Actieve ingrediënten: Abirateron (Abirateronacetaat)
ZYTIGA 250 mg-tabletten
Waarom wordt Zytiga gebruikt? Waar is het voor?
ZYTIGA bevat een geneesmiddel dat abirateronacetaat wordt genoemd. Het wordt gebruikt voor de behandeling van prostaatkanker bij volwassen mannen die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam. ZYTIGA voorkomt dat het lichaam testosteron aanmaakt, wat de groei van prostaatkanker kan vertragen.
Als u dit geneesmiddel gebruikt, zal uw arts u ook een ander geneesmiddel voorschrijven, prednison of prednisolon. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om de kans op hoge bloeddruk, te veel water in het lichaam (vochtretentie) of lage bloedspiegels van een chemische stof die bekend staat als kalium, te verminderen.
Contra-indicaties Wanneer Zytiga niet mag worden gebruikt
Gebruik ZYTIGA . niet
- als u allergisch bent voor abirateronacetaat of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als u een vrouw bent, vooral als u zwanger bent. Het gebruik van ZYTIGA is alleen geïndiceerd voor mannen.
- als u ernstige leverschade heeft.
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van deze waarschuwingen op u van toepassing is. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Zytiga inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt:
- als u leverproblemen heeft
- als u is verteld dat u een hoge bloeddruk of hartfalen heeft of een laag kaliumgehalte in uw bloed (een laag kaliumgehalte kan het risico op hartritmeproblemen verhogen)
- als u ooit andere problemen heeft gehad met uw hart of bloedvaten
- als u een onregelmatige of snelle hartslag heeft
- als u kortademig bent
- als u snel bent aangekomen
- als u last heeft van zwelling van uw voeten, enkels of benen
- als u in het verleden een geneesmiddel met de naam ketoconazol heeft gebruikt voor prostaatkanker
- over de noodzaak om dit medicijn in te nemen met prednison of prednisolon
- over de mogelijke effecten op de botten
- als u een hoge bloedsuikerspiegel heeft.
Vertel het uw arts als u is verteld dat u problemen heeft met uw hart of bloedvaten, waaronder hartritmestoornissen (aritmie) of als u wordt behandeld met geneesmiddelen voor deze aandoeningen.
Vertel het uw arts als u een gele huid of ogen, donkere urine of ernstige misselijkheid of braken heeft, aangezien dit tekenen of symptomen van leverproblemen kunnen zijn. In zeldzame gevallen kan een probleem met de leverfunctie (acuut leverfalen genoemd) optreden, wat tot de dood kan leiden.
Verminderde rode bloedcellen, verminderde zin in seks (libido), spierzwakte en/of spierpijn kunnen optreden.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bloedmonitoring
ZYTIGA kan de lever aantasten en heeft mogelijk geen symptomen. Als u dit geneesmiddel inneemt, zal uw arts regelmatig bloed testen om te controleren op effecten van ZYTIGA op de lever.
Kinderen en adolescenten
Het geneesmiddel is niet geïndiceerd bij kinderen en adolescenten. Als ZYTIGA per ongeluk wordt ingeslikt door een kind of adolescent, ga dan onmiddellijk naar het ziekenhuis en neem de bijsluiter mee om aan de arts van de eerste hulp te laten zien.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Zytiga veranderen
Vraag uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit is belangrijk omdat ZYTIGA de effecten van sommige geneesmiddelen kan versterken, waaronder geneesmiddelen voor het hart, kalmeringsmiddelen, kruidengeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid) en andere.Uw arts kan besluiten om de dosis van deze geneesmiddelen te wijzigen.Ook kunnen sommige geneesmiddelen verhogen of verlagen de effecten van ZYTIGA, wat kan leiden tot bijwerkingen, of ZYTIGA werkt mogelijk niet zo goed als zou moeten.
Andere geneesmiddelen die samen met ZYTIGA . worden ingenomen
Androgeendeprivatiebehandeling kan het risico op hartritmeproblemen verhogen.
Vertel het uw arts als u medicijnen gebruikt:
- gebruikt voor de behandeling van hartritmeproblemen (bijv. kinidine, procaïnamide, amiodaron en sotalol);
- waarvan bekend is dat het het risico op hartritmeproblemen verhoogt [bijv. methadon (gebruikt om pijn te verlichten en drugsverslaving te behandelen), moxifloxacine (een antibioticum), antipsychotica (gebruikt bij ernstige psychische aandoeningen)].
Waarop moet u letten met voedsel
- Dit geneesmiddel mag niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek "Inname van dit geneesmiddel").
- Het gebruik van ZYTIGA met voedsel kan bijwerkingen veroorzaken.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van ZYTIGA is niet geïndiceerd bij vrouwen.
- Dit geneesmiddel kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt ingenomen door zwangere vrouwen.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die mogelijk zwanger zijn, moeten handschoenen dragen als ze ZYTIGA moeten aanraken of hanteren.
- Als u seks heeft met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moet u een condoom en een andere "effectieve anticonceptiemaatregel" gebruiken. Als u seks heeft met een zwangere vrouw, gebruik dan een condoom om de foetus te beschermen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat dit geneesmiddel invloed heeft op uw rijvaardigheid en het gebruik van gereedschappen of machines.
ZYTIGA bevat lactose en natrium
- ZYTIGA bevat lactose (een soort suiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- Dit geneesmiddel bevat ongeveer 27 mg natrium in een dagelijkse dosis van vier tabletten. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Zytiga gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Hoeveel te nemen?
De aanbevolen dosering is 1.000 mg (vier tabletten) eenmaal per dag.
Inname van dit geneesmiddel
- Neem dit geneesmiddel via de mond.
- Neem ZYTIGA niet in met voedsel.
- Neem ZYTIGA ten minste twee uur na een maaltijd in en eet niets gedurende ten minste één "uur na inname van ZYTIGA (zie rubriek 2 "ZYTIGA met voedsel").
- Slik de tabletten heel door met wat water.
- Breek de tabletten niet.
- ZYTIGA wordt ingenomen met een geneesmiddel dat prednison of prednisolon wordt genoemd. Neem prednison of prednisolon precies volgens de instructies van uw arts.
