelijking met placebo (n = 71) bij intolerante, niet-subsidiabele of niet-toestemming voor behandeling met interferon. De proefpersonen werden gerandomiseerd met een verhouding van 3: 1 en gestratificeerd op cirrose (aanwezigheid versus afwezigheid).
De behandelde proefpersonen (n = 278) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 21 tot 75), 54% van de proefpersonen was man, 91% was blank, 5% zwart, 11% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; gemiddelde body mass index was 28 kg/m2 (bereik: 18 tot 53 kg/m2) 70% had baseline HCV RNA-waarden hoger dan 6 log10 IE/ml 16% had cirrose 49% had HCV genotype 3. proefpersonen die intolerant waren voor, niet in aanmerking kwamen voor of niet instemden met behandeling met interferon was respectievelijk 9%, 44% en 47%. De meeste proefpersonen waren nooit behandeld voor "HCV (81,3%). Tabel 9 vermeldt responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en placebo.
Tabel 9: Responspercentages in het POSITRON-onderzoek
a De noemer voor terugval is het aantal proefpersonen met HCV-RNA
b "Overige" omvat proefpersonen die SVR12 niet bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).
Het percentage SVR12 in de groep met sofosbuvir + ribavirine was statistisch significant in vergelijking met placebo (p
Tabel 10 vermeldt de subgroepanalyse per genotype op basis van cirrose en behandeling met interferon bij niet in aanmerking komende, intolerante, niet instemmende proefpersonen.
Tabel 10: SVR12-percentages per genotype-geselecteerde subgroepen in het POSITRON-onderzoek
Eerder behandelde volwassenen - FUSION (onderzoek 108)
FUSION was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie ter evaluatie van 12 of 16 weken behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij proefpersonen die geen SVR bereikten met eerdere op interferon gebaseerde behandeling (recidiverende of non-responders). De proefpersonen werden gerandomiseerd met een verhouding van 1: 1 en gestratificeerd op cirrose (aanwezigheid versus afwezigheid) en het HCV-genotype (2 versus 3).
De behandelde proefpersonen (n = 201) hadden een mediane leeftijd van 56 jaar (bereik: 24 tot 70), 70% van de proefpersonen was man, 87% was blank, 3% zwart; 9% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; gemiddelde body mass index was 29 kg/m2 (bereik: 19 tot 44 kg/m2); 73% had baseline HCV-RNA-waarden van meer dan 6 log10 IE/ml; 34% had cirrose; 63% had HCV-genotype 3; 75% had reeds een recidief hadden. Tabel 11 vermeldt responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken en 16 weken.
Tabel 11: Responspercentages in het FUSION-onderzoek
a De werkzaamheidsanalyse omvat 6 proefpersonen met een infectie met recombinant genotype 2/1 HCV.
b De noemer voor terugval is het aantal proefpersonen met HCV-RNA
c "Overige" omvat proefpersonen die SVR12 niet bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).
Tabel 12 vermeldt de subgroepanalyse per genotype in termen van cirrose en respons op eerdere anti-HCV-behandeling.
Tabel 12: SVR12-percentages per genotype-geselecteerde subgroepen in het FUSION-onderzoek
Niet eerder behandelde volwassenen - VALENCE (onderzoek 133)
VALENCE was een fase 3-onderzoek ter evaluatie van sofosbuvir in combinatie met op gewicht gebaseerde ribavirine voor de behandeling van HCV-infectie genotype 2 of 3 bij niet eerder behandelde proefpersonen of bij proefpersonen die geen SVR bereikten met eerdere behandeling op basis van interferon, inclusief proefpersonen met gecompenseerde cirrose. De studie omvatte een directe vergelijking van sofosbuvir en ribavirine versus placebo gedurende 12 weken. Op basis van de opkomende gegevens werd de studie echter niet langer geblindeerd uitgevoerd en alle proefpersonen met HCV-genotype 2 bleven sofosbuvir en ribavirine krijgen gedurende 12 weken, terwijl de behandeling van proefpersonen met HCV-genotype 3 werd verlengd tot 24 weken. Elf proefpersonen met HCV-genotype 3 hadden de behandeling van 12 weken met sofosbuvir en ribavirine al voltooid op het moment van de verandering.
