Actieve ingrediënten: Atorvastatine
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Arkas gebruikt? Waar is het voor?
ARKAS behoort tot een groep geneesmiddelen die statines worden genoemd en die de lipide (vet) niveaus reguleren.
ARKAS wordt gebruikt om de bloedlipideniveaus, bekend als cholesterol en triglyceriden, te verlagen wanneer een vetarm dieet en veranderingen in levensstijl niet succesvol zijn geweest. Als u een hoog risico loopt op hart- en vaatziekten, kan ARKAS ook worden gebruikt om dit risico te verminderen, zelfs als uw cholesterolgehalte normaal is. Een standaarddieet om cholesterol te verlagen moet tijdens de behandeling worden voortgezet.
Contra-indicaties Wanneer Arkas niet mag worden gebruikt
Neem ARKAS . niet in
- als u allergisch bent voor atorvastatine of soortgelijke geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedlipidenspiegels te verlagen, of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- vermeld in lid 6.
- Als u een leverziekte heeft of ooit heeft gehad.
- Als de resultaten van leverfunctietesten onverklaarbare veranderde waarden hebben aangetoond.
- Als u een vrouw bent in de vruchtbare leeftijd en geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruikt.
- Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden.
- Als u borstvoeding geeft.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Arkas inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u ARKAS inneemt.
Hieronder staan de redenen waarom ARKAS mogelijk niet geschikt voor u is:
- als u een voorgeschiedenis van een beroerte met hersenbloeding heeft gehad, of als u kleine vochtophopingen in de hersenen heeft van een eerdere beroerte.
- Als u nierproblemen heeft.
- Als u een slecht werkende schildklier heeft (hypothyreoïdie).
- Als u herhaalde of onverklaarbare spierpijn heeft gehad, een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van spierproblemen heeft. Vertel het uw arts of apotheker ook als u constant spierzwakte heeft. Aanvullende tests en medicijnen kunnen nodig zijn om deze aandoening te diagnosticeren en te behandelen.
- Als u eerder spierproblemen heeft gehad tijdens behandeling met andere lipidenverlagende geneesmiddelen (bijv. andere geneesmiddelen van de statine- of fibraatklasse).
- Als u regelmatig grote hoeveelheden alcohol drinkt.
- Als u een voorgeschiedenis heeft van leverziekte in de medische geschiedenis.
- Als u ouder bent dan 70 jaar.
Terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, zal uw arts zorgvuldig controleren of u diabetes heeft of het risico loopt diabetes te ontwikkelen. Als u een hoge bloedsuiker- en vetgehalte heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft, loopt u waarschijnlijk het risico diabetes te ontwikkelen.
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u ARKAS . inneemt
- Als u lijdt aan ernstig ademhalingsfalen.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, zal uw arts vóór en mogelijk tijdens de behandeling met ARKAS een bloedonderzoek moeten uitvoeren om het risico op spiergerelateerde bijwerkingen te voorspellen. Het is bekend dat het risico op spiergerelateerde bijwerkingen (bijv. rabdiomyolyse) toeneemt wanneer bepaalde geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen (zie rubriek 2 "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?").
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Arkas . veranderen
Andere medicijnen en ARKAS
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van ARKAS veranderen of het effect van deze geneesmiddelen kan door ARKAS worden veranderd. Dit type interactie kan het effect van een of beide geneesmiddelen verminderen.Als alternatief kan het het risico of de ernst van bijwerkingen verhogen, waaronder een verspillende spieraandoening die bekend staat als rabdiomyolyse, beschreven in rubriek 4.
- Geneesmiddelen die worden gebruikt om de manier waarop het immuunsysteem werkt te veranderen, b.v. cyclosporine.
- Sommige antibiotica of antischimmelmiddelen, bijv. erytromycine, claritromycine, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicine, fusidinezuur.
- Andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de lipideniveaus te reguleren, bijv. gemfibrozil, andere fibraten, colestipol.
- Sommige calciumantagonisten die worden gebruikt bij angina of hoge bloeddruk, bijv. amlodipine, diltiazem; geneesmiddelen om het hartritme te reguleren, bijv. digoxine, verapamil, amiodaron.
- Geneesmiddelen voor de behandeling van hiv, bijv. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir enz.
- Andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een wisselwerking hebben met ARKAS zijn onder meer ezetimibe (verlaagt cholesterol), warfarine (vermindert de vorming van bloedstolsels), orale anticonceptiva, stiripentol (een middel tegen epilepsie), cimetidine (tegen maagzuur en maagzweren), fenazon (een pijnstiller) en maagzuurremmers (indigestieproducten die aluminium of magnesium bevatten).
- Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder recept kunt kopen: sint-janskruid.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Raadpleeg rubriek 3 voor instructies over het innemen van ARKAS. Houd rekening met het volgende:
Grapefruit SAP
U mag niet meer dan één of twee kleine glazen grapefruitsap per dag drinken, aangezien grote hoeveelheden grapefruitsap de effecten van ARKAS kunnen veranderen.
Alcohol
Vermijd het drinken van te veel alcohol tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Zie Sectie 2. "Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen" voor meer details.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
U mag ARKAS niet gebruiken als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. U mag ARKAS niet gebruiken als u denkt zwanger te kunnen worden, tenzij u een effectieve anticonceptiemethode gebruikt.
Gebruik ARKAS niet als u borstvoeding geeft.
De veiligheid van ARKAS tijdens zwangerschap en borstvoeding is nog niet bewezen Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u medicijnen gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het geneesmiddel heeft normaal geen invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Bestuur geen auto als dit geneesmiddel uw rijvaardigheid beïnvloedt. Gebruik geen gereedschap of machines als uw vermogen om ze te gebruiken door dit geneesmiddel wordt aangetast.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Arkas: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Voordat u met de behandeling begint, zal uw arts u op een cholesterolarm dieet zetten, dat tijdens de behandeling met ARKAS moet worden voortgezet.
De gebruikelijke dosering van ARKAS is 10 mg eenmaal daags bij volwassenen en kinderen vanaf 10 jaar. Indien nodig kan deze dosis door uw arts worden verhoogd totdat de door u gewenste dosis is bereikt. Uw arts zal de dosering aanpassen met tussenpozen van 4 of meer weken. De maximale dosis ARKAS is 80 mg eenmaal daags bij volwassenen en 20 mg eenmaal daags bij kinderen.
ARKAS-tabletten moeten heel worden doorgeslikt met een slok water en kunnen op elk moment van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel, maar probeer de tabletten elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
De duur van de behandeling met ARKAS wordt bepaald door de arts.
Raadpleeg uw arts als u denkt dat het effect van ARKAS te sterk of te zwak is.
Overdosering Wat te doen als u te veel Arkas heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van ARKAS heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel ARKAS-tabletten heeft ingenomen (meer dan uw gebruikelijke dosis), neem dan contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor advies.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ARKAS . in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem dan uw volgende dosis op het juiste tijdstip.Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van ARKAS
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel of als u wilt stoppen met de behandeling, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Arkas
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als een van de volgende ernstige bijwerkingen optreedt, stop dan met het innemen van de tabletten en neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp.
Zelden: komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 10.000:
- Ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht, de tong en de luchtpijp veroorzaakt met mogelijk ernstige gevolgen voor de luchtwegen.
- Ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door ernstige vervelling en zwelling van de huid, blaarvorming met betrokkenheid van de huid, mond, ogen en geslachtsdelen, en koorts. Ernstige uitslag gekenmerkt door rozerode vlekken, voornamelijk op de handpalmen of voetzolen, met mogelijke blaarvorming.
- Spierzwakte, gevoeligheid of pijn, en vooral als u zich onwel voelt of tegelijkertijd koorts heeft, mogelijk als gevolg van een abnormale mogelijk levensbedreigende spierafbraak die kan leiden tot nierproblemen.
Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers:
- Onverwachte of ongewone bloedingen of blauwe plekken kunnen wijzen op een leverprobleem. Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts.
Andere gemelde bijwerkingen van ARKAS zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) zijn:
- Ontsteking van de neusgangen, keelpijn, neusbloedingen
- Allergische reacties
- Verhoging van de bloedsuikerspiegel (als u diabetes heeft, moet u de bloedsuikerspiegel nauwlettend in de gaten houden), verhoging van creatinekinase in het bloed
- Hoofdpijn
- Misselijkheid, constipatie, winderigheid, indigestie, diarree
- Gewrichtspijn, spierpijn en rugpijn
- Bloedonderzoekresultaten die een mogelijke leverfunctiestoornis tonen
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers) zijn:
- Anorexia (verlies van eetlust), gewichtstoename, lage bloedsuikerspiegels (als u diabetes heeft, moet u uw bloedsuikerspiegel nauwlettend in de gaten houden).
- Nachtmerries, slapeloosheid
- Duizeligheid, gevoelloosheid of tintelingen in de tenen en handen, verminderde gevoeligheid voor pijn of aanraking, veranderde smaakzin, geheugenverlies
- Wazig zien
- Piep in mijn oren of hoofd
- Braken, boeren, pijn in de boven- en onderbuik, pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier die maagpijn kan veroorzaken)
- Hepatitis (ontsteking van de lever)
- Huiduitslag, uitslag en jeuk, netelroos, haaruitval
- Nekpijn, spiervermoeidheid
- Vermoeidheid, zich onwel voelen, zwakte, pijn op de borst, zwelling vooral in de enkels (oedeem), verhoogde temperatuur
- Positieve urinetests voor witte bloedcellen
Zeldzame bijwerkingen (komen voor bij 1 tot 10 op de 10.000 gebruikers) zijn:
- Veranderingen in visie
- Onverwachte bloeding of blauwe plekken
- Cholestase (gele verkleuring van de huid en het wit van de ogen)
- Trauma aan de pezen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) zijn:
- Allergische reactie - symptomen kunnen zijn: plotselinge piepende ademhaling en pijn op de borst of beklemd gevoel op de borst, zwelling van de oogleden, gezicht, lippen, mond, tong of keel, ademhalingsmoeilijkheden, collaps
- Gehoorverlies
- Gynaecomastie (borstvergroting bij mannen en vrouwen)
Bijwerkingen met onbekende frequentie (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
- constante spierzwakte
Mogelijke bijwerkingen gemeld bij sommige statines (geneesmiddelen van dezelfde groep):
- Moeilijkheden op seksueel gebied
- Depressie
- Ademhalingsmoeilijkheden, waaronder aanhoudende hoest en/of kortademigheid of koorts.
- Suikerziekte. De kans hierop is groter als u een hoge bloedsuiker- en vetgehalte heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft. Uw arts zal u controleren terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Plastic fles: Niet bewaren boven 25°C.
Al/Al blisterverpakkingen: Bewaren beneden 30°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking of de buitenverpakking na {exp.}. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat ARKAS
Het werkzame bestanddeel is atorvastatine.
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 10 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium).
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 20 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium).
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 40 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium).
De andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, microkristallijne cellulose, crospovidon, natriumcarbonaat, povidon K30, methionine en magnesiumstearaat. ARKAS filmomhulde tabletomhulling bevat hypromellose 6cP, titaniumdioxide (E171) en macrogol 6000.
Beschrijving van het uiterlijk van ARKAS en de inhoud van het pakket
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten
Witte, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten met de inscriptie 10 aan de ene kant en A aan de andere.
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten
Witte, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten met de inscriptie 20 aan de ene kant en A aan de andere kant.
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten
Witte, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten met aan de ene kant 40 ingeslagen en aan de andere kant A.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARKAS TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium).
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium).
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten
Witte, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten met de inscriptie 10 aan de ene kant en A aan de andere.
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten
Witte, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten met de inscriptie 20 aan de ene kant en A aan de andere kant.
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten
Witte, biconvexe, ovale, filmomhulde tabletten met aan de ene kant 40 ingeslagen en aan de andere kant A.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
ARKAS is geïndiceerd, naast de voeding, voor de verlaging van hoge niveaus van totaal cholesterol (C-totaal),
lipoproteïne met lage dichtheid (LDL-C), apolipoproteïne B en triglyceridecholesterol bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 10 jaar met primaire hypercholesterolemie, waaronder familiale hypercholesterolemie (heterozygote variant) of gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie (overeenkomend met type IIa en IIb van de Fredrickson-classificatie) wanneer de respons op een dieet en andere niet-farmacologische maatregelen onvoldoende is.
ARKAS is ook geïndiceerd voor het verlagen van het totale cholesterol en LDL-cholesterol bij volwassen patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Preventie van hart- en vaatziekten
Preventie van cardiovasculaire voorvallen bij volwassen patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een hoog risico lopen op een eerste cardiovasculair voorval (zie rubriek 5.1), als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Alvorens ARKAS te krijgen, moet de patiënt op een standaard cholesterolverlagend dieet worden gezet
u moet dit dieet voortzetten tijdens de behandeling met ARKAS.
De dosering moet individueel worden bepaald, rekening houdend met de baseline LDL-cholesterolwaarden, het therapiedoel en de respons van de patiënt.
De gebruikelijke startdosering is eenmaal daags 10 mg. Doseringsaanpassingen dienen te gebeuren met tussenpozen van 4 weken of meer. De maximale dosis is 80 mg eenmaal per dag.
Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie
De meeste patiënten worden gecontroleerd met ARKAS in een dosis van 10 mg eenmaal daags. De therapeutische respons is duidelijk binnen twee weken en de maximale therapeutische respons wordt gewoonlijk binnen 4 weken bereikt. Het therapeutische effect blijft behouden tijdens chronische behandeling.
Heterozygote familiale hypercholesterolemie
Patiënten dienen de behandeling met ARKAS te starten in een dosis van 10 mg/dag. De dosering moet individueel worden aangepast en elke 4 weken worden aangepast tot maximaal 40 mg per dag. Daarna kan de dosering worden verhoogd tot maximaal 80 mg per dag of kan een galzuurbindend middel worden gegeven samen met 40 mg atorvastatine eenmaal daags.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).
De dosering van atorvastatine bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie varieert van 10 tot 80 mg/dag (zie rubriek 5.1). Atorvastatine dient bij deze patiënten te worden gebruikt als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Preventie van hart- en vaatziekten
De dosis van 10 mg/dag werd gebruikt in primaire preventiestudies. Om de door de huidige richtlijnen vereiste cholesterolwaarden (LDL) te bereiken, kunnen hogere doseringen nodig zijn.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4).
leverfunctiestoornis
ARKAS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). ARKAS is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte (zie rubriek 4.3).
Gebruik bij ouderen
De werkzaamheid en verdraagbaarheid bij patiënten ouder dan 70 jaar die met de aanbevolen doses worden behandeld, zijn vergelijkbaar met die bij de algemene populatie.