- U moet elke dag prednison of prednisolon innemen terwijl u ZYTIGA gebruikt.
- De hoeveelheid prednison of prednisolon moet in een noodgeval mogelijk worden gewijzigd. Uw arts zal u adviseren als u de hoeveelheid prednison of prednisolon die u gebruikt moet veranderen. Stop niet met het gebruik van prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Uw arts kan ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u ZYTIGA en prednison of prednisolon gebruikt.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ZYTIGA . in te nemen
- Als u bent vergeten ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan de volgende dag uw gebruikelijke dosis.
- Als u langer dan een dag bent vergeten ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan contact op met uw arts zonder te lang te wachten.
Als u stopt met het innemen van ZYTIGA
Stop niet met het gebruik van ZYTIGA of prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Zytiga heeft ingenomen?
Als u meer van ZYTIGA heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar een ziekenhuis.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Zytiga
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als u een van de bijwerkingen opmerkt die in deze bijsluiter worden vermeld, stop dan met het gebruik van ZYTIGA en neem onmiddellijk contact op met een arts:
- spierzwakte, spierspasmen of een bonzend gevoel van de hartslag (hartkloppingen). Dit kunnen tekenen zijn van een laag kaliumgehalte in het bloed.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
Vocht in de benen of voeten, lage kaliumspiegels in het bloed, hoge bloeddruk, urineweginfectie, diarree.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
Hoge niveaus van vet in het bloed, verhoogde leverfunctietesten, pijn op de borst, hartritmestoornissen, hartfalen, snel hartritme, ernstige infectie genaamd sepsis, botbreuken, indigestie, bloed in de urine, huiduitslag.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
Problemen met uw bijnieren (gerelateerd aan zout- en waterproblemen), spierzwakte en/of spierpijn.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
Longirritatie (ook wel allergische alveolitis genoemd). Problemen met de leverfunctie (ook wel acuut leverfalen genoemd).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Hartaanval, veranderingen in ECG - elektrocardiogram (QT-verlenging).
Botverlies kan optreden bij mannen die worden behandeld voor prostaatkanker. ZYTIGA in combinatie met prednison of prednisolon kan botverlies vergroten.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het etiket op de fles. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van deze maand.
- Bewaren beneden 30°C.
- Gooi geneesmiddelen niet in het water of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat ZYTIGA
- Het werkzame bestanddeel is abirateronacetaat. Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydraat; magnesiumstearaat, povidon (K29/K32), colloïdaal watervrij siliciumdioxide en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2 "ZYTIGA bevat lactose en natrium").
Beschrijving van hoe ZYTIGA eruit ziet en de inhoud van de verpakking
- ZYTIGA-tabletten zijn ovaal van vorm, wit tot gebroken wit van kleur, met aan één kant de inscriptie "AA250".
- De tabletten worden geleverd in een plastic fles met een plastic kindveilige sluiting. Elke fles bevat 120 tabletten. Elke doos bevat één fles.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
ZYTIGA 250 MG-TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
Hulpstoffen met bekende effecten
Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Tablet
Witte tot gebroken witte, ovale tabletten (15,9 mm lang x 9,5 mm breed), met aan één kant de inscriptie AA250.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
ZYTIGA is samen met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:
• de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij asymptomatische of licht symptomatische volwassen mannen na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is (zie rubriek 5.1).
• de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte is verergerd tijdens of na een op docetaxel gebaseerde chemotherapie.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Dit geneesmiddel moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankertherapieën.
Dosering
De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) in te nemen op een lege maag als een enkele dagelijkse dosis (zie "Wijze van toediening" hieronder). Inname van de tabletten met voedsel leidt tot een toename van de systemische blootstelling aan abirateron (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
ZYTIGA moet worden ingenomen met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag.
Medische castratie met een analoog van de gonadotropine-releasing factor (luteïniserend hormoon afgevend hormoon, LHRH) moet tijdens de behandeling worden voortgezet bij patiënten die niet operatief gecastreerd zijn.
Alvorens met de behandeling te beginnen, dienen de serumtransaminasespiegels gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken en daarna elke maand te worden gemeten. Controleer maandelijks bloeddruk, serumkalium en vochtretentie (zie rubriek 4.4). Patiënten met een significant risico op congestief hartfalen dienen echter elke 2 weken gecontroleerd te worden gedurende de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4).
Overweeg om de kaliumspiegel ≥ 4,0 mM te handhaven bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of bij diegenen die hypokaliëmie ontwikkelen tijdens de behandeling met ZYTIGA.
Bij patiënten die toxiciteiten van graad ≥ 3 ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, niet-mineralocorticoïde toxiciteiten, moet de behandeling worden stopgezet en moet een geschikte therapie worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet worden hervat totdat de symptomen van toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of baseline.
Als een dagelijkse dosis ZYTIGA, prednison of prednisolon wordt gemist, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagelijkse dosis.
Hepatotoxiciteit
Bij patiënten die tijdens de behandeling hepatotoxiciteit ontwikkelen (verhoging van alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase [ASAT] met meer dan 5 keer de bovengrens van normaal [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet (zie rubriek 4.4). Hervatting van de behandeling, nadat de testwaarden van de leverfunctie van de patiënt zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde, kan worden gedaan met een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal daags. Bij patiënten die een herbehandeling ondergaan, dienen de serumtransaminasespiegels gedurende drie maanden ten minste elke twee weken en daarna elke maand te worden gecontroleerd. Mocht hepatotoxiciteit terugkeren met de verlaagde dosis van 500 mg per dag, behandeling moet worden stopgezet.
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal ULN), dient de behandeling te worden gestaakt en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld.
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een reeds bestaande lichte leverfunctiestoornis, Child-Pugh klasse A, is geen dosisaanpassing vereist.
Matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) resulteert in een ongeveer viervoudige toename van de systemische blootstelling aan abirateron na enkelvoudige orale doses van 1000 mg abirateronacetaat (zie rubriek 5.2) Er zijn geen klinische en veiligheidsgegevens werkzaamheid van meervoudige doses van abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Plugh Class B of C). Er kan geen dosisaanpassing worden verwacht. Het gebruik van ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden overwogen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis bij wie het voordeel duidelijk opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3, 4.4). en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van ZYTIGA bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
ZYTIGA is voor oraal gebruik.
