Actieve ingrediënten: Pioglitazon, Metformine (Metforminehydrochloride)
Competact 15 mg / 850 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Competact gebruikt? Waar is het voor?
Competact bevat pioglitazon en metformine. Het is een middel tegen diabetes dat bij volwassenen wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 (niet-insulineafhankelijke) diabetes mellitus wanneer behandeling met metformine niet voldoende is. Dit type diabetes komt meestal voor bij volwassenen, vooral als gevolg van overgewicht en als het lichaam niet in staat is voldoende insuline aan te maken (een hormoon dat de bloedsuikerspiegel regelt), of niet in staat is om de insuline die het aanmaakt effectief te gebruiken. Uw arts zal 3-6 maanden na aanvang van de behandeling controleren of Competact werkt.
Competact helpt het suikergehalte in uw bloed onder controle te houden wanneer u diabetes type 2 heeft door uw lichaam in staat te stellen de insuline die het aanmaakt beter te gebruiken.
Contra-indicaties Wanneer Competact niet mag worden gebruikt
Neem Competact niet in
- als u allergisch bent voor pioglitazon, metformine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als u hartfalen heeft of in het verleden aan hartfalen heeft geleden.
- als u onlangs een hartaanval heeft gehad of ernstige problemen met de bloedsomloop heeft, waaronder shock, of moeite met ademhalen.
- als u lijdt aan leverproblemen.
- als u te veel alcohol drinkt (of u dit nu dagelijks doet of slechts af en toe).
- als u diabetische ketoacidose heeft (een complicatie van diabetes met snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken).
- als u blaaskanker (blaaskanker) heeft of ooit heeft gehad.
- als u bloed in uw urine heeft dat uw arts nog niet heeft gecontroleerd
- Als u nierproblemen heeft.
- als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.
- als u een radiologisch onderzoek moet ondergaan met een injecteerbaar contrastmiddel. U moet stoppen met het innemen van Competact op het moment dat u de test doet en gedurende enkele dagen erna.
- als u borstvoeding geeft.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Competact inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Competact inneemt (zie ook rubriek 4)
- als u problemen heeft met uw hart. Sommige patiënten met langdurige diabetes mellitus type 2 en hartaandoeningen of een eerdere beroerte die werden behandeld met pioglitazon en insuline samen, hebben hartfalen ervaren. Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u tekenen van hartfalen ervaart, zoals ongewone kortademigheid of snelle gewichtstoename of plaatselijke zwelling (oedeem).
- als u vocht tegenhoudt (vochtretentie) of problemen heeft met hartfalen, vooral als u ouder bent dan 75 jaar. Vertel het uw arts ook als u ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt, die ook vochtretentie en zwelling kunnen veroorzaken,
- als u een bepaald type diabetische oogziekte heeft. macula-oedeem (zwelling van de achterkant van het oog) genoemd.
- als u op het punt staat een operatie onder algehele narcose te ondergaan, aangezien u wellicht een paar dagen voor en na uw operatie moet stoppen met het gebruik van Competact.
- als u cysten in de eierstokken heeft (polycysteus ovariumsyndroom) De kans om zwanger te worden kan toenemen omdat de eisprong kan worden hervat als u Competact inneemt. Als dit het geval is, gebruik dan adequate anticonceptie om het risico van een ongeplande zwangerschap te voorkomen.
- als u leverproblemen heeft. Voordat u Competact begint in te nemen, krijgt u een bloedonderzoek om uw leverfunctie te controleren. Dit onderzoek moet periodiek worden herhaald.Vertel het uw arts meteen als u symptomen ervaart die wijzen op een probleem met uw lever (zoals onverklaarbaar gevoel van misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, verlies van eetlust en/of donkere urine), want als dat zo is, zou uw functie gecontroleerd, lever.
Er kan ook een afname van het aantal bloedcellen zijn (bloedarmoede).
Hypoglykemie
Als u Competact samen met andere geneesmiddelen tegen diabetes inneemt, is de kans groter dat uw bloedsuiker tot onder normaal daalt (hypoglykemie).
Botbreuken
Er is een groter aantal botbreuken gevonden bij patiënten, vooral bij vrouwen die pioglitazon gebruiken. Uw arts zal hiermee rekening houden bij de behandeling van uw diabetes.
Kinderen en adolescenten
Gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar wordt niet aanbevolen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Competact . veranderen
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Gebruikt u naast Competact nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Met name de volgende geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid suiker in uw bloed beïnvloeden: - gemfibrozil (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen) - rifampicine (gebruikt om tuberculose en andere infecties te behandelen) - cimetidine (gebruikt om maagzuur te verminderen) - glucocorticoïden ( gebruikt om ontstekingen te behandelen) - bèta-2-agonisten (gebruikt om astma te behandelen) - diuretica (gebruikt om overtollig vocht te verwijderen) - ACE-remmers (gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen)
Vertel het uw arts of apotheker als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw bloedsuikerspiegel zal worden gecontroleerd en uw dosis Competact moet mogelijk worden gewijzigd.
Concurreer met eten, drinken en alcohol
U kunt de tabletten met of zonder voedsel innemen om de kans op maagklachten te verminderen. U dient het gebruik van alcohol of geneesmiddelen die alcohol bevatten te vermijden terwijl u Competact gebruikt, omdat alcohol het risico op lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek "Mogelijke bijwerkingen").
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
- Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vertel dit dan aan uw arts. Competact wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Als u zwanger wilt worden, zal uw arts u adviseren te stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
- Gebruik Competact niet als u borstvoeding geeft of van plan bent uw baby borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen, maar wees voorzichtig als u gezichtsstoornissen heeft.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Competact te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet. Indien nodig kan uw arts u vertellen een andere dosis in te nemen. U moet de tabletten innemen met een glas water U kunt de tabletten bij of kort na een maaltijd innemen om de kans op maagklachten te verminderen.