Pediatrisch gebruik
Hypercholesterolemie: Gebruik bij kinderen moet worden voorbehouden aan artsen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van hyperlipidemie bij kinderen en patiënten moeten regelmatig opnieuw worden geëvalueerd om de voortgang van de zorg te beoordelen.
De aanbevolen startdosering bij patiënten vanaf 10 jaar is atorvastatine 10 mg per dag met een verhoging tot 20 mg/dag. Bij pediatrische patiënten moet de dosis worden verhoogd op basis van de individuele respons en verdraagbaarheid. Veiligheidsinformatie voor pediatrische patiënten die worden behandeld met doses hoger dan 20 mg, wat ongeveer 0,5 mg/kg is, is beperkt.
Ervaring bij kinderen van 6-10 jaar is beperkt (zie rubriek 5.1) Atorvastatine is niet geïndiceerd voor de behandeling van patiënten jonger dan 10 jaar.
Voor deze patiëntenpopulatie kunnen andere farmaceutische formuleringen geschikter zijn.
Wijze van toediening
ARKAS is een geneesmiddel dat oraal moet worden toegediend. Elke dagelijkse dosis atorvastatine wordt als een enkele dosis gegeven en kan op elk moment van de dag worden gegeven, ongeacht de maaltijden.
04.3 Contra-indicaties
ARKAS is gecontra-indiceerd bij patiënten:
- met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een ander bestanddeel van het product,
- met actieve leverziekte of onverklaarbare en aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen, meer dan 3 keer de bovengrens van normaal,
- tijdens de zwangerschap, tijdens het geven van borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen passende anticonceptiemaatregelen nemen (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Levereffecten
Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling en daarna periodiek.Patiënten die tekenen of symptomen vertonen die wijzen op leverschade, moeten worden gecontroleerd op leverfunctie.Patiënten met verhoogde transaminasen moeten worden gecontroleerd op normalisatie van de waarden.
Als een verhoging van de transaminasen van meer dan 3 keer de ULN aanhoudt, wordt dosisverlaging of stopzetting van ARKAS aanbevolen (zie rubriek 4.8).
ARKAS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren en/of een voorgeschiedenis hebben van leverziekte.
Preventie van beroerte door agressieve verlaging van het cholesterolgehalte (SPARCL-onderzoek)
Een "post-hoc analyse van subtypes van beroertes bij patiënten zonder ischemische cardiomyopathie (CHD) die een beroerte of een recente TIA hebben gehad, vond een" hogere incidentie van hemorragische beroerte bij patiënten die begonnen met de behandeling met atorvastatine 80 mg vergeleken met met de placebogroep. Het verhoogde risico werd met name waargenomen bij patiënten met een eerdere hemorragische beroerte of lacunair infarct bij deelname aan het onderzoek.
Voor patiënten met een eerdere hemorragische beroerte of lacunair infarct is de baten/risicoverhouding van het gebruik van atorvastatine 80 mg onduidelijk en het potentiële risico op een hemorragische beroerte moet zorgvuldig worden overwogen voordat de behandeling wordt gestart (zie rubriek 5.1).
Effecten op skeletspieren
Atorvastatine kan, net als andere HMG-CoA-reductaseremmers, in zeldzame gevallen de skeletspieren aantasten en kan myalgie, myositis en myopathie veroorzaken die kunnen evolueren tot rabdomyolyse, een mogelijk fatale aandoening die wordt gekenmerkt door een duidelijke verhoging van creatinefosfokinase (CPK) (> 10 keer). de bovengrens van normaal), myoglobinemie en myoglobinurie, wat kan leiden tot nierfalen.
Voor de behandeling
Atorvastatine moet met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse.Creatinefosfokinase (CPK)-spiegel moet worden gemeten voordat de behandeling wordt gestart in aanwezigheid van de volgende klinische aandoeningen:
- Verminderde nierfunctie
- Hypothyreoïdie
- Persoonlijke of familiegeschiedenis van erfelijke spierziekten
- Geschiedenis van spiertoxiciteit met statines of fibraten
- Voorgeschiedenis van leverziekte en/of wanneer grote hoeveelheden alcoholische dranken worden geconsumeerd
- Op oudere leeftijd (ouder dan 70 jaar) moet de noodzaak van een dergelijke meting worden overwogen in overeenstemming met de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rabdomyolyse
- Situaties waarin verhoogde plasmaspiegels van het geneesmiddel kunnen optreden, zoals in het geval van interacties (zie rubriek 4.5) en speciale populaties, inclusief genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2).
In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden afgewogen tegen de mogelijke voordelen en wordt klinische controle van de patiënt aanbevolen.
Als de baseline CK-spiegels significant verhoogd zijn (> 5 keer de bovengrens van normaal), mag de behandeling niet worden gestart.
Meting van creatinekinase
Het niveau van creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware inspanning of in aanwezigheid van mogelijke alternatieve oorzaken van de toename van CK, aangezien dit het moeilijk maakt om de verkregen waarde te interpreteren.Als de niveaus van CK significant verhoogd zijn in vergelijking met bij baseline (> 5 maal ULN), moeten de CK-spiegels binnen de volgende 5-7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen.
Tijdens de behandeling
- Patiënten moeten worden geadviseerd om episodes van spierpijn, krampen of zwakte onmiddellijk te melden, vooral als deze gepaard gaan met malaise of koorts.
- Als deze symptomen optreden wanneer een patiënt wordt behandeld met atorvastatine, moeten de CK-spiegels worden gemeten. Als deze spiegels significant verhoogd zijn (> 5 keer de ULN), moet de behandeling worden stopgezet.
- Als spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als de CK-spiegels ≤ 5 maal de ULN zijn, moet worden overwogen de behandeling te staken.
- Als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels normaliseren, kan het herstarten van atorvastatine of een andere statine met de lagere dosis en zorgvuldige controle worden overwogen.
- De behandeling met atorvastatine moet worden stopgezet als er klinisch significante verhogingen van CK (> 10 x ULN) optreden of als rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen
Het risico op rabdomyolyse is verhoogd wanneer atorvastatine gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van atorvastatine kunnen verhogen, zoals in het geval van krachtige CYP3A4-remmers of transporteiwitten (bijv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine stiripentol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol en HIV-proteaseremmers, waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.). Het risico op myopathie kan ook toenemen bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, erytromycine, niacine en ezetimibe. Indien mogelijk moeten alternatieve (niet-interagerende) therapieën worden overwogen als alternatief voor deze geneesmiddelen. In gevallen waarin gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen en atorvastatine noodzakelijk is, moeten de risico's en voordelen van de behandeling zorgvuldig worden afgewogen. Als patiënten geneesmiddelen gebruiken die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximale dosis van atorvastatine aanbevolen In geval van gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers moet een lagere startdosis atorvastatine worden overwogen en passende klinische monitoring van deze patiënten wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van atorvastatine en fusidinezuur wordt niet aanbevolen; daarom moet een tijdelijke stopzetting van atorvastatine tijdens de behandeling met fusidinezuur worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Suikerziekte
Er zijn aanwijzingen dat de statineklasse de bloedglucose verhoogt en bij sommige patiënten, met een hoog risico op het ontwikkelen van diabetes, een niveau van hyperglykemie kan veroorzaken dat formele diabeteszorg vereist. Dit risico wordt echter gecompenseerd door de vermindering van het vasculaire risico met statines en zou daarom geen reden moeten zijn om de behandeling met statines te stoppen. Risicopatiënten (nuchtere glucose 5,6-6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch te worden gecontroleerd volgens de nationale richtlijnen.