De tabletten moeten ten minste twee uur na een maaltijd worden ingenomen en gedurende ten minste één uur na inname van de tabletten mag geen voedsel worden ingenomen. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met wat water.
04.3 Contra-indicaties -
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.6).
• Ernstige leverfunctiestoornis [Child-Plugh klasse C schaal (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)].
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen veroorzaakt door een teveel aan mineralocorticoïden
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8), als gevolg van de verhoogde mineralocorticoïde spiegels veroorzaakt door CYP17-remming (zie rubriek 5.1). Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd remt de activiteit van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), wat resulteert in een vermindering van de incidentie en ernst van deze bijwerkingen Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met onderliggende klinische aandoeningen die kunnen worden aangetast door een verhoging van de bloeddruk , van hypokaliëmie (bijvoorbeeld die behandeld met hartglycosiden), of vochtretentie (bijvoorbeeld die met hartfalen), met ernstige of onstabiele angina pectoris, recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie, en die met een strikte nierfunctiestoornis.
ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten. Fase 3-klinische onderzoeken hebben patiënten uitgesloten met ongecontroleerde hypertensie, klinisch significante hartziekte die blijkt uit een myocardinfarct, of atherotrombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina, of hartfalen klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA) (onderzoek 301) of klasse II - IV hartfalen (onderzoek 302) of meting van cardiale ejectiefractie atriale fibrillatie of andere hartritmestoornissen die medische therapie vereisen Veiligheid bij patiënten met linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
Alvorens patiënten te behandelen met een significant risico op congestief hartfalen (bijv. een voorgeschiedenis van hartfalen, ongecontroleerde hypertensie of hartaandoeningen zoals ischemische hartziekte), overweeg een evaluatie van de hartfunctie te laten uitvoeren (bijv. echocardiogram). hartfalen en geoptimaliseerde hartfunctie Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder controle gehouden Tijdens de behandeling moeten bloeddruk, serumkalium- en vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) en alle andere tekenen en symptomen van congestief hartfalen elke 2 weken gedurende 3 maanden en daarna maandelijks en gecorrigeerd voor afwijkingen. Verlenging van het QT-interval is waargenomen bij patiënten met hypokaliëmie in verband met behandeling met ZYTIGA. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch geïndiceerd, stel een passende behandeling in en overweeg om deze behandeling stop te zetten in geval van een significante afname van de hartfunctie (zie rubriek 4.2).
Levertoxiciteit en leverfunctiestoornis
In gecontroleerde klinische onderzoeken zijn duidelijke verhogingen van leverenzymen waargenomen, die leidden tot onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing (zie rubriek 4.8). Serumtransaminasespiegels moeten elke twee weken worden gemeten voordat de behandeling wordt gestart gedurende de eerste drie maanden van de behandeling en elke maand Als zich klinische tekenen en symptomen voordoen die wijzen op hepatotoxiciteit, moeten de serumtransaminasen onmiddellijk worden gemeten. Als de ALT of ASAT op enig moment 5-voudig l "ULN zou stijgen, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de leverfunctie nauwlettend worden gecontroleerd. . De behandeling kan pas met een lagere dosis worden hervat nadat de testwaarden van de leverfunctie van de patiënt zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (zie rubriek 4.2).
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT- of ASAT-verhoging van 20 maal ULN), dient de behandeling te worden gestaakt en mogen dergelijke patiënten niet opnieuw worden behandeld.
Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden uitgesloten van klinische onderzoeken; daarom zijn er geen gegevens die het gebruik van ZYTIGA bij deze populatie ondersteunen.
Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Plugh-klasse B of C). Het gebruik van ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverfunctiestoornis bij wie het voordeel duidelijk opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen geweest van acuut leverfalen en fulminante hepatitis, sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Stopzetting van de toediening van corticosteroïden en behandeling van stressvolle situaties
Voorzichtigheid en controle op bijnierschorsinsufficiëntie wordt aanbevolen als patiënten stoppen met de behandeling met prednison of prednisolon.Als ZYTIGA doorgaat na stopzetting van de corticosteroïden, moeten patiënten worden gecontroleerd op symptomen van een teveel aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).
Bij patiënten die prednison of prednisolon gebruiken en die onderhevig zijn aan ongewone stress, kan een verhoging van de dosis corticosteroïden worden geadviseerd voor, tijdens en na de stressvolle situatie.
Botdichtheid
Een afname van de botdichtheid kan optreden bij mannen met uitgezaaide gevorderde prostaatkanker (castratieresistente prostaatkanker). Het gebruik van ZYTIGA in combinatie met een glucocorticoïde kan dit effect versterken.
Eerder gebruik van ketoconazol
Prostaatkankerpatiënten die eerder met ketoconazol zijn behandeld, kunnen lagere responspercentages bereiken.
hyperglykemie
Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verhogen, daarom moet de bloedglucose vaak worden gemeten bij patiënten met diabetes.
Gebruik bij chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van ZYTIGA bij gelijktijdig gebruik met cytotoxische chemotherapie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Intolerantie voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bovendien bevat dit geneesmiddel meer dan 1 mmol (of 27,2 mg) natrium in een dosis van vier tabletten. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
Potentiële risico's
Bloedarmoede en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker, ook bij mannen die worden behandeld met ZYTIGA.
Effecten op skeletspieren
Er zijn gevallen van myopathie gemeld bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. Sommige patiënten hadden rabdomyolyse met nierinsufficiëntie. De meeste gevallen ontwikkelden zich binnen de eerste maand van de behandeling en verdwenen na stopzetting van ZYTIGA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met myopathie/rabdomyolyse.
Interacties met andere geneesmiddelen
Krachtige inductoren van CYP3A4 moeten tijdens de behandeling worden vermeden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is, vanwege het risico op verminderde blootstelling aan abirateron (zie rubriek 4.5).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Effect van voedsel op abirateronacetaat
Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateronacetaat aanzienlijk De werkzaamheid en veiligheid bij toediening met voedsel zijn nog niet vastgesteld, daarom mag dit geneesmiddel niet met voedsel worden ingenomen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Interactie met andere geneesmiddelen
Potentieel van andere geneesmiddelen om de blootstelling aan abirateron te beïnvloeden
In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen die waren voorbehandeld met een krachtige CYP3A4-inductor, rifampicine 600 mg per dag gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkelvoudige dosis abirateronacetaat 1000 mg, was de gemiddelde plasma-AUC van abirateron verlaagd met 55,%.