Als u een speciaal diabetesdieet volgt, moet u hiermee doorgaan terwijl u Competact gebruikt.
Uw gewicht moet regelmatig worden gecontroleerd; als uw gewicht toeneemt, vertel dit dan aan uw arts.
Uw arts zal u vragen om tijdens de behandeling met Competact periodiek bloedonderzoek te ondergaan. Dit is om de normale werking van uw lever te controleren. Ten minste eenmaal per jaar (vaker als u ouder bent of nierproblemen heeft) zal uw arts controleren of uw nieren normaal functioneren.
Overdosering Wat moet u doen als u een overdosis Competact heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer Competact heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen, of als iemand of een kind uw tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Uw bloedsuikerspiegel kan dalen tot onder het normale niveau en kan stijgen door suikerinname. Het is raadzaam om suikerklontjes, snoepjes, koekjes of suikerhoudende vruchtensappen mee te nemen.
Bent u vergeten Competact in te nemen?
Neem Competact elke dag in zoals voorgeschreven. Als u echter een dosis vergeet in te nemen, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van Competact
Competact moet elke dag worden gebruikt om goed te kunnen functioneren. Als u stopt met het gebruik van Competact, kan uw bloedsuikerspiegel stijgen. Praat met uw arts voordat u stopt met de behandeling.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Competact
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
In zeer zeldzame gevallen kregen patiënten die metformine (een van de werkzame stoffen in Competact) gebruikten een aandoening die lactaatacidose wordt genoemd (te veel melkzuur in het bloed), vooral bij patiënten met een slechte nierfunctie. Symptomen zijn onder meer: koud en misselijk voelen, intense misselijkheid of braken, buikpijn, onverklaarbaar gewichtsverlies, kortademigheid. Als u een van deze symptomen ervaart, stop dan met het innemen van Competact en vertel het onmiddellijk aan uw arts.
Soms zijn gevallen van blaaskanker (blaaskanker) (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen) opgetreden bij patiënten die Competact gebruikten. Tekenen en symptomen zijn onder meer bloed in de urine, pijn bij het plassen of de plotselinge behoefte om te plassen. Als u een van deze symptomen krijgt, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts.
Wazig zien als gevolg van zwelling (of vocht) van de achterkant van het oog is gemeld (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u deze symptomen het eerst opmerkt. mogelijk als u al wazig ziet en deze symptomen erger worden.
Allergische reacties zijn gemeld (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) bij patiënten die Competact gebruiken. Als u een ernstige allergische reactie heeft, waaronder netelroos en zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel, waardoor u moeilijk kunt ademen of slikken, stop dan met het innemen van dit geneesmiddel en neem zo snel mogelijk contact op met uw arts.
De volgende bijwerkingen zijn opgetreden bij sommige patiënten die Competact gebruikten:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
- buikpijn
- ziek voelen (misselijkheid)
- hij kokhalsde
- diarree
- verlies van eetlust
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- plaatselijke zwelling (oedeem)
- gewichtstoename
- hoofdpijn
- luchtweginfectie
- abnormaal zicht
- gewrichtspijn
- impotentie
- bloed in de urine
- verlaagd aantal bloedcellen (bloedarmoede)
- doof gevoel
- verandering in smaak
- botbreuken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- ontsteking van de sinussen (sinusitis)
- darmgas
- moeite met slapen (slapeloosheid)
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
- afname van de hoeveelheid vitamine B12 in het bloed
- lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed)
- roodheid van de huid
- Jeukende huid
- verheven, jeukende uitslag (netelroos)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- wazig zien door zwelling (of vocht) achter in het oog
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- de lever werkt niet zoals zou moeten (verandering in leverenzymen)
- allergische reacties
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en blister na "EXP / EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Competact
- De werkzame stoffen zijn pioglitazon (als hydrochloride) 15 mg en metforminehydrochloride 850 mg.
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, povidon (K30), croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaandioxide.
Beschrijving van hoe Competact eruit ziet en inhoud van het pakket
Competact-tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, filmomhulde tabletten (tabletten), met de inscriptie '15/850' aan de ene kant en '4833M' aan de andere. De tabletten worden geleverd in aluminium/aluminium blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletten of 60 x 1 tabletten in aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen. unitair.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
COMPETACT 15 MG / 850 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
De tabletten zijn witte tot gebroken witte, langwerpige, filmomhulde tabletten, met aan de ene kant de inscriptie "15/850" en aan de andere kant "4833M".
Na het starten van de behandeling met pioglitazon moeten patiënten na 3-6 maanden opnieuw worden geëvalueerd om de adequaatheid van de respons op de behandeling te verifiëren (bijv. verlaging van HbA1c). Bij patiënten die niet adequaat reageren, moet de behandeling met pioglitazon worden stopgezet. In het licht van de mogelijke risico's van langdurige therapie, dienen voorschrijvers bij volgende bezoeken te bevestigen dat de voordelen van behandeling met pioglitazon behouden blijven (zie rubriek 4.4).
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Competact is geïndiceerd voor de tweedelijnsbehandeling van volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus, met name bij patiënten met overgewicht die niet in staat zijn voldoende glykemische controle te bereiken met maximaal verdraagbare doses oraal metformine alleen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke dosis Competact is 30 mg pioglitazon per dag plus 1700 mg metforminehydrochloride per dag (deze dosis wordt bereikt door tweemaal daags één tablet Competact 15 mg / 850 mg in te nemen).
Dosistitratie van pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosis metformine) moet worden overwogen voordat de patiënt overschakelt op een Competact-behandeling.
Indien klinisch aangewezen, kan directe overschakeling van monotherapie met metformine naar behandeling met Competact worden overwogen.
Speciale populaties
Bejaarden
De nierfunctie van oudere patiënten die Competact gebruiken, moet regelmatig worden gecontroleerd, aangezien metformine wordt uitgescheiden door de nieren en oudere patiënten een neiging hebben tot verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Artsen moeten de behandeling starten met de laagst beschikbare dosis en deze geleidelijk verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4 Vochtretentie en hartfalen).