Interstitiële longziekte
Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld na het gebruik van sommige statines, vooral in de context van langdurige therapie (zie rubriek 4.8) De eerste symptomen kunnen zijn: dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algemene gezondheidstoestand (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts) Als er een vermoeden bestaat dat de patiënt interstitiële longziekte ontwikkelt, moet de statinetherapie worden stopgezet.
Pediatrisch gebruik
Ontwikkelingsveiligheid is niet vastgesteld bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van geneesmiddelen op gelijktijdig toegediende atorvastatine
Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat van transporteiwitten, zoals de transporter OATP1B1 die betrokken is bij de opname in de lever plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen het risico op myopathie Dit risico kan ook verhoogd zijn na gelijktijdige toediening van atorvastatine met andere geneesmiddelen die myopathie kunnen induceren, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimibe (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-remmers
Van krachtige CYP3A4-remmers is aangetoond dat ze duidelijk verhoogde concentraties van atorvastatine veroorzaken (zie tabel 1 en specifieke informatie hieronder). Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol en HIV-proteaseremmers, waaronder ritonavir, lopinavir, indazanavir, enz.) moet indien mogelijk worden vermeden.
In het geval dat gelijktijdige behandeling van deze geneesmiddelen en atorvastatine niet kan worden vermeden, dienen lagere aanvangs- en maximumdoses van atorvastatine te worden overwogen en wordt passende klinische controle van deze patiënten aanbevolen (zie tabel 1).
Matige remmers van CYP3A4 (bijv. erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Er is een verhoogd risico op myopathie waargenomen na gelijktijdig gebruik van erytromycine en statines.Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd om de effecten van amiodaron of verapamil op atorvastatine te evalueren. Zowel amiodaron als verapamil zijn bekende remmers van de CYP3A4-activiteit en gelijktijdige toediening met atorvastatine kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan atorvastatine. Daarom wordt een lagere maximale dosis atorvastatine overwogen en geschikte klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen wanneer ze gelijktijdig worden behandeld met matige CYP3A4-remmers. Bij het starten van de behandeling met remmers of na aanpassing van de dosering van de remmers, wordt passende klinische controle geadviseerd.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van atorvastatine en inductoren van cytochroom P450 3A4 (bijv. efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot variabele verlagingen van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Vanwege het dubbele interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A en remming van de transporter OATP1B1 op hepatocytniveau), wordt gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, aangezien vertraagde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine is. een significante afname van de plasmaconcentraties van atorvastatine Het effect van rifampicine op de atorvastatineconcentraties in hepatocyten is echter niet bekend; als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd om de werkzaamheid van de behandeling te verifiëren.
Transportremmers
Transportremmers (bijv. ciclosporine) kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen (zie tabel 1).Het remmende effect van transporters die betrokken zijn bij de leveropname op de atorvastatineconcentraties in hepatocyten is niet bekend. In het geval dat gelijktijdige behandeling niet kan worden vermeden, worden dosisverlaging en klinische monitoring aanbevolen voor evaluatie van de werkzaamheid.
Gemfibrozil / fibrinezuurderivaten
Het gebruik van alleen fibraten gaat soms gepaard met spieraandoeningen, waaronder rabdomyolyse.Dit risico kan worden verhoogd door gelijktijdige toediening van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moet de laagste dosis atorvastatine worden gebruikt die nodig is om het therapeutische doel te bereiken; de patiënt moet adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Ezetimibe
Het gebruik van alleen ezetimibe is in verband gebracht met spiervoorvallen, waaronder rabdomyolyse.
Dit risico kan daarom toenemen wanneer ezetimibe en atorvastatine gelijktijdig worden toegediend. Passende klinische controle van deze patiënten wordt geadviseerd.
Colestipol
De plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten waren verlaagd (ongeveer 25%) wanneer colestipol gelijktijdig met ARKAS werd toegediend. De effecten op lipiden waren echter groter wanneer ARKAS en colestipol gelijktijdig werden toegediend dan wanneer ze alleen werden toegediend.
Fusidinezuur
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met atorvastatine en fusidinezuur Net als bij andere statines zijn spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse, gemeld in de postmarketingperiode na gelijktijdige toediening van atorvastatine en fusidinezuur Het mechanisme van deze interactie is niet bekend .
Patiënten moeten zeer nauwlettend worden gevolgd en een tijdelijke stopzetting van de behandeling met atorvastatine kan aangewezen zijn.
Effect van atorvastatine op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Digoxine
Gelijktijdige toediening van herhaalde doses digoxine en atorvastatine 10 mg resulteerde in een lichte verhoging van de steady-state plasmaconcentraties van digoxine. Patiënten die digoxine gebruiken, moeten op passende wijze worden gecontroleerd.
Orale anticonceptiva
Gelijktijdige toediening van ARKAS en een oraal anticonceptivum resulteerde in verhoogde plasmaconcentraties van norethindron en ethinylestradiol.
Warfarine
In een klinische studie bij patiënten die chronisch met warfarine werden behandeld, resulteerde gelijktijdige toediening van atorvastatine 80 mg/dag en warfarine in een kleine afname van de protrombinetijd van ongeveer 1,7 seconden gedurende de eerste 4 dagen van de behandeling, die binnen 15 dagen na behandeling met atorvastatine normaliseerde. Hoewel klinisch significante anticoagulantia-interacties slechts zeer zelden zijn opgetreden, moet de protrombinetijd worden bepaald voordat de behandeling met atorvastatine wordt gestart bij patiënten die cumarine-anticoagulantia gebruiken en met voldoende frequentie tijdens de vroege behandeling om ervoor te zorgen dat er geen significante verandering van de protrombinetijd optreedt.
Zodra een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kan de protrombinetijd worden gecontroleerd met de intervallen die gewoonlijk worden aanbevolen voor patiënten die cumarine-anticoagulantia gebruiken. Als de dosis atorvastatine wordt gewijzigd of stopgezet, moet dezelfde procedure worden herhaald. Behandeling met atorvastatine is niet in verband gebracht met bloedingen of veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia kregen.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen. De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend De hierboven vermelde en waargenomen interacties voor volwassenen en waarschuwingen in de rubriek
4.4 moet worden overwogen voor de pediatrische populatie.
Tabel 1: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine
& gegevens weergegeven als x-voudige wijziging vertegenwoordigen een eenvoudige relatie tussen gecombineerde toediening en toediening van alleen atorvastatine (bijv. 1 keer = geen verandering). De gegevens die als procentuele verandering worden weergegeven, vertegenwoordigen het procentuele verschil ten opzichte van atorvastatine wanneer het alleen wordt gegeven (bijvoorbeeld: 0% = geen verandering).
# Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor klinische significantie.
* Bevat een of meer componenten die CYP3A4 remmen en de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kunnen verhogen. De inname van een hoeveelheid grapefruitsap gelijk aan
240 ml resulteerde ook in een verlaging van 20,4% van de AUC van de actieve ortho-gehydroxyleerde metaboliet.Grote hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1,2 l/dag gedurende 5 dagen) resulteerden in een 2,5-voudige verhoging van de AUC van atorvastatine en een verhoging van de AUC van het werkzame bestanddeel (atorvastatine en metabolieten).
