Actieve ingrediënten: Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovirdisoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Eviplera gebruikt? Waar is het voor?
Eviplera bevat drie werkzame stoffen die worden gebruikt om infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) te behandelen:
- emtricitabine, een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI).
- rilpivirine, een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).
- tenofovirdisoproxil, een nucleotide reverse transcriptaseremmer (NtRTI).
Elk van deze werkzame stoffen, ook wel antiretrovirale geneesmiddelen genoemd, werkt door te interfereren met een enzym (een eiwit dat 'reverse transcriptase' wordt genoemd) dat essentieel is voor de reproductie van het virus.
Eviplera vermindert de hoeveelheid hiv in het lichaam, verbetert op deze manier het immuunsysteem en vermindert het risico op het ontwikkelen van hiv-gerelateerde ziekten.
Eviplera is een behandeling voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij volwassenen van 18 jaar en ouder.
Contra-indicaties Wanneer Eviplera niet mag worden gebruikt
Neem Eviplera niet in
- Als u allergisch bent voor emtricitabine, rilpivirine, tenofovirdisoproxil of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Als dit op u van toepassing is, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
- Als u momenteel een van deze geneesmiddelen gebruikt:
- carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital en fenytoïne (geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen en epileptische aanvallen te voorkomen)
- rifampicine en rifapentine (gebruikt om sommige bacteriële infecties zoals tuberculose te behandelen)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol en esomeprazol (protonpompremmers die worden gebruikt om maagzweren, brandend maagzuur en zure oprispingen te voorkomen en te behandelen)
- dexamethason (een corticosteroïd gebruikt om ontstekingen te behandelen en het immuunsysteem te onderdrukken) oraal ingenomen of geïnjecteerd (behalve voor behandeling met een enkelvoudige dosis)
- producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (een kruidengeneesmiddel voor depressie en angst)
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Eviplera inneemt
U moet door uw arts worden opgevolgd terwijl u Eviplera gebruikt.
- U kunt nog steeds hiv doorgeven terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt verminderd door het effect van antiretrovirale therapie. Bespreek met uw arts de nodige voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat u de infectie op andere mensen overdraagt.Dit geneesmiddel geneest de hiv-infectie niet. U kunt tijdens het gebruik van Eviplera nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met een hiv-infectie.
- Vertel het uw arts als u een nierziekte heeft gehad of als uit onderzoeken nierproblemen zijn gebleken. Eviplera kan de nieren aantasten. Voordat u met de behandeling begint en tijdens de behandeling, kan uw arts bloedonderzoeken laten uitvoeren om uw nierfunctie te meten. Eviplera wordt niet aanbevolen als u een matige tot ernstige nierziekte heeft.
Eviplera mag niet worden ingenomen met andere geneesmiddelen die de nieren kunnen beschadigen (zie Andere geneesmiddelen en Eviplera). Als dit onvermijdelijk is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
- Vertel het uw arts als u een voorgeschiedenis heeft van een leverziekte, waaronder hepatitis. HIV-geïnfecteerde patiënten met een leverziekte (inclusief chronische hepatitis B of C) die worden behandeld met antiretrovirale middelen hebben een hoger risico op ernstige complicaties en mogelijk fataal voor de lever. Als u hepatitis B heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen welk behandelingsschema voor u het beste is.Twee van de werkzame stoffen in Eviplera (tenofovirdisoproxil en emtricitabine) vertonen enige activiteit tegen het hepatitis B-virus.lever of chronische hepatitis B-infectie, uw arts kan bloedonderzoeken laten uitvoeren om de leverfunctie te controleren.
Als u hepatitis B heeft, kunnen uw leverproblemen verergeren nadat u bent gestopt met het innemen van Eviplera. Het is belangrijk om niet te stoppen met het innemen van Eviplera zonder met uw arts te overleggen: zie rubriek 3, Stop niet met het innemen van Eviplera.
- Vertel het uw arts onmiddellijk en stop met het innemen van Eviplera als u huiduitslag krijgt met de volgende symptomen: koorts, blaren, rode ogen en zwelling van het gezicht, de mond of het lichaam. Deze reactie kan ernstig of mogelijk levensbedreigend worden. Vertel het uw arts als u ouder bent dan 65 jaar. Eviplera is niet onderzocht bij voldoende patiënten ouder dan 65 jaar. Als u ouder bent dan 65 jaar en Eviplera heeft gekregen, zal uw arts u nauwlettend in de gaten houden.
Tijdens het gebruik van Eviplera
Wanneer u begint met het innemen van Eviplera, wees dan voorzichtig met:
- tekenen van ontsteking of infectie
- botproblemen
Als u een van deze symptomen opmerkt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Eviplera veranderen?
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen en kruidengeneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- Alle andere geneesmiddelen die:
- emtricitabine
- rilpivirine
- tenofovirdisoproxil
- tenofoviralafenamide
- andere antivirale geneesmiddelen die lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten
Eviplera kan een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen. Bijgevolg kan de hoeveelheid Eviplera of de andere geneesmiddelen in het bloed worden gewijzigd. Dit kan ervoor zorgen dat medicijnen niet goed werken of kunnen de bijwerkingen verergeren. In sommige gevallen kan het nodig zijn dat uw arts uw dosis aanpast of uw bloedspiegels controleert.
- Geneesmiddelen die de nieren kunnen beschadigen, zoals:
- aminoglycosiden (zoals streptomycine, neomycine en gentamicine), vancomycine (voor bacteriële infecties)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (voor virale infecties)
- amfotericine B, pentamidine (voor schimmelinfecties)
- interleukine-2, ook wel aldesleukine genoemd (voor de behandeling van kanker)
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, gebruikt om bot- of spierpijn te verlichten)
- Geneesmiddelen die didanosine bevatten (tegen hiv-infectie): Het gebruik van Eviplera met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan het niveau van didanosine in het bloed verhogen en kan het aantal CD4-cellen verlagen.Wanneer geneesmiddelen die tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine bevatten samen werden ingenomen, zijn er zeldzame meldingen van ontsteking van de alvleesklier en lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed), wat soms de dood tot gevolg heeft. geneesmiddelen die worden gebruikt voor HIV-infectie).
- Andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor HIV-infectie: niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's). Eviplera bevat een NNRTI (rilpivirine) en mag daarom niet worden gecombineerd met andere geneesmiddelen van dit type. Uw arts zal het gebruik van een ander geneesmiddel beoordelen. vereist.
- Rifabutine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om sommige bacteriële infecties te behandelen. Dit geneesmiddel kan de hoeveelheid rilpivirine (een bestanddeel van Eviplera) in het bloed verlagen.Het kan zijn dat uw arts u een extra dosis rilpivirine moet geven om een hiv-infectie te behandelen (zie rubriek 3 Hoe neemt u Eviplera in)
- Antibiotica voor de behandeling van bacteriële infecties, waaronder tuberculose, die:
- claritromycine
- erytromycine Deze geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid rilpivirine (een bestanddeel van Eviplera) in het bloed verhogen. Het kan zijn dat uw arts uw antibioticadosis moet wijzigen of u een ander antibioticum moet geven.
- Geneesmiddelen tegen maagzweren, brandend maagzuur of zure oprispingen, zoals:
- antacida (aluminium/magnesiumhydroxide of calciumcarbonaat)
- H2-antagonisten (famotidine, cimetidine, nizatidine of ranitidine) Deze geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid rilpivirine (een bestanddeel van Eviplera) in het bloed verlagen. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt, zal uw arts u een ander geneesmiddel voor maagzweren, brandend maagzuur of zure oprispingen geven, of u adviseren hoe en wanneer u dat geneesmiddel moet innemen.
- Als u een antacidum gebruikt (zoals geneesmiddelen die magnesium of kalium bevatten), neem deze dan ten minste 2 uur vóór of ten minste 4 uur na Eviplera in (zie rubriek 3 Hoe neemt u Eviplera in).
- Als u een H2-antagonist gebruikt (ook gebruikt om maagzuur of zure refluxziekte te behandelen), neem deze dan ten minste 12 uur vóór of ten minste 4 uur na Eviplera H2-antagonisten mogen slechts eenmaal per dag worden ingenomen samen met Eviplera H2-antagonisten mag niet tweemaal per dag worden ingenomen. Raadpleeg uw arts voor een alternatief doseringsschema (zie rubriek 3 Hoe neemt u Eviplera in).
- Methadon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om opiaatverslaving te behandelen, aangezien uw arts mogelijk de dosis methadon moet aanpassen.
- Dabigatran etexilaat, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hartproblemen te behandelen, aangezien uw arts mogelijk de concentraties van dit geneesmiddel in uw bloed moet controleren.
Vertel het uw arts als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Stop niet met de behandeling zonder contact op te nemen met uw arts.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
- Vrouwen mogen niet zwanger zijn tijdens het gebruik van Eviplera.
- Gebruik effectieve anticonceptie tijdens het gebruik van Eviplera.
- Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent. Zwangere vrouwen mogen Eviplera niet gebruiken, tenzij hun arts samen met hen beslist dat dit absoluut noodzakelijk is. Uw arts zal met u de mogelijke voordelen en risico's voor u en uw kind van het gebruik van Eviplera bespreken.
- Als u Eviplera al heeft gebruikt tijdens uw zwangerschap, kan uw arts regelmatig bloedonderzoeken en andere diagnostische tests vragen om de ontwikkeling van de baby te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, waren de voordelen van hiv-bescherming groter dan het risico op bijwerkingen.
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Eviplera:
- De reden is dat de werkzame stof van dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
- Als u een met hiv geïnfecteerde vrouw bent, wordt aangeraden geen borstvoeding te geven om te voorkomen dat het hiv-virus via de melk op de baby wordt overgedragen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet en bedien geen machines als u zich moe, slaperig of duizelig voelt na het innemen van uw geneesmiddel. Eviplera bevat lactose en geeloranje aluminiumlak (E110)
- Vertel het uw arts als u een lactose-intolerantie of andere suikers heeft. Eviplera bevat lactosemonohydraat. Als u lactose-intolerant bent of als uw arts u heeft verteld dat u andere suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- Vertel het uw arts als u een "allergie heeft voor geeloranje aluminiumlak (E110). Eviplera bevat geeloranje aluminiumlak, ook wel "E110" genoemd, dat allergische reacties kan veroorzaken.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Eviplera te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De gebruikelijke dosering is één tablet per dag, oraal in te nemen. De tablet moet met voedsel worden ingenomen. Dit is belangrijk om de juiste niveaus van het actieve ingrediënt in het lichaam te bereiken.