Nierfalen
Competact mag niet worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of nierdisfunctie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie
Competact mag niet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Competact bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De tabletten moeten worden doorgeslikt met een glas water Inname van Competact met voedsel of onmiddellijk na een maaltijd kan de gastro-intestinale symptomen die gepaard gaan met metformine verminderen.
04.3 Contra-indicaties
Competact is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen
Hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klassen I tot IV)
Actieve blaaskanker of geschiedenis van blaaskanker
Macroscopische hematurie van onbepaalde aard
Acute of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals hart- of ademhalingsfalen, recent myocardinfarct, shock
Leverinsufficiëntie
Acute alcoholintoxicatie, alcoholisme
Diabetische ketoacidose of diabetisch precoma
Nierfalen of nierdisfunctie (creatinineklaring)
Acute aandoeningen die mogelijk de nierfunctie kunnen veranderen, zoals:
uitdroging
Ernstige infectie
Schok
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
Borstvoeding
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in drievoudige combinatie met andere orale antidiabetica.
Lactaatacidose
Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden als gevolg van de ophoping van metformine. De gemelde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die metformine kregen, kwamen voornamelijk voor bij diabetespatiënten met significante nierinsufficiëntie.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet ook worden verminderd door te testen op andere gerelateerde risicofactoren, zoals onvoldoende controle van diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverfalen en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door coma Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn verlaagde bloed-pH, plasmalactaatspiegels boven 5 mmol/l en een toename van de anion gap en lactaatratio Als metabole acidose wordt vermoed, de behandeling met het geneesmiddel moet worden stopgezet en de patiënt moet onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Nierfunctie
Aangezien metformine door de nieren wordt uitgescheiden, moeten de serumcreatinineconcentraties regelmatig worden gecontroleerd:
ten minste jaarlijks bij patiënten met een normale nierfunctie
ten minste twee tot vier keer per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels op de bovengrens van normaal en bij oudere patiënten
Een verminderde nierfunctie bij oudere patiënten komt vaak voor en is asymptomatisch. Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin de nierfunctie onvoldoende kan worden, bijvoorbeeld bij het starten van antihypertensiva of diuretica en bij het starten van een behandeling met een NSAID.
Waterretentie en hartfalen
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of versnellen. Bij de behandeling van patiënten met ten minste één risicofactor voor het ontwikkelen van congestief hartfalen (bijv. een eerder myocardinfarct, symptomatische coronaire hartziekte of ouderen), moeten artsen de behandeling starten met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk verhogen. Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem; vooral die met een verminderde hartreserve.
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van hartfalen bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Aangezien zowel insuline als pioglitazon in verband worden gebracht met waterretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem verhogen. Competact moet worden stopgezet als er een verslechtering van de hartstatus optreedt.
Een cardiovasculaire uitkomststudie van pioglitazon werd uitgevoerd bij patiënten jonger dan 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en een reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte. Pioglitazon of placebo werden gedurende maximaal 3,5 jaar toegevoegd aan lopende antidiabetica en cardiovasculaire therapie. Deze studie toonde een toename van hartfalenrapporten, maar dit leidde niet tot een toename van de mortaliteit in deze studie.
Bejaarden
Het gecombineerde gebruik van pioglitazon en insuline moet met voorzichtigheid worden overwogen bij ouderen vanwege het verhoogde risico op ernstig hartfalen.
In het licht van leeftijdgerelateerde risico's (met name blaaskanker, fracturen en hartfalen), moet de afweging van voordelen en risico's bij ouderen zorgvuldig worden afgewogen, zowel voor als tijdens de behandeling met pioglitazon.
Blaaskanker
In een meta-analyse van gecontroleerde klinische onderzoeken werden gevallen van blaaskanker vaker gemeld bij pioglitazon (19 gevallen van 12.506 patiënten, 0,15%) dan in controlegroepen (7 gevallen van 10.212 patiënten, 0,07%) HR = 2,64 (95 % BI; 1,11-6,31; P = 0,029). Na uitsluiting van patiënten bij wie de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel minder dan één jaar was op het moment dat de diagnose van blaaskanker werd gesteld, waren er 7 gevallen van pioglitazon (0,06%) terwijl die in de controlegroepen 2 waren (0,02%). risico op blaaskanker bij diabetespatiënten die met pioglitazon worden behandeld, met name bij patiënten die gedurende langere perioden en met de hogere cumulatieve doses worden behandeld.Een mogelijk risico na kortdurende behandelingen is uitgesloten.
Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden geëvalueerd voordat de behandeling met pioglitazon wordt gestart (risico's zijn onder meer leeftijd, roken, blootstelling aan bepaalde stoffen die op de werkplek worden gebruikt of chemotherapie zoals cyclofosfamide of eerdere radiotherapie met blootstelling aan het bekkengebied.). Elke grove hematurie moet worden onderzocht voordat de behandeling met pioglitazon wordt gestart.
Patiënten dienen onmiddellijk hun arts te raadplegen als tijdens de behandeling symptomen zoals ernstige hematurie, dysurie of aandrang tot urineren optreden.
Monitoring van de leverfunctie
Tijdens postmarketingervaring zijn verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zelden gemeld met pioglitazon (zie rubriek 4.8).Hoewel fatale voorvallen zijn gemeld in zeer zeldzame gevallen, is het oorzakelijk verband niet vastgesteld.
Het wordt daarom aanbevolen dat patiënten die met Competact worden behandeld, periodieke controle van leverenzymen ondergaan. Bij alle patiënten dienen leverenzymen te worden gecontroleerd voordat de behandeling met Competact wordt gestart. Competact-therapie mag niet worden gestart bij patiënten met verhoogde baseline leverenzymspiegels (ALAT> 2,5 maal de bovengrens van normaal) of met enig bewijs van leverziekte.