Krachtige inductoren van CYP3A4 (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) moeten tijdens de behandeling worden vermeden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is.
In een ander klinisch farmacokinetisch interactieonderzoek bij gezonde proefpersonen had gelijktijdige toediening van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van abirateron.
Potentieel om de blootstelling aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Abiraterone is een remmer van de leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.
In een onderzoek naar de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) met een enkele dosis van het CYP2D6-substraat dextromethorfan, was de systemische blootstelling (AUC) van dextromethorfan ongeveer 2,9 keer verhoogd.De AUC24 per dextrorfan, de actieve metaboliet van dextromethorfan, steeg met ongeveer 33%.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van geneesmiddelen die worden geactiveerd of gemetaboliseerd door CYP2D6, met name geneesmiddelen met een lage therapeutische index. Een dosisverlaging van geneesmiddelen met een lage therapeutische index die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd, moet worden overwogen. Voorbeelden van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd, zijn onder meer metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidon, propafenon, flecanide, codeïne, oxycodon en tramadol (de laatste drie geneesmiddelen vereisen CYP2D6-activiteit voor de vorming van hun actieve analgetische metabolieten).
In een klinische geneesmiddelinteractiestudie van CYP2C8 bij gezonde proefpersonen was de AUC van pioglitazon verhoogd met 46% en de AUC van M-III en M-IV, de actieve metabolieten van pioglitazon, verlaagd met 10% wanneer pioglitazon werd toegediend. samen met een enkelvoudige dosis van 1000 mg abirateronacetaat Hoewel deze resultaten erop wijzen dat er geen klinisch significante verhogingen van de blootstelling worden verwacht wanneer ZYTIGA wordt gecombineerd met geneesmiddelen die voornamelijk worden geklaard door CYP2C8, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit gerelateerd aan CYP2C8 substraten met een smalle therapeutische index bij gelijktijdig gebruik.
In vitro, is aangetoond dat de belangrijkste metabolieten abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat de transporter vanopname hepatische OATP1B1 en als gevolg daarvan kan dit de concentraties van geneesmiddelen die door OATP1B1 worden geëlimineerd verhogen. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar om de interactie met de transporter te bevestigen.
Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Aangezien behandeling met androgeendeprivatie het QT-interval kan verlengen, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van ZYTIGA samen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen veroorzaken, zoals klasse IA-antiaritmica (bijv. kinidine, disopyramide) of III (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine, antipsychotica, enz.
Gebruik met spironolacton
Spironolacton bindt de androgeenreceptor en kan prostaatspecifieke antigeen (PSA) niveaus verhogen. Gebruik met ZYTIGA wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ZYTIGA bij zwangere vrouwen en het gebruik van dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten in het sperma worden uitgescheiden. Als de patiënte tijdens de zwangerschap geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw, wordt het gebruik van een condoom aanbevolen. Als de patiënte geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden, wordt aanbevolen om een condoom te gebruiken in combinatie met een andere effectieve anticonceptiemaatregel Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
ZYTIGA is niet geïndiceerd bij vrouwen en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Voedertijd
Het gebruik van ZYTIGA is gecontra-indiceerd bij vrouwen.
Vruchtbaarheid
Abirateron beïnvloedt de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze effecten zijn volledig omkeerbaar (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
ZYTIGA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen -
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst waargenomen bijwerkingen zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfecties.
Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder meer hartaandoeningen, hepatotoxiciteit, fracturen en allergische alveolitis.
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als een farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme.In klinische onderzoeken werden verwachte bijwerkingen van mineralocorticoïden vaker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: respectievelijk hypokaliëmie. % vs 11%, hypertensie 16% vs 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) 26% vs 20%. Bij patiënten behandeld met abirateronacetaat werden graad 3 en 4 hypokaliëmie en graad 3 en 4 hypertensie (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, versie 3.0) waargenomen bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. De reacties van mineralocorticoïden werden farmacologisch behandeld met positieve resultaten. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden vermindert de incidentie en ernst van deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Studies uitgevoerd bij patiënten met gevorderde gemetastaseerde prostaatkanker, die een LHRH-analoog kregen of eerder een orchidectomie hadden ondergaan, omvatten de toediening van een dosis ZYTIGA van 1.000 mg per dag, in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). dag).
Bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken en postmarketingervaring worden hieronder per frequentiecategorie weergegeven. Frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Binnen elke frequentiecategorie worden bijwerkingen gerapporteerd in volgorde van afnemende ernst Tabel 1: Bijwerkingen geïdentificeerd in klinische en postmarketingonderzoeken
* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikelfalen en verminderde ejectiefractie.
** Fracturen omvat alle fracturen behalve pathologische fracturen
a Spontane meldingen uit postmarketingervaring
Bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld, traden de volgende bijwerkingen van graad 3 (CTCAE versie 3.0) op: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanine-aminostransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, fracturen 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. Graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris (CTCAE versie 3.0) traden op in
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties
In beide klinische fase 3-onderzoeken werden patiënten uitgesloten met ongecontroleerde hypertensie, klinisch significante hartziekte, aangetoond door een myocardinfarct of atherotrombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina, of NYHA klasse III of IV hartfalen (onderzoek 301) o hartfalen klasse II - IV (onderzoek 302) o meting van cardiale ejectiefractie-apoplexie en plotselinge hartdood In klinische fase 3-onderzoeken waren de incidenties van vasculaire bijwerkingen bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten versus patiënten die placebo gebruikten: hypertensie 14,5% versus 10,5%, atriumfibrilleren 3,4% versus 3,4%, tachycardie 2,8% versus 1,7%, angina pectoris 1,9% versus 0,9%, hartfalen 1,9% versus 0,6% en aritmie 1,1% versus 0,4%.