Behandelde proefpersonen (n = 419) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 19 tot 74), 60% van de proefpersonen was man, mediane body mass index was 25 kg/m2 (spreiding: van 17 tot 44 kg/m2); het gemiddelde baseline-HCV-RNA-niveau was 6,4 log10 IE/ml; 21% had cirrose; 78% had genotype 3 HCV; 65% had al een terugval gemeld. Tabel 13 vermeldt responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken en 24 weken.
Proefpersonen die een placebo kregen, werden niet in de tabellen opgenomen, aangezien geen van hen SVR12 bereikte.
Tabel 13: Responspercentages in het VALENCE-onderzoek
a De noemer voor terugval is het aantal proefpersonen met HCV-RNA
b "Overige" omvat proefpersonen die SVR12 niet bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).
Tabel 14 vermeldt de subgroepanalyse per genotype in termen van cirrose en blootstelling aan eerdere anti-HCV-behandeling.
Tabel 14: SVR12-percentages per genotype-geselecteerde subgroepen in het VALENCE-onderzoek
SVR12-SVR24 concordantie
De overeenstemming tussen SVR12 en SVR24 (SVR 24 weken na het einde van de behandeling) na behandeling met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of ribavirine en gepegyleerd interferon toont een positief voorspellende waarde van 99% en een negatief voorspellende waarde van 99%.
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij speciale populaties
Patiënten met HCV/HIV co-infectie - PHOTON-1 (onderzoek 123)
Sofosbuvir werd geëvalueerd in een open-label klinisch onderzoek om de klinische werkzaamheid en veiligheid te bepalen van een behandeling van 12 of 24 weken met sofosbuvir en ribavirine bij proefpersonen met genotype 1, 2 of 3 chronische hepatitis C en gelijktijdig geïnfecteerd met hiv-1. met genotype 2 en 3 waren nog niet eerder behandeld of eerder behandeld, terwijl proefpersonen met genotype 1 nog niet eerder waren behandeld. eerder behandelde proefpersonen, geïnfecteerd met HCV-genotype 3. Proefpersonen kregen dagelijks 400 mg sofosbuvir en ribavirine op basis van lichaamsgewicht (1.000 mg voor proefpersonen die minder dan 75 kg wegen of 1200 mg voor proefpersonen die 75 kg wegen kg of meer). De proefpersonen kregen geen antiretrovirale therapie en hadden celtellingen en CD4+ groter dan 500 cellen/mm3, of virologische onderdrukking van HIV-1 had en een CD4+-celtelling van meer dan 200 cellen/mm3. Vijfennegentig procent van de patiënten kreeg antiretrovirale therapie bij deelname aan het onderzoek. Voorlopige SVR12-gegevens zijn beschikbaar voor 210 proefpersonen.
Tabel 15 geeft responspercentages per genotype en blootstelling aan eerdere anti-HCV-behandeling.
Tabel 15: Responspercentages in het PHOTON-1-onderzoek
a De noemer voor terugval is het aantal proefpersonen met HCV-RNA
b "Overige" omvat proefpersonen die SVR12 niet bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).
Tabel 16 vermeldt de subgroepanalyse per genotype in termen van cirrose.
Tabel 16: SVR12-percentages per genotype-geselecteerde subgroepen in PHOTON-1-onderzoek
NT = behandeling naïef; PT = eerder behandeld.