Na het starten van de Competact-therapie wordt aanbevolen de leverenzymen indien nodig klinisch periodiek te controleren. Als de ALT-spiegels tijdens de behandeling met Competact driemaal de ULN zijn, moeten de leverenzymspiegels opnieuw worden geëvalueerd. Zo snel mogelijk. Als de ALT-spiegels blijven > 3 keer de bovengrens van normaal, de therapie moet worden stopgezet Als een patiënt symptomen ervaart die wijzen op een leverfunctiestoornis, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, moeten de leverenzymen worden gecontroleerd. beslissing om de patiënt al dan niet met Competact te blijven behandelen, moet worden geleid door een klinisch oordeel in afwachting van laboratoriumbeoordelingen. Als geelzucht optreedt, moet het geneesmiddel worden stopgezet.
Gewichtstoename
In klinische onderzoeken met pioglitazon zijn aanwijzingen gevonden voor een dosisgerelateerde gewichtstoename, die het gevolg kan zijn van vetophoping en in sommige gevallen gepaard gaat met vochtretentie. In sommige gevallen kan gewichtstoename een symptoom zijn van hartfalen, dus het gewicht moet nauwlettend worden gecontroleerd.
hematologie
Een lichte afname van de gemiddelde hemoglobine (relatieve afname van 4%) en hematocriet (relatieve afname van 4,1%) werd waargenomen tijdens behandeling met pioglitazon, bestaande uit hemodilutie. Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met metformine (relatieve verlaging van hemoglobine 3 - 4% en hematocriet 3,6 - 4,1%) in vergelijkende gecontroleerde onderzoeken met pioglitazon.
Hypoglykemie
Patiënten die pioglitazon krijgen in een duale orale therapie met een sulfonylureumderivaat kunnen een risico lopen op dosisgerelateerde hypoglykemie en een verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat kan nodig zijn.
Visuele stoornissen
Post-marketing gevallen van nieuwe aanvang of verergering van diabetisch macula-oedeem met verminderde gezichtsscherpte zijn gemeld met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon. Veel van deze patiënten kregen gelijktijdig perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er al dan niet een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van macula-oedeem als patiënten gezichtsscherptestoornissen melden; passend oftalmologisch onderzoek moet worden overwogen.
Chirurgie
Aangezien Competact metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden stopgezet en dient normaliter pas 48 uur na de operatie te worden hervat.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen. Vanwege de aanwezigheid van de werkzame stof metformine moet Competact daarom vóór of op het moment van het radiologisch onderzoek worden stopgezet en niet eerder dan 48 uur later worden hervat, en pas nadat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en gedetecteerd. normaal (zie rubriek 4.5).
Polycysteus ovarium syndroom
Als gevolg van de verhoogde werking van insuline kan behandeling met pioglitazon bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom ervoor zorgen dat de eisprong wordt hervat. Deze patiënten lopen mogelijk risico op zwangerschap. Patiënten moeten zich bewust zijn van het risico op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of als er zwangerschap optreedt, moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.6).
Ander
In een cumulatieve analyse van bijwerkingen van botbreuken gemeld uit gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken bij meer dan 8.100 patiënten behandeld met pioglitazon en 7.400 behandeld met comparator gedurende 3,5 jaar, een "verhoogde incidentie van botbreuken bij vrouwen.
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die werden behandeld met pioglitazon vergeleken met 1,7% van de vrouwen die werden behandeld met een comparator.Er werd geen toename van de incidentie van fracturen waargenomen bij mannen die werden behandeld met pioglitazon (1,3%) in vergelijking met de vergelijkingsgroep (1,5%).
De berekende incidentie van fracturen was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon en 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met een comparator.Het verhoogde risico op fracturen voor vrouwen in deze dataset voor pioglitazon was daarom 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risicostudie PROactive ondervonden 44/870 (5,1%; 1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van vrouwelijke patiënten die werden behandeld met pioglitazon fracturen in vergelijking met 23 / 905 (2,5%; 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) vrouwelijke patiënten behandeld met comparator. Er was geen toename in de incidentie van fracturen bij mannen die werden behandeld met pioglitazon (1,7%) in vergelijking met mannen die werden behandeld met comparator (2,1%). Het waargenomen verhoogde risico op fracturen bij vrouwen die met pioglitazon werden behandeld in dit onderzoek is daarom 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren.
Bij langdurige therapie bij vrouwen die met pioglitazon worden behandeld, dient rekening te worden gehouden met het risico op fracturen.
Pioglitazon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening van remmers (bijv. gemfibrozil) of inductoren (bijv. rifampicine) van cytochroom P450 2C8. De glycemische controle moet nauwlettend worden gevolgd. Aanpassing van de dosis pioglitazon binnen de aanbevolen dosering of veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen (zie rubriek 4.5).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd met Competact. De volgende gegevens weerspiegelen de beschikbare informatie over de afzonderlijke werkzame stoffen (pioglitazon en metformine).
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, met als gevolg accumulatie van metformine en risico op lactaatacidose. De behandeling met metformine moet vóór of op het moment van radiologisch onderzoek worden gestaakt en mag pas de volgende 48 uur worden hervat, en pas nadat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en normaal is bevonden.
