Actieve ingrediënten: Zoledroninezuur
Zometa 4 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Waarom wordt Zometa gebruikt? Waar is het voor?
Het werkzame bestanddeel van Zometa is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep stoffen die bisfosfonaten worden genoemd.Zoledroninezuur werkt door zich te binden aan het bot en de snelheid van het metabolisme te vertragen.Het wordt gebruikt:
- Om botcomplicaties, zoals fracturen, te voorkomen bij volwassen patiënten met botmetastasen (verspreiding van de tumor van de primaire tumorplaats naar het bot).
- Om de hoeveelheid calcium in het bloed te verminderen bij volwassen patiënten bij wie het te hoog is vanwege de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen het normale botmetabolisme versnellen, zodat de afgifte van calcium uit het bot wordt verhoogd.Deze aandoening staat bekend als neoplastische hypercalciëmie (TIH).
Contra-indicaties Wanneer Zometa niet mag worden gebruikt
Volg zorgvuldig alle instructies die uw arts u heeft gegeven.
Voordat u begint met de behandeling met Zometa, zal uw arts regelmatig bloedonderzoeken uitvoeren en uw reactie op de behandeling controleren.
Zometa mag niet aan u worden gegeven:
- als u borstvoeding geeft.
- als u allergisch bent voor zoledroninezuur, een ander bisfosfonaat (de groep stoffen waartoe Zometa behoort) of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Zometa inneemt
Praat met uw arts voordat u Zometa krijgt toegediend:
- als u nierproblemen heeft of ooit heeft gehad.
- als u pijn, zwelling of gevoelloosheid in de kaak of een zwaar gevoel in de kaak of loszittende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u aanraden een tandheelkundig onderzoek te ondergaan voordat u met de behandeling met Zometa begint.
- als u tandheelkundige behandelingen ondergaat of een tandheelkundige ingreep moet ondergaan, vertel uw tandarts dan dat u met Zometa wordt behandeld en vertel uw arts over uw tandheelkundige behandelingen.
Tijdens de behandeling met Zometa moet u zorgen voor een goede mondhygiëne (waaronder regelmatig tandenpoetsen) en routinematige tandheelkundige controles ondergaan. Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u problemen krijgt met uw mond of tanden, zoals losraken, pijn, zwelling of niet-genezende zweren of afscheiding, aangezien dit tekenen kunnen zijn van een aandoening die osteonecrose van de kaak wordt genoemd.
Patiënten die chemotherapie en/of radiotherapie ondergaan, die steroïden gebruiken, die een tandheelkundige ingreep ondergaan, die geen standaard tandheelkundige zorg krijgen, die tandvleesaandoeningen hebben, die roken of die eerder zijn behandeld met bisfosfonaten (gebruikt voor de behandeling of preventie van botziekte) hebben een hoger risico op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak.
Verlaagde calciumspiegels in het bloed (hypocalciëmie), die soms spierkrampen, een droge huid en een branderig gevoel kunnen veroorzaken, zijn gemeld bij patiënten die met Zometa werden behandeld. Gevallen van onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), convulsies, spasmen en spiercontracties (tetanie) secundair aan ernstige hypocalciëmie zijn gemeld. In sommige gevallen kan hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Als er al een hypocalciëmie is, moet deze worden behandeld voordat de eerste dosis Zometa wordt gestart. U krijgt een voldoende calcium- en vitamine D-supplement.
Patiënten van 65 jaar en ouder
Zometa kan worden gegeven aan mensen van 65 jaar en ouder. Er zijn geen aanwijzingen dat aanvullende voorzorgsmaatregelen nodig zijn.
Kinderen en adolescenten
Zometa wordt niet aanbevolen voor gebruik bij adolescenten en kinderen onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Zometa veranderen?
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Het is vooral belangrijk om het uw arts te vertellen als u ook het volgende gebruikt:
- Aminoglycosiden (geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige infecties), calcitonine (een soort geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en hypercalciëmie), lisdiuretica (een soort geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk of oedeem) of andere geneesmiddelen die het calciumgehalte verlagen, zoals de combinatie van deze stoffen met bisfosfonaten kan een sterke daling van de calciumconcentratie in het bloed veroorzaken.
- Thalidomide (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde soorten bloedkanker waarbij de botten zijn betrokken) of een ander geneesmiddel dat schadelijk kan zijn voor de nieren.
- Aclasta (een geneesmiddel dat altijd zoledroninezuur bevat en dat wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose en andere niet-kankerachtige botaandoeningen), of andere bisfosfonaten, aangezien de gecombineerde effecten van deze geneesmiddelen bij gelijktijdig gebruik met Zometa niet bekend zijn.
- Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie hiervan met Zometa in verband is gebracht met een verhoogd risico op osteonecrose van de kaak
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, mag u geen Zometa krijgen. Vertel het uw arts als u zwanger bent of een zwangerschap vermoedt.
Als u borstvoeding geeft, mag u geen Zometa krijgen.
Vraag uw arts om advies voordat u een geneesmiddel inneemt tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zelden gevallen van slaperigheid en sufheid geweest bij het gebruik van Zometa.U dient daarom uiterst voorzichtig te zijn bij het autorijden, het bedienen van machines of het uitvoeren van andere activiteiten die volledige aandacht vereisen.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Zometa gebruikt: Dosering
- Zometa mag alleen worden toegediend door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die zijn opgeleid in het intraveneuze gebruik van bisfosfonaten, dwz via een ader.
- Uw arts zal u aanraden om voor elke behandeling voldoende water te drinken om uitdroging te voorkomen.
- Volg zorgvuldig alle andere instructies van uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Hoeveel wordt toegediend?
- De gebruikelijke enkelvoudige dosis is 4 mg.
- Als u nierproblemen heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven op basis van de ernst van het nierprobleem.
Hoe vaak wordt Zometa toegediend?
- Als u wordt behandeld ter preventie van botcomplicaties veroorzaakt door botmetastasen, krijgt u elke drie tot vier weken een infuus met Zometa.
- Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verlagen, krijgt u normaal gesproken slechts één infusie van Zometa.
Hoe Zometa wordt gegeven?
- Zometa wordt toegediend in een ader als een infusie van ten minste 15 minuten en moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze oplossing in een aparte infuuslijn.