^ Totale equivalente activiteit van atorvastatine
De "verhoging wordt aangegeven met het" ↑ "symbool, de daling met het" ↓ "symbool
OD = eenmaal per dag; SD = enkele dosis; BOD = twee keer per dag; QID = vier keer per dag.
Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
& de gegevens die worden weergegeven als procentuele wijziging vertegenwoordigen het procentuele verschil ten opzichte van atorvastatine
indien alleen gegeven (bijvoorbeeld: 0% = geen verandering).
* Gelijktijdige toediening van meerdere doses atorvastatine en fenazon resulteerde in kleine of niet-detecteerbare effecten op de klaring van fenazon.
De "verhoging wordt aangegeven met het symbool" ↑ ", de daling met het symbool" ↓ "OD = eenmaal daags; SD = eenmalige dosis
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.3).
Zwangerschap
ARKAS is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd met atorvastatine bij zwangere vrouwen. Er zijn zeldzame meldingen geweest van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers.
Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Behandeling van de moeder met atorvastatine kan de foetale niveaus van mevalonaat, een voorloper van cholesterolbiosynthese, verlagen. Atherosclerose is een chronisch proces en de gebruikelijke stopzetting van cholesterolverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap zou een laag effect moeten hebben op het langetermijnrisico dat gepaard gaat met primaire hypercholesterolemie.
Om deze redenen mag ARKAS niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn of een zwangerschap proberen of vermoeden. De behandeling met ARKAS moet worden gestaakt voor de duur van de zwangerschap of totdat is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3).
Voedertijd
Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten vergelijkbaar met die in de moedermelk (zie rubriek 5.3).
Vanwege het mogelijke optreden van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, mogen vrouwen die ARKAS krijgen hun kind geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Dierstudies hebben aangetoond dat atorvastatine geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ARKAS heeft geen of geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Uit de analyse van gegevens met betrekking tot het placebogecontroleerde klinische onderzoek naar atorvastatine waarbij 16.066 patiënten (8.755 behandeld met Lipitor versus 7.311 behandeld met placebo) die gedurende een gemiddelde periode van 53 weken werden behandeld, werd waargenomen dat 5,2% van de met Atorvastatine behandelde patiënten de behandeling stopzetten vanwege bijwerkingen in vergelijking met 4,0% van de patiënten die met placebo werden behandeld.
De informatie over het bijwerkingenprofiel voor ARKAS die in de onderstaande tabel wordt weergegeven, is toe te schrijven aan uitgevoerde klinische onderzoeken en uitgebreide postmarketingervaring.
Frequentiegroepen worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: algemeen (≥1 / 100,
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Vaak: nasofaryngitis
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Zelden: Trombocytopenie
Aandoeningen van het immuunsysteem
Vaak: allergische reacties
Zeer zelden: anafylaxie
Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: hyperglykemie
Soms: Hypoglykemie, gewichtstoename, anorexia
Psychische stoornissen
Soms: Nachtmerries, slapeloosheid
Nerveuze pathologieën
Vaak: hoofdpijn
Soms: Duizeligheid, paresthesie, hypesthesie, dysgeusie, geheugenverlies
Zelden: Perifere neuropathie.
Oogaandoeningen
Soms: wazig zien
Zelden: veranderingen in het gezichtsvermogen
Oor- en labyrintaandoeningen
Soms: Tinnitus
Zeer zelden: gehoorverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: faryngolaryngeale pijn, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Constipatie, flatulentie, dyspepsie, misselijkheid, diarree
Soms: Braken, pijn in de onder- en bovenbuik, boeren, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Soms: Hepatitis
Zelden: cholestase
Zeer zelden: leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: urticaria, uitslag, pruritus, alopecia
Zelden: Angioneurotisch oedeem, bulleuze dermatitis, inclusief erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: Myalgie, artralgie, pijn in extremiteit, spierspasmen, gewrichtszwelling, rugpijn
Soms: nekpijn, spiervermoeidheid
Zelden: Myopathie, myositis, rabdomyolyse, tendinopathie, soms gecompliceerd door ruptuur
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Zeer zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms: Malaise, asthenie, pijn op de borst, perifeer oedeem, vermoeidheid, koorts
Diagnostische toetsen
Vaak: Abnormale leverfunctietesten, verhoogde bloedcreatinekinasespiegels
Soms: Witte bloedcel-positieve urine.
Net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn verhogingen van serumtransaminasen gemeld bij patiënten die met ARKAS werden behandeld. Deze verhogingen waren gewoonlijk licht en van voorbijgaande aard en het staken van de behandeling was niet nodig. Klinisch significante (> 3 maal ULN) verhogingen van serumtransaminasen werden waargenomen bij 0,8% van de met ARKAS behandelde patiënten. Deze verhogingen waren dosisafhankelijk en omkeerbaar bij alle patiënten.
In klinische onderzoeken werden bij 2,5% van de met ARKAS behandelde patiënten verhoogde creatinekinase (CK)-spiegels boven 3 maal de bovengrens van normaal waargenomen, vergelijkbaar met andere HMG-CoA-reductaseremmers. Bij 0,4% van de met ARKAS behandelde patiënten werden spiegels boven 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde waargenomen (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij sommige statines:
- seksuele disfunctie
- depressie
Er zijn uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte gemeld, vooral in de context van langdurige therapie (zie rubriek 4.4).
Diabetes Mellitus: De frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, voorgeschiedenis van hypertensie).
Pediatrische populatie
De klinische veiligheidsdatabase bevat veiligheidsgegevens van 249 pediatrische patiënten die atorvastatine kregen, waarvan 7 "jonger dan 6 jaar oud, 14" 6 tot 9 jaar oud en 228 "tussen 10 en 17 jaar oud.
Nerveuze pathologieën
Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: buikpijn
Diagnostische toetsen
Vaak: Alaninetransferasespiegels verhoogd, creatinefosfokinasebloedspiegels verhoogd.
Op basis van de beschikbare gegevens wordt aangenomen dat de frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen. Op dit moment is de veiligheidservaring op lange termijn bij pediatrische patiënten beperkt.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Er is geen specifieke behandeling beschikbaar voor een overdosis ARKAS. In dit geval moet de patiënt symptomatisch en met passende ondersteunende maatregelen worden behandeld. Er moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd en de serum-CK-spiegels moeten worden gecontroleerd. Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding van atorvastatine wordt niet verwacht dat hemodialyse de klaring van atorvastatine significant verhoogt.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: lipidenmodificerende stoffen, HMG-CoA-reductaseremmers.
ATC-code: C10AA05.
Atorvastatine is een selectieve en competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A in mevalonzuur, een voorloper van sterolen, waaronder cholesterol. De triglyceriden en cholesterol die in de lever worden gesynthetiseerd, worden opgenomen in lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL) en afgegeven aan het plasma voor distributie naar perifere weefsels. Low-density lipoproteïnen (LDL) worden gevormd uit VLDL en worden voornamelijk afgebroken door de LDL-receptor met hoge affiniteit (LDL-receptor).
Atorvastatine verlaagt de plasmacholesterol- en serumconcentraties van lipoproteïnen, remt HMG-CoA-reductase en bijgevolg de biosynthese van levercholesterol, en verhoogt het aantal lever-LDL-receptoren dat aanwezig is op het celoppervlak, met als gevolg een verhoogde opname en katabolisme van LDL.
Atorvastatine vermindert de productie van LDL en het aantal LDL-deeltjes Atorvastatine veroorzaakt een opvallende en langdurige toename van de LDL-receptoractiviteit, samen met een "nuttige wijziging van de kwaliteit van circulerende LDL-deeltjes". Atorvastatine is effectief bij het verlagen van LDL-cholesterol bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet reageert op lipidenverlagende geneesmiddelen.
In een dosis-responsonderzoek bleek atorvastatine de concentraties van totaal cholesterol (30% - 46%), LDL-cholesterol (41% - 61%), apolipoproteïne B (34% - 50%) en triglyceriden (14% - 33) te verlagen. %) veroorzaakt gelijktijdig variabele verhogingen van HDL-cholesterol en apolipoproteïne A1. Deze resultaten zijn aangetoond bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, niet-familiaire vormen van hypercholesterolemie en gemengde hyperlipemie, waaronder patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Het is aangetoond dat de verlaging van totaal cholesterol, LDL-cholesterol en apolipoproteïne B het risico op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit vermindert.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
In een 8 weken durende open-label multicenter studie met een optionele verlengingsfase van variabele lengte werden 335 patiënten geïncludeerd, van wie er 89 werden geïdentificeerd als patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. De gemiddelde procentuele verlaging van het LDL-cholesterol was ongeveer 20% bij deze 89 patiënten. Atorvastatine is toegediend in doses tot 80 mg/dag.
Arteriosclerose
In de Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) werd het effect van een agressieve lipidenverlagende behandeling met atorvastatine 80 mg en van een standaardbehandeling met pravastatine 40 mg op coronaire atherosclerose geëvalueerd door middel van intravasculaire echografie (IVUS), tijdens angiografie, bij patiënten met coronaire hartziekte. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, gecontroleerde klinische studie werd IVUS uitgevoerd bij 502 patiënten bij aanvang en na 18 maanden. Er werd geen progressie van atherosclerose waargenomen in de atorvastatinegroep (n = 253).
De mediane procentuele veranderingen in het totale atheromavolume (hoofdonderzoeksdoel) vanaf baseline waren -0,4% (p = 0,98) voor de atorvastatinegroep en + 2,7% (p = 0,001) voor de pravastatinegroep (n = 249). van atorvastatine versus pravastatine was statistisch significant (p = 0,02). Het effect van agressieve lipidenverlagende behandeling op cardiovasculaire eindpunten (bijv. noodzaak van revascularisatie, niet-fataal myocardinfarct, coronaire sterfte) werd in deze studie niet geëvalueerd.
In de atorvastatinegroep daalde het LDL-cholesterol tot een gemiddelde van 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) vanaf een uitgangswaarde van 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) en in de pravastatinegroep nam het LDL-cholesterol af tot een gemiddelde waarde van 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) vanaf een baseline van 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR gelijk aan 36,4% in de atorvastatinegroep vergeleken met de 5,2% reductie waargenomen in de pravastatinegroep (p
De resultaten van het onderzoek werden verkregen met de dosis van 80 mg en kunnen daarom niet worden geëxtrapoleerd naar de lagere doseringen.
De veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen.
Het effect van agressieve lipidenverlagende behandeling op belangrijke cardiovasculaire eindpunten werd in deze studie niet geëvalueerd.De klinische betekenis van deze beeldvormingsbevindingen voor primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen is daarom onbekend.
Acute kransslagader syndroom
In de MIRACL-studie werd atorvastatine 80 mg geëvalueerd bij 3.086 patiënten (atorvastatine n = 1.538; placebo n = 1.548) met acuut coronair syndroom (niet-Q-myocardinfarct of instabiele angina).De behandeling werd gestart tijdens de acute fase na ziekenhuisopname en duurde gedurende een periode van 16 weken Behandeling met atorvastatine 80 mg/dag verhoogde de tijd tot aanvang van het gecombineerde primaire eindpunt, gedefinieerd als overlijden door welke oorzaak dan ook, niet-fataal myocardinfarct, hartstilstand met reanimatie of angina pectoris met aanwijzingen voor myocardischemie ziekenhuisopname vereist, wat een risicoreductie van 16% aangeeft (p = 0,048). Dit was voornamelijk te wijten aan een vermindering van 26% van het risico op heropname voor angina pectoris met aanwijzingen voor myocardischemie (p = 0,018). De andere secundaire eindpunten bereikten afzonderlijk geen statistische significantie (algemeen: Placebo: 22,2%; Atorvastatine: 22,4%).
Het veiligheidsprofiel van atorvastatine in de MIRACL-studie was in overeenstemming met dat beschreven in rubriek 4.8.
Preventie van hart- en vaatziekten
Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire hartziekte werd geëvalueerd in de lipidenverlagende arm van de Anglo-Scandinavische Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Patiënten waren hypertensief, in de leeftijd van 40 tot 79 jaar, hadden geen eerder myocardinfarct of behandeling voor angina en hadden een totaal cholesterolgehalte (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).Alle patiënten hadden ten minste 3 van het vooraf gedefinieerde risico factoren cardiovasculair: man, leeftijd = 55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van coronaire hartziekte bij eerstegraads familielid, CT: HDL> 6, perifere vaatziekte, linkerventrikelhypertrofie, eerdere cerebrovasculaire gebeurtenissen, specifieke ECG-veranderingen, proteïnurie / albuminurie. Niet alle geïncludeerde patiënten hadden een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval.
Patiënten werden behandeld met antihypertensieve therapie (op amlodipine of atenolol gebaseerd regime) en atorvastatine 10 mg/dag (n = 5.168) of placebo (n = 5.137).
Het effect van atorvastatine op de absolute en relatieve risicovermindering is als volgt:
1 Gebaseerd op verschil in voorvalfrequenties die optraden over de mediane follow-upperiode van 3,3 jaar.
CHD = coronaire hartziekte, MI = myocardinfarct.
De totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit namen niet significant af (185 vs. 212 voorvallen, p = 0,17 en 74 vs. 82 voorvallen, p = 0,51). In de subgroepanalyses op basis van geslacht (81% mannen, 19% vrouwen) werd een positief effect van atorvastatine gevonden bij mannen, maar kon dit niet worden vastgesteld bij vrouwen, mogelijk vanwege de lage incidentie bij de subgroep van vrouwen. De totale en cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij vrouwen (38 vs. 30 en 17 vs. 12), maar dit was niet statistisch significant.
Er was een significante behandelingsinteractie als gevolg van antihypertensieve therapie bij baseline. Het primaire eindpunt (fatale CHD en niet-fataal MI) werd significant verlaagd door atorvastatine bij met amlodipine behandelde patiënten (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,0008), maar niet bij degenen die werden behandeld met atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17). ), p = 0,287).
Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale hartziekte werd ook geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, de Collaborative Atorvastatine Diabetes Study (CARDS), uitgevoerd bij patiënten met diabetes type 2 in de leeftijd van 40. 75 jaar, zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten en met LDL-C = 4,14 mmol/l (160 mg/dl) en TG = 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patiënten hadden ten minste 1 van de volgende risicofactoren: hypertensie, aanhoudend roken, retinopathie, microalbuminurie of macroalbuminurie. Patiënten werden behandeld met atorvastatine 10 mg/dag (n = 1.428) of placebo (n = 1.410) gedurende een mediane follow-upperiode van 3,9 jaar.