De aanwezigheid van de werkzame stof metformine in Competact veroorzaakt een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholintoxicatie (vooral bij vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) (zie rubriek 4.4). Alcohol- en drugsgebruik dient te worden vermeden.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden via renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen een interactie aangaan met metformine door competitie op gedeelde renale tubulaire transportsystemen. Een onderzoek bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, gegeven in een dosis van 400 mg tweemaal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en de Cmax met 81% verhoogde. Daarom moet zorgvuldige controle van de glykemische controle, dosisaanpassing binnen de aanbevolen dosering en aanpassing van de diabetische behandeling worden overwogen wanneer kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden, gelijktijdig worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een cytochroom P450 2C8-remmer) resulteerde in een drievoudige verhoging van de AUC van pioglitazon Aangezien een verhoging van dosisgerelateerde bijwerkingen mogelijk is, kan het nodig zijn de dosis pioglitazon te verlagen wanneer gemfibrozil wordt gelijktijdig toegediend.Nauwkeurige controle van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4) Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een cytochroom P450 2C8-inductor) resulteerde in een afname van de pioglitazon-AUC met 54%. De dosis pioglitazon moet mogelijk worden verhoogd wanneer rifampicine gelijktijdig wordt toegediend. Nauwgezette controle van de glykemische controle moet worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Glucocorticoïden (zowel systemisch als lokaal toegediend), bèta-2-agonisten en diuretica bezitten intrinsieke hyperglykemische activiteit. De patiënt moet worden geïnformeerd en bloedglucosecontrole moet vaker worden uitgevoerd, vooral aan het begin van de behandeling. Indien nodig moet de dosering van het bloedglucoseverlagende geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel dat gelijktijdig en op hetzelfde moment wordt ingenomen. tijd van zijn onderbreking.
ACE-remmers kunnen de bloedsuikerspiegel verlagen. Indien nodig moet de dosering van het glucoseverlagende geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel dat gelijktijdig wordt ingenomen en op het moment dat het wordt stopgezet.
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of de farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Studies bij mensen suggereren dat er geen inductie is van het belangrijkste induceerbare cytochroom P450, 1A, 2C8/9 en 3A4. in vitro vertoonden geen remming van enig cytochroom P450-subtype. Er worden geen interacties verwacht met geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd, bijv. orale anticonceptiva, ciclosporine, calciumkanaalblokkers en HMGCoA-reductaseremmers.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Voor Competact zijn geen preklinische of klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan het geneesmiddel tijdens zwangerschap of borstvoeding.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Competact wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken. Als een patiënte zwanger wil worden, moet de behandeling met Competact worden stopgezet.
Zwangerschap
Risico gerelateerd aan pioglitazon
Er zijn geen toereikende gegevens bij de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten gebleken, maar wel foetotoxiciteit gerelateerd aan farmacologische werking (zie rubriek 5.3).
Risico gerelateerd aan metformine
Dierstudies brachten geen teratogene effecten aan het licht. Kleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine misvormingen kan veroorzaken.
Competact mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap optreedt, moet de behandeling met Competact worden stopgezet.
Voedertijd
Zowel pioglitazon als metformine werden gevonden in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of borstvoeding de zuigeling zal blootstellen aan het geneesmiddel, daarom dient Competact niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsonderzoeken bij dieren met pioglitazon werd geen effect op copulatie, bevruchting of vruchtbaarheidsindex waargenomen.
De vruchtbaarheid bij mannelijke of vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine gegeven in doses van 600 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer driemaal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens in verhouding tot het lichaamsoppervlak.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Competact heeft geen of een verwaarloosbaar effect op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met visuele stoornissen moeten echter voorzichtig zijn bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Klinische onderzoeken met Competact-tabletten zijn uitgevoerd met gelijktijdige toediening van pioglitazon en metformine (zie rubriek 5.1). De bio-equivalentie van Competact bij gelijktijdige toediening van pioglitazon en metformine is ook aangetoond (zie rubriek 5.2). Buikpijn, diarree, verlies van eetlust, misselijkheid en braken kunnen optreden bij het begin van de behandeling Dit zijn zeer vaak voorkomende reacties, maar verdwijnen meestal spontaan in de meeste gevallen Lactaatacidose is een ernstige reactie die kan optreden in minder dan 1 geval op 10.000 patiënten (zie rubriek 4.4), terwijl andere reacties zoals botbreuken, gewichtstoename en oedeem in minder dan 1 geval op 10 patiënten kunnen voorkomen (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen gemeld in dubbelblinde onderzoeken en postmarketingervaring worden hieronder vermeld volgens MedDRA-terminologie per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
1 Langdurig gebruik van metformine is in verband gebracht met verminderde absorptie van vitamine B12 met verlaagde serumspiegels. Het wordt aanbevolen om deze etiologie in overweging te nemen als een patiënt zich presenteert met megaloplastische anemie.
2 Visuele stoornissen zijn voornamelijk gemeld aan het begin van de behandeling en houden verband met veranderingen in de bloedglucose als gevolg van een "tijdelijke verandering in gezwollenheid en" brekingsindex van de lens.
3 Maagdarmstelselaandoeningen komen vaker voor bij het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
4 Geïsoleerde gevallen: afwijkingen in leverfunctietesten of hepatitis die verdwijnen na stopzetting van de behandeling met metformine.
5 Een "cumulatieve analyse van bijwerkingen van botfracturen gemeld uit gerandomiseerde, comparator-gecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken werd uitgevoerd bij meer dan 8.100 patiënten behandeld met pioglitazon en 7.400 behandeld met comparator gedurende een periode van meer dan 3,5 een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon (2,6%) dan bij vrouwen die werden behandeld met een comparator (1,7%). Er was geen toename in de incidentie van fracturen bij mannen die werden behandeld met pioglitazon (1,3%) in vergelijking met mannen die werden behandeld met vergelijkingsmiddelen (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive-studie kregen 44/870 (5,1%) vrouwelijke patiënten die werden behandeld met pioglitazon fracturen, vergeleken met 23/905 (2,5%) vrouwelijke patiënten die werden behandeld met vergelijkende geneesmiddelen. Er was geen toename in de incidentie van fracturen bij mannen die werden behandeld met pioglitazon (1,7%) in vergelijking met mannen die werden behandeld met de comparator (2,1%).
6 Oedeem werd gemeld bij 6,3% van de patiënten die met metformine en pioglitazon werden behandeld in actief gecontroleerde klinische onderzoeken, waarbij de toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan de behandeling met metformine resulteerde in oedeem bij 2,2% van de patiënten. behandeling.