Hepatotoxiciteit
Levertoxiciteit met verhoging van ALAT, ASAT en totaal bilirubine is gemeld bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat. In alle klinische onderzoeken werden bij ongeveer 4% van de patiënten die abirateronacetaat kregen, verhogingen van de leverfunctietesten (verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN [bovengrens van normaal] of bilirubine > 1,5 x ULN) gemeld. eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling In klinisch onderzoek 301 hadden patiënten met een verhoogd ALAT of ASAT bij aanvang meer kans op verhoogde leverfunctietesten dan patiënten die begonnen met normale waarden. 3 x ULN werden waargenomen, abirateronacetaat werd stopgezet of stopgezet In twee gevallen waren er duidelijke verhogingen in leverfunctietesten (zie rubriek 4.4) Twee patiënten met een normale leverfunctie bij aanvang hadden verhogingen in ALAT of ASAT van 15 tot 40 x ULN en in bilirubine van 2 tot 6 x ULN. leverfunctietesten bij beide patiënten werden weer normaal en één patiënt onderging een herbehandeling, zonder terugkerende verhogingen van de waarden. In onderzoek 302 werden graad 3 of 4 verhogingen van ALAT of ASAT waargenomen bij 35 patiënten (6,5%) die werden behandeld met abirateronacetaat. Verhogingen van aminotransferase verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe meervoudige levermetastasen en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis abirateronacetaat). Behandelingsonderbrekingen als gevolg van ALAT-verhogingen en ASAT werden gemeld bij 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat en respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo; er werden geen sterfgevallen gemeld als gevolg van hepatotoxische voorvallen.
In klinische onderzoeken werd het risico op hepatotoxiciteit verminderd door de uitsluiting van patiënten met hepatitis bij aanvang of met significante afwijkingen in leverfunctietesten. x ULN, levermetastasen werden uitgesloten In klinisch onderzoek kwamen 302 patiënten met levermetastasen niet in aanmerking en patiënten met baseline ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN werden uitgesloten Afwijkingen van leverfunctietesten, waargenomen bij patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken, werden behandeld dynamisch door toevlucht te nemen tot de onderbreking van de therapie en een herhaling van de behandeling pas toe te staan nadat de waarden in de leverfunctietests waren teruggekeerd naar de uitgangswaarden van de patiënt (zie rubriek 4.2). Patiënten met ALAT- of ASAT-verhogingen > 20 x ULN ondergingen geen herbehandeling. De veiligheid van herhaalde behandeling bij dergelijke patiënten is niet bekend. Het mechanisme van ZYTIGA-geassocieerde hepatotoxiciteit is niet bekend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Ervaring bij mensen met overdosering met ZYTIGA is beperkt.
Er is geen specifiek tegengif. In het geval van een overdosis dient de dosering te worden gestaakt en moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën, hypokaliëmie en tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook dient een beoordeling van de leverfunctie te worden uitgevoerd.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: endocriene therapie, andere hormoonantagonisten en verwante middelen.
ATC-code: L02BX03.
Werkingsmechanisme
Abirateronacetaat (ZYTIGA) wordt omgezet in vivo in abirateron, een remmer van androgeenbiosynthese. Specifiek remt abirateron selectief het enzym 17α-hydroxylase / C17,20-lyase (CYP17). Dit enzym wordt normaal tot expressie gebracht en is vereist voor de biosynthese van androgeenhormonen in testiculaire, bijnier- en neoplastische prostaatweefsels. CYP17 katalyseert de omzetting van pregnenolon en progesteron in respectievelijk testosteronprecursoren, DHEA en androstenedion, door 17α-hydroxylering en splitsing van de C17,20-binding Remming van CYP17 veroorzaakt ook een toename van de productie van mineralocorticoïden door de bijnieren (zie rubriek 4.4).
Androgeengevoelige prostaatkanker reageert op de behandeling door de androgeenspiegels te verlagen. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchiectomie, verminderen de productie van androgenen in de testikels, zonder enig effect op de productie van androgeenhormonen door de bijnieren of in de tumor. Behandeling met ZYTIGA verlaagt serumtestosteron tot ondetecteerbare niveaus (met behulp van commerciële tests) bij toediening met LHRH-analogen (of na orchiectomie).
Farmacodynamische effecten
ZYTIGA verlaagt serumtestosteron en andere androgene hormonen tot niveaus die lager zijn dan die worden bereikt met het gebruik van LHRH-analogen of alleen orchiectomie Dit effect is het gevolg van de selectieve remming van het CYP17-enzym dat nodig is voor de biosynthese van androgenen PSA werkt als een biomarker bij patiënten met prostaatkanker In een klinische fase 3-studie, uitgevoerd bij patiënten die progressie vertoonden na eerdere taxaanchemotherapie, vertoonde 38% van de patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat een verlaging van ten minste 50% van de PSA-spiegels vanaf baseline, tegenover 10% van de patiënten die placebo.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid werd vastgesteld in twee multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken (onderzoeken 301 en 302) bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. In onderzoek 302 werden patiënten opgenomen die nog niet eerder waren behandeld met docetaxel. docetaxel kregen.Patiënten namen een LHRH-analoog of hadden eerder een orchidectomie ondergaan. In de behandelarm met de werkzame stof werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag, in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon van tweemaal daags 5 mg. Patiënten in de controlegroep kregen placebo en een lage dosis prednison of prednisolon van tweemaal daags 5 mg.
Afzonderlijk gevonden variaties in de serum-PSA-concentratie zijn niet altijd voorspellend voor het klinische voordeel. Daarom werd in beide klinische onderzoeken aanbevolen om patiënten het behandelingsschema met de toegewezen onderzoeksbehandelingen te handhaven totdat voor elk klinisch onderzoek aan de hieronder beschreven stopzettingscriteria was voldaan.
In beide onderzoeken was het gebruik van spironolacton niet toegestaan omdat het de androgeenreceptor bindt en de PSA-spiegels kan verhogen.
Onderzoek 302 (chemotherapie-naïeve patiënten)
In deze studie werden chemotherapie-naïeve patiënten opgenomen die asymptomatisch of licht symptomatisch waren en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een intensere pijnepisode in de afgelopen 24 uur met een score van 0-1 werd als een asymptomatische seconde beschouwd Korte pijninventarisatie - korte vorm (BPI-SF) en een score van 2-3 werd als licht symptomatisch beschouwd.