Het effect van atorvastatine op de absolute en relatieve risicovermindering is als volgt:
1 Gebaseerd op verschil in voorvalfrequenties die optraden over de mediane follow-upperiode van 3,9 jaar.
AMI = acuut myocardinfarct, CABG = coronaire bypassoperatie, CHD = coronaire hartziekte, MI = myocardinfarct; PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastiek.
Er werden geen verschillen in behandelingseffect waargenomen met betrekking tot geslacht, leeftijd of baseline LDL-C-niveau. Er werd een positieve trend in het sterftecijfer waargenomen (82 sterfgevallen in de placebogroep versus 61 sterfgevallen in de atorvastatinegroep, p = 0,0592).
Terugkerende beroerte
In de studie Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) werden de effecten van atorvastatine 80 mg eenmaal daags of placebo op beroerte geëvalueerd bij 4.731 patiënten die een beroerte of TIA hadden gehad in de 6 maanden daarvoor en die een beroerte hadden gehad. geen voorgeschiedenis van hartziekte (CHD) 60% van de patiënten was man in de leeftijd van 21 tot 92 jaar (gemiddelde leeftijd 63) met een gemiddelde baseline LDL van 133 mg/dL (3,4 mmol/L) De gemiddelde LDL-C-waarde was 73 mg/dL (1,9 mmol/L) tijdens behandeling met atorvastatine en 129 mg/dL (3,3 mmol/L) tijdens behandeling met placebo.
De mediane follow-up was 4,9 jaar.
Atorvastatine 80 mg verminderde het risico op het primaire eindpunt van fatale of niet-fatale beroerte met 15% (HR 0,85; 95% BI 0,72-1,00; p = 0,05 of 0,84; 95% BI 0,71-0,99; p = 0,03 na correctie voor basislijnfactoren) vergeleken met placebo.De mortaliteit door alle oorzaken was 9,1% (216/2365) voor atorvastatine versus 8,9% (211/2366) voor placebo.
Een post-hocanalyse wees uit dat atorvastatine 80 mg de incidentie van ischemische beroerte verminderde (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p = 0,01) en de incidentie van hemorragische beroerte verhoogde (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, 1,4%) versus placebo.
Het risico op hemorragische beroerte was verhoogd bij patiënten die deelnamen aan het onderzoek met een eerdere hemorragische beroerte (7/45 atorvastatine versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% BI 0,84 - 19,57) en het risico op ischemische beroerte is vergelijkbaar voor de twee groepen (3/45 atorvastatine versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% BI 0,27 - 9,82).
Het risico op hemorragische beroerte was verhoogd bij patiënten die deelnamen aan het onderzoek en met eerder lacunair infarct (20/708 atorvastatine versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% BI, 1,71-1,61), maar het risico was ook verminderd bij deze patiënten van ischemische beroerte (79/708 atorvastatine versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% BI 0,57-1,02). Het is mogelijk dat het nettorisico op een beroerte hoger is bij patiënten met een eerder lacunair infarct die atorvastatine 80 mg / dag gebruiken. De mortaliteit door alle oorzaken was 15,6% (7/45) in de atorvastatinegroep vergeleken met 10,4% (5 / 48) in de subgroep van patiënten met een eerdere hemorragische beroerte De mortaliteit door alle oorzaken was 10,9% (77/708) voor atorvastatine versus 9,1% (64/701) voor placebo in de subgroep van patiënten met een eerder lacunair infarct.
Pediatrische populatie
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie bij pediatrische patiënten van 6-17 jaar.
Er werd een 8 weken durende open-label studie uitgevoerd om de farmacokinetiek, farmacodynamiek, veiligheid en verdraagbaarheid van atorvastatine te evalueren bij kinderen en adolescenten met genetisch bevestigde heterozygote familiaire hypercholesterolemie en een baseline LDL-cholesterol van = 4 mmol / L In totaal 39 kinderen en adolescenten tussen de leeftijden van 6 en 17 werden ingeschreven. Groep A omvatte 15 kinderen van 6-12 jaar en Tanner Stadium 1. Groep B omvatte 24 kinderen van 10-17 jaar en Tanner Stadium = 2.
De startdosering van atorvastatine was één kauwtablet van 5 mg per dag in groep A en één tablet van 10 mg per dag in groep B. Als een proefpersoon het beoogde LDL-cholesterolgehalte niet bereikte
De gemiddelde waarden van LDL-cholesterol, totaal cholesterol, VLDL-cholesterol en apolipoproteïne B waren bij alle proefpersonen in de 2e week verlaagd. Bij proefpersonen bij wie de dosis was verdubbeld, werden al in het begin van de 2e week verdere verlagingen waargenomen, de eerste evaluatie na dosisverhoging. De gemiddelde procentuele afname van de lipidenparameters was vergelijkbaar voor beide groepen, ongeacht of de proefpersonen de startdosis bleven gebruiken of de startdosis verdubbelden. In week 8 was de procentuele verandering ten opzichte van baseline voor LDL en totaal cholesterol respectievelijk 40% en 30% over het hele blootstellingsbereik van het geneesmiddel.
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar.
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gevolgd door een open-label fase, 187 jongens en meisjes (postmenarchefase), in de leeftijd van 10-17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,1 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH) of ernstige hypercholesterolemie werden gerandomiseerd naar behandeling met atorvastatine (n = 140) of placebo (n = 47) gedurende 26 weken en vervolgens allemaal behandeld met atorvastatine gedurende 26 weken. De dosering van atorvastatine (eenmaal daags) was 10 mg gedurende de eerste 4 weken en werd daarna geleidelijk verhoogd tot 20 mg als het LDL-cholesterolgehalte > 3,36 mmol/L was. Atorvastatine verlaagde significant de plasmaspiegels van totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en apolipoproteïne B in de dubbelblinde fase van 26 weken. Het gemiddelde bereikte LDL-cholesterol was 3,38 mmol/l (spreiding: 1,81-6,26 mmol/l) tijdens de behandeling met atorvastatine groep vergeleken met 5,91 mmol/l (bereik: 3,93-9,96 mmol/l) verkregen in de placebogroep in de 26 weken durende dubbelblinde fase.
Een ander pediatrisch onderzoek met atorvastaïne versus colestipol bij patiënten met hypercholesterolemie in de leeftijd van 10-18 jaar toonde aan dat atorvastatine (N = 25) een significante verlaging van het LDL-cholesterol veroorzaakte in week 26 (p
Een studie naar 'compassionate use' bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie (inclusief homozygote hypercholesterolemie) omvatte 46 patiënten die werden behandeld met atorvastatine, getitreerd op basis van de respons op de behandeling (sommige proefpersonen werden behandeld met 80 mg atorvastatine per dag). De studie duurde 3 jaar: LDL-cholesterol was verlaagd met 36%.
De werkzaamheid op lange termijn van behandeling met atorvastatine bij kinderen bij het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit bij volwassenen is niet vastgesteld.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoeken met atorvastatine bij kinderen van 0 jaar en de behandeling van heterozygote hypercholesterolemie en bij kinderen van 0 tot
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Atorvastatine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening; maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1 tot 2 uur bereikt.
De mate van absorptie neemt evenredig toe met de dosis atorvastatine. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van de filmomhulde tabletten 95% - 99% ten opzichte van de orale oplossing van atorvastatine. De absolute biologische beschikbaarheid van atorvastatine is ongeveer 12% en de systemische beschikbaarheid van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 30%. Lage systemische beschikbaarheid wordt toegeschreven aan pre-systemische klaring in het maagdarmslijmvlies en/of first-pass levermetabolisme.
Verdeling
Het gemiddelde distributievolume van atorvastatine is ongeveer 381 l. Atorvastatine is voor 98% of meer gebonden aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie
Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 tot ortho- en para-gehydroxyleerde derivaten en verschillende bèta-oxidatieproducten Naast andere metabole routes worden deze producten ook gemetaboliseerd via glucuronicatie In vitro remming van HMG-CoA-reductase door ortho- en para -gehydroxyleerde metabolieten zijn equivalent aan die van atorvastatine Ongeveer 70% van de circulerende remmende activiteit van HMG-CoA-reductase wordt toegeschreven aan actieve metabolieten.
uitscheiding
Atorvastatine wordt voornamelijk via de gal geëlimineerd na lever- en/of extrahepatisch metabolisme. Het lijkt er echter op dat het geneesmiddel geen significante enterohepatische recirculatie ondergaat. Bij mensen is de gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine ongeveer 14 uur. HMG-CoA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 20 - 30 uur vanwege de bijdrage van actieve metabolieten.
Speciale populaties
Oudere patiënten: Plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten bij gezonde ouderen zijn hoger dan die bij jonge volwassenen, terwijl de effecten op lipiden vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij jongere patiëntenpopulaties.
Kindergeneeskunde: In een 8 weken durende open-label studie, pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar, Tanner Stadium 1 (N = 15) en Tanner Stadium ≥ 2 (N = 24), met heterozygote familiaire hypercholesterolemie en baseline LDL-cholesterol ≥ 4 mmol / L werden behandeld met respectievelijk eenmaal daags atorvastatine 5 mg of 10 mg kauwtabletten of atorvastatine 10 mg of 20 mg filmomhulde tabletten. Lichaamsgewicht was de enige significante covariant in het populatiefarmacokinetische model van atorvastatine.De schijnbare orale klaring van atorvastatine bij pediatrische proefpersonen was vergelijkbaar met die bij volwassenen met behulp van allometrische vergelijkingen op basis van lichaamsgewicht. Significante verlagingen van LDL-cholesterol en totaal cholesterol werden waargenomen over het dosisbereik van blootstelling aan atorvastatine en o-hydroxyiatorvastatine.
Seks: De concentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten bij vrouwen verschillen van die bij mannen (vrouwen: ongeveer 20% hogere Cmax en ongeveer 10% lagere AUC). Deze verschillen waren niet klinisch significant, wat resulteerde in geen klinisch significante verschillen. tussen mannen en vrouwen.
Nierfalen: nierziekte heeft geen invloed op de plasmaconcentratie of lipidenverlagende effecten van atorvastatine en zijn actieve metabolieten.
Leverfalen: De plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten zijn duidelijk verhoogd (ongeveer 16 keer de Cmax en ongeveer 11 keer de AUC) bij patiënten met chronische alcoholische leverziekte (Child-Pugh B).
Polymorfisme van SLCO1B1. Bij de leveropname van alle HMG-CoA-reductaseremmers, inclusief atorvastatine, is de OATP1B1-transporter betrokken.Patiënten met SLCO1B1-polymorfisme lopen het risico op een verhoogde blootstelling aan atorvastatine, wat resulteert in een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4). Polymorfisme in het gen dat codeert voor OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) is geassocieerd met een 2,4 maal grotere toename van de blootstelling aan atorvastatine (AUC) dan bij personen zonder deze genotypevariant (c.521TT).Bij deze patiënten is het ook een genetisch gestoorde leveropname van atorvastatine is mogelijk.De mogelijke gevolgen voor de werkzaamheid zijn niet bekend.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Atorvastatine bracht geen mutageen en clastogeen potentieel aan het licht in een reeks van 4 in vitro tests en één in vivo test. Atorvastatine was niet carcinogeen bij ratten; toediening van hoge doses aan muizen (met een AUC0-24h die 6-11 keer hoger is dan die bij mensen bij de maximaal aanbevolen dosis), resulteerde echter in het verschijnen van hepatocellulaire adenomen bij mannetjes en hepatocellulaire carcinomen bij vrouwen.
Experimentele dierstudies hebben aangetoond dat HMG-CoA-reductaseremmers de ontwikkeling van embryo's of foetussen kunnen beïnvloeden. Atorvastatine had geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten, konijnen en honden en vertoonde geen teratogene effecten. Er werd echter foetale toxiciteit waargenomen bij ratten en konijnen na toediening van voor de moeder toxische doses. De ontwikkeling van rattenjongen was vertraagd en de postnatale overleving was verminderd na blootstelling aan hoge doses atorvastatine. Bewijs van placenta-overdracht werd gevonden bij ratten.
Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine vergelijkbaar met die in moedermelk. Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet:
Mannitol
Microkristallijne cellulose
Crospovidon
Watervrij natriumcarbonaat
Povidon K30
methionine
Magnesium stearaat
Coating:
Hypromellose 6cP
Titaandioxide (E171)
Macrogol 6000
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Plastic fles: Niet bewaren boven 25°C.
Al/Al blisterverpakkingen: Bewaren beneden 30°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Al / Al blisterverpakkingen of flessen gemaakt van HDPE-plastic en een ronde witte plastic LDPE-dop met afscheuropening en afdichtring en HDPE-plastic container gevuld met silicagel als droogmiddel, met daarin:
Blisterverpakking van 7 of 10 tabletten: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Flessen:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tabletten
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tabletten
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tabletten
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale voorzorgsmaatregelen.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milaan
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 7 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 10 tabletten blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 14 tabs Al/Al blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 28 tabs Al / Al blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 30 tabs Al/Al blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 50 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 56 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 84 tabletten blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 100 tabs Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 112 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 126 tabletten blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 140 cpr Al / Al blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 168 cpr blister Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 500 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 10 tabletten HDPE fles AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 28 tabletten HDPE fles AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 30 tabletten HDPE fles AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 100 tabs HDPE fles AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg filmomhulde tabletten, 200 tabletten HDPE fles AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 7 tabletten blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 10 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 14 tabs Al/Al blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 28 tabs Al / Al blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 30 tabs Al / Al blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 50 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 56 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 84 tabletten blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 100 tabs Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 112 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 126 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 140 tabs Al/Al blister AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 168 tabletten Al/Al blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 500 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 7 tabletten HDPE fles AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 10 tabletten HDPE fles AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 14 tabletten HDPE fles AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 28 tabletten HDPE fles AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 30 tabletten HDPE fles AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg filmomhulde tabletten, 100 tabs HDPE fles AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 7 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 10 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 14 tabs Al/Al blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 28 tabs Al / Al blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 30 tabs Al/Al blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 50 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 56 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 84 tabletten blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 100 tabs Al/Al blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 112 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 126 tabletten Al/Al blisterverpakkingen AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 140 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 168 tabletten Al/Al blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 500 tabletten Al / Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 10 tabletten HDPE fles AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 14 tabletten HDPE fles AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 28 tabletten HDPE fles AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 30 tabletten HDPE fles AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 50 tabletten HDPE fles AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 56 tabletten HDPE fles AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg filmomhulde tabletten, 100 tabs HDPE fles AIC n. 041460609
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
22 maart 2012