7 In actief gecontroleerde onderzoeken was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon gegeven als monotherapie gedurende één jaar 2 - 3 kg In combinatiestudies resulteerde behandeling met pioglitazon toegevoegd aan metformine gedurende één jaar in een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg.
8 In klinische onderzoeken met pioglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van 3 keer de bovengrens van normaal gelijk aan die van placebo, maar lager dan de incidentie die werd waargenomen in de metformine- of sulfonylureumvergelijkingsgroepen.De gemiddelde leverenzymspiegels namen af bij behandeling met pioglitazon.
In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van hartfalen gemeld bij behandeling met pioglitazon dezelfde als waargenomen in de placebo-, metformine- en sulfonylureumderivaatgroepen, maar was verhoogd wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatietherapie met insuline. bestaande ernstige macrovasculaire ziekte, was de incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo indien toegevoegd aan een behandeling met insuline. Dit leidde echter niet tot een verhoogde mortaliteit in deze studie Hartfalen is zelden gemeld bij gebruik in de handel van pioglitazon, maar vaker wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.
04.9 Overdosering
Er zijn geen gegevens over overdosering met Competact.
In klinische onderzoeken namen sommige patiënten pioglitazon in een hogere dosis dan de maximaal aanbevolen dosis van 45 mg per dag. De maximaal gerapporteerde dosis van 120 mg/dag gedurende vier dagen en vervolgens 180 mg/dag gedurende zeven dagen ging niet gepaard met symptomen.
Een grote overdosis metformine (of gelijktijdige risico's van lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medische noodtoestand die in het ziekenhuis moet worden behandeld.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen; ATC-code: A10BD05
Competact is een combinatie van twee hypoglykemische actieve ingrediënten met een complementair werkingsmechanisme gericht op het verbeteren van de glykemische controle bij patiënten met type 2 diabetes: pioglitazon, een bestanddeel van de thiazolidinedionenklasse en metforminehydrochloride, een bestanddeel van de biguanideklasse.
De thiazolidinedionen werken voornamelijk door de insulineresistentie te verminderen en de biguaniden werken voornamelijk door de endogene productie van glucose door de lever te verminderen.
Combinatie van pioglitazon en metformine
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen werd de vaste-dosiscombinatie van pioglitazon 15 mg / metformine 850 mg BID (N = 201), pioglitazon 15 mg BID (N = 189) en metformine 850 mg BID geëvalueerd. (N = 210), bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, met gemiddelde baseline HbA1c-waarden van 9,5%. Alle eerdere diabetesbehandelingen werden 12 weken voorafgaand aan de baselinemetingen stopgezet. Na 24 weken behandeling was de gemiddelde verandering vanaf baseline in HbA1c, het primaire eindpunt, - 1,83% in de combinatiegroep versus - 0,96% in de pioglitazongroep (p
Het in het onderzoek waargenomen veiligheidsprofiel weerspiegelde de bekende bijwerkingen die al bij de afzonderlijke geneesmiddelen zijn waargenomen en bracht geen nieuwe veiligheidsproblemen aan het licht.
Pioglitazon
De effecten van pioglitazon kunnen worden gemedieerd door een verlaging van de insulineresistentie Pioglitazon lijkt te werken door specifieke receptoren in de kern te activeren (geactiveerde gamma-receptor voor peroxisoomproliferatie), wat leidt tot een toename van de insulinegevoeligheid van de lever, het vet en de skeletspiercellen. bij dieren. Het is aangetoond dat behandeling met pioglitazon de glucoseproductie in de lever vermindert en de beschikbaarheid van perifere glucose verhoogt in geval van insulineresistentie.
Nuchtere en postprandiale glykemische controle is verbeterd bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Deze verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een verlaging van zowel nuchtere als postprandiale plasma-insulineconcentraties. Een klinische studie uitgevoerd met pioglitazon vs monotherapie met gliclazide werd verlengd tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te beoordelen (gedefinieerd als HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden van de behandeling). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten die met gliclazide werden behandeld dan bij patiënten die met pioglitazon werden behandeld.Na twee jaar was glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c
In een placebogecontroleerd onderzoek werden patiënten met onvoldoende glykemische controle ondanks een periode van 3 maanden van geoptimaliseerde insulinetherapie gerandomiseerd naar pioglitazon of placebo gedurende 12 maanden. Patiënten die met pioglitazon werden behandeld, hadden een gemiddelde verlaging van HbA1c van 0,45% in vergelijking met degenen die alleen insuline bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de pioglitazongroep.
De HOMA-analyse laat zien dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en de gevoeligheid voor insuline verhoogt. Klinische studies van twee jaar hebben aangetoond dat dit effect behouden blijft.
In klinische onderzoeken van één jaar veroorzaakte pioglitazon consequent een statistisch significante verlaging van de albumine/creatinine-verhouding vanaf baseline.
Het effect van pioglitazon (monotherapie 45 mg vs placebo) werd geëvalueerd in een kleine 18 weken durende studie bij patiënten met diabetes type 2. Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename. Het visceraal vet was significant afgenomen, terwijl de extra-abdominale vetmassa toenam.Deze veranderingen in de lichaamsvetverdeling met pioglitazon gingen gepaard met een toename van de insulinegevoeligheid. In de meeste klinische onderzoeken werden in vergelijking met placebo verlagingen van de totale plasmatriglyceriden en vrije vetzuren en verhogingen van de HDL-cholesterolwaarden waargenomen, met kleine maar niet klinisch significante verhogingen van de LDL-cholesterolwaarden. In klinische onderzoeken van twee jaar verlaagde pioglitazon de totale plasmatriglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde het HDL-cholesterolgehalte in vergelijking met placebo, metformine en gliclazide. Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van het LDL-cholesterolgehalte in vergelijking met placebo, terwijl verlagingen werden waargenomen met metformine en gliclazide. In een 20 weken durend onderzoek verminderde pioglitazon niet alleen de nuchtere triglyceriden, maar ook postprandiale hypertriglyceridemie met een effect op zowel geabsorbeerde als hepatisch gesynthetiseerde triglyceriden.Deze effecten waren onafhankelijk van de effecten van pioglitazon op de bloedglucose en zijn statistisch significant verschillend van toestanden dan glibenclamide.