In onderzoek 302 (n = 1088) was de mediane leeftijd van de ingeschreven patiënten 71 jaar voor patiënten die werden behandeld met ZYTIGA plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten die werden behandeld met placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met ZYTIGA per ras groep was 520 blank (95,4%), 15 zwart (2,8%), 4 Aziatisch (0,7%) en 6 andere (1,1%).Oosterse coöperatieve oncologiegroep (ECOG) was 0 voor 76% van de patiënten en 1 voor 24% van de patiënten in beide armen.Vijftig procent van de patiënten had alleen botmetastasen, nog eens 31% van de patiënten had bot- en weke delen of lymfekliermetastasen en 19% van de patiënten had alleen weke delen of lymfekliermetastasen. Patiënten met viscerale metastasen werden uitgesloten. De eindpunt primaire werkzaamheidsscores waren totale overleving en radiologische progressievrije overleving (rPFS). Naast de grootte van de eindpunt voordeel werd ook beoordeeld met behulp van opioïdengebruikstijd voor kankerpijn, tijd tot start van cytotoxische chemotherapie, tijd tot regressie van ≥ 1 punt ECOG-score en tijd tot PSA-progressie op basis van de criteria van Prostaatkanker Werkgroep-2 (PCWG2). Onderzoeksbehandelingen werden stopgezet op het moment van ondubbelzinnige klinische progressie. Behandelingen konden ook worden stopgezet, naar goeddunken van de onderzoeker, op het moment van bevestigde radiologische progressie.
Radiologische progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met behulp van in beeld brengen sequentieel zoals gedefinieerd door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de gewijzigde criteria van Criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) (voor verwondingen aan weke delen). De rPFS-analyses gebruikten centraal beoordeelde radiologische beoordeling van progressie.
Bij de "geplande analyse van rPFS c" waren er 401 voorvallen, 150 (28%) van de patiënten behandeld met ZYTIGA en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch bewijs van progressie of waren overleden. Er werd een significant verschil in rPFS waargenomen tussen behandelingsgroepen (zie tabel 2).
NE = Niet geschat
* P-waarde gebaseerd op log-rank-test gecorrigeerd voor ECOG-stratificatiefactoren (0 of 1)
** Hazard ratio
Het verzamelen van patiëntgegevens ging echter door tot de datum van de tweede analyse ad interim algemeen overleven (algemeen overleven - besturingssysteem). Het radiologische onderzoek van rPFS door de onderzoeker is weergegeven in tabellen 3.
Zeshonderdzeven patiënten hadden radiologische progressie of stierven: 271 (50%) in de abirateronacetaatgroep en 336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verminderde het risico op radiologische progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95% BI: [0,451; 0,623], p
* P-waarde gebaseerd op log-rank-test gecorrigeerd voor ECOG-stratificatiefactoren (0 of 1)
** Hazard ratio
Een geplande tussentijdse analyse (IA) voor OS werd uitgevoerd na observatie van 333 sterfgevallen. Op basis van het waargenomen significante klinische voordeel werd de studie geopend en werd behandeling met ZYTIGA aangeboden aan patiënten in de placebogroep. De algehele overleving was langer voor ZYTIGA dan voor placebo met een vermindering van 25% van het risico op overlijden (HR = 0,752; 95% BI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), maar de OS was niet volgroeid en de resultaten ad interim voldeden niet aan de beoogde stoplimieten voor statistische significantie (zie Tabel 4). Na deze AI ging het overleven verder.
De definitieve geplande OS-analyse werd uitgevoerd na de observatie van 741 sterfgevallen (mediane follow-up van 49 maanden) Vijfenzestig procent van de patiënten (354 van 546) behandeld met ZYTIGA, vergeleken met 71% (387 van 542). Een statistisch significant voordeel in OS in de ZYTIGA-groep werd aangetoond met een verlaging van het risico op overlijden met 19,4% (HR = 0,806; 95% BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en een mediane OS-verbetering van 4,4 maanden (ZYTIGA 34,7 maanden, placebo 30,3 maanden) (zie tabel 4) Deze verbetering werd aangetoond ondanks dat 44% van de patiënten in de placebo ZYTIGA als volgende therapie kreeg.
NE = Niet geschat
* P-waarde gebaseerd op log-rank-test gecorrigeerd voor ECOG-stratificatiefactoren (0 of 1)
** Hazard ratio
Naast de waargenomen verbeteringen in algehele overleving en rPFS, werd het voordeel aangetoond voor behandeling met ZYTIGA versus placebo in totaal eindpunt secundair als volgt:
Tijd tot PSA-progressie op basis van PCWG2-criteria: De mediane tijd tot PSA-progressie was 11,1 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 5,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,488; 95% BI: [0,420; 0,568], p
Tijd tot gebruik van opioïden voor pijn bij kanker: de mediane tijd tot gebruik van opioïden voor pijn veroorzaakt door prostaatkanker op het moment van de definitieve analyse was 33,4 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en was 23, 4 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95% BI: [0,614, 0,846], p
Tijd tot cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot cytotoxische chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 16,8 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,580; 95% BI: [0,487; 0,691], p
Tijd tot verslechtering van de ECOG-score ≥ 1 punt: de mediane tijd tot verslechtering van de ECOG-score ≥ 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95% BI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
De volgende eindpunten lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van behandeling met ZYTIGA:
Objectieve respons: Objectieve respons werd gedefinieerd als het percentage patiënten met meetbare ziekte dat een volledige of gedeeltelijke respons bereikte volgens de RECIST-criteria (lymfekliergrootte bij aanvang ≥ 2 cm was vereist om als een doellaesie te worden beschouwd). Het percentage patiënten met meetbare ziekte bij baseline met een objectieve respons was 36% in de ZYTIGA-groep en 16% in de placebogroep (p
Pijn: Behandeling met ZYTIGA verminderde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit significant met 18% in vergelijking met de placebogroep (p=0,0490).De mediane tijd tot progressie was 26,7 maanden in de ZYTIGA-groep en 18,4 maanden in de placebogroep.