Patiënten bij wie de bloedspiegels van calcium niet te hoog zijn, krijgen ook dagelijks calcium- en vitamine D-supplementen voorgeschreven.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Zometa heeft ingenomen?
Als u hogere doses heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts worden gecontroleerd. Dit is omdat u afwijkingen in de serumelektrolyten kunt krijgen (bijv. abnormale calcium-, fosfor- en magnesiumspiegels) en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder ernstige nierinsufficiëntie. Als uw calciumgehalte te laag wordt, moet u mogelijk calciumsuppletie krijgen via een infuus.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Zometa
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De meest voorkomende zijn meestal mild en zullen waarschijnlijk in korte tijd verdwijnen.
Vertel het uw arts als een van de volgende ernstige bijwerkingen optreedt:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
- Ernstig nierfalen (dit zal door uw arts worden vastgesteld door middel van een aantal specifieke bloedonderzoeken).
- Laag calciumgehalte in het bloed.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
- Pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of niet-genezing van zweren in de mond of kaak, afscheiding, gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak, of losraken van een tand kunnen tekenen zijn van een laesie van de kaak (osteonecrose) Als u dergelijke symptomen ervaart tijdens of na het stoppen van de behandeling met Zometa, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts.
- Er is een onregelmatig hartritme (atriumfibrilleren) waargenomen bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur voor postmenopauzale osteoporose.Het is momenteel niet bekend of zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar vertel het uw arts als u deze symptomen krijgt nadat u zoledroninezuur toegediend.
- Ernstige allergische reacties: kortademigheid, zwelling vooral van het gezicht en de keel.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten):
- Als gevolg van lage calciumspiegels: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen secundair aan hypocalciëmie).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten):
- Als gevolg van lage calciumspiegels: convulsies, gevoelloosheid en tetanie (secundair aan hypocalciëmie).
Vertel het uw arts zo snel mogelijk als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten):
- Laag fosfaatgehalte in het bloed.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
- Hoofdpijn en een griepachtig syndroom met koorts, vermoeidheid, zwakte, slaperigheid, koude rillingen en pijn in botten, gewrichten en/of spieren. In de meeste gevallen is er geen specifieke behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen).
- Gastro-intestinale reacties, zoals misselijkheid en braken, evenals verlies van eetlust.
- Conjunctivitis.
- Lage niveaus van rode bloedcellen (bloedarmoede).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
- Overgevoeligheidsreacties.
- Lage bloeddruk.
- Pijn op de borst.
- Huidreacties (roodheid en zwelling) op de infusieplaats, huiduitslag, jeuk.
- Hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, angst, slaapstoornissen, smaakstoornissen, tremor, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, constipatie, buikpijn, droge mond.
- Lage niveaus van witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed.
- Lage niveaus van magnesium en kalium in het bloed. De arts zal ze controleren en de nodige maatregelen nemen.
- Gewichtstoename.
- Verhoogd zweten.
- Slaperigheid.
- Wazig zien, oogletsel, gevoeligheid voor licht
- Plotselinge koude rillingen met flauwvallen, zwakte of collaps.
- Moeite met ademhalen met piepende ademhaling of hoesten.
- urticaria.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten):
- Langzame hartslag.
- Verwardheid.
- In zeldzame gevallen kan een ongewone femurfractuur optreden, vooral bij patiënten die langdurig worden behandeld voor osteoporose.Neem contact op met uw arts als u pijn, zwakte of ongemak ervaart in de dij, heup of lies, aangezien dit een vroege indicatie kan zijn van een mogelijke breuk van het dijbeen.
- Interstitiële longziekte (ontsteking van het longweefsel).
- Griepachtige symptomen, waaronder artritis en gewrichtszwelling.
- Pijnlijke roodheid en/of zwelling van de ogen.
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten):
- Flauwvallen door lage bloeddruk.
- Ernstige pijn in botten, gewrichten en/of spieren, af en toe invaliderend.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe u Zometa op de juiste manier moet bewaren (zie rubriek 6).
Wat bevat Zometa?
- De werkzame stof in Zometa is zoledroninezuur Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur, overeenkomend met 4,264 mg zoledroninezuurmonohydraat.
- De andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, natriumcitraat.
Hoe ziet Zometa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zometa wordt geleverd als poeder in een injectieflacon. Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur.
Elke verpakking bevat de injectieflacon met poeder met een ampul water voor injectie van 5 ml voor het oplossen van het poeder.
Zometa wordt geleverd in enkelvoudige verpakkingen met respectievelijk 1 of 40 injectieflacons en 1 of 4 ampullen en als multiverpakkingen met 10 (10x 1 + 1) injectieflacons en ampullen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
INFORMATIE VOOR PERSONEEL IN DE GEZONDHEIDSZORG
Hoe Zometa te bereiden en toe te dienen?
- Om een oplossing voor infusie te bereiden die 4 mg zoledroninezuur bevat, voegt u, onder steriele omstandigheden, 5 ml water voor injecties toe met behulp van de speciale injectieflacon die is meegeleverd in de productverpakking, aan de injectieflacon met het Zometa-poeder. Schud de injectieflacon voorzichtig. los het poeder op.
- Verdun de gereconstitueerde Zometa-oplossing (5 ml) verder met 100 ml calciumvrije of andere divalente kationenvrije oplossing voor infusie. Als een verlaagde dosis Zometa nodig is, zuig dan eerst het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing (4 mg/5 ml) op zoals hieronder aangegeven en verdun het dan verder in 100 ml oplossing voor infusie. Om mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet de voor verdunning gebruikte infusieoplossing 0,9% w/v zoutoplossing of 5% w/v glucose-oplossing zijn.
De gereconstitueerde Zometa-oplossing mag niet worden gemengd met oplossingen die calcium of andere divalente kationen bevatten, zoals Ringer-lactaatoplossing.
Instructies voor de bereiding van Zometa in verlaagde doseringen:
Zuig het juiste volume van de gereconstitueerde oplossing (4 mg/5 ml) als volgt op:
- 4,4 ml voor de dosis van 3,5 mg
- 4,1 ml voor de dosis van 3,3 mg
- 3,8 ml voor de dosis van 3,0 mg
- Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alle resterende ongebruikte oplossing moet worden weggegooid. Alleen de heldere oplossing, vrij van zichtbare deeltjes en kleurloos, mag worden gebruikt. Tijdens de bereiding van de infusie moeten aseptische technieken worden gevolgd.