In PROactive, een cardiovasculaire uitkomststudie, werden 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en reeds bestaande ernstige macrovasculaire ziekte gerandomiseerd naar pioglitazon of placebo naast lopende antidiabetica en cardiovasculaire therapie gedurende maximaal 3,5 jaar. De onderzoekspopulatie had een gemiddelde leeftijd van 62 jaar; de gemiddelde duur van diabetes was 9,5 jaar. Ongeveer een derde van de patiënten gebruikte insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Om in aanmerking te komen, moesten patiënten een of meer van de volgende aandoeningen: myocardinfarct, beroerte, percutane hartoperatie of coronaire bypass-transplantaat, acuut coronair syndroom, coronaire hartziekte of perifere obstructieve arteriële ziekte Bijna de helft van de patiënten had een eerder myocardinfarct gehad en ongeveer 20% had een Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie had ten minste twee van de inclusiecriteria voor cardiovasculaire voorgeschiedenis. Bijna alle proefpersonen (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine, statines, fibraten).
Hoewel de studie niet voldeed aan het primaire eindpunt, dat een samengesteld eindpunt was van mortaliteit door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire en beenrevascularisatie, suggereren de resultaten dat er geen cardiovasculaire problemen met het gebruik van pioglitazon. De incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen nam echter toe. Er werd geen toename van de mortaliteit door hartfalen waargenomen.
Metformine
Metformine is een biguanide met hypoglykemische effecten, die zowel nuchtere als postprandiale bloedglucose verlaagt. Het stimuleert de insulinesecretie niet, dus het veroorzaakt geen hypoglykemie.
Metformine kan werken door drie mechanismen:
vermindering van de hepatische glucoseproductie door remming van gluconeogenese en glycogenolyse
in spieren, matig verhoogde insulinegevoeligheid, verbetering van perifere glucoseopname en -gebruik
het vertragen van de intestinale absorptie van glucose.
Metformine stimuleert de intracellulaire synthese van glycogeen door in te werken op de glycogeensynthetase. Metformine verhoogt de transponeringscapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Bij mensen heeft metformine, ongeacht de werking op de bloedglucose, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.Dit is aangetoond in therapeutische doses in gecontroleerde klinische onderzoeken op middellange of lange termijn: metformine verlaagt de niveaus van totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden.
In de prospectieve, gerandomiseerde studie (UKPDS) werd het langetermijnvoordeel vastgesteld van intensieve glykemische controle bij diabetes type 2. Analyse van de uitkomsten van patiënten met overgewicht die met metformine werden behandeld nadat alleen een dieet mislukt was, toonde aan:
een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde complicaties in de metforminegroep (29,8 voorvallen / 1.000 patiëntjaren) vergeleken met de groep die alleen dieet volgde (43,3 voorvallen / 1.000 patiëntjaren) p = 0,0023, en vergeleken met de combinatie van de groepen sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorvallen / 1.000 patiëntjaren) p = 0,0034
een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen / 1.000 patiëntjaren p = 0,017
een significante verlaging van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen / 1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen / 1.000 patiëntjaren (p = 0,011) en versus de combinatie van de sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroep 18,9 voorvallen / 1.000 patiënt -jaren (p = 0,021)
een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine 11 voorvallen / 1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen / 1.000 patiëntjaren (p = 0,01).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de vergunninghouder ontheven van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Competact in alle subgroepen van pediatrische patiënten met diabetes mellitus type 2. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Competact
Bio-equivalentieonderzoeken bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Competact bio-equivalent is aan de geïmproviseerde toediening van pioglitazon en metformine.
Voedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Competact werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.In het geval van metformine waren de gemiddelde AUC en Cmax echter lager (respectievelijk 13% en 28%) in het geval van metformine van voedsel met ongeveer 1,9 uur voor pioglitazon en 0,8 uur voor metformine.
De volgende gegevens weerspiegelen de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame stoffen van Competact.
Pioglitazon
Absorptie
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en piekplasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden over het algemeen 2 uur na de dosis bereikt. Proportionele verhogingen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses variërend van 2 tot 60 mg. Steady state wordt bereikt na 4 tot 7 dagen dosering. Herhaalde dosering resulteert niet in accumulatie van het geneesmiddel of metabolieten. Absorptie wordt niet beïnvloed door voedselinname. De absolute biologische beschikbaarheid is groter dan 80%.
Verdeling
Het geschatte distributievolume bij de mens is 0,25 l/kg.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten zijn in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (> 99%).
Biotransformatie
Pioglitazon wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever door hydroxylering van alifatische methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk via cytochroom P450 2C8, hoewel andere isovormen in mindere mate een rol kunnen spelen. Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Wanneer activiteit, concentraties en eiwitbinding in aanmerking worden genomen, dragen pioglitazon en de metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de werkzaamheid. Op basis hiervan is de bijdrage van M-IV aan de werkzaamheid ongeveer driemaal die van pioglitazon, terwijl de relatieve werkzaamheid van M-II minimaal is.
Opleiding in vitro toonde niet aan dat pioglitazon enig subtype van cytochroom P450 remt. Er is geen inductie van de belangrijkste induceerbare iso-enzymen van P450 bij mensen, 1A, 2C8/9 en 3A4.