Tijd tot verergering van FACT-P (totale score): Behandeling met ZYTIGA verminderde het risico op verslechtering van FACT-P (totale score) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De mediane tijd tot verslechtering van FACT-P (totale score) was 12,7 maanden in de ZYTIGA-groep en 8,3 maanden in de placebogroep.
Onderzoek 301 (patiënten die eerder chemotherapie kregen)
In onderzoek 301 waren patiënten opgenomen die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden geen progressie te boeken tijdens docetaxel, aangezien toxiciteit van deze chemotherapie mogelijk heeft geleid tot stopzetting ervan. Patiënten zetten de studiebehandelingen voort tot PSA-progressie (bevestigde 25% toename vanaf baseline van de patiënt/lagere niveaus), samen met in het protocol gedefinieerde radiologische progressie en symptomatische of klinische progressie. Patiënten met een eerdere behandeling met ketoconazol voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze studie. L"eindpunt primaire werkzaamheid was totale overleving.
De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 69 jaar (bereik 39-95). Het aantal patiënten dat met ZYTIGA werd behandeld per rasgroep was 737 blank (93,2%), 28 zwart (3,5%), 11 Aziatisch (1,4%) en 14 andere (1,8%) 11% van de ingeschreven patiënten had een score van prestatiescore volgens de ECOG-schaal van 2; 70% presenteerde radiografisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder PSA-progressie; 70% had eerder cytotoxische chemotherapie ondergaan en 30% had er twee. Levermetastasen waren aanwezig bij 11% van de patiënten die met ZYTIGA werden behandeld.
In een geplande analyse, uitgevoerd na 552 sterfgevallen, was 42% (333 van de 797) van de met ZYTIGA behandelde patiënten overleden, vergeleken met 55% (219 van de 398) van de met placebo behandelde patiënten. Er werd een statistisch significante verbetering waargenomen bij placebo. mediane algehele overleving van patiënten die met ZYTIGA werden behandeld (zie tabel 5).
een p-waarde gebaseerd op log-rank test gecorrigeerd voor ECOG-stratificatiefactoren (0-1 vs 2), pijnscore (afwezig vs aanwezig), aantal eerdere chemotherapieregimes (1 vs 2) en type ziekteprogressie (alleen PSA versus radiologisch).
b Hazard ratio gebaseerd op risicomodellen gecorrigeerd voor stratificatiefactoren. Risicoverhouding
In alle beoordelingsfasen bleef na de eerste paar maanden van de behandeling een groter deel van de met ZYTIGA behandelde patiënten in leven dan het deel van de patiënten dat placebo kreeg.
Subgroepanalyses van overleving lieten een significant overlevingsvoordeel zien voor behandeling met ZYTIGA.
Naast de waargenomen verbetering van de algehele overleving, zijn alle eindpunt Secundairen van de studie waren in het voordeel van ZYTIGA, maar waren ook statistisch significant na correctie voor meerdere onderzoeken, op basis van het volgende:
Patiënten die met ZYTIGA werden behandeld, hadden een significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een afname van ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde) in vergelijking met patiënten die placebo kregen, 38% vs. 10%, p
De gemiddelde tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en 6,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95% BI: [0,462; 0,728], p
De gemiddelde progressievrije overleving, zoals bepaald door radiologisch onderzoek, was 5,6 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en 3,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,673; 95% BI: [0,585; 0,776], p
Pijn
Het percentage patiënten dat melding maakte van pijnverlichting was statistisch significant groter in de ZYTIGA-groep dan in de placebogroep (44% versus 27%, p = 0,0002). antwoorder voor pijnverlichting werd gedefinieerd als een patiënt die in de afgelopen 24 uur een vermindering van ten minste 30% ten opzichte van de uitgangswaarde van de score voor de ergste pijnintensiteit volgens de BPI SF ervoer, zonder toename van de score voor analgetica, waargenomen in twee opeenvolgende evaluaties met een tussenpoos van vier weken Alleen patiënten met een score van ≥ 4 en ten minste één post-baseline pijnscore werden geanalyseerd (N = 512) voor pijnverlichting.
Een kleiner percentage van de met ZYTIGA behandelde patiënten had pijnprogressie dan de patiënten die placebo namen op 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 maanden (35% vs. 46%). Pijnprogressie werd gedefinieerd als een toename van ≥ 30% ten opzichte van de uitgangswaarde van de BPI SF-score voor ergste pijn in de afgelopen 24 uur, waarbij geen afname van de score voor analgetisch gebruik werd waargenomen bij twee opeenvolgende bezoeken, of een toename van ≥ 30% van de score voor analgetisch gebruik waargenomen op De tijd tot pijnprogressie tot het 25e percentiel was 7,4 maanden in de ZYTIGA-groep, vergeleken met 4,7 maanden in de placebogroep.
Gebeurtenissen die het skelet beïnvloeden
Een lager percentage patiënten in de ZYTIGA-groep kreeg skeletaandoeningen in vergelijking met patiënten in de placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35% vs. 40%) . In de ZYTIGA-behandelingsgroep was de tijd tot het eerste skeletgebeurtenis op het 25e percentiel tweemaal die van de controlegroep op 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een skeletgebeurtenis werd gedefinieerd als een pathologische fractuur, compressie van het ruggenmerg, palliatieve bestraling van het bot of een operatie aan het bot.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ZYTIGA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met gevorderde prostaatkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Na toediening van abirateronacetaat werd het farmacokinetische profiel van abirateron en abirateronacetaat bestudeerd bij gezonde proefpersonen, bij patiënten met gevorderd gemetastaseerd prostaatcarcinoom en bij niet-kankerpatiënten met lever- of nierinsufficiëntie.Abirateronacetaat wordt snel omgezet in vivo in abirateron, een remmer van de androgeenbiosynthese (zie rubriek 5.1).
Absorptie
Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd die nodig is om de maximale plasmaconcentratie van abirateron te bereiken ongeveer 2 uur.