- Vanuit microbiologisch oogpunt moet de gereconstitueerde en verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk na de eerste opening worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C. De gekoelde oplossing moet worden teruggebracht bij kamertemperatuur voordat administratie.
- De oplossing die zoledroninezuur bevat, dient te worden toegediend als een enkelvoudige infusie van 15 minuten via een aparte infuuslijn. De hydratatiestatus van patiënten moet voor en na toediening van Zometa worden beoordeeld om er zeker van te zijn dat ze voldoende gehydrateerd zijn.
- Studies uitgevoerd op verschillende infuuslijnen bestaande uit polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen hebben geen onverenigbaarheid met Zometa aangetoond.
- Aangezien er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van Zometa met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zometa niet worden gemengd met andere geneesmiddelen en/of stoffen en moet het altijd via een aparte infuuslijn worden toegediend.
Hoe bewaart u Zometa
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik Zometa niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
- De gesloten injectieflacon vereist geen speciale bewaarcondities.
- De verdunde Zometa-oplossing voor infusie moet onmiddellijk worden gebruikt om microbiologische contaminatie te voorkomen.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZOMETA 4 MG POEDER EN OPLOSMIDDEL VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur, overeenkomend met 4,264 mg zoledroninezuurmonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Wit tot gebroken wit en helder poeder, kleurloos oplosmiddel.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
• Preventie van skeletgerelateerde voorvallen (pathologische fracturen, verbrijzeling van de wervels, radiotherapie of botchirurgie, neoplastische hypercalciëmie) bij volwassen patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren die het bot aantasten.
• Behandeling van volwassen patiënten met neoplastische hypercalciëmie (TIH).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Zometa mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die met Zometa worden behandeld, dienen de bijsluiter en de herinneringskaart voor patiënten te krijgen.
Dosering
Preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren die het bot aantasten
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis voor de preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met gevorderde maligniteiten die het bot aantasten, is 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Patiënten moeten ook een supplement krijgen van 500 mg / dag oraal calcium en 400 IE / dag vitamine D.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van gerelateerde skeletaandoeningen, moet er rekening mee worden gehouden dat het effect van de behandeling zich binnen 2-3 maanden manifesteert.
Behandeling van TIH
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerd calcium ≥ 12,0 mg/dL of 3,0 mmol/L) is een enkele dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Patiënten met nierinsufficiëntie
TIH:
Bij TIH-patiënten die ook een ernstige nierfunctiestoornis hebben, mag behandeling met Zometa alleen worden overwogen na evaluatie van de risico's en voordelen van de behandeling. In klinische onderzoeken werden patiënten met serumcreatinine > 400 mol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing nodig bij TIH-patiënten met serumcreatininewaarden
Preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren:
Serumcreatinine en creatinineklaring (CLcr) moeten worden bepaald voordat de behandeling met Zometa wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of botmetastasen van solide tumoren. CLcr wordt berekend op basis van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-Gault-formule. Zometa wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis voorafgaand aan de start van de therapie, gedefinieerd voor deze populatie als CLcr 265 μmol/l of > 3,0 mg/dl.
Bij patiënten met botmetastasen met een lichte tot matige nierfunctiestoornis, gedefinieerd voor deze populatie als CLcr 30-60 ml/min, wordt de volgende dosering van Zometa aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
* Doses werden berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg • uur/l) (CLcr = 75 ml/min). Bij toediening van de verlaagde dosis aan patiënten met nierinsufficiëntie wordt verwacht dat een AUC-waarde wordt bereikt die gelijk is aan die waargenomen bij patiënten met een creatinineklaring van 75 ml/min.
Na het starten van de therapie moet vóór elke toediening van Zometa het serumcreatinine worden bepaald en, in het geval van verslechtering van de nierfunctie, moet de behandeling worden stopgezet. In klinische onderzoeken werd verslechtering van de nierfunctie als volgt gedefinieerd:
- Voor patiënten met normale serumcreatininewaarden bij baseline (
• Voor patiënten met abnormale baseline serumcreatininewaarden (> 1,4 mg / dL of> 124 mol / L), een verhoging van 1,0 mg / dL of 88 μmol / L.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met Zometa alleen hervat wanneer het creatinine binnen 10% van de uitgangswaarde was teruggekeerd (zie rubriek 4.4). De behandeling met Zometa moet worden hervat met dezelfde sterkte als werd gebruikt vóór het stoppen met de behandeling.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen van 1 tot 17 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zometa 4 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie, gereconstitueerd en vervolgens verdund tot 100 ml (zie rubriek 6.6), moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie gedurende niet minder dan 15 minuten.
Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis wordt een verlaging van de dosis Zometa aanbevolen (zie rubriek "Dosering" hierboven en rubriek 4.4).
Instructies voor het bereiden van Zometa in verlaagde doseringen
Zuig indien nodig een geschikt volume van de gereconstitueerde oplossing op (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml voor de dosis van 3,5 mg
- 4,1 ml voor de dosis van 3,3 mg
• 3,8 ml voor de dosis van 3,0 mg
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6. De onttrokken hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing moet worden verdund in 100 ml steriele 0,9% w/v zoutoplossing of 5% w/v glucose-oplossing. De dosis moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie van niet minder dan 15 minuten.
De gereconstitueerde oplossing van Zometa mag niet worden gemengd met oplossingen voor infusie die calcium of andere divalente kationen bevatten, zoals Ringer's lactaatoplossing, en moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na toediening van Zometa.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Voorafgaand aan de toediening van Zometa moeten patiënten zorgvuldig worden geëvalueerd om er zeker van te zijn dat ze voldoende gehydrateerd zijn.
Overmatige hydratatie moet worden vermeden bij patiënten met een risico op hartfalen.