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of de farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een cytochroom P450 2C8-remmer) of rifampicine (een cytochroom P450 2C8-inductor) veroorzaakte respectievelijk een verhoging of verlaging van de plasmaconcentraties van pioglitazon (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld pioglitazon bij mensen werd het grootste deel van de gelabelde stof teruggevonden in de feces (55%) en een kleine hoeveelheid in de urine (45%). Bij dieren kan slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon worden gedetecteerd. in urine of feces De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd bij de mens is 5-6 uur voor onveranderd pioglitazon en 16-23 uur voor zijn totale actieve metabolieten.
Bejaarden
De steady-state farmacokinetiek is vergelijkbaar bij patiënten van 65 jaar of ouder en bij jonge proefpersonen.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en zijn metabolieten lager dan die waargenomen bij proefpersonen met een normale nierfunctie, maar met een vergelijkbare orale klaring voor het oorspronkelijke geneesmiddel. De concentratie van vrij (ongebonden) pioglitazon blijft dus ongewijzigd.
Patiënten met leverinsufficiëntie
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd maar met een verhoogd distributievolume. Bijgevolg is de intrinsieke klaring verminderd, wat gepaard gaat met een hogere fractie ongebonden pioglitazon.
Metformine
Absorptie
Na inname van een orale dosis metformine wordt de Tmax binnen 2,5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van een tablet van 500 mg is ongeveer 50-60% bij gezonde proefpersonen. Na inname van een orale dosis is de niet-geabsorbeerde fractie in de feces 20-30%.
Na orale toediening is de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig. De absorptiekinetiek van metformine wordt verondersteld niet-lineair te zijn. Bij normale doses en dosering van metformine worden steady-state plasmaconcentraties bereikt binnen 24 tot 48 uur. dan 1 g / ml In gecontroleerde klinische onderzoeken waren de maximale plasmametforminespiegels (Cmax) niet hoger dan 4 μg / ml, zelfs niet bij maximale doses.
Voedsel vermindert de mate van absorptie van metformine en vertraagt deze enigszins. Na toediening van de dosis van 850 mg werd een afname van 40% van de piekplasmaconcentratie, een 25% afname van de AUC en een toename van de tijd tot de piekplasmaconcentratie met 35 min. Deze afname is niet bekend.
Verdeling
De plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine wordt verdeeld in erytrocyten. De bloedpiek is lager dan de plasmapiek en komt ongeveer op hetzelfde moment voor.
Rode bloedcellen vertegenwoordigen hoogstwaarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. De gemiddelde Vd varieerde tussen 63-276 liter.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Er zijn geen metabolieten geïdentificeerd bij mensen.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, wat aangeeft dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na toediening van een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur Bij een verminderde nierfunctie neemt de renale klaring evenredig af met die van creatinine en dus wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, wat resulteert in een verhoogde plasmametformine niveaus.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierstudies uitgevoerd met de gecombineerde werkzame stoffen in Competact.
De onderstaande gegevens zijn de resultaten van onderzoeken die afzonderlijk met pioglitazon of metformine zijn uitgevoerd.
Pioglitazon
In toxicologische onderzoeken trad een toename van het plasmavolume met hemodilutie, anemie en reversibele excentrische cardiale hypertrofie consequent op na herhaalde toediening bij muizen, ratten, honden en apen. Bovendien werden verhoogde vetafzetting en infiltratie waargenomen. Deze resultaten werden waargenomen bij alle soorten bij plasmaconcentraties ≤ 4 keer de klinische blootstelling. Verminderde foetale groei trad op in dierstudies met pioglitazon. Dit is toe te schrijven aan de werking van pioglitazon bij het verminderen van maternale hyperinsulinemie en aan de verhoogde insulineresistentie die optreedt tijdens de zwangerschap, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor foetale groei wordt verminderd.
Pioglitazon had geen genotoxisch potentieel in een uitgebreide reeks uitgevoerde genotoxiciteitstesten in vivo en in vitro. Een verhoogde incidentie van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het urineblaasepitheel werd waargenomen bij ratten die tot 2 jaar met pioglitazon werden behandeld.
De hypothese is dat de vorming en aanwezigheid van urinestenen met daaropvolgende irritatie en hyperplasie de mechanistische basis is van de tumorverwekkende respons die wordt waargenomen bij de mannelijke rat.
Een mechanistische studie van 24 maanden bij mannelijke ratten toonde aan dat toediening van pioglitazon resulteerde in een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen in de blaas Voedingsverzuring verminderde de incidentie van tumoren significant, maar deed deze niet verdwijnen. aanwezigheid van microkristallen verergerde de hyperplastische respons, maar werd niet beschouwd als de belangrijkste oorzaak van hyperplastische veranderingen De relevantie voor de mens van de tumorverwekkende effecten die zijn waargenomen bij de mannelijke rat kan niet worden uitgesloten.
Er was geen tumorverwekkende respons bij beide geslachten van muizen. Blaashyperplasie werd niet waargenomen bij honden of apen die tot 12 maanden met pioglitazon werden behandeld.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polyposis (FAP) verhoogde behandeling met twee andere thiazolidinedionen de multipliciteit van darmkanker. De relevantie van deze bevinding is niet bekend.
Metformine
Niet-klinische gegevens over metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.
Milieurisicobeoordeling: Klinisch gebruik van pioglitazon heeft naar verwachting geen impact op het milieu.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Povidon (K30)
Croscarmellosenatrium
Magnesium stearaat
Coatingfilm
Hypromellose
Macrogol 8000
Talk
Titaandioxide
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletten of 60 x 1 tabletten in aluminium/aluminium geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
61 Aldwych
Londen WC2B 4AE
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/06/354/001
037225051
EU/1/06/354/002
037225063
EU/1/06/354/003
037225075
EU / 1/06/354/004
037225087
EU / 1/06/354/005
037225099
EU / 1/06/354/006
037225101
EU / 1/06/354/007
037225113
EU / 1/06/354/008
037225125
EU / 1/06/354/009
037225137
EU/1/06/354/010
EU / 1/06/354/011
EU / 1/06/354/012
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 28/07/2006
Datum van de laatste verlenging: 27/05/2011