Toediening van abirateronacetaat met voedsel, vergeleken met toediening in nuchtere toestand, resulteert in een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron tot 10 keer [AUC] en tot 17 keer [Cmax] hoger, gebaseerd op het vet in de maaltijd Gezien de normale variatie in de inhoud en samenstelling van maaltijden, kan het innemen van ZYTIGA bij de maaltijd leiden tot zeer variabele blootstellingen. Daarom mag ZYTIGA niet met voedsel worden ingenomen. Het moet ten minste één uur vóór of ten minste twee uur na een maaltijd worden ingenomen.De tabletten moeten heel worden doorgeslikt met wat water (zie rubriek 4.2).
Verdeling
De binding van 14C-gelabeld abirateron aan plasma-eiwitten is 99,8%. Het schijnbare distributievolume is ongeveer 5.630 l, wat wijst op een uitgebreide distributie van abirateron in perifere weefsels.
Biotransformatie
Na toediening van 14C radioactief isotoop-gelabeld abirateronacetaat in capsules, wordt abirateronacetaat gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt onderworpen aan metabolisme, waaronder sulfatering, hydroxylering en oxidatie, voornamelijk in de lever. De meeste radioactiviteit die in de bloedsomloop aanwezig is (ongeveer 92%) werd gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Twee belangrijke metabolieten van de 15 detecteerbare, abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat, zijn elk goed voor ongeveer 43% van de totale radioactiviteit.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, gebaseerd op gegevens van gezonde proefpersonen Na orale toediening van een dosis van 1.000 mg 14C radioactief isotoop-gelabeld abirateronacetaat, werd ongeveer 88% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 5% circanell-urine. De belangrijkste verbindingen die in de feces aanwezig zijn, zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer 55% en 22% van de toegediende dosis).
leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd onderzocht bij proefpersonen met een reeds bestaande lichte of matige leverfunctiestoornis (respectievelijk Child-Pugh-klasse A en B) en bij gezonde controlepersonen. De systemische blootstelling aan abirateron na een enkelvoudige orale dosis van 1.000 mg nam toe met respectievelijk ongeveer 11% en 260% bij proefpersonen met een reeds bestaande lichte en matige leverfunctiestoornis. De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron was verlengd tot ongeveer 18 uur bij personen met een lichte leverfunctiestoornis en tot ongeveer 19 uur bij personen met een matige leverfunctiestoornis.
In een ander klinisch onderzoek werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij proefpersonen met een reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornis (n = 8) (Child-Pugh-klasse C) en bij 8 gezonde controlepersonen met een normale leverfunctie. De AUC van abirateron was met ongeveer 600% en de vrije fractie van het geneesmiddel met 80% verhoogd bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie.
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een reeds bestaande lichte leverfunctiestoornis.
Het gebruik van abirateronacetaat moet met voorzichtigheid worden overwogen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis bij wie het voordeel duidelijk opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubrieken 4.2 en 4.4).Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2). , 4.3 en 4.4).
Voor patiënten die tijdens de behandeling hepatotoxiciteit ontwikkelen, kan onderbreking van de behandeling en dosisaanpassing noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4)..
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd vergeleken bij patiënten met nierziekte in het eindstadium die een stabiel hemodialyseschema ondergingen, met vergelijkbare controlepersonen met een normale nierfunctie. De systemische blootstelling aan abirateron na een enkelvoudige orale dosis van 1000 mg was niet verhoogd bij patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen Toediening aan patiënten met een nierfunctiestoornis, waaronder ernstige, vereist geen dosisverlaging (zie rubriek 4.2 Er is echter geen klinische ervaring). bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
In alle toxiciteitsstudies bij dieren werd een significante verlaging van de circulerende testosteronspiegels waargenomen. Als resultaat werden een vermindering van het orgaangewicht en morfologische en/of histopathologische veranderingen in de voortplantingsorganen en de bijnier-, hypofyse- en borstklieren gevonden. Alle veranderingen vertoonden volledige of gedeeltelijke omkeerbaarheid. De veranderingen in de voortplantingsorganen en die welke gevoelig zijn voor androgeenhormonen zijn verenigbaar met de farmacologie van abirateron. Alle geneesmiddelgerelateerde hormoonveranderingen keerden terug of verdwenen na een herstelperiode van 4 weken.
In vruchtbaarheidsonderzoeken bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat de vruchtbaarheid, een effect dat volledig reversibel is 4 tot 16 weken na stopzetting van abirateronacetaat.
In een ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek bij ratten had abirateronacetaat invloed op de zwangerschap, waaronder een verminderd foetaal gewicht en verminderde overleving. Er werden effecten op de uitwendige genitaliën waargenomen, hoewel abirateronacetaat niet teratogeen was.
In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies bij ratten correleerden alle effecten met de farmacologische activiteit van abirateronacetaat.
Afgezien van de variaties die in alle toxicologische studies bij dieren zijn gevonden in de voortplantingsorganen, duiden de niet-klinische gegevens op basis van conventionele studies van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Abirateronacetaat was niet carcinogeen in een 6 maanden durend onderzoek bij transgene muizen (Tg.rasH2). In een carcinogeniteitsonderzoek van 24 maanden bij ratten verhoogde abirateronacetaat de incidentie van interstitiële celneoplasmata in de testikels.Deze bevinding wordt verondersteld verband te houden met de farmacologische werking van abirateron en is specifiek voor ratten. Abirateronacetaat was niet kankerverwekkend bij vrouwelijke ratten.
De werkzame stof abirateron vormt een risico voor het aquatisch milieu, met name voor vissen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesium stearaat
Povidon (K29 / K32)
Watervrij colloïdaal silica
Natriumlaurylsulfaat
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Ronde witte flessen van hoge dichtheid polyethyleen met een kindveilige sluiting van polypropyleen met 120 tabletten. Elke verpakking bevat één fles.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Vanwege het werkingsmechanisme kan dit geneesmiddel schadelijk zijn voor de zich ontwikkelende foetus; daarom mogen vrouwen die zwanger zijn of in de vruchtbare leeftijd zijn, het niet hanteren zonder bescherming, zoals handschoenen.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving. Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het aquatisch milieu (zie rubriek 5.3).
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/11/714/001
041427016
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 05 september 2011
Laatste verlengingsdatum: 26 mei 2016
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
11/2016