Een voedingsdrank alleen vervangt geen voedsel.
Slik de tablet heel door met wat water.
De tablet niet kauwen, fijnmaken of breken, anders wordt de manier waarop het geneesmiddel in uw lichaam wordt afgegeven, beïnvloed.
Als uw arts besluit om te stoppen met een van de componenten van Eviplera of de dosis van Eviplera te wijzigen, kunt u emtricitabine, rilpivirine en/of tenofovirdisoproxil afzonderlijk krijgen of samen met andere geneesmiddelen om een hiv-infectie te behandelen.
Als u een antacidum gebruikt, zoals geneesmiddelen die magnesium of kalium bevatten. Neem het ten minste 2 uur vóór of ten minste 4 uur na Eviplera in.
Als u een H2-antagonist gebruikt, zoals famotidine, cimetidine, nizatidine of ranitidine. Neem het ten minste 12 uur vóór of ten minste 4 uur na Eviplera in. H2-antagonisten kunnen slechts eenmaal per dag samen met Eviplera worden ingenomen. H2-antagonisten mogen niet tweemaal per dag worden ingenomen. Praat met uw arts over een alternatief doseringsschema.
Als u rifabutine gebruikt. Het kan zijn dat uw arts u een extra dosis rilpivirine moet geven. Neem uw tablet rilpivirine in op hetzelfde moment dat u Eviplera inneemt. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Eviplera in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Eviplera overslaat.
Als u een dosis bent vergeten:
- Als u dit merkt binnen 12 uur na het tijdstip waarop u Eviplera gewoonlijk inneemt, moet u de tablet zo snel mogelijk innemen. Neem de tablet altijd met voedsel in. Daarna neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk.
- Als u dit merkt na 12 uur of meer vanaf het tijdstip waarop u Eviplera gewoonlijk inneemt, neem dan de gemiste dosis niet in. Wacht en neem uw volgende dosis met voedsel in op het gebruikelijke tijdstip.
Als braken optreedt binnen 4 uur na inname van Eviplera, neem dan nog een tablet met voedsel in. Als u meer dan 4 uur na het innemen van Eviplera moet overgeven, mag u geen nieuwe tablet innemen tot uw volgende normaal geplande tablet. Stop niet met het innemen van Eviplera.
Stop niet met het innemen van Eviplera zonder met uw arts te overleggen.
Het stoppen van de behandeling met Eviplera kan uw reactie op een volgende behandeling ernstig beïnvloeden.Als uw behandeling met Eviplera om welke reden dan ook wordt stopgezet, neem dan contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Eviplera-tabletten. Uw arts kan u de componenten van Eviplera geven. problemen, of om de dosis aan te passen.
Als de voorraden Eviplera bijna op raken, vraag dan meer van uw arts of apotheker. Dit is erg belangrijk omdat de hoeveelheid virus kan toenemen als het geneesmiddel zelfs voor een korte tijd wordt stopgezet. Het virus kan moeilijker te behandelen worden.
Als u zowel een hiv- als een hepatitis B-infectie heeft, is het vooral belangrijk om de behandeling met Eviplera niet te stoppen zonder eerst contact op te nemen met uw arts. Sommige patiënten hebben een verslechtering van hun hepatitis ervaren, zoals blijkt uit symptomen of bloedonderzoek na het stoppen met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat (twee van de drie werkzame stoffen in Eviplera). Als Eviplera wordt gestopt, kan uw arts u adviseren de behandeling met hepatitis B te hervatten.Het kan nodig zijn om gedurende 4 maanden na het stoppen van de behandeling bloedonderzoek te doen om de leverfunctie te controleren. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stopzetting van de behandeling niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot verergering van hepatitis, wat levensbedreigend kan zijn.
Meld uw arts onmiddellijk alle nieuwe of ongebruikelijke symptomen die worden waargenomen na het stoppen van de behandeling, met name symptomen die normaal gesproken gepaard gaan met een hepatitis B-infectie.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Eviplera heeft ingenomen?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis Eviplera heeft ingenomen, heeft u mogelijk een verhoogd risico om de mogelijke bijwerkingen van dit geneesmiddel te krijgen (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
Neem direct contact op met uw arts of de dichtstbijzijnde alarmcentrale. Neem het flesje tabletten mee, zodat u gemakkelijk kunt omschrijven wat u heeft ingenomen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Eviplera
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Mogelijke bijwerkingen: Vertel het uw arts onmiddellijk
- Lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame maar mogelijk levensbedreigende bijwerking van sommige hiv-geneesmiddelen. Lactaatacidose komt vaker voor bij vrouwen, vooral als ze overgewicht hebben, en bij mensen met een leverziekte.De volgende symptomen kunnen wijzen op lactaatacidose:
- diepe, snelle ademhaling
- vermoeidheid of slaperigheid
- misselijkheid, braken
- buikpijn
Als u denkt dat u lactaatacidose heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie (aids) en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die optreden bij mensen met een zwak immuunsysteem), kunnen tekenen en symptomen van ontsteking door infecties optreden kort nadat de anti-hiv-behandeling is gestart. vermoedelijk te wijten aan een verbetering van de immuunrespons van het lichaam, waardoor het infecties kan bestrijden die aanwezig kunnen zijn zonder duidelijke symptomen.
Naast opportunistische infecties kunnen auto-immuunziekten (een aandoening die optreedt wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) ook optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie.Auto-immuunziekten kunnen ook optreden vele maanden na het starten van de behandeling. Als u symptomen van infectie of andere symptomen bemerkt, zoals spierzwakte, aanvankelijke zwakte in handen en voeten die naar de romp gaan, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts om de noodzakelijke behandeling te zoeken.
Als u symptomen van een ontsteking of infectie opmerkt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (effecten die optreden bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
- diarree, braken, misselijkheid
- moeite met slapen (slapeloosheid)
- duizeligheid, hoofdpijn
- uitslag
- gevoel van zwakte
Analyses kunnen ook laten zien:
- verlagingen van het fosfaatgehalte in het bloed
- verhoogde niveaus van creatinekinase in het bloed, wat kan leiden tot spierpijn en spierzwakte
- verhoogde niveaus van cholesterol en/of pancreasamylase in het bloed
- verhoogde niveaus van leverenzymen in het bloed
- Vertel het uw arts als een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (effecten die optreden bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
- verminderde eetlust
- depressie en depressieve stemming
- vermoeidheid, slaperigheid
- slaperigheid
- maagpijn, pijn of ongemak, opgeblazen gevoel, droge mond
- abnormale dromen, slaapstoornissen
- spijsverteringsproblemen als gevolg van onwel zijn na de maaltijd, winderigheid (flatulentie)
- huiduitslag (inclusief rode vlekken of puistjes, soms met blaarvorming en zwelling van de huid), dit kunnen allergische reacties, jeuk, verandering van huidskleur met het begin van donkere vlekken zijn
- andere allergische reacties, zoals piepende ademhaling, een opgeblazen gevoel of een licht gevoel in het hoofd
Analyses kunnen ook laten zien:
- verlaagd aantal witte bloedcellen (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
- verlaagd aantal bloedplaatjes (een type bloedcel dat betrokken is bij de bloedstolling)
- afname van hemoglobine in het bloed (laag aantal rode bloedcellen)
- verhoogde vetzuren (triglyceriden), bilirubine of bloedsuiker
- pancreasproblemen
Vertel het uw arts als een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
Soms voorkomende bijwerkingen (effecten die optreden bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
- bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
- buikpijn veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier
- spierafbraak, spierpijn of spierzwakte
- zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel
- tekenen of symptomen van ontsteking of infectie
- ernstige huidreacties waaronder huiduitslag die gepaard gaat met koorts, zwelling en leverproblemen
- schade aan tubulaire cellen van de nieren
Analyses kunnen ook laten zien:
- vermindering van kalium in het bloed
- verhoging van creatinine in het bloed
- veranderingen in urine
- Vertel het uw arts als een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
Zelden voorkomende bijwerkingen (deze effecten treden op bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
- lactaatacidose (zie Mogelijke bijwerkingen; vertel het onmiddellijk aan een arts)
- rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen. Uw arts kan bloedonderzoeken laten uitvoeren om te zien of uw nieren goed werken
- dikke lever
- gele huid en ogen, jeuk of buikpijn veroorzaakt door leverontsteking
- nierontsteking, zware urine en dorst
- verweking van de botten (met botpijn en soms breuken)
- Afbraak van spieren, verweking van de botten (met botpijn en soms botbreuken), spierpijn, spierzwakte en verlaagd kalium of fosfaat in het bloed kunnen optreden als gevolg van schade aan de tubulaire cellen van de nieren.
Vertel het uw arts als een van deze bijwerkingen ernstig wordt.
Andere effecten die kunnen optreden tijdens hiv-behandeling
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
- Bot problemen. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatiegeneesmiddelen gebruiken, zoals Eviplera, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Het langdurig innemen van dit soort geneesmiddelen, het gebruik van corticosteroïden, het drinken van alcohol, een zwak immuunsysteem en overgewicht kunnen enkele van de vele risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van deze ziekte. Tekenen van osteonecrose zijn:
- gewrichts-stijfheid
- gewrichtspijnen (vooral in de heupen, knieën en schouders)
- moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt, vertel dit dan aan uw arts.
Tijdens hiv-therapie kan er sprake zijn van een toename van het gewicht en van de bloedlipiden- en glucosespiegels, dit hangt deels samen met het herstel van gezondheid en levensstijl en in het geval van bloedlipiden, soms dezelfde medicijnen als geïndiceerd voor hiv. Uw arts zal controleren op deze veranderingen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en de doos na {EXP}. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.Houd de fles goed gesloten.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Eviplera
- De werkzame stoffen zijn emtricitabine, rilpivirine en tenofovirdisoproxil. Elke Eviplera filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (als hydrochloride) en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
- De andere ingrediënten zijn:
- Tabletkern: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat, met povidon gepregelatineerd maïszetmeel, polysorbaat 20, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat.
- Filmomhulling: hypromellose, indigokarmijn aluminiumlak, lactosemonohydraat, polyethyleenglycol, rood ijzeroxide, geeloranje aluminiumlak (E110), titaandioxide en triacetine.
Hoe ziet Eviplera eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Eviplera filmomhulde tabletten zijn paars-roze, capsulevormig, bedrukt met "GSI" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
Eviplera wordt geleverd in flessen van 30 tabletten en in verpakkingen bestaande uit 3 flessen, elk met 30 tabletten.
Elke fles bevat silicagel als droogmiddel, dat in de fles moet worden bewaard om de tabletten te beschermen.
De silicagel zit in een apart sachet of potje en mag niet worden ingeslikt.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (als hydrochloride) en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
Hulpstoffen met bekende effecten
Elke filmomhulde tablet bevat 277 mg lactosemonohydraat en 4 mcg geeloranje aluminiumlak (E110).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tablet.
Paarsroze, capsulevormige, filmomhulde tablet, 19 mm x 8,5 mm groot, met de inscriptie "GSI" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Eviplera is geïndiceerd voor de behandeling van met humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen zonder bekende resistentiemutaties geassocieerd met non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI)-klasse, tenofovir of emtricitrabine en met een virale belasting ≤ 100.000 hiv-1-RNA kopieën/ml (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Het gebruik van Eviplera moet worden geleid door genotypische analyse van resistentie en/of voorgeschiedenis van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening -
De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring op het gebied van HIV-infectie.
Dosering
volwassenen
De aanbevolen dosis Eviplera is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen. Eviplera moet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Als stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Eviplera geïndiceerd is, of als de dosis moet worden aangepast, zijn er afzonderlijke formuleringen van emtricitabine, rilpivirinehydrochloride en tenofovirdisoproxilfumaraat beschikbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van deze geneesmiddelen.
Als een patiënt een dosis Eviplera heeft overgeslagen binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, moet hij of zij Eviplera zo snel mogelijk met voedsel innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. uur, neem dan niet de gemiste dosis en ga gewoon verder met uw gebruikelijke doseringsschema.
Als een patiënt binnen 4 uur na inname van Eviplera overgeeft, moet hij nog een Eviplera-tablet met voedsel innemen. Als een patiënt meer dan 4 uur na inname van Eviplera overgeeft, hoeft hij geen nieuwe dosis Eviplera in te nemen tot de volgende normaal geplande dosis.
Dosisaanpassing
Als Eviplera gelijktijdig wordt toegediend met rifabutine, wordt aanbevolen om een extra tablet rilpivirine van 25 mg per dag gelijktijdig met Eviplera in te nemen, voor de duur van de gelijktijdige toediening van rifabutine (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Bejaarden
Eviplera is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Eviplera moet met voorzichtigheid worden toegediend aan oudere patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Behandeling met Eviplera veroorzaakte een vroege kleine stijging van de gemiddelde serumcreatininespiegels, die in de loop van de tijd stabiel bleef en als klinisch irrelevant werd beschouwd (zie rubriek 4.8).
Beperkte gegevens uit klinische onderzoeken ondersteunen de eenmaal daagse dosering van Eviplera bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min). Langetermijngegevens over de veiligheid van de emtricitabine- en tenofovirdisoproxilfumaraatcomponenten van Eviplera bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis zijn echter niet geëvalueerd. Daarom mag Eviplera bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Eviplera wordt niet aanbevolen voor patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
leverfunctiestoornis
Er is beperkte informatie over het gebruik van Eviplera bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte (CPT) graad A of B). Er is geen dosisaanpassing van Eviplera nodig bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Eviplera dient met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis Eviplera is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT-graad C) Eviplera wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als de behandeling met Eviplera wordt stopgezet bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en hepatitis B-virus (HBV), moeten deze patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op hepatitis-exacerbaties (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Eviplera moet eenmaal daags oraal met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Het wordt aanbevolen Eviplera in zijn geheel door te slikken met een beetje water. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd, fijngemaakt of gespleten, omdat dit de absorptie van Eviplera kan beïnvloeden.
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Eviplera mag niet samen met de volgende geneesmiddelen worden toegediend, aangezien significante verlagingen van de plasmaconcentraties van rilpivirine kunnen optreden (vanwege inductie van CYP3A-enzymen of verhoogde maag-pH), wat kan leiden tot verlies van het therapeutische effect van Eviplera:
• de anticonvulsiva carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne;
• de antimicrobacteriële middelen rifampicine, rifapentine;
• protonpompremmers, zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• de systemische glucocorticoïde dexamethason, behalve als behandeling met een enkelvoudige dosis;
• Sint-janskruid / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Hoewel is aangetoond dat effectieve virussuppressie met antiretrovirale therapie het risico op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een restrisico niet worden uitgesloten. Er moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen om overdracht te voorkomen in overeenstemming met de nationale richtlijnen.
Virologisch falen en ontwikkeling van resistentie
Eviplera is niet onderzocht bij patiënten met eerder virologisch falen bij een andere antiretrovirale therapie. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik ervan te rechtvaardigen bij patiënten bij wie een eerdere NNRTI-behandeling heeft gefaald Het gebruik van Eviplera moet worden gebaseerd op resistentieanalyse en/of een voorgeschiedenis van resistentie (zie rubriek 5.1).
In een gepoolde werkzaamheidsanalyse van de twee klinische fase III-onderzoeken (C209 [ECHO] en C215 [THRIVE]) na 96 weken, werden patiënten behandeld met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat + rilpivirine met een virale belasting bij baseline > 100.000 kopieën hiv-1 RNA/ ml had een groter risico op virologisch falen (17,6% met rilpivirine versus 7,6% met efavirenz) dan patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 hiv-1 RNA-kopieën/ml (5,9% met rilpivirine versus 2,4% met efavirenz). Het percentage virologisch falen bij met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat + rilpivirine behandelde patiënten in week 48 en week 96 was respectievelijk 9,5% en 11,5%, terwijl dat in de emtricitabine/tenofovir-arm disoproxilfumaraat + efavirenz respectievelijk 4,2% en 5,1% was Het verschil tussen rilpivirine en efavirenz in de incidentie van nieuw virologisch falen waargenomen in de analyses van week 48 tot week 96 was niet statistisch significant. Patiënten met een baseline viral load > 100.000 hiv-1 RNA-kopieën/ml die virologisch falen ondervonden, hadden een hogere behandelingsresistentie tegen de NNRTI-klasse. Meer patiënten die virologisch falen ondervonden met rilpivirine, ontwikkelden resistentie geassocieerd met lamivudine/emtricitabine dan degenen die dit ondervonden met efavirenz (zie rubriek 5.1).
Cardiovasculaire effecten
Bij supratherapeutische doses (75 mg en 300 mg eenmaal daags) is rilpivirine in verband gebracht met een verlenging van het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) (zie rubrieken 4.5, 4.8 en 5.2). Rilpivirine in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags is niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op QTc. Eviplera moet met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer het wordt toegediend met geneesmiddelen met een bekend risico op torsade de pointes.
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat, tenofoviralafenamide of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Eviplera dient niet gelijktijdig te worden toegediend met rilpivirinehydrochloride, tenzij dit nodig is voor dosisaanpassing bij dosering met rifabutine (zie rubrieken 4.2 en 4.5).Eviplera dient niet gelijktijdig te worden toegediend met adefovirdipivoxil (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen omdat de blootstelling aan didanosine significant toeneemt na gelijktijdige toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen toeneemt (zie rubriek 4.5). gemeld.
Nierfunctiestoornis
Eviplera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Na het starten van meerdere of hooggedoseerde niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zijn gevallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat en die risicofactoren hadden voor nierdisfunctie. NSAID's, dient de nierfunctie adequaat te worden gecontroleerd.
Gevallen van nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (inclusief Fanconi-syndroom) zijn gemeld bij het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
Het meten van de creatinineklaring wordt aanbevolen bij alle patiënten voordat de behandeling met Eviplera wordt gestart en de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) dient te worden gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden in patiënten zonder nierrisicofactoren. Bij patiënten met een risico op nierinsufficiëntie is frequentere controle van de nierfunctie vereist.
Als serumfosfaat bloedglucose en kalium en glucose in de urine is (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Aangezien Eviplera een combinatiegeneesmiddel is en het dosisinterval van de afzonderlijke componenten niet kan worden gewijzigd, moet de behandeling met Eviplera worden gestaakt bij patiënten met een bevestigde creatinineklaring van minder dan 50 ml/min of met een verlaging van het serumfosfaatgehalte tot
Effecten op het bot
Een deelonderzoek uitgevoerd door dual-energy röntgenabsorptiometrie (dubbele energie x-ray absorptiometrie, DEXA) voor beide fase III-onderzoeken (C209 en C215) evalueerde het effect van rilpivirine in vergelijking met de controle, in het algemeen en volgens het basislijnschema, op veranderingen in dichtheid
bot mineraal (Bot mineraal dichtheid, BMD) en botmineraalgehalte (botmineraalgehalte, BMC) van het hele organisme in week 48 en week 96. De DEXA-substudies toonden aan dat de lichte maar statistisch significante verlagingen van de BMD en BMC van het hele organisme vanaf baseline vergelijkbaar waren voor rilpivirine en controle in week 48 en week 96. Er waren geen verschillen in verandering ten opzichte van baseline in BMD en BMC van het hele lichaam voor rilpivirine vergeleken met controle in de totale populatie en bij patiënten die werden behandeld met een achtergrondregime dat tenofovirdisoproxilfumaraat omvat.
In een 144 weken durende gecontroleerde studie waarin tenofovirdisoproxilfumaraat werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werden in beide groepen lichte dalingen van de BMD van de heup en de wervelkolom waargenomen. baseline in botbiomarkers waren significant hoger in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat in week 144. De afname van de heup-BMD was significant hoger in deze groep, tot week 96. Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of bewijs van relevante botafwijkingen na 144 weken behandeling.
In andere onderzoeken (prospectief en cross-sectioneel) werden de meest opvallende dalingen van de BMD waargenomen bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat als onderdeel van een regime dat een gebooste proteaseremmer bevatte. Alternatieve behandelingsschema's moeten worden overwogen voor patiënten met osteoporose die een hoog risico op fracturen hebben.
Botafwijkingen (die zelden leiden tot fracturen) kunnen in verband worden gebracht met proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8). Als botafwijkingen worden vermoed, moet passend overleg worden gezocht.
HIV-patiënten met gelijktijdige infectie met het hepatitis B- of C-virus
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een verhoogd risico op ernstige en levensbedreigende leverbijwerkingen.
Artsen dienen de huidige therapeutische richtlijnen te raadplegen voor de optimale behandeling van hiv-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante samenvatting van de productkenmerken van deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera zijn niet vastgesteld voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir, afzonderlijk en in combinatie, bleken werkzaam te zijn tegen HBV in farmacodynamische onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan stopzetting van de behandeling met Eviplera gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV die de toediening van Eviplera hebben stopgezet, moeten nauwlettend worden gecontroleerd met een opvolgen zowel klinisch als laboratorium, gedurende ten minste enkele maanden na stopzetting van de behandeling Indien nodig kan hervatting van de behandeling met hepatitis B gerechtvaardigd zijn Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt het stoppen van de behandeling niet aanbevolen aangezien exacerbatie van hepatitis na behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera zijn niet vastgesteld bij patiënten met een onderliggende significante leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis Emtricitabine wordt niet significant gemetaboliseerd door leverenzymen, daarom moet het effect van een mogelijke leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing van rilpivirinehydrochloride nodig bij patiënten met lichte of matige leverfunctiestoornis (CPT-graad A of B) Rilpivirinehydrochloride is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (CPT-graad C) De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis en voor deze patiënten is geen dosisaanpassing vereist.
Het is onwaarschijnlijk dat een dosisaanpassing van Eviplera nodig is bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Eviplera moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (CPT-graad B) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT-graad C).
Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, tijdens antiretrovirale combinatietherapie (combinatie antiretrovirale therapie, CART) laten een toename zien in de frequentie van leverfunctieafwijkingen en moeten worden gecontroleerd volgens de gebruikelijke klinische praktijk. Als bij dergelijke patiënten een verergering van de leverziekte optreedt, dient de behandeling te worden gestaakt of gestaakt.
Ernstige huidreacties
Gevallen van ernstige huidreacties met systemische symptomen, waaronder maar niet beperkt tot huiduitslag die gepaard gaat met koorts, blaren, conjunctivitis, angio-oedeem, verhoogde leverfunctiewaarden en/of eosinofilie, zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met Eviplera. stopzetting van Eviplera. Zodra ernstige huid- en/of slijmvliesreacties worden waargenomen, moet de behandeling met Eviplera worden stopgezet en moet een passende therapie worden gestart.
Gewicht en metabole parameters
Tijdens antiretrovirale therapie kan een toename van het gewicht en de bloedspiegels van lipiden en glucose optreden. Dergelijke veranderingen kunnen gedeeltelijk verband houden met ziektebeheersing en levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs van een behandeleffect, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat dit verband houdt met een bepaalde behandeling. Voor de controle van de bloedlipiden- en glucosespiegels wordt verwezen naar de vastgestelde richtlijnen voor de behandeling van HIV. Aandoeningen van het vetmetabolisme moeten op een klinisch geschikte manier worden behandeld.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in de baarmoeder
Nucleos(t)idische analogen kunnen de mitochondriale functie in verschillende mate beïnvloeden, het meest uitgesproken met stavudine, didanosine en zidovudine. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfunctie bij blootgestelde hiv-negatieve zuigelingen, in de baarmoeder en/of na de geboorte, aan nucleoside-analogen; deze betroffen voornamelijk therapeutische regimes die zidovudine bevatten. De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie) en stofwisselingsstoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze gebeurtenissen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat optredende neurologische aandoeningen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) zijn zelden gemeld. Het is momenteel niet bekend of deze neurologische aandoeningen van voorbijgaande aard of permanent zijn. Met deze resultaten moet rekening worden gehouden voor elk blootgesteld kind in de baarmoeder aan nucleos (t) idische analogen die ernstige klinische manifestaties van onbekende etiologie vertonen, in het bijzonder neurologische manifestaties. Deze resultaten veranderen niets aan de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om verticale overdracht van HIV te voorkomen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie op het moment dat CART wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of resterende opportunistische pathogenen optreden, die ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties zijn typisch waargenomen binnen de eerste paar weken of maanden na de start van CART. Relevante voorbeelden hiervan zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie.
Pneumocystis jirovecii. Eventuele ontstekingssymptomen moeten worden geëvalueerd en zo nodig moet een behandeling worden ingesteld.
Het optreden van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gemeld in de context van immuunreactivering; de geregistreerde tijd tot aanvang is echter meer variabel en deze gebeurtenissen kunnen vele maanden na het begin van de behandeling optreden.
osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (inclusief gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, een hogere body mass index), zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan CART. worden geadviseerd om medische hulp in te roepen in het geval van gewrichtsklachten, pijn en stijfheid, of bewegingsproblemen.
Bejaarden
Eviplera is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is een verminderde nierfunctie waarschijnlijker, daarom dient behandeling met Eviplera bij oudere patiënten met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Hulpstoffen
Eviplera bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Eviplera bevat een kleurstof genaamd geeloranje aluminiumlak (E110), die allergische reacties kan veroorzaken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Aangezien Eviplera emtricitabine, rilpivirinehydrochloride en tenofovirdisoproxilfumaraat bevat, kunnen eventuele interacties die met deze werkzame stoffen zijn waargenomen, ook optreden met Eviplera. Interactiestudies met deze werkzame stoffen zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP3A). Geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen daarom de klaring van rilpivirine beïnvloeden (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige therapieën gecontra-indiceerd
Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van Eviplera en CYP3A-inducerende geneesmiddelen resulteert in verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, wat mogelijk kan leiden tot een verlies van de therapeutische werkzaamheid van Eviplera (zie rubriek 4.3).
Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van Eviplera met protonpompremmers resulteert in verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine als gevolg van een verhoogde pH in de maag, wat mogelijk een verlies van het therapeutisch effect van Eviplera zou kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige therapieën niet aanbevolen
Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat of tenofoviralafenamide bevatten. Eviplera mag niet gelijktijdig met rilpivirinehydrochloride worden toegediend, tenzij dit nodig is voor dosisaanpassing bij toediening van rifabutine (zie rubriek 4.2).
Vanwege de overeenkomst met emtricitabine mag Eviplera niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.4).Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met adefovirdipivoxil.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en Tabel 1).
Geneesmiddelen uitgescheiden door de nieren
Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Eviplera met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren om actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhogen. producten.
Het gebruik van Eviplera moet worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2 (ook aldesleukine genoemd).
Andere NNRTI's
Gelijktijdige toediening van Eviplera met andere NNRTI's wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige therapieën waarvoor voorzichtigheid geboden is
Remmers van cytochroom P450-enzymen
Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van Eviplera met geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A-enzymen remmen, de plasmaconcentraties van rilpivirine verhoogt.
Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen
Eviplera moet met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer het wordt gegeven samen met een geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes.Er is beperkte informatie beschikbaar over de mogelijke farmacodynamische interacties tussen rilpivirine en geneesmiddelen die het QTc-interval van het elektrocardiogram verlengen. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen werd aangetoond dat supratherapeutische doses rilpivirine (75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags) het ECG QTc-interval verlengen (zie rubriek 5.1).
P-glycoproteïnesubstraten
Rilpivirine remt in vitro glycoproteïne P (IC50 gelijk aan 9,2 mcM). In een klinische studie had rilpivirine geen significant effect op de farmacokinetiek van digoxine. Het kan echter niet volledig worden uitgesloten dat rilpivirine de blootstelling aan andere geneesmiddelen die door P-glycoproteïne worden getransporteerd en gevoeliger voor intestinale P-glycoproteïneremming (bijv. dabigatran etexilaat) kan verhogen.
Rilpivirine is een remmer in vitro van de MATE-2K transportband, met een IC50 van
Andere interacties
Interacties tussen Eviplera of zijn enkelvoudige component(en) en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden weergegeven in tabel 1 hieronder ("toename wordt aangeduid als" ↑ ", afname als" ↓ ", geen verandering als" ↔ ").
Tabel 1: Interacties tussen Eviplera of zijn enkelvoudige component(en) en andere geneesmiddelen
NC = niet berekend
1 Dit interactieonderzoek werd uitgevoerd met een dosis rilpivirinehydrochloride die hoger was dan de aanbevolen dosis voor het evalueren van het maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. De aanbevolen dosering is van toepassing op de aanbevolen dosis rilpivirine van 25 mg eenmaal daags.
2 Dit zijn geneesmiddelen die behoren tot klassen waarvoor vergelijkbare interacties kunnen worden verwacht.
3 Dit interactieonderzoek werd uitgevoerd met een dosis rilpivirinehydrochloride die hoger was dan de aanbevolen dosis voor het evalueren van het maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel.
4 De belangrijkste circulerende metaboliet van sofosbuvir.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen
Het gebruik van Eviplera moet gepaard gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiva (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar Eviplera of de componenten ervan bij zwangere vrouwen. Er zijn geen of beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van rilpivirine bij zwangere vrouwen Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten) duiden niet op misvormingen of foetale toxiciteit. tenofovirdisoproxil.
Dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3) met de componenten van Eviplera.
Als voorzorgsmaatregel heeft het de voorkeur om het gebruik van Eviplera tijdens de zwangerschap te vermijden.
Voedertijd
Emtricitabine en tenofovirdisoproxil worden uitgescheiden in de moedermelk. Het is niet bekend of rilpivirine wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Er is onvoldoende informatie over de effecten van Eviplera op pasgeborenen/zuigelingen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Eviplera.
Om overdracht van hiv op pasgeborenen te voorkomen, wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde vrouwen hun pasgeborenen in geen geval borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van Eviplera op de vruchtbaarheid bij mensen Dierstudies wijzen niet op schadelijke effecten van emtricitabine, rilpivirinehydrochloride of tenofovirdisoproxilfumaraat op de vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Eviplera heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten echter worden geïnformeerd dat vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld tijdens behandeling met de componenten van Eviplera (zie rubriek 4.8). Met deze effecten moet rekening worden gehouden bij de beoordeling van de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen -
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De combinatie van emtricitabine, rilpivirine en tenofovirdisoproxilfumaraat werd onderzocht voor elk bestanddeel bij niet eerder behandelde patiënten (fase III-onderzoeken C209 en C215) Het regime met één tablet, Eviplera, werd onderzocht bij patiënten met onderdrukking die eerder waren behandeld met een regime dat een ritonavir bevatte. -versterkte proteaseremmer (fase III-onderzoek GS-US-264-0106) of met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat (fase IIb-onderzoek GS-US-264-0111) Bij niet eerder behandelde patiënten werden de meest gemelde bijwerkingen in overweging genomen mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan rilpivirinehydrochloride en emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat waren misselijkheid (9%), duizeligheid (8%), abnormale dromen (8%), hoofdpijn (6%), diarree (5%) en slapeloosheid (5%) (gepoolde gegevens van klinische fase III-onderzoeken C209 en C215, zie rubriek 5.1) Bij patiënten met virologische onderdrukking die overgingen op Eviple ra, de meest gemelde bijwerkingen, die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met Eviplera, waren vermoeidheid (3%), diarree (3%), misselijkheid (2%) en slapeloosheid (2%) (gegevens na 48 weken van de onderzoeksfase III GS-US-264-0106). In deze onderzoeken bleek het veiligheidsprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat consistent te zijn met het veiligheidsprofiel dat eerder werd ervaren met dezelfde middelen die afzonderlijk samen met andere antiretrovirale middelen werden gegeven.
Bij patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat gebruiken, zijn zeldzame gevallen, nierfunctiestoornis, nierfalen en proximale niertubulopathie (inclusief Fanconi-syndroom), die soms leiden tot botveranderingen (en zelden fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen bij patiënten die Eviplera gebruiken (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan stopzetting van de behandeling met Eviplera gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring, die mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van Eviplera, worden hieronder weergegeven in tabel 2, uitgesplitst naar systeem/orgaanklasse en frequentie Binnen elke klasse worden bijwerkingen gemeld in volgorde van afnemende ernst. Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Tabel 2: Tabel met bijwerkingen van Eviplera op basis van klinische onderzoeken en postmarketingervaring met Eviplera en de afzonderlijke componenten ervan
1 Bijwerking geïdentificeerd voor emtricitabine.
2 Bijwerking vastgesteld voor rilpirivinehydrochloride.
3 Bijwerking geïdentificeerd voor tenofovirdisoproxilfumaraat.
4 Anemie kwam vaak voor en huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) kwam zeer vaak voor bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8, Pediatrische populatie).
5 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Als deze aandoening niet aanwezig is, wordt het niet geacht verband te houden met tenofovirdisoproxilfumaraat.
6 Dit was een zeldzame bijwerking voor tenofovirdisoproxilfumaraat. Het werd ook geïdentificeerd als een bijwerking voor emtricitabine via postmarketingsurveillance, maar werd niet waargenomen in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen of klinische onderzoeken met hiv bij kinderen met emtricitabine. Soms werd de frequentie geschat op basis van een statistische berekening op basis van het totale aantal blootgestelde patiënten aan emtricitabine in deze klinische onderzoeken (n = 1.563).
7 Deze bijwerking werd vastgesteld via postmarketingsurveillance voor Eviplera (vaste-dosiscombinatie), maar werd niet waargenomen in gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken voor Eviplera. De frequentie werd beoordeeld door middel van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken werd blootgesteld aan Eviplera of alle componenten ervan (n = 1.261). Zie rubriek 4.8, Beschrijving van enkele bijwerkingen.
8 Deze bijwerking werd vastgesteld via postmarketingsurveillance voor tenofovirdisoproxilfumaraat. maar werd niet waargenomen tijdens gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of uitgebreide toegangsprogramma's voor tenofovirdisoproxilfumaraat. De frequentie werd bepaald door statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en uitgebreide opnameprogramma's (n = 7.319).
Afwijkingen in laboratoriumanalyse
Lipiden
In gepoolde fase III-onderzoeken C209 en C215, uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten, in de rilpivirine-arm na 96 weken, was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in totaal (nuchter) cholesterol 5 mg/dl HDL-cholesterol (nuchter) van 4 mg/dl , LDL-cholesterol (nuchter) van 1 mg/dL en triglyceriden (nuchter) van -7 mg/dL. In het fase III-onderzoek GS-US-264-0106, uitgevoerd bij patiënten met virologische onderdrukking die overschakelden op Eviplera van een regime met een ritonavir-versterkte proteaseremmer, was na 48 weken de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in totaal (nuchter) cholesterol). -24 mg/dL, HDL-cholesterol (nuchter) -2 mg/dL, LDL-cholesterol (nuchter) -16 mg/dL, en triglyceriden (nuchter) -64 mg/dL.
Beschrijving van enkele bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Aangezien Eviplera nierbeschadiging kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 .). Samenvatting van het veiligheidsprofiel). Proximale niertubulopathie verdween of verbeterde in het algemeen na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat. Bij sommige patiënten verdween de verminderde creatinineklaring echter niet volledig ondanks stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat. De kans is groter dat de functie onvolledig is ondanks het staken van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubriek 4.4).
Interacties met didanosine
Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen aangezien dit resulteert in een 40-60% toename van de systemische blootstelling aan didanosine en kan leiden tot een verhoogd risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.5). Pancreatitis en lactaatacidose, soms fataal, zijn zelden gemeld.
Metabole parameters
Het gewicht en de bloedlipiden- en glucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale therapie (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie op het moment dat CART wordt gestart, kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of resterende opportunistische infecties optreden.Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gemeld, maar de geregistreerde tijd tot aanvang is meer variabel en deze voorvallen kunnen ook vele maanden na het begin van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
osteonecrose
Gevallen van osteonecrose zijn voornamelijk gemeld bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, met voortgeschreden HIV-ziekte en/of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie van dergelijke gevallen is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Ernstige huidreacties
Ernstige huidreacties met systemische symptomen, waaronder huiduitslag die gepaard gaat met koorts, blaarvorming, conjunctivitis, angio-oedeem, verhoogde leverfunctiewaarden en/of eosinofilie zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met Eviplera (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor kinderen onder de 18 jaar. Eviplera wordt niet aanbevolen bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
Wanneer emtricitabine (een van de bestanddelen van Eviplera) werd toegediend aan pediatrische patiënten, werden naast de bijwerkingen die bij volwassenen zijn gemeld, vaker de volgende bijwerkingen waargenomen: anemie kwam vaak voor (9,5%) en kleurverandering van de huid (toegenomen pigmentatie ) kwam zeer vaak (31,8%) voor bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8, Tabel met bijwerkingen).
Andere speciale populaties
Bejaarden
Eviplera is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Oudere patiënten hebben een grotere kans op een verminderde nierfunctie, daarom moet Eviplera met voorzichtigheid worden gebruikt bij de behandeling van deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Aangezien tenofovirdisoproxilfumaraat niertoxiciteit kan veroorzaken, wordt nauwlettende controle van de nierfunctie aanbevolen bij patiënten met een nierfunctiestoornis die met Eviplera worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
patiënten mede-besmet met HIV/HBV of HCV
Het bijwerkingenprofiel van emtricitabine, rilpivirinehydrochloride en tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV/HBV of HIV/HCV was vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen bij patiënten met een HIV-infectie zonder gelijktijdige infectie met HBV. Echter, zoals verwacht bij deze patiëntenpopulatie, kwamen verhogingen van ASAT en ALT vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde populatie.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Klinische en laboratoriumgegevens van hepatitis-exacerbaties zijn verschenen na stopzetting van de behandeling bij met HIV geïnfecteerde patiënten die gelijktijdig met HBV zijn geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering -
Bij overdosering kan een verhoogd risico op bijwerkingen geassocieerd met Eviplera en de afzonderlijke componenten ervan worden waargenomen.
In geval van overdosering is het noodzakelijk om de patiënt te controleren op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en, indien nodig, de gebruikelijke ondersteunende therapie toe te passen, met observatie van de klinische toestand van de patiënt, monitoring van vitale functies en ECG (interval QT) .
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis Eviplera.Tot 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan worden verwijderd door hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine kan worden geëlimineerd door peritoneale dialyse. Aangezien rilpivirine sterk eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat een significante verwijdering van de werkzame stof met dialyse wordt bereikt.
Toediening van actieve kool kan de verwijdering van het niet-geabsorbeerde deel van rilpivirinehydrochloride vergemakkelijken.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR08.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Emtricitabine is een synthetisch nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt omgezet in vivo in de werkzame stof tenofovir, een nucleosidemonofosfaat- (nucleotide)-analoog van adenosinemonofosfaat Zowel emtricitabine als tenofovir hebben een specifieke activiteit tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1 en hiv-2) en het humaan immunodeficiëntievirus hepatitis B.
Rilpivirine is een diarylpyrimidine NNRTI van HIV-1. De activiteit van rilpivirine wordt gemedieerd door niet-competitieve remming van HIV-1 reverse transcriptase (RT).
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om respectievelijk emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. Opleiding in vitro hebben aangetoond dat zowel emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze samen in cellen worden gecombineerd. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen competitief HIV-1 RT, waardoor de DNA-keten wordt verstoord.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij zoogdieren en er is geen bewijs van toxiciteit voor mitochondriën of in vitro geen van beide in levende lijve. Rilpivirine remt de humane cellulaire DNA-polymerasen α en β en mitochondriaal DNA-polymerase γ niet.
Antivirale activiteit in vitro
Synergetische antivirale activiteit in celculturen werd waargenomen met de drievoudige combinatie van emtricitabine, rilpivirine en tenofovir.
De antivirale activiteit van emtricitabine tegen klinische en laboratoriumisolaten van HIV-1 werd geëvalueerd in lymfoblastoïde cellijnen, in de MAGI-CCR5-cellijn en in mononucleaire cellen in perifeer bloed.De effectieve concentratiewaarden van 50% (EC50) voor emtricitabine waren in het bereik van 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabine vertoonde antivirale activiteit in celculturen tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G (EC50-waarden variërend van 0,007 tot 0,075 M) en vertoonde stamspecifieke activiteit tegen HIV-2 (EC50-waarden tussen 0,007 en 1,5 mcM).
In combinatiestudies van emtricitabine geassocieerd met NRTI's (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir en zidovudine), NNRTI (delavirdine, efavirenz, nevirapine en rilpivirine) en PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) en met synergisten.
Rilpivirine vertoonde activiteit tegen wildtype laboratoriumstammen van HIV-1 in een acuut geïnfecteerde T-cellijn, met een mediane EC50 voor HIV-1/IIIB van 0,73 nM (0,27 ng/ml). Hoewel rilpivirine beperkte activiteit vertoonde in vitro voor HIV-2, met EC50-waarden variërend van 2.510 tot 10.830 nM (920 tot 3.970 ng / ml), wordt behandeling van HIV-2-infectie met rilpivirinehydrochloride niet aanbevolen bij gebrek aan klinische gegevens.
Rilpivirine vertoonde ook antivirale activiteit tegen een breed spectrum van primaire HIV-1 isolaten van groep M (subtype A, B, C, D, F, G, H), met EC50-waarden variërend van 0,07 tot 1,01 nM (tussen 0,03 en 0,37 ng/ml) en van groep O primaire isolaten met EC50-waarden tussen 2,88 en 8,45 nM (tussen 1,06 en 3,10 ng/ml).
De antivirale activiteit van tenofovir tegen klinische en laboratoriumisolaten van HIV-1 werd geëvalueerd op lymfoblastoïde cellijnen, primaire monocyten/macrofagen en lymfocyten uit perifeer bloed. De EC50-waarden voor tenofovir lagen binnen het bereik van 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir vertoonde antivirale activiteit op celculturen tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O (EC50-waarden tussen 0,5 en 2,2 mcM) en specifieke activiteit voor de stam tegen HIV-2 (EC50 waarden tussen 1,6 en 5,5 mcM).
In combinatiestudies van NRTI-geassocieerde tenofovir (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine en zidovudine), NNRTI (delavirdine, efavirenz, nevirapine en rilpivirine) en PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, additieven voor ritonavir) werden waargenomen.
Weerstand
Gezien alle beschikbare gegevens in vitro en gegevens afkomstig van niet eerder behandelde patiënten, kunnen de volgende hiv-1-reverse-transcriptaseresistentie-geassocieerde mutaties, indien aanwezig bij baseline, de Eviplera-activiteit beïnvloeden: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L en de combinatie van L100I en K103N.
Een negatief effect van andere met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties dan de hierboven genoemde (bijv. K103N- of L100I-mutaties alleen) kan niet worden uitgesloten, aangezien deze niet zijn onderzocht. in vivo bij voldoende patiënten.
Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dienen resistentieanalyse en/of voorgeschiedenis van resistentie als leidraad te dienen voor het gebruik van Eviplera (zie rubriek 4.4).
In celculturen
In vitro en resistentie tegen emtricitabine of tenofovir is waargenomen bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten als gevolg van de ontwikkeling van de M184V- of M184I-substitutie in RT met emtricitabine of de K65R-substitutie in RT met tenofovir. Daarnaast werd een K70E-substitutie in HIV-1 reverse transcriptase geselecteerd met tenofovir, resulterend in een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, tenofovir en lamivudine. Er zijn geen andere resistentiesequenties voor emtricitabine of tenofovir vastgesteld. Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven vatbaar voor didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine en zidovudine. De K65R-mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteren in verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor lamivudine, emtricitabine en tenofovir.Tenofovirdisoproxilfumaraat moet worden vermeden bij HIV-1-patiënten met de K65R-mutatie. HIV-1-mutanten K65R, M184V en K65R + M184V behouden gevoeligheid voor rilpivirine.
Stammen die resistent zijn tegen rilpivirine zijn geselecteerd in celculturen van wild HIV-1 van verschillende oorsprong en subtypes, evenals NNRTI-resistent HIV-1. De meest waargenomen resistentie-geassocieerde mutaties waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C en M & SUP2;30I.
Bij niet eerder behandelde met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Voor de resistentieanalyses werd een bredere definitie van virologisch falen gebruikt dan voor de primaire werkzaamheidsanalyses In de cumulatieve gepoolde analyse van resistentie in week 96 voor patiënten die rilpivirine in combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, in de eerste 48 weken van deze onderzoeken werd een verhoogd risico op virologisch falen waargenomen bij patiënten in de rilpivirine-arm (11,5% in de rilpivirine-arm en 4,2% in de efavirenz-arm), terwijl lage percentages virologisch falen, vergelijkbaar in de twee behandelingsarmen, werden waargenomen in de week Analyse van 48 tot week 96 (15 patiënten of 2,7% in de rilpivirine-arm en 14 patiënten of 2,6% in de efavirenz-arm) virologisch falen, 5/15 (rilpivirine) en 5/14 (efavirenz) traden op bij patiënten met een virale laad ≤ 100.000 kopieën/ml.
In een 96 weken durende gepoolde resistentieanalyse van patiënten die emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat + rilpivirinehydrochloride gebruikten in klinische fase III-onderzoeken C209 en C215, werden 78 patiënten met virologisch falen waargenomen; informatie over resistentie was beschikbaar voor 71 van deze patiënten. de met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties die zich het meest ontwikkelden bij deze patiënten waren V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y en F227C. De meest voorkomende mutaties waren dezelfde in analyse na 48 en 96 weken. van mutaties V90I en V189I bij baseline had geen invloed op de respons in de onderzoeken De E138K-substitutie kwam vaker voor tijdens behandeling met rilpivirine, vaak in combinatie met de M184I-substitutie 52% van de patiënten met virologisch falen in de rilpivirine-arm ontwikkelde gelijktijdig NNRTI en NRTI-mutaties. NRTI-resistentiegerelateerde reacties die zich tijdens de behandelingsperiode bij 3 of meer patiënten ontwikkelden, waren K65R, K70E, M184V/I en K219E.
Na 96 weken hadden minder patiënten in de rilpivirine-arm en baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml opkomende substituties geassocieerd met rilpivirine-resistentie en/of fenotypische resistentie (7/288) dan patiënten met baseline viral load > 100.000 kopieën/ml (30/ 262). Van de patiënten die resistentie ontwikkelden tegen rilpivirine, hadden 4/7 patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml en 28/30 patiënten met een baseline viral load > 100.000 kopieën/ml kruisresistentie tegen andere NNRTI's.
Bij virologisch onderdrukte met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Studie GS-US-264-0106: Van de 469 patiënten die met Eviplera werden behandeld [317 patiënten schakelden over op Eviplera bij aanvang (Eviplera-arm) en 152 patiënten schakelden over op Eviplera in week 24 (vertraagde overstaparm)], werden in totaal 7 patiënten beoordeeld op de ontwikkeling van resistentie; alle genotypische en fenotypische gegevens waren beschikbaar bij deze patiënten. Na 24 weken stapten twee patiënten over op Eviplera bij aanvang (2 van de 317 patiënten, 0,6%) en één patiënt die het ritonavir-versterkte proteaseremmerregime voortzette [voortzettingsarm] (1 patiënt van 159, 0,6%) ontwikkelde genotypische en/of fenotypische resistentie tegen de onderzoeksgeneesmiddelen. Na week 24 ontwikkelde hiv-1 van 2 andere patiënten in de Eviplera-arm tegen week 48 resistentie (in totaal 4 van de 469 patiënten, 0,9%). De overige 3 patiënten die met Eviplera werden behandeld, vertoonden geen nieuwe resistentie.
De meest voorkomende opkomende resistentiemutaties bij met Eviplera behandelde patiënten waren M184V/I en E138K voor reverse transcriptase. Alle patiënten bleven gevoelig voor tenofovir. Van de 24 met Eviplera behandelde patiënten die reeds bestaande NNRTI-geassocieerde K103N-vervanging in hiv-1 hadden bij aanvang, hadden 17 van de 18 patiënten in de Eviplera-arm en 5 van de 6 patiënten in de voortzettingsarm, na overschakeling op Eviplera, virologische suppressie gehandhaafd gedurende 48 weken en 24 weken behandeling, respectievelijk. Een patiënt met een reeds bestaande K103N-vervanging bij aanvang ondervond virologisch falen en in week 48 trad verdere resistentie op.
Studie GS-US-264-0111: Na 48 weken ontwikkelde zich geen opkomende resistentie bij de 2 patiënten met virologisch falen van degenen die waren overgestapt op Eviplera van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (0 van de 49 patiënten).
Dwarsweerstand:
Er is geen significante kruisresistentie aangetoond tussen hiv-1-varianten die resistent zijn tegen rilpivirine en emtricitabine of tenofovir of tussen varianten die resistent zijn tegen emtricitabine of tenofovir en rilpivirine.
In celculturen
Emtricitabine
Virussen die resistent zijn tegen emtricitabine met de M184V/I-substitutie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven vatbaar voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine.
Virussen met substituties die verminderde gevoeligheid voor stavudine en zidovudine (thymidine-analoogmutaties, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) of didanosine (L74V) geven, bleven vatbaar voor emtricitabine. HIV-1 dat de K103N-substitutie of andere met resistentie geassocieerde substituties voor rilpivirine en andere NNRTI's bevatte, was gevoelig voor emtricitabine.
Rilpivirinehydrochloride
In een pool van 67 recombinante HIV-1-laboratoriumstammen met een resistentie-geassocieerde mutatie in de RT-posities die geassocieerd zijn met resistentie tegen NNRTI's, waaronder de meer algemene K103N en Y181C, vertoonde rilpivirine antivirale activiteit tegen 64 (96%) van deze stammen. - geassocieerde enkelvoudige mutaties gerelateerd aan een verlies van gevoeligheid voor rilpivirine waren: K101P en Y181V/I. De K103N-substitutie alleen resulteerde niet in verminderde gevoeligheid voor rilpivirine, maar de associatie van K103N en L100I resulteerde in een 7-voudige vermindering van de gevoeligheid voor rilpivirine. rilpivirine. In een ander onderzoek resulteerde de Y188L-substitutie in een 9-voudige vermindering van de gevoeligheid voor rilpivirine voor klinische isolaten en 6-voudige voor plaatsgerichte mutanten.
Tenofovirdisoproxilfumaraat
De K65R-substitutie en ook de K70E-substitutie resulteren in verminderde gevoeligheid voor abacavir, didanosine, lamivudine, emtricitabine en tenofovir, maar behouden de gevoeligheid voor zidovudine.
Patiënten met hiv-1 die 3 of meer TAM's hebben die ofwel de M41L- ofwel de L210W-substituties van reverse transcriptase bevatten, hebben een verminderde respons op tenofovirdisoproxilfumaraat aangetoond.
De virologische respons op tenofovirdisoproxilfumaraat was niet verminderd bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die de abacavir/emtricitabine/lamivudine-resistentie-geassocieerde M184V-substitutie tot expressie brachten.
Hiv-1-stammen die de K103N-, Y181C- of rilpivirine-geassocieerde substituties met NNRTI-resistentie bevatten, waren gevoelig voor tenofovir.
Bij patiënten die nog nooit eerder zijn behandeld
Uitkomsten van resistentie, inclusief kruisresistentie tegen andere NNRTI's, bij patiënten die rilpivirinehydrochloride kregen in combinatie met emitricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat in fase III-onderzoeken (gepoolde gegevens van onderzoeken C209 en C215) en die virologisch falen ondervonden, worden gerapporteerd in Tabel 3.
Tabel 3: Fenotypische resultaten van resistentie en kruisresistentie afgeleid van onderzoeken C209 en C215 (gepoolde gegevens) voor patiënten die rilpivirinehydrochloride kregen in combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat in week 96 (gebaseerd op resistentieanalyse)
1 BLVL = Virale belasting bij baseline (baseline virale belasting).
2 Fenotypische resistentie tegen rilpivirine (> 3,7-voudige verandering ten opzichte van controle).
3 Fenotypische resistentie (Antivirogram).
Bij virologisch onderdrukte met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
In onderzoek GS-US-264-0106 was bij 4 van de 469 patiënten die overstapten op Eviplera van een ritonavir-versterkte proteaseremmer, de gevoeligheid voor ten minste één bestanddeel van Eviplera na 48 weken verminderd. de novo emtricitabine/lamivudine werd waargenomen in 4 gevallen en ook tegen rilpivirine in 2 gevallen, resulterend in kruisresistentie tegen efavirenz (2/2), nevirapine (2/2) en etravirine (1/2).
Effecten op het elektrocardiogram
Het effect van rilpivirinehydrochloride in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags op het QTcF-interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over studie met werkzame stof (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 volwassenen gezond, met 13 metingen gedurende 24 Rilpivirinehydrochloride, in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags, wordt niet geassocieerd met klinisch relevante effecten op QTc.
Toen supratherapeutische doses van 75 mg eenmaal daags en 300 mg rilpivirinehydrochloride eenmaal daags bij gezonde volwassenen werden onderzocht, waren de in de tijd overeenkomende maximale gemiddelde verschillen (bovenste 95% betrouwbaarheidslimiet) van het QTcF-interval vergeleken met placebo na correctie op baseline 10,7. en 23,3 msec. Steady-state toediening van rilpivirinehydrochloride 75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags resulteerde in een gemiddelde Cmax van respectievelijk 2,6 en 6,7-voudig, ongeveer hoger dan de gemiddelde steady-state Cmax waargenomen bij de aanbevolen dosis van 25 mg / dag rilpivirinehydrochloride.
Klinische ervaring
Eerder behandelde met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
De werkzaamheid van Eviplera is gebaseerd op analyses van gegevens van 96 weken uit de twee gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken C209 en C215. Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die niet eerder waren behandeld met antivirale middelen werden geïncludeerd (n = 1368) die een plasma hiv-RNA ≥ 5.000 kopieën/ml en gescreend op gevoeligheid voor N(t)-RTI's en op de afwezigheid van specifieke met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties. Studies hebben een identieke opzet, behalve het basisregime (achtergrond regime, BR). Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 om naast een BR rilpivirinehydrochloride 25 mg (n = 686) eenmaal daags of efavirenz 600 mg (n = 682) eenmaal daags te krijgen. In onderzoek C209 (n = 690) was de BR emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat. In onderzoek C215 (n = 678) bestond de BR uit 2 N (t) RTI's gekozen door de onderzoeker: emtricitabine / tenofovirdisoproxilfumaraat (60%, n = 406) of lamivudine / zidovudine (30%, n = 204) of abacavir plus lamivudine (10%, n = 68).
In de gepoolde analyse van C209- en C215-gegevens van patiënten die een achtergrondbehandeling met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat kregen, waren de demografische kenmerken en baselinekenmerken in evenwicht tussen de rilpivirine- en efavirenz-arm.Tabel 4 toont de geselecteerde demografische en baselinekenmerken van de ziekte. HIV-1-RNA was respectievelijk 5,0 en 5,0 log 10 kopieën/ml en de mediane CD4-telling was respectievelijk 247 x106 cellen/l en 261 x106 cellen/l bij patiënten die waren gerandomiseerd om rilpivirine en efavirenz te gebruiken.
Tabel 4: Demografische kenmerken en baselinekenmerken van met HIV-1 geïnfecteerde, nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde volwassen patiënten in onderzoeken C209 en C215 (gepoolde gegevens voor patiënten die rilpivirinehydrochloride of efavirenz in combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat kregen) in week 96.
Een "subgroepanalyse van virologische respons (
Tabel 5. Gerandomiseerde virologische behandelresultaten van onderzoeken C209 en C215 (gepoolde gegevens voor patiënten die rilpivirinehydrochloride of efavirenz in combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat kregen) in week 48 (primair) en week 96.
n = totaal aantal patiënten per behandelgroep.
a ITT TLOVR = tijd tot verlies van virologische respons in de populatie intentie om te behandelen.
b Het verschil in respons is 1% (95% betrouwbaarheidsinterval -3% tot 6%) bij de normale benadering.
c Er waren 17 nieuwe virologische mislukkingen tussen de primaire analyse in week 48 en week 96 (6 patiënten met baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml en 11 patiënten met baseline viral load > 100.000 kopieën/ml).Er waren ook herclassificaties in de primaire analyse in week 48, waarvan de meest voorkomende was van virologisch falen tot stopzetting om redenen die geen verband hielden met AE.
d Er waren 10 nieuwe virologische mislukkingen tussen de primaire analyse in week 48 en week 96 (3 patiënten met baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml en 7 patiënten met baseline viral load > 100.000 kopieën/ml). Er waren ook herclassificaties in de primaire analyse in week 48, waarvan de meest voorkomende was van virologisch falen tot stopzetting om redenen die geen verband hielden met AE.
en bijv. verloren tijdens follow-up, niet-naleving, intrekking van toestemming.
Het is aangetoond dat emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat + rilpivirinehydrochloride niet inferieur is bij het verkrijgen van minder dan 50 kopieën/ml hiv-1-RNA in vergelijking met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat + efavirenz.
De gemiddelde veranderingen in CD4-tellingen vanaf baseline tot week 96 waren respectievelijk +226 x106 cellen/l en +222 x106 cellen/l in de rilpivirine- en efavirenz-armen van patiënten die het kernregime met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat kregen.
Er werden geen nieuwe kruisresistentiepatronen waargenomen in week 96 in vergelijking met week 48. Resistentieresultaten voor patiënten met virologisch falen en fenotypische resistentie, gedefinieerd volgens het protocol in week 96, worden weergegeven in Tabel 6:
Tabel 6: Fenotypische resistentieresultaten van onderzoeken C209 en C215 in week 96 (gebaseerd op resistentieanalyse) (gepoolde gegevens voor patiënten die rilpivirinehydrochloride of efavirenz in combinatie met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat kregen)
Kruisresistentie tegen andere goedgekeurde NNRTI's (etravirine, efavirenz, nevirapine) is over het algemeen waargenomen bij patiënten die niet reageerden op Eviplera en resistentie ontwikkelden tegen Eviplera.
Virologisch onderdrukte met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Studie GS-US-264-0106
De werkzaamheid en veiligheid van het overschakelen van een met ritonavir versterkte proteaseremmer in combinatie naar twee NRTI's naar het regime van één tablet van Eviplera werd bepaald in een gerandomiseerd, open-label onderzoek bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen met virologische onderdrukking. het eerste of tweede antiretrovirale regime zonder eerder virologisch falen, geen huidige of eerdere resistentie tegen een van de drie componenten van Eviplera en met stabiele suppressie (hiv-1 RNA
De behandelresultaten gedurende 24 weken worden weergegeven in Tabel 7.
Tabel 7: Gerandomiseerde behandelresultaten in onderzoek GS-US-264-0106 in week 24
een week 24 venster tussen dag 127 en 210 (inclusief).
b Analyse momentopname.
c Omvat patiënten met hiv-1-RNA ≥ 50 kopieën/ml in het week 24-venster, patiënten die vroegtijdig stopten met hun inname vanwege gebrek aan werkzaamheid of verlies van werkzaamheid, patiënten die hun inname stopten om andere redenen dan een bijwerking of overlijden en die op het moment van stopzetting een virale last van ≥ 50 kopieën/ml hadden.
d Omvat patiënten die op enig moment van dag 1 tot en met week 24 zijn gestopt vanwege bijwerkingen of overlijden en voor wie daarom geen virologische gegevens over de behandeling beschikbaar zijn in het gespecificeerde venster.
e Omvat patiënten die stopten om andere redenen dan bijwerkingen, overlijden of gebrek aan werkzaamheid of verlies van werkzaamheid, dwz intrekking van toestemming, verloren tijdens follow-up enz.
De overstap naar Eviplera was niet-inferieur in de instandhouding van hiv-1-RNA
Van de patiënten in de voortzettingsarm die dit regime 24 weken volhielden en daarna overstapten op Eviplera, had 92% (140/152) hiv-1-RNA
In week 48 had 89% (283/317) van de patiënten die gerandomiseerd waren om over te schakelen op Eviplera bij baseline (Eviplera) hiv-1-RNA
Er waren 7/317 patiënten (2%) in de Eviplera-arm en 6/152 patiënten (4%) in de vertraagde switch-arm die het onderzoeksgeneesmiddel permanent stopten vanwege door de behandeling optredende bijwerkingen (EAET). tot een EAET in de vervolgarm van het basale regime.
Studie GS-US-264-0111
De werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetische eigenschappen van het overschakelen van het regime met één tablet van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil naar het regime van één tablet van Eviplera werden geëvalueerd in een open-label onderzoek bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen met virologische onderdrukking. eerder alleen efavirenz / emtricitabine / tenofovirdisoproxil als eerste hebben gekregen
antiretroviraal regime gedurende ten minste drie maanden en u wilt van regime veranderen vanwege intolerantie voor efavirenz. Patiënten moesten een stabiele virologische suppressie hebben gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan inclusie in de studie, zonder huidige of eerdere resistentie tegen een van de drie componenten van Eviplera en met hiv-1-RNA
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eviplera in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten die voor hiv-1 werden behandeld (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Absorptie
De bio-equivalentie van één Eviplera filmomhulde tablet met één emtricitabine 200 mg harde capsule, één rilpivirine (als hydrochloride) 25 mg filmomhulde tablet en één tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg filmomhulde tablet werd beoordeeld na toediening van een enkelvoudige dosis. aan gezonde proefpersonen in gevoede toestand. Na orale toediening van Eviplera met voedsel wordt emtricitabine snel en uitgebreid geabsorbeerd en worden maximale plasmaconcentraties bereikt binnen 2,5 uur na toediening Maximale tenofovirconcentraties worden waargenomen in plasma binnen 2 uur en maximale plasmaconcentraties van rilpivirine worden gewoonlijk bereikt binnen 4-5 uur Na orale toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat aan met HIV geïnfecteerde patiënten, wordt tenofovirdisoproxilfumaraat snel geabsorbeerd en omgezet in tenofovir. De absolute biologische beschikbaarheid van emtricitabine 200 mg harde capsules werd geschat op 93%. De orale biologische beschikbaarheid van tenofovir uit tenofovirdisoproxilfumaraattabletten in nuchtere patiënten was ongeveer 25% De absolute biologische beschikbaarheid van rilpivirine is niet bekend Toediening van Eviplera aan gezonde volwassen proefpersonen met een lichte maaltijd (390 kcal) of met een standaardmaaltijd (540 kcal) resulteerde in een verhoging blootstelling aan rilpivirine en tenofovir vergeleken met toediening in nuchtere toestand. De Cmax en AUC van rilpivirine stegen met respectievelijk 34% en 9% bij een lichte maaltijd en 26% en 16% bij een standaardmaaltijd. De Cmax en AUC van tenofovir stegen met respectievelijk 12% en 28%, % bij een lichte maaltijd en 32% en 38% bij een standaardmaaltijd. Blootstelling aan emtricitabine werd niet beïnvloed door voedsel.Eviplera moet met voedsel worden toegediend om een optimale absorptie te verzekeren (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Na intraveneuze toediening werd het distributievolume van de afzonderlijke componenten emtricitabine en tenofovir geschat op respectievelijk ongeveer 1.400 ml/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van de afzonderlijke componenten worden emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine en tenofovir wijd verspreid door het lichaam. In vitro binding van emtricitabine aan humane plasma-eiwitten was in vitro ongeveer 99,7% en is voornamelijk albumine Over het tenofovir-concentratiebereik 0,01 tot 25 mcg/ml, binding in vitro plasma-eiwit of serumeiwit tenofovir was respectievelijk minder dan 0,7% en 7,2%.
Biotransformatie
Er is een beperkt metabolisme van emtricitabine. De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep om 3"-sulfoxide-diastereomeren te vormen (ongeveer 9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur om 2" -O-glucuronide te vormen (ongeveer 4% van de dosis). experimenten in vitro geven aan dat rilpivirinehydrochloride voornamelijk oxidatief wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (CYP) 3A-systeem. studies in vitro vastgesteld dat noch tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor CYP450-enzymen. Noch emtricitabine, noch tenofovir remmen in vitro geneesmiddelmetabolisme gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450-isovormen die betrokken zijn bij de biotransformatie van geneesmiddelen. Bovendien remt emtricitabine uridine-5"-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidering, niet.
Eliminatie
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in de urine (ongeveer 86%) en feces (ongeveer 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine wordt in de urine teruggevonden als drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine is gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rilpivirine is ongeveer 45 uur Na orale toediening van een enkele dosis 14C-rilpivirine werd gemiddeld 85% en 6,1% van de radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk feces en urine In feces werd onveranderd rilpivirine goed voor ongeveer 25% van de toegediende dosis. Alleen sporen van onveranderd rilpivirine werden in de urine gevonden (
Tenofovir wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden door zowel filtratie als een actief tubulair transportsysteem (human organic anion transporter 1 [hOAT1]) waarbij ongeveer 70-80% van de dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden na intraveneuze toediening. ongeveer 307 ml/min. De renale klaring werd geschat op ongeveer 210 ml/min, wat hoger is dan de glomerulaire filtratiesnelheid. Dit geeft aan dat actieve tubulaire secretie een belangrijk element is van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening was de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12-18 uur.
Bejaarden
Farmacokinetische populatieanalyses van met HIV geïnfecteerde patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van rilpivirine niet varieerde over de beschouwde leeftijdsgroep (18 tot 78 jaar), met slechts 2 patiënten van 65 jaar of ouder.
Seks
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. Er waren geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van rilpivirine tussen mannen en vrouwen.
etniciteit
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot etniciteit vastgesteld.
Pediatrische populatie
Over het algemeen is de farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) vergelijkbaar met die bij volwassenen. De farmacokinetiek van rilpivirine en tenofovirdisoproxilfumaraat bij kinderen en adolescenten kan niet worden gedaan voor doseringsaanbevelingen voor pediatrische patiënten. wegens onvoldoende gegevens (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Beperkte gegevens uit klinische onderzoeken ondersteunen de eenmaal daagse dosering van Eviplera bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min). Langetermijnveiligheidsgegevens over de emtricitabine- en tenofovirdisoproxilfumaraatcomponenten van Eviplera zijn echter niet geëvalueerd bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis mag Eviplera daarom alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Eviplera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
De farmacokinetische parameters werden voornamelijk bepaald na toediening van een enkele dosis emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet-hiv-geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis. De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd door creatinineklaring (CrCL) (normale nierfunctie bij CrCL> 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis bij CrCL = 50-79 ml/min; matige nierfunctiestoornis bij CrCL = 30-49 ml/min en ernstige stoornis met CrCL = 10-29 ml/min).
De gemiddelde (% CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 (25%) mcg • u/ml bij patiënten met een normale nierfunctie tot 20 (6%) mcg • u/ml, 25 (23%) mcg • u/ml en 34 ( 6%) mcg • h/ml, respectievelijk bij patiënten met een lichte, matige of nierfunctiestoornis.
Gemiddelde (% CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 (12%) ng • uur/ml bij patiënten met een normale nierfunctie tot 3.064 (30%) ng • uur/ml, 6.0009 (42%) ng • uur/ml en 15.985 ( 45%) ng • h/ml bij patiënten met respectievelijk lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie.
Bij patiënten met terminale nierziekte (eindstadium nierziekte, ESRD) waarvoor hemodialyse nodig is, neemt de blootstelling aan geneesmiddel tussen de dialyses aanzienlijk toe tot 53 mcg • uur/ml (19%) gedurende 72 uur voor emtricitabine en 42.857 ng • uur/ml (29%) voor tenofovir gedurende 48 uur.
Er is een kleine klinische studie uitgevoerd om de veiligheid, antivirale activiteit en farmacokinetiek van tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met emtricitabine te evalueren bij met hiv geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis.Een subgroep van patiënten met een creatinineklaring bij aanvang tussen 50 en 60 ml/min bij eenmaal daagse dosering had een 2 tot 4 maal hogere blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie.
De farmacokinetiek van rilpivirine is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. De renale eliminatie van rilpivirine is verwaarloosbaar Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD kunnen de plasmaconcentraties hoger zijn als gevolg van veranderde absorptie, distributie en/of metabolisme van het geneesmiddel als gevolg van nierdisfunctie Aangezien rilpivirine sterk gebonden is aan plasma-eiwitten, is het onwaarschijnlijk dat aanzienlijk worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse (zie rubriek 4.9).
leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van Eviplera vereist, maar voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Eviplera is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT-graad C). Eviplera wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met verschillende gradaties van leverinsufficiëntie.
Rilpivirinehydrochloride wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek waarin 8 patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (CPT-graad A) werden vergeleken met 8 gematchte controlepersonen en 8 patiënten met matige leverfunctiestoornis (CPT-graad B) met 8 gematchte controlepersonen, was de blootstelling aan meerdere doses rilpivirine 47% hoger bij patiënten met milde leverfunctiestoornis en 5% hoger bij patiënten met matige leverfunctiestoornis Rilpivirine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (CPT-graad C) (zie rubriek 4.2). Het kan echter niet worden onderzocht. sluit de mogelijkheid uit dat blootstelling aan ongebonden, farmacologisch actief rilpivirine is significant verhoogd bij matige stoornis.
Een enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil werd toegediend aan niet met hiv geïnfecteerde proefpersonen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis, zoals gedefinieerd door de CPT-classificatie. De farmacokinetiek van tenofovir was niet wezenlijk veranderd bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis, wat erop wijst dat er bij deze proefpersonen geen dosisaanpassing nodig is. De gemiddelde (% CV) Cmax- en AUC0-∞-waarden van tenofovir waren respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng • uur/ml, vergeleken met 289 (46,0%) ng/ leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2740 (44,0%) ng • uur/ml bij proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis.
Gelijktijdige infectie met hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen en met HIV geïnfecteerde patiënten.
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat gelijktijdige infectie met het hepatitis B- en/of C-virus geen klinisch relevant effect heeft op de blootstelling aan rilpivirine.
Overschakelen van een op efavirenz gebaseerd regime
Werkzaamheidsgegevens uit onderzoek GS-US-264-0111 (zie rubriek 5.1) geven aan dat de korte periode van minder blootstelling aan rilpivirine de antivirale werkzaamheid van Eviplera niet verandert.Na de verlaging van de plasmaspiegels van efavirenz nam het inductieve effect en rilpivirine concentraties begonnen te normaliseren. In de post-regimeperiode waarin de plasmaspiegels van efavirenz daalden en de plasmaspiegels van rilpivirine stegen, had geen van de patiënten tegelijkertijd efavirenz- of rilpivirinespiegels onder hun respectieve IC90-spiegels. Er is geen dosisaanpassing nodig na het overschakelen van een efavirenz-bevattend regime.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek naar: veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en toxiciteit voor reproductie en ontwikkeling.
Niet-klinische gegevens over rilpivirinehydrochloride duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek naar: veiligheidsfarmacologie, drug dispositie, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit. Levertoxiciteit geassocieerd met inductie van leverenzymen is waargenomen bij knaagdieren.Effecten vergelijkbaar met cholestase zijn waargenomen bij honden.
Carcinogeniteitsstudies van rilpivirine bij muizen en ratten lieten een specifiek carcinogeen potentieel voor deze soorten zien, maar werden niet relevant geacht voor mensen.
Dierstudies hebben een beperkte passage van rilpivirine in de placenta aangetoond. Het is niet bekend of overdracht van rilpivirine naar de placenta plaatsvindt bij zwangere vrouwen. Er was geen teratogeniteit met rilpivirine bij ratten en konijnen.
Niet-klinische gegevens over tenofovirdisoproxilfumaraat duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele onderzoeken met veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en toxiciteit voor reproductie en ontwikkeling. De resultaten van toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering die zijn uitgevoerd bij ratten, honden en apen op niveaus die vergelijkbaar zijn met of hoger zijn dan die van klinische blootstelling en met mogelijke klinische relevantie, omvatten nier- en botveranderingen en een afname van de serumfosfaatconcentratie bot werd gediagnosticeerd als osteomalacie (bij apen ) en verminderde BMD (botmineraaldichtheid) (bij ratten en honden).
In genotoxiciteitsonderzoeken en toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering met een duur van maximaal één maand van de combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat, werd geen verergering van toxicologische effecten waargenomen in vergelijking met onderzoeken die met de afzonderlijke componenten zijn uitgevoerd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Kern van de tablet
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesium stearaat
Microkristallijne cellulose
Polysorbaat 20
Povidon
Voorgegelatineerd maïszetmeel
Coatingfilm
Hypromellose
Indigokarmijn aluminiumlak
Lactosemonohydraat
Polyethyleenglycol
Rood ijzeroxide
Oranjegeel aluminiumlak (E110)
Titaandioxide
Triacetine
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.Houd de fles goed gesloten.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen met 30 filmomhulde tabletten en met silicagel als droogmiddel.
De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: buitenverpakking met 1 fles van 30 filmomhulde tabletten en buitenverpakking met 90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/11/737/001
EU / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste autorisatie: 28 november 2011
Laatste verlengingsdatum: {DD maand JJJJ}
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
D.CCE 22-7-2016