Tijdens de behandeling met Zometa moeten normale metabole parameters die verband houden met hypercalciëmie, zoals serumcalcium-, fosfaat- en magnesiumspiegels, nauwlettend worden gecontroleerd.Als hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een kortdurende aanvullende therapie nodig zijn.Patiënten met onbehandelde hypercalciëmie hebben over het algemeen enige mate van nierfunctiestoornis, daarom moet zorgvuldige controle van de nierfunctie worden overwogen.
Zometa bevat dezelfde werkzame stof als Aclasta (zoledroninezuur). Patiënten die met Zometa worden behandeld, mogen niet gelijktijdig worden behandeld met Aclasta of een ander bisfosfonaat, aangezien het gecombineerde effect van deze middelen niet bekend is.
Nierfalen
Patiënten met TIH en die tekenen van verslechtering van de nierfunctie vertonen, moeten naar behoren worden beoordeeld, waarbij moet worden overwogen of de mogelijke voordelen van behandeling met Zometa opwegen tegen de risico's.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van skeletgerelateerde voorvallen moet rekening worden gehouden met het feit dat het behandeleffect zich na 2-3 maanden begint te manifesteren.
Behandeling met Zometa is in verband gebracht met meldingen van nierfunctiestoornissen. Factoren die het risico op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder meer uitdroging, reeds bestaande nierfunctiestoornis, meerdere kuren met Zometa en andere bisfosfonaten en het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Na 15 minuten kan echter een verslechtering van de nierfunctie optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gemeld bij patiënten na de eerste dosis of na een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Een verhoging van het serumcreatinine kan bij sommige patiënten ook worden waargenomen wanneer Zometa langdurig wordt toegediend en in de aanbevolen dosering ter preventie van skeletgerelateerde voorvallen, hoewel dergelijke gevallen minder vaak voorkomen.
De serumcreatininespiegels van de patiënt moeten worden beoordeeld vóór toediening van elke dosis Zometa. Het wordt aanbevolen om de behandeling met zoledroniumzuur te starten met verlaagde doses bij patiënten met botmetastasen met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Bij patiënten die tijdens de behandeling tekenen van nierinsufficiëntie vertonen, moet de behandeling met Zometa worden stopgezet. Zometa mag alleen worden gereset als de serumcreatininewaarde binnen 10% van de basislijnwaarde terugkeert. De behandeling met Zometa moet worden hervat met dezelfde sterkte als werd gebruikt vóór het stoppen met de behandeling.
Gezien de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, is het ontbreken van klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd in klinische onderzoeken als serumcreatinine ≥ 400 μmol/l of ≥ 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en ≥ 265 mol/l of ≥ 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker en botmetastasen) bij aanvang en beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis bij aanvang (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie
Aangezien de beschikbare klinische gegevens over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie beperkt zijn, is het niet mogelijk om specifieke aanbevelingen te doen voor deze patiëntenpopulatie.
Osteonecrose van de onderkaak / bovenkaak
Osteonecrose van de kaak is gemeld als een soms voorkomende gebeurtenis in klinische onderzoeken en in de postmarketingperiode bij patiënten die Zometa kregen.
Het starten van de behandeling of een nieuwe behandelingskuur moet worden uitgesteld bij patiënten met open niet-genezen weke delen laesies van de mondholte, behalve in medische noodsituaties.Voordat een behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren, wordt een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkundige procedures en een individuele baten-risicobeoordeling aanbevolen.
De volgende risicofactoren moeten in overweging worden genomen bij de beoordeling van het individuele risico op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak:
• potentie van bisfosfonaat (hoogste risico voor producten met een grotere potentie), toedieningsweg (hoogste risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat.
• kanker, comorbiditeiten (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie), roken.
• gelijktijdige therapieën: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5), radiotherapie van nek en hoofd, corticosteroïden.
• geschiedenis van tandheelkundige aandoeningen, slechte mondhygiëne, parodontitis, invasieve tandheelkundige procedures (bijv. tandextracties) en slecht passend kunstgebit.
Alle patiënten moeten worden aangemoedigd om tijdens de behandeling met Zometa een goede mondhygiëne te behouden, routinematige tandheelkundige controles te ondergaan en eventuele orale symptomen zoals tandmobiliteit, pijn, zwelling of niet-genezende zweren, of afscheiding onmiddellijk te melden. In de loop van de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen alleen worden uitgevoerd na zorgvuldige overweging en worden vermeden in de nabijheid van de toediening van zoledroninezuur.Bij patiënten die osteonecrose van de kaak hebben ontwikkeld tijdens behandeling met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de aandoening verergeren. tandheelkundige chirurgie vereist, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van de kaak vermindert.
Het behandelprogramma voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen, moet worden opgesteld in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg die bevoegd is voor osteonecrose van de kaak. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met zoledroninezuur moet worden overwogen totdat de aandoening is verdwenen en gelijktijdige risicofactoren waar mogelijk zijn verminderd.
Musculoskeletale pijn
Tijdens postmarketingervaring is ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn gemeld bij patiënten die met Zometa werden behandeld.Deze meldingen kwamen echter zelden voor.De symptomen varieerden van één dag tot enkele maanden. De meeste patiënten ervoeren "verlichting van de symptomen na het stoppen" van de behandeling. Een subgroep kreeg terugval van symptomen bij verdere behandeling met Zometa of een ander bisfosfonaat.
Atypische fracturen van het dijbeen
Atypische subtrochantere en schachtfracturen van het dijbeen zijn gemeld, voornamelijk bij patiënten die langdurig met bisfosfonaten worden behandeld voor osteoporose. Deze korte transversale of schuine fracturen kunnen overal in het femur optreden, van net onder de trochanter minor tot boven de supracondylaire lijn. Deze fracturen spontaan optreden of na minimaal trauma en sommige patiënten ervaren dij- of liespijn, vaak geassocieerd met beeldvormend bewijs van stressfracturen, weken of maanden voordat een heupfractuur optreedt. Fracturen zijn vaak bilateraal; daarom moet bij met bisfosfonaat behandelde patiënten die een femurschachtfractuur hebben opgelopen, het contralaterale dijbeen worden onderzocht. Beperkte genezing van deze fracturen is ook gemeld. Bij patiënten met een vermoedelijke atypische femurfractuur moet worden overwogen om de behandeling met bisfosfonaten te staken in afwachting van een beoordeling van de patiënt op basis van de individuele voordelen en risico's.