Patiënten die wachten op een levertransplantatie - Studie 2025
Sofosbuvir werd onderzocht bij met HCV geïnfecteerde proefpersonen die wachtten op levertransplantatie in een open-label klinisch onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van sofosbuvir en ribavirine die vóór transplantatie werden toegediend om herinfectie met HCV na transplantatie te voorkomen. virologische respons van een transplantatie (virologische respons na transplantatie, pTVR, HCV-RNA Tabel 17: Virologische respons na transplantatie bij proefpersonen met HCV-RNA a De proefpersonen die beoordeeld kunnen worden, zijn per definitie degenen die het bij de vooranalyse gespecificeerde observatie-interval hebben bereikt. b pTVR: virologische respons na transplantatie (HCV-RNA
Bij patiënten die de behandeling na 24 weken stopzetten, was volgens het protocol het terugvalpercentage 11/15. Ontvangers van een levertransplantatie - Onderzoek 0126 Sofosbuvir is onderzocht in een open-label klinisch onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van een behandeling van 24 weken met sofosbuvir en ribavirine bij ontvangers van een levertransplantatie met chronische hepatitis C. In aanmerking komende proefpersonen waren 18 jaar en ouder en hadden een levertransplantatie van 6 tot 150 maanden voorafgaand aan de screening. De proefpersonen hadden HCV-RNA ≥ 104 IE/ml bij screening en gedocumenteerd bewijs van chronische HCV-infectie voorafgaand aan de transplantatie. De startdosis ribavirine was 400 mg, verdeeld over twee dagelijkse doses. Als de proefpersonen hemoglobinewaarden ≥ 12 behielden g / dl werd de dosis ribavirine verhoogd met tussenpozen van week 2, 4 en tot 4 weken totdat de juiste dosis op basis van het lichaamsgewicht was bereikt (1.000 mg per dag voor proefpersonen die minder dan 75 kg wegen, 1200 mg per dag voor proefpersonen die 75 kg of meer). De mediane dosis ribavirine was 600 mg-800 mg per dag per septa. manen 4-24. Veertig proefpersonen werden geïncludeerd (33 met genotype 1 HCV-infectie, 6 met genotype 3 HCV-infectie en 1 met genotype 4 HCV-infectie), bij 35 van wie eerdere op interferon gebaseerde therapie had gefaald terwijl 16 van hen aan cirrose leden. Achtentwintig van de 40 proefpersonen (70%) bereikten SVR12: 22/33 (73%) met genotype 1 HCV-infectie, 6/6 (100%) met genotype 3 en 0/1 HCV-infectie (0%) geïnfecteerd met HCV-genotype 4. Alle proefpersonen die SVR12 behaalden, behaalden SVR24 en SVR48. Overzicht van uitkomsten per behandelschema en behandelduur, vergelijking tussen onderzoeken De volgende tabellen (Tabel 18 tot Tabel 21) presenteren doseringsgegevens van fase 2- en fase 3-onderzoeken om clinici te helpen bij het bepalen van het beste regime voor individuele patiënten. Tabel 18: Resultaten per therapeutisch regime en behandelingsduur, vergelijking tussen onderzoeken bij genotype 1 HCV-infectie n = aantal proefpersonen met SVR12-respons; N = totaal aantal proefpersonen per groep. a Voor eerder behandelde patiënten met een HCV-infectie genotype 1 zijn er geen gegevens over de combinatie van sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine. Er moet worden overwogen deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir te verlengen. peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken en tot 24 weken, vooral voor subgroepen met een of meer factoren die historisch geassocieerd zijn met lage responspercentages op op interferon gebaseerde therapieën (eerder geen respons op behandeling met peginterferon alfa en ribavirine, fibrose/gevorderde cirrose, verhoogde basale virale concentraties, zwarte etniciteit, niet-CC IL28B-genotype). b Verkennende of fase 2-onderzoeken De resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien het aantal proefpersonen klein is en SVR-percentages kunnen worden beïnvloed door de keuze van de patiënt. c Samenvattende gegevens uit beide onderzoeken. Tabel 19: Resultaten per therapeutisch regime en behandelingsduur, vergelijking tussen onderzoeken bij genotype 2 HCV-infectie n = aantal proefpersonen met SVR12-respons; N = totaal aantal proefpersonen per groep. a Deze gegevens zijn voorlopig. b Verkennende of fase 2-onderzoeken De resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien het aantal proefpersonen klein is en SVR-percentages kunnen worden beïnvloed door de keuze van de patiënt. In de ELECTRON-studie (N=11) varieerde de duur van de behandeling met peginterferon alfa in combinatie met sofosbuvir + ribavirine van 4 tot 12 weken. c In deze twee onderzoeken hadden niet alle patiënten cirrose. Tabel 20: Resultaten per therapeutisch regime en behandelingsduur, vergelijking tussen onderzoeken bij genotype 3 HCV-infectie n = aantal proefpersonen met SVR12-respons; N = totaal aantal proefpersonen per groep. a Deze gegevens zijn voorlopig. b Verkennende of fase 2. Resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien het aantal proefpersonen klein is en SVR-percentages kunnen worden beïnvloed door de keuze van de patiënt. In de ELECTRON-studie (N=11) varieerde de duur van de behandeling met peginterferon alfa in combinatie met sofosbuvir + ribavirine van 4 tot 12 weken. C. In deze twee onderzoeken waren niet alle patiënten cirrotisch. Tabel 21: Resultaten per therapeutisch regime en behandelingsduur, vergelijking van onderzoeken bij genotype 4, 5 of 6 HCV-infectie n = aantal proefpersonen met SVR12-respons; N = totaal aantal proefpersonen per groep. Pediatrische populatie Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met sofosbuvir in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van chronische hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). Sofosbuvir is een nucleotide-prodrug die uitgebreid wordt gemetaboliseerd. De actieve metaboliet wordt gevormd in hepatocyten en wordt niet waargenomen in plasma. De belangrijkste (> 90%) metaboliet, GS-331007, is inactief en wordt gevormd via opeenvolgende en parallelle routes naar de vorming van de actieve metaboliet. Absorptie De farmacokinetische eigenschappen van sofosbuvir en de belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 werden bepaald bij gezonde volwassen proefpersonen en bij proefpersonen met chronische hepatitis C. Na orale toediening werd sofosbuvir snel geabsorbeerd en piekplasmaconcentraties werden 0,5-2 uur na toediening waargenomen, ongeacht het dosisniveau. De piekplasmaconcentratie van GS-331007 werd 2 tot 4 uur na toediening waargenomen. Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse van genotype 1 tot 6 met HCV geïnfecteerde proefpersonen (n = 986) was de steady-state AUC0-24 van sofosbuvir en GS-331007 1.010 ng • uur / ml en 7.200 ng • uur / ml. Vergeleken met gezonde proefpersonen (n = 284) was de AUC0-24 van sofosbuvir en GS-331007 respectievelijk 57% hoger en 39% lager bij met HCV geïnfecteerde proefpersonen. Effecten van voedselinname In vergelijking met vasten vertraagde toediening van een enkele dosis sofosbuvir met een gestandaardiseerde vetrijke maaltijd de absorptie van sofosbuvir. De mate van absorptie van sofosbuvir nam ongeveer 1,8 maal toe, met een beperkt effect op de piekconcentratie. Blootstelling aan GS- 331007 werd niet veranderd in aanwezigheid van een vetrijke maaltijd. Verdeling Sofosbuvir is geen substraat voor hepatische opnametransporters, het organische aniontransporterende polypeptide (organisch anion-transporterend polypetide, OATP) 1B1 of 1B3 en de organische kationtransporter (organische kationentransporteur, OCT) 1. Hoewel onderhevig aan actieve tubulaire secretie, is GS-331007 geen substraat van renale transporters zoals organische aniontransporters (organische aniontransporteur, OAT) 1 of 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP of MATE1. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van de geneesmiddeltransporters P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 en OCT1. GS-331007 is geen remmer van OAT1, OCT2 en MATE1. Sofosbuvir is voor ongeveer 85% gebonden aan humane plasma-eiwitten (gegevens ex vivo) en de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie in het bereik van 1 mcg/ml tot 20 mcg/ml. Eiwitbinding van GS-331007 in menselijk plasma was minimaal. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [14C]-sofosbuvir bij gezonde proefpersonen, de bloed-tot-plasmaverhouding van 14C-radioactiviteit was ongeveer 0,7. Biotransformatie Sofosbuvir wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever om het farmacologisch actieve nucleoside-analogon trifosfaat GS-461203 te vormen. De metabole activeringsroute omvat sequentiële hydrolyse van het carbonzuuresterresidu, gekatalyseerd door de menselijke enzymen cathepsine A (CatA) of carboxylesterase 1 (CES1). de splitsing van fosforamidaat door het HINT1-eiwit (histidine triade nucleotide-bindend eiwit 1) gevolgd door fosforylering door de pyrimidine-nucleotidebiosyntheseroute. Defosforylering induceert de vorming van de nucleosidemetaboliet GS-331007, die niet effectief opnieuw kan worden gefosforyleerd en geen anti-HCV-activiteit heeft. in vitro. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen substraten of remmers van de enzymen UGT1A1 of CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [14C]-sofosbuvir waren sofosbuvir en GS-331007 respectievelijk verantwoordelijk voor ongeveer 4% en> 90% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling (som van de voor gewicht gecorrigeerde AUC van sofosbuvir en zijn metabolieten ). Eliminatie Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [14C]-sofosbuvir was de gemiddelde totale dosisterugwinning groter dan 92% en omvatte respectievelijk ongeveer 80%, 14% en 2,5% door terugwinning in urine, in feces en uitgeademde lucht. Het grootste deel van de dosis sofosbuvir die in de urine werd teruggevonden, was GS-331007 (78%), terwijl 3,5% werd teruggevonden als sofosbuvir. Deze gegevens geven aan dat renale klaring de belangrijkste eliminatieroute van GS-331007 is en dat een hoog percentage actief wordt uitgescheiden. De mediane terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en GS-331007 waren respectievelijk 0,4 en 27 uur. Lineariteit / niet-lineariteit De dosislineariteit van sofosbuvir en zijn belangrijkste metaboliet, GS-331007, werd bepaald bij nuchtere gezonde proefpersonen. De AUC van sofosbuvir en GS-331007 is ongeveer dosisproportioneel in het bereik van 200 mg tot 400 mg. Farmacokinetische eigenschappen in bepaalde populaties Geslacht en etniciteit Er werden geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen op grond van geslacht of etniciteit gevonden voor sofosbuvir en GS-331007. Bejaarden Farmacokinetische populatieanalyse bij met HCV geïnfecteerde proefpersonen toonde aan dat leeftijd in de geanalyseerde leeftijdsgroep (19-75 jaar) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007. Klinische onderzoeken die met sofosbuvir zijn uitgevoerd, omvatten 65 proefpersonen van 65 jaar en ouder. De responspercentages die werden waargenomen bij proefpersonen ouder dan 65 jaar waren vergelijkbaar met die van jongere proefpersonen in alle behandelingsgroepen. Nierfunctiestoornis De farmacokinetiek van sofosbuvir is onderzocht bij HCV-negatieve proefpersonen met een lichte (eGFR ≥50 en 2), matige (eGFR 30 en 2) en ernstige (eGFR 2) nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met ESRD en hemodialyse nodig na een enkele dosis. mg sofosbuvir. Vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie (eGFR> 80 ml/min/1,73 m2) was de AUC0-inf van sofosbuvir respectievelijk 61%, 107% en 171% hoger bij lichte nierinsufficiëntie, matig en ernstig, terwijl de AUC0-inf van GS-331007 was 55%, 88% en 451% hoger. Bij proefpersonen met ESRD was de AUC0-inf van sofosbuvir 28% hoger wanneer sofosbuvir 1 uur vóór hemodialyse werd toegediend en 60% hoger wanneer sofosbuvir 1 uur na hemodialyse werd toegediend. betrouwbaar de AUC0-inf van GS-331007 bepalen bij proefpersonen met ESRD. De gegevens wijzen echter op een ten minste 10 maal en 20 maal hogere blootstelling aan GS-331007 bij proefpersonen met ESRD in vergelijking met gezonde proefpersonen wanneer Sovaldi respectievelijk 1 uur vóór of 1 uur na hemodialyse werd toegediend. Door hemodialyse is het mogelijk om met succes de belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 te verwijderen (53% extractiepercentage). Een "hemodialyse" van 4 uur verwijderde ongeveer 18% van de toegediende dosis. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. De veiligheid van Sovaldi is niet vastgesteld bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD (zie rubriek 4.4). ). leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van sofosbuvir is onderzocht na toediening van 400 mg sofosbuvir gedurende 7 dagen bij patiënten met HCV-infectie en matige of ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). In vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie was de AUC0-24 van sofosbuvir respectievelijk 126% en 143% hoger bij matige en ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de AUC0-24 van GS-331007 hoger was dan 18% en 9%. Farmacokinetische populatieanalyse bij met HCV geïnfecteerde proefpersonen toonde aan dat cirrose geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Pediatrische populatie De farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2). Farmacokinetische (welke) / farmacodynamische (welke) relatie Er is aangetoond dat de werkzaamheid, in termen van snelle virologische respons, correleert met blootstelling aan zowel sofosbuvir als GS-331007. Het is echter niet aangetoond dat deze entiteiten algemene surrogaatmarkers voor werkzaamheid (SVR12) zijn bij de therapeutische dosis van 400 mg. In toxicologische onderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden veroorzaakten hoge doses van een 1: 1 diastereo-isomeer mengsel nadelige lever- (hond) en cardiale (rat) effecten en gastro-intestinale reacties (hond). Blootstelling aan sofosbuvir kon niet worden gedetecteerd in onderzoeken met knaagdieren, waarschijnlijk vanwege de hoge esterase-activiteit; de blootstelling aan de belangrijkste metaboliet GS-331007 bij de ongunstige dosis was echter 29 keer (rat) en 123 keer (hond) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir. Lever- en cardiale bevindingen werden niet waargenomen in chronische toxiciteitsstudies bij blootstellingen die 9 keer (rat) en 27 keer (hond) hoger waren dan de klinische blootstelling. Sofosbuvir was niet genotoxisch in een reeks tests in vitro of in vivo inclusief bacteriële mutageniteit, chromosomale aberratie met menselijke perifere bloedlymfocyten en micronucleustest bij muizen in vivo. Carcinogeniteitsstudies bij muizen en ratten duiden niet op carcinogeen potentieel van sofosbuvir toegediend in doses tot 600 mg/kg/dag bij muizen en 750 mg/kg/dag bij ratten. De blootstelling aan GS-331007 was in deze onderzoeken tot 30 keer (muis) en 15 keer (rat) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir had geen effect op de embryofoetale levensvatbaarheid of vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen in ontwikkelingsstudies bij ratten en konijnen. Bij ratten werden geen nadelige effecten op het gedrag, de voortplanting of de ontwikkeling van het nageslacht gemeld. In onderzoeken met konijnen was de blootstelling aan sofosbuvir 9 keer de verwachte klinische blootstelling. Blootstelling aan sofosbuvir kon niet worden bepaald in onderzoeken bij ratten, maar de blootstellingsmarges op basis van de belangrijkste menselijke metaboliet varieerden van 8 tot 28 keer de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir. Van sofosbuvir afgeleid materiaal werd overgebracht via de placenta bij drachtige ratten en in de melk van zogende ratten. Kern van de tablet Mannitol (E421) Microkristallijne cellulose (E460 (i)) Croscarmellosenatrium Colloïdaal watervrij silica (E551) Magnesiumstearaat (E470b) Coatingfilm Polyvinylalcohol (E1203) Titaandioxide (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Geel ijzeroxide (E172) Niet relevant. 3 jaar. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Sovaldi-tabletten zijn verkrijgbaar in flessen van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) met kindveilige sluiting, met 28 filmomhulde tabletten met silicagel-droogmiddel en polyesterspiraal. De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: buitenverpakkingen met 1 fles van 28 filmomhulde tabletten en buitenverpakkingen met 84 (3 flessen van 28) filmomhulde tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT VK EU / 13/1/894/001 043196017 EU / 13/1/894/002 043196029 Datum eerste vergunning: 16 januari 2014 10/2015
Week 12 na transplantatie (pTVR) b
Virologische respons bij evalueerbare proefpersonen 23/37 (62%)