Tijdens de behandeling met bisfosfonaten moeten patiënten worden geadviseerd pijn in de dij, heup of lies te melden en elke patiënt die dergelijke symptomen vertoont, moet worden onderzocht op een onvolledige fractuur van het dijbeen.
Hypocalciëmie
Er zijn gevallen van hypocalciëmie gemeld bij patiënten die met Zometa werden behandeld. Hartritmestoornissen en neurologische bijwerkingen (waaronder convulsies, hypesthesie en tetanie) secundair aan gevallen van ernstige hypocalciëmie zijn gemeld. Er zijn gevallen gemeld van ernstige hypocalciëmie die ziekenhuisopname vereisen. In sommige omstandigheden kan hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie rubriek 4.8.) Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Zometa wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hypocalciëmie veroorzaken, aangezien deze een synergetisch effect kunnen hebben dat kan leiden tot ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5) Serumcalcium moet worden gemeten en hypocalciëmie moet worden behandeld voordat de behandeling met Zometa wordt gestart. Patiënten moeten "adequate calcium- en vitamine D-suppletie krijgen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische onderzoeken werd Zometa gelijktijdig toegediend met veelgebruikte geneesmiddelen tegen kanker, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat er klinisch significante interacties werden waargenomen. In vitro Van zoledroninezuur is aangetoond dat het niet bindt aan plasma-eiwitten en cytochroom P450-enzymen niet remt (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen specifieke klinische interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden als bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze geneesmiddelen een additief effect kunnen hebben dat kan leiden tot een verlaging van calcium gedurende langere perioden dan nodig is (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zometa wordt toegediend met andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen. Let ook op het mogelijk optreden van hypomagnesiëmie tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op nierdisfunctie verhoogd zijn wanneer Zometa wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zometa wordt toegediend met anti-angiogene geneesmiddelen, aangezien een verhoogde incidentie van ONJ-gevallen is waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met deze geneesmiddelen werden behandeld.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen Voortplantingsonderzoeken met zoledroninezuur bij dieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. kinderen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd om te voorkomen dat u zwanger wordt.
Zwangerschap
Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.Zometa is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Zoledroninezuur werd onderzocht bij ratten op mogelijke nadelige effecten op de vruchtbaarheid van de ouders en de F1-generatie.Het vertoonde zeer duidelijke farmacologische effecten die verband hielden met de remming van de verbinding op het calciummetabolisme in het skelet, resulterend in hypocalciëmie in het peripartum, een effect van bisfosfonaatklasse, dystokie en vroege studieafsluiting. Om deze reden verhinderden deze resultaten de definitieve bepaling van de effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij de mens.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen, zoals duizeligheid en slaperigheid, kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden, daarom is voorzichtigheid geboden bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines tijdens de behandeling met Zometa.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van Zometa werd vaak een acutefasereactie gemeld, met symptomen zoals botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis resulterend in gewrichtszwelling; deze symptomen verdwenen over het algemeen binnen een paar dagen (zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De volgende zijn geïdentificeerd als belangrijke risico's bij het gebruik van Zometa bij de goedgekeurde indicaties:
nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acute fase reactie, hypocalciëmie, atriumfibrilleren, anafylaxie en interstitiële longziekte. De frequenties voor elk van deze geïdentificeerde risico's zijn weergegeven in tabel 1.
Tabel met bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, vermeld in tabel 1, zijn afgeleid van klinische onderzoeken en postmarketingmeldingen na chronische toediening van 4 mg zoledroninezuur:
tafel 1
Bijwerkingen zijn gerangschikt in volgorde van afnemende frequentie volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Verminderde nierfunctie
Zometa is in verband gebracht met meldingen van nierdisfunctie. In een analyse van gepoolde veiligheidsgegevens uit hoofdonderzoeken van Zometa bij de preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot betrokken is, werd de frequentie van bijwerkingen van nierfunctiestoornis waarvan vermoed wordt dat ze verband houden met het gebruik van Zometa (bijwerkingen) de volgende: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%), borstkanker (4,3%), longkanker en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op een verslechtering van de nierfunctie kunnen vergroten, zijn onder meer uitdroging, reeds bestaande nierfunctiestoornis, meerdere kuren met Zometa of andere bisfosfonaten, evenals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of een kortere infusietijd dan algemeen wordt aanbevolen. nierfalen en dialyse zijn gemeld bij patiënten na de aanvangsdosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose van de onderkaak / bovenkaak
Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld, voornamelijk bij kankerpatiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die botresorptie remmen, zoals Zometa (zie rubriek 4.4). Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden en vertoonden tekenen van plaatselijke infectie, waaronder osteomyelitis. De meeste meldingen hebben betrekking op kankerpatiënten die tandextracties of andere tandheelkundige ingrepen ondergaan.
Atriale fibrillatie
In een 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van zoledroninezuur 5 mg eenmaal per jaar versus placebo bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (OPM) werd geëvalueerd, was de totale incidentie van atriumfibrilleren 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het percentage ernstige bijwerkingen van atriumfibrilleren was respectievelijk 1,3% (51 van 3.862) en 0,6% (22 van 3.852). De onbalans die in dit onderzoek werd waargenomen, werd niet waargenomen in andere onderzoeken met zoledroninezuur, inclusief die met Zometa (zoledroninezuur) 4 mg elke 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de verhoogde incidentie van atriumfibrilleren in deze enkele studie is niet bekend .
Acute fase reactie
Deze bijwerking omvat een verscheidenheid aan symptomen, waaronder koorts, spierpijn, hoofdpijn, pijn in ledematen, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis resulterend in gewrichtszwelling. De aanvangstijd is ≤ 3 dagen na de Zometa-infusie en de reactie wordt ook wel "griepachtige symptomen" of "post-dosis"-symptomen genoemd.
Atypische femurfracturen
De volgende reacties zijn gemeld tijdens postmarketingervaring (frequentie zelden):
Atypische subtrochantere en diafysaire fracturen van het dijbeen (bijwerking van de bisfosfonaatklasse).
Bijwerkingen (ADR's) gerelateerd aan hypocalciëmie
Hypocalciëmie is een belangrijk risico geïdentificeerd met Zometa in de goedgekeurde indicaties.Op basis van de beoordeling van gevallen uit zowel klinische onderzoeken als postmarketinggebruik, is er voldoende bewijs om een verband te ondersteunen tussen Zometa-therapie, gemelde voorvallen van hypocalciëmie en secundaire ontwikkeling van cardiale aritmie Er zijn ook aanwijzingen voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire neurologische voorvallen die in deze gevallen zijn gemeld, waaronder toevallen, hypesthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Klinische ervaring met acute overdosering van Zometa is beperkt. Er is melding gemaakt van foutieve toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die zijn behandeld met hogere dan de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2) moeten worden gecontroleerd. stoornis (inclusief nierfalen) en serumelektrolytafwijkingen (inclusief calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen In geval van hypocalciëmie dienen calciumgluconaatinfusies te worden toegediend zoals klinisch geïndiceerd.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08.
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van bisfosfonaten en werkt voornamelijk op botniveau en is een remmer van osteoclastische botabsorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op botweefsel is te wijten aan hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot, maar het exacte moleculaire mechanisme dat de remming van osteoclastische activiteit bepaalt, is nog niet bekend.Langdurig onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat zoledroninezuur de botresorptie remt zonder nadelige gevolgen botvorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen beïnvloeden.
Behalve dat het een krachtige remmer van botresorptie is, bezit zoledroninezuur ook verschillende eigenschappen tegen kanker die zouden kunnen bijdragen aan de algehele werkzaamheid bij de behandeling van botmetastasen.De volgende eigenschappen zijn aangetoond in preklinische onderzoeken:
• Live: remming van osteoclastische botresorptie die, door de micro-omgeving van het beenmerg te wijzigen, het minder geschikt maakt voor de groei van tumorcellen; anti-angiogene en pijnstillende activiteit.
• In vitro: remming van osteoblastproliferatie, directe cytostatische en proapoptotische activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antikankergeneesmiddelen, adhesie- en invasieremmingsactiviteit.
Resultaten van klinische onderzoeken naar de preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren die het bot aantasten
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo voor de preventie van skeletgerelateerde voorvallen (SRE) bij prostaatkankerpatiënten met botmetastasen. Zoledroninezuur 4 mg verminderde significant het percentage patiënten met ten minste één skeletgerelateerd voorval (SRE), vertraagde de mediane tijd tot eerste SRE met > 5 maanden en verminderde de jaarlijkse incidentie van voorvallen met > 5 maanden. Analyse van meerdere voorvallen toonde een vermindering van 36% van het risico op het ontwikkelen van SRE in de groep van 4 mg zoledroninezuur in vergelijking met placebo. Patiënten behandeld met 4 mg zoledroninezuur rapporteerden minder pijntoename dan patiënten behandeld met placebo, en het verschil bereikte significantie na 3, 9, 21 en 24 maanden. Minder patiënten behandeld met 4 mg zoledroninezuur rapporteerden pathologische fracturen. De effecten van de behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 2.
In een tweede onderzoek, dat andere solide tumoren dan borstkanker of prostaatkanker omvatte, verminderde 4 mg zoledroninezuur het aantal patiënten met een SRE significant, vertraagde het de mediane tijd tot het eerste SRE significant met > 2 maanden en verminderde het de skeletmorbiditeitsratio. Analyse van meerdere voorvallen toonde een vermindering van 30,7% van het risico op het ontwikkelen van SRE in de groep met 4 mg zoledroninezuur in vergelijking met placebo. De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 3. Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten (prostaatkankerpatiënten behandeld met hormoontherapie)
* Inclusief wervel- en niet-wervelfracturen
** Omvat alle skeletgebeurtenissen, het totale aantal en de tijd tot elke gebeurtenis tijdens het onderzoek
NR Niet behaald
NVT Niet van toepassing
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)
* Inclusief wervel- en niet-wervelfracturen
** Omvat alle skeletgebeurtenissen, het totale aantal en de tijd tot elke gebeurtenis tijdens het onderzoek
NR Niet behaald
NVT Niet van toepassing
In een derde, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden zoledroninezuur 4 mg en pamidronaat 90 mg toegediend om de 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat behandeling met 4 mg zoledroninezuur een vergelijkbare werkzaamheid opleverde als die verkregen met pamidronaat 90 mg voor de preventie van SRE's. Analyse van meerdere voorvallen toonde een significante vermindering van 16% in het risico op het ontwikkelen van SRE bij patiënten die werden behandeld met 4 mg zoledroninezuur in vergelijking met degenen die werden behandeld met pamidronaat.De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 4.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
* Inclusief wervel- en niet-wervelfracturen
** Omvat alle skeletgebeurtenissen, het totale aantal en de tijd tot elke gebeurtenis tijdens het onderzoek
NR Niet behaald
NVT Niet van toepassing
Zoledroninezuur 4 mg werd ook onderzocht bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen van borstkanker in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de skelet-morbiditeitsratio (SRE), berekend als de totaal aantal skeletgerelateerde voorvallen (SRE) (exclusief hypercalciëmie en gecorrigeerd voor eerdere fractuur), gedeeld door de totale risicotijd. De patiënten namen gedurende een jaar elke vier weken 4 mg zoledroninezuur of placebo. De patiënten waren gelijk verdeeld over de zoledroninezuur- en placebobehandelingsgroepen.
De SRE-ratio (gebeurtenissen/persoonjaar) was 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor placebo Het percentage patiënten met ten minste één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de zoledroninezuurbehandelingsgroep vergeleken met 49,6% in de placebogroep ( p = 0,003) In de zoledroninezuurbehandelingsgroep werd de mediane tijd tot het begin van de eerste SRE niet bereikt gedurende de duur van het onderzoek en was deze significant verlengd in vergelijking met placebo (p = 0,007) Analyse van meerdere voorvallen (risicoratio = 0,59, p = 0,019) vertoonden een afname van 41% van het risico op het ontwikkelen van SRE in de groep met 4 mg zoledroninezuur in vergelijking met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep was er een statistisch significante verbetering van de pijnscore (beoordeeld door de Brief Pain Inventory (BPI)-vragenlijst) vanaf week 4 en voor alle daaropvolgende evaluaties die tijdens het onderzoek werden uitgevoerd in vergelijking met placebo. Voor zoledroninezuur was de pijnscore consistent onder de uitgangswaarde en pijnvermindering was geassocieerd met een trend in de daling van de pijntherapiescore.
Resultaten van klinische onderzoeken bij de behandeling van TIH
Klinische studies bij neoplastische hypercalciëmie (TIH) hebben aangetoond dat het effect van zoledroninezuur wordt gekenmerkt door een afname van calcium en calciumuitscheiding via de urine. In fase I-studies voor het bepalen van de dosis bij patiënten met lichte tot matige neoplastische hypercalciëmie (TIH) lagen de effectieve geteste doses ongeveer in het bereik van 1,2-2,5 mg.
Om de effecten van zoledroninezuur 4 mg te verifiëren in vergelijking met pamidronaat in een dosis van 90 mg, werden de resultaten van twee "belangrijke" multicenter klinische onderzoeken bij patiënten met TIH samengevoegd voor een "vooraf gedefinieerde analyse. Het zuur" zoledroninezuur bij 8 mg , vertoonden een snellere normalisatie van de serumcalciumconcentratie op dag 4 en, bij 4 mg en 8 mg, op dag 7. De volgende responspercentages werden waargenomen:
Tabel 5: Percentage patiënten dat een volledige respons vertoonde, (per dag) in de gepoolde onderzoeken in TIH
De mediane tijd tot normalisatie van calcium was 4 dagen. De mediane tijd tot recidief (nieuwe verhoging van serumalbumine-gecorrigeerd calcium ≥ 2,9 mmol/l) varieerde van 30 tot 40 dagen bij patiënten behandeld met zoledroninezuur vergeleken met 17 dagen bij patiënten behandeld met pamidronaat 90 mg (p: 0,001 voor de dosis van 4 mg en 0,007 voor de dosis van 8 mg). Er zijn geen statistisch significante verschillen tussen de twee verschillende doses zoledroninezuur.
In klinische onderzoeken werden 69 patiënten die een terugval kregen of ongevoelig waren voor de initiële behandeling (doses van 4 mg, 8 mg zoledroninezuur of 90 mg pamidronaat) verder behandeld met 8 mg zoledroninezuur. De respons op de behandeling bij deze patiënten was ongeveer 52%. Aangezien deze patiënten verder werden behandeld met alleen de dosis van 8 mg, zijn er geen gegevens beschikbaar om vergelijking met de dosis van 4 mg mogelijk te maken.
In klinische onderzoeken bij patiënten met neoplastische hypercalciëmie (TIH) was het algemene veiligheidsprofiel tussen alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 mg en 8 mg en pamidronaat 90 mg) qua type en ernst vergelijkbaar.
Pediatrische populatie
Resultaten van klinische onderzoeken naar de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneuze infusie van zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (van 1 tot 17 jaar) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneuze infusie van pamidronaat, in een internationale studie, multicenter, gerandomiseerd , open label met respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelingsgroep. De onderzoeksbehandelingsperiode was 12 maanden, voorafgegaan door een screeningsperiode van 4-9 weken waarin vitamine D- en calciumsupplementen werden gegeven gedurende ten minste 2 weken. In het klinische programma kregen patiënten van 1 tot 3 jaar 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg) elke 3 maanden en patiënten van 3 tot 17 jaar kregen 0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot maximaal een maximale enkelvoudige dosis van 0,83 mg) elke 3 maanden. Er is een verlengingsonderzoek uitgevoerd om het algemene en renale veiligheidsprofiel op lange termijn te evalueren van zoledroninezuur, één of twee keer per jaar toegediend, gedurende nog eens 12 maanden, bij kinderen die een jaar behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat hadden ondergaan in het hoofdonderzoek .
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. De verwachte effecten van de behandeling op de BMD waren vergelijkbaar, maar de onderzoeksopzet was niet robuust genoeg om de niet- inferieure werkzaamheid van zoledroninezuur. Er was met name geen duidelijk bewijs van werkzaamheid bij het optreden van fracturen of pijn. Bijwerkingen met lange botfracturen van de onderste ledematen werden gemeld bij ongeveer 24% (femur) en 14% (tibia) van de patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta die werden behandeld met zoledroninezuur, tegenover 12% en 5% van de behandelde patiënten met pamidronaat, ongeacht van ziektetype en oorzakelijk verband, maar de totale incidentie van fracturen was vergelijkbaar tussen patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur en pamidronaat: 43% (32/74) vs 41% (31/76).De interpretatie van het risico op fracturen wordt bemoeilijkt door het feit dat fracturen vaak voorkomen bij patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta als onderdeel van het ziekteproces.
Het type bijwerkingen dat bij deze populatie werd waargenomen, was vergelijkbaar met het soort bijwerkingen dat eerder werd waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij bot is betrokken (zie rubriek 4.8). volgende conventie: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Tabel 6: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta 1
1 Bijwerkingen die met een frequentie optraden
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking met pamidronaat, gepaard te gaan met meer uitgesproken risico's op acutefasereactie, hypocalciëmie en onverklaarbare tachycardie, maar dit verschil wordt kleiner na volgende infusies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met zoledroninezuur in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van neoplastische hypercalciëmie en de preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij getroffen patiënten. rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische studies na enkelvoudige en herhaalde 5 en 15 minuten durende intraveneuze infusies van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64 patiënten met botmetastasen hebben de volgende resultaten laten zien, ongeacht de dosering.
Na het starten van de zoledroninezuurinfusie stijgen de plasmaconcentraties van zoledroninezuur snel, met een piek aan het einde van de infusieperiode, gevolgd door een snelle daling tot een concentratie
Zoledroninezuur, intraveneus toegediend, wordt geëlimineerd volgens een proces dat in drie fasen plaatsvindt: snelle verdwijning van het geneesmiddel uit de systemische circulatie, met een bifasisch verloop, met een plasmahalfwaardetijd van (t½α) 0,24 en (t½β) 1 87 uur, gevolgd door een langzame eliminatiefase met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van (t½γ) 146 uur Er is geen accumulatie van zoledroninezuur in het plasma na toediening van meerdere doses om de 28 dagen. Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.Na de eerste 24 uur is 39 ± 16% van de toegediende dosis in de urine aanwezig, terwijl de rest voornamelijk aan botweefsel wordt gebonden.Veel komt vrij uit botweefsel. langzaam in de systemische circulatie en vervolgens geëlimineerd via de nieren De lichaamsklaring is 5,04 ± 2,5 l/u, ongeacht de dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras en lichaamsgewicht De verlenging van de infusietijd van 5 tot 15 minuten produceerde een 30 % afname van de zoledroninezuurconcentratie aan het einde van de infusie, maar veranderde het gebied onder de curve niet (plasmaconcentratie versus tijd).
Net als bij andere bisfosfonaten was de variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur hoog.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor zoledroninezuur bij patiënten met hypercalciëmie of bij patiënten met leverinsufficiëntie. In vitroZoledroninezuur remt de humane cytochroom P450-enzymen niet, vertoont geen biotransformatie en een hoeveelheid feces in dierstudies, wat het feit ondersteunt dat er geen relevante rol is voor de leverfunctie in de farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring, wat overeenkomt met 75 ± 33% van de creatinineklaring, wat bij de 64 onderzochte kankerpatiënten gemiddeld 84 ± 29 ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) was. dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierfunctiestoornis), of 50 ml/min (matige nierfunctiestoornis), de overeenkomstige voorspelde klaring voor zoledroninezuur moet overeenkomen met respectievelijk 37% of 72% van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Er zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
In een in vitro onderzoek toonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor cellulaire componenten van menselijk bloed, met een gemiddelde plasmaconcentratie van 0,59% over een bereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. vrije fractie variërend van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.
Speciale categorieën patiënten
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta suggereren dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij volwassenen wanneer een vergelijkbaar dosisniveau (mg/kg) wordt overwogen, lichaamsgewicht, geslacht en creatinineklaring lijken de systemische blootstelling aan zoledroninezuur niet te beïnvloeden.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute giftigheid
De maximale niet-dodelijke dosis voor enkelvoudige intraveneuze toediening was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij de muis en 0,6 mg/kg bij de rat.
Subchronische en chronische toxiciteit
De verdraagbaarheid van zoledroninezuur was goed na subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden in doses tot 0,02 mg/kg/dag gedurende 4 weken Subcutane toediening van 0,001 mg/kg/dag bij ratten en intraveneuze toediening van 0,005 mg/kg elke 2-3 dagen bij honden tot 52 weken werd goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding in onderzoeken met herhaalde doses is een toename van sponsachtig botweefsel in de metafysen van lange botten bij zich ontwikkelende dieren bij ongeveer alle doses, wat de farmacologische activiteit van het product op botresorptie weerspiegelt.
De veiligheidsmarges voor effecten op de nieren zijn klein gebleken in langetermijnstudies bij dieren bij herhaalde parenterale doses, maar de cumulatieve NOAEL's per enkele dosis (1,6 mg/kg) en studies met meerdere doses tot één maand ( 0,06-0,6 mg/kg/dag) hebben geen gevolgen voor de nieren vertoond bij doses die gelijk zijn aan of hoger zijn dan de maximale therapeutische dosis bij de mens. Langdurige herhaalde toediening van dosisgroepen binnen de maximale therapeutische dosis die bij mensen voor zoledroninezuur wordt gebruikt, veroorzaakte toxische effecten in andere organen, waaronder het maagdarmkanaal, de lever, de milt en de longen, evenals op de injectieplaatsen.
Toxiciteitsonderzoeken voor de voortplantingsfunctie
Zoledroninezuur bleek teratogeen te zijn bij ratten na subcutane toediening van doses ≥ 0,2 mg/kg. Maternale toxiciteit werd waargenomen bij konijnen, hoewel er geen teratogene of foetotoxische effecten werden waargenomen. Bij de laagste dosis die werd getest bij de rat (0, 01 mg) / kg lichaamsgewicht) dystokie werd waargenomen.
Mutagenese en carcinogenese
In de uitgevoerde mutageniteitstesten is aangetoond dat zoledroninezuur geen mutagene effecten of carcinogeen potentieel heeft.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Injectieflacon met poeder: Mannitol
Natriumcitraat
Injectieflacon met oplosmiddel: Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
Om mogelijke onverenigbaarheden te voorkomen, moet de gereconstitueerde Zometa-oplossing worden verdund met 0,9% w/v zoutoplossing of 5% w/v glucose-oplossing.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met oplossingen voor infusie die calcium of andere divalente kationen bevatten, zoals Ringer's lactaatoplossing, en moet worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
Na reconstitutie en verdunning: Vanuit microbiologisch oogpunt moet de gereconstitueerde en verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2 C - 8 C. De gekoelde oplossing moet vóór toediening op temperatuur worden gebracht.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van de gereconstitueerde oplossing voor infusie, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Injectieflacon met poeder: 6 ml kleurloze glazen injectieflacons, type I glas van hydrolytische kwaliteit (Ph. Eur.).
Injectieflacon met oplosmiddel: 5 ml kleurloze glazen injectieflacon.
Enkele verpakkingen met respectievelijk 1 of 4 injectieflacons en 1 of 4 ampullen water voor injecties.
Multiverpakkingen met 10 (10 verpakkingen van 1 + 1) injectieflacons en ampullen met water voor injecties.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Het poeder moet vooraf worden gereconstitueerd in 5 ml water voor injecties met behulp van de speciale injectieflacon die is meegeleverd in de productverpakking. Het oplossen van het poeder moet volledig zijn voordat de oplossing voor verdere verdunning wordt gebruikt. De benodigde hoeveelheid gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund in 100 ml calciumvrije oplossing voor infusie (0,9% w/v zoutoplossing of 5% w/v glucose-oplossing).
Aanvullende informatie over het gebruik van Zometa, inclusief richtlijnen voor het bereiden van verlaagde doses, wordt gegeven in rubriek 4.2.
Tijdens de bereiding van de infusie moeten aseptische technieken worden gevolgd Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Alleen de heldere oplossing, vrij van zichtbare deeltjes en kleurloos, mag worden gebruikt.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen te worden geadviseerd om ongebruikte Zometa niet weg te gooien via het huisvuilsysteem.
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 01/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 20.03.2001
Datum van de meest recente verlenging: 20.03.2006
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE juli 2015
.jpg)