Patiëntenpopulatie (Onderzoeksnummer / naam) Schema / Duur Subgroep Percentages van SVR12 (n/n) Behandelingsnaïef (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 weken Globaal 90% (262/292) Genotype 1a 92% (206/225) Genotype 1b 83% (55/66) Niet cirrotisch 93% (253/273) cirrose 80% (43/54) Niet eerder behandeld en gelijktijdig geïnfecteerd met HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 weken Globaal 76% (87/114) Genotype 1a 82% (74/90) Genotype 1b 54% (13/24) Niet cirrotisch 77% (84/109) cirrose 60% (3/5) Niet eerder behandeld (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 weken Globalec 65% (104/159) Genotype 1ac 69% (84/121) Genotype 1bc 53% (20/38) Niet cirrotisch 68% (100/148)
Cirroticic 36% (4/11)
Patiëntenpopulatie (Onderzoeksnummer / naam) Schema / Duur Subgroep Percentages van SVR12 (n/n) Behandeling Naïef (FISSION) SOF + RBV 12 weken Globaal 95% (69/73) Niet cirrotisch 97% (59/61) cirrose 83% (10/12) Intolerant, niet in aanmerking komend of niet bereid voor behandeling met interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 weken Globaal 93% (101/109) Niet cirrotisch 92% (85/92) cirrose 94% (16/17) Eerder behandeld (FUSION) SOF + RBV 12 weken Globaal 82% (32/39) Niet cirrotisch 90% (26/29) cirrose 60% (6/10) Behandeling Naïef (VALENCE) SOF + RBV 12 weken Globaal 97% (31/32) Niet cirrotisch 97% (29/30) cirrose 100% (2/2) Eerder behandeld (VALENCE) SOF + RBV 12 weken Globaal 90% (37/41) Niet cirrotisch 91% (30/33) cirrose 88% (7/8) Eerder behandeld (FUSION) SOF + RBV 16 weken Globaal 89% (31/35) Niet cirrotisch 92% (24/26) cirrose 78% (7/9) Niet eerder behandeld en gelijktijdig geïnfecteerd met HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 weken Globaal 88% (23/26) Niet cirrotisch 88% (22/25) cirrose 100% (1/1) Eerder behandeld en mede-geïnfecteerd met HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 weken Globalea 93% (14/15) Geen cirrose 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Niet eerder behandeld (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 weken Globaal 96% (25/26) c Eerder behandeld (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 weken Globaal 96% (22/23) Niet cirrotisch 100% (9/9)
cirrose 93% (13/14)
Patiëntenpopulatie (Onderzoeksnummer / naam) Schema / Duur Subgroep Percentages van SVR12 (n/n) Behandeling Naïef (FISSION) SOF + RBV 12 weken Globaal 56% (102/183) Niet cirrotisch 61% (89/145) cirrose 34% (13/38) Intolerant, niet in aanmerking komend of niet bereid voor behandeling met interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 weken Globaal 61% (60/98) Niet cirrotisch 68% (57/84) cirrose 21% (3/14) Eerder behandeld (FUSION) SOF + RBV 12 weken Globaal 30% (19/64) Niet cirrotisch 37% (14/38) cirrose 19% (5/26) Eerder behandeld (FUSION) SOF + RBV 16 weken Globaal 62% (39/63) Niet cirrotisch 63% (25/40) cirrose 61% (14/23) Behandeling Naïef (VALENCE) SOF + RBV 24 weken Globaal 93% (98/105) Niet cirrotisch 94% (86/92) cirrose 92% (12/13) Eerder behandeld (VALENCE) SOF + RBV 24 weken Globaal 77% (112/145) Niet cirrotisch 85% (85/100) cirrose 60% (27/45) Niet eerder behandeld en gelijktijdig geïnfecteerd met HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 weken Globaal 67% (28/42) Niet cirrotisch 67% (24/36) cirrose 67% (4/6) Eerder behandeld en mede-geïnfecteerd met HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 weken Globalea 92% (12/13) Geen cirrose 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Niet eerder behandeld (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 weken Globalec 97% (38/39) Eerder behandeld (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 weken Globaal 83% (20/24) Niet cirrotisch 83% (10/12)
cirrose 83% (10/12)
Patiëntenpopulatie (Onderzoeksnummer / naam) Schema / Duur Subgroep Percentages van SVR12 (n/n) Behandelingsnaïef (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 weken Globaal 97% (34/35) Niet cirrotisch 100% (33/33)
cirrose 50% (1/2)
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
06.2 Incompatibiliteit
06.3 Geldigheidsduur
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE
12.0 VOOR RADIO DRUGS, VERDERE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER EXEMPOIRE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE