Actieve ingrediënten: Zoledroninezuur
Aclasta 5 mg oplossing voor infusie
Indicaties Waarom wordt Aclasta gebruikt? Waar is het voor?
Aclasta bevat de werkzame stof zoledroninezuur. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die bisfosfonaten worden genoemd en wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen en volwassen mannen met osteoporose of osteoporose veroorzaakt door behandeling met corticosteroïden die worden gebruikt voor de behandeling van ontstekingen en de botziekte van Paget bij volwassenen.
osteoporose
Osteoporose is een ziekte die uitdunning en verzwakking van de botten veroorzaakt en komt vaak voor bij vrouwen na de menopauze, maar kan ook bij mannen voorkomen.Op het moment van de menopauze stoppen de eierstokken met de productie van het vrouwelijke hormoon oestrogeen, wat bijdraagt aan het behoud van de gezondheidstoestand van de botten. Na de menopauze treedt botverlies op, botten worden zwakker en breken gemakkelijker. Osteoporose kan ook optreden bij mannen en vrouwen als gevolg van langdurig gebruik van steroïden, wat de botsterkte kan beïnvloeden. Veel patiënten met osteoporose hebben geen symptomen, maar lopen nog steeds het risico op botbreuken omdat osteoporose hun botten kwetsbaarder heeft gemaakt. De verlaging van de niveaus van circulerende geslachtshormonen, voornamelijk oestrogeen omgezet uit androgenen, speelt ook een rol bij het meer geleidelijke botverlies bij mannen.Bij zowel vrouwen als mannen versterkt Aclasta de botten en maakt het de kans op fracturen kleiner. Aclasta wordt ook gebruikt bij patiënten die onlangs een heupfractuur hebben gehad als gevolg van een klein trauma, zoals een val, en die daarom risico lopen op botbreuken.
Ziekte van Paget van het bot
Het is normaal dat oud bot wordt verwijderd en vervangen door nieuw bot. Dit proces wordt botremodellering genoemd. Bij de ziekte van Paget vindt botremodellering te snel plaats en vormt nieuw bot zich op een wanordelijke manier, waardoor het zwakker is dan normaal. Als de ziekte niet wordt behandeld, kunnen de botten vervormen en pijnlijk worden en kunnen ze breken. Aclasta werkt om het proces van botremodellering weer normaal te maken, waardoor normale botvorming wordt gegarandeerd, waardoor de botsterkte wordt hersteld.
Contra-indicaties Wanneer Aclasta niet mag worden gebruikt
Volg zorgvuldig alle instructies van uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Aclasta krijgt toegediend.
Aclasta mag niet aan u worden gegeven:
- als u allergisch bent voor zoledroninezuur, andere bisfosfonaten of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u hypocalciëmie heeft (d.w.z. als uw bloedcalciumspiegels te laag zijn)
- als u ernstige nierproblemen heeft
- als u zwanger bent.
- als u borstvoeding geeft.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Aclasta inneemt
Neem contact op met uw arts voordat u Aclasta krijgt:
- als u wordt behandeld met een geneesmiddel dat zoledroninezuur bevat, wat ook de werkzame stof in Aclasta is (zoledroninezuur wordt gebruikt bij volwassen patiënten met bepaalde vormen van kanker om botcomplicaties te voorkomen of om de hoeveelheid calcium te verminderen)
- als u nierproblemen heeft of ooit heeft gehad
- als u geen dagelijks calciumsupplement kunt nemen
- als een deel van of alle bijschildklieren in uw nek operatief zijn verwijderd.
- als u delen van uw darm heeft laten verwijderen.
Een bijwerking genaamd osteonecrose van de kaak (botbeschadiging van de kaak) is gemeld tijdens postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Aclasta (zoledroninezuur) voor de behandeling van "" osteoporose. Osteonecrose van de kaak kan ook optreden na stoppen met de behandeling.
Het is belangrijk om te proberen het ontstaan van osteonecrose van de kaak te voorkomen, aangezien het een pijnlijke aandoening is die moeilijk te behandelen kan zijn.Om het risico op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak te verminderen, zijn er enkele voorzorgsmaatregelen die u moet nemen.
Raadpleeg uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u met Aclasta wordt behandeld als:
- problemen heeft met uw mond of tanden, zoals een slechte tandgezondheid, tandvleesaandoeningen, of een "tandextractie" heeft gepland
- geen reguliere tandheelkundige zorg krijgt of lange tijd geen tandheelkundige controle heeft gehad
- u rookt (omdat dit het risico op gebitsproblemen kan vergroten)
- eerder zijn behandeld met een bisfosfonaat (gebruikt om botaandoeningen te behandelen of te voorkomen);
- geneesmiddelen gebruikt die corticosteroïden worden genoemd (zoals prednisolon of dexamethason)
- heeft kanker.
Uw arts kan u vragen een tandheelkundig onderzoek te ondergaan voordat u begint met de behandeling met Aclasta.
Tijdens de behandeling met Aclasta moet u zorgen voor een goede mondhygiëne (waaronder regelmatig tandenpoetsen) en routinematige tandheelkundige controles ondergaan. Als u een kunstgebit draagt, moet u ervoor zorgen dat deze goed vastzit. Als u een tandheelkundige behandeling ondergaat of een tandheelkundige ingreep moet ondergaan (bijv. het trekken van tanden), vertel het dan aan uw arts en vertel uw tandarts dat u met Aclasta wordt behandeld. Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u problemen krijgt met uw mond of tanden, zoals losraken, pijn, zwelling of niet-genezende zweren of afscheiding, aangezien dit tekenen kunnen zijn van osteonecrose van de kaak.
Controletest
Uw arts moet vóór elke infusie met Aclasta een bloedmonster nemen om uw nierfunctie (creatininespiegels) te controleren. Het is belangrijk dat u binnen een paar uur voor uw Aclasta-behandeling minstens twee glazen vloeistof (bijv. water) drinkt, volgens de instructies van de zorgverlener.
Kinderen en adolescenten
Aclasta wordt niet aanbevolen onder de 18 jaar. Het gebruik van Aclasta bij kinderen en adolescenten is niet onderzocht
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Aclasta . veranderen?
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk nog andere geneesmiddelen gebruikt.
Het is belangrijk dat uw arts op de hoogte is van alle geneesmiddelen die u gebruikt, vooral als u al andere geneesmiddelen gebruikt die mogelijk schadelijk zijn voor de nieren (bijv. aminoglycosiden) of diuretica ('geneesmiddelen om te urineren') die uitdroging kunnen veroorzaken.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
U mag geen Aclasta krijgen als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt tijdens het gebruik van Aclasta, rijd dan niet en bedien geen machines totdat u zich beter voelt.
Aclasta bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml fles Aclasta, dus in wezen "natriumvrij".
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Aclasta gebruikt: Dosering
Volg nauwkeurig alle instructies van uw arts of verpleegkundige op en raadpleeg bij twijfel uw arts of verpleegkundige.
osteoporose
De gebruikelijke dosis is 5 mg, gegeven door uw arts of verpleegkundige als een enkelvoudige infusie in uw ader per jaar.De infusie zal ten minste 15 minuten duren.
In het geval van een recente heupfractuur, wordt aanbevolen om Aclasta twee of meer weken na een heupfractuuroperatie toe te dienen.
Het is belangrijk om calcium- en vitamine D-supplementen (bijv. tabletten) in te nemen volgens de instructies van uw arts.
Bij osteoporose werkt Aclasta gedurende één jaar.Uw arts zal u laten weten wanneer u terug moet komen voor uw volgende dosis.
de ziekte van Paget
Voor de behandeling van de ziekte van Paget mag Aclasta alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget.
De gebruikelijke dosis is 5 mg, gegeven door uw arts of verpleegkundige in een eerste infuus in een ader. De infusie duurt minimaal 15 minuten Aclasta kan meer dan een jaar werken en uw arts zal u laten weten of u nog een behandeling nodig heeft.
Uw arts kan u adviseren om gedurende ten minste de eerste tien dagen na inname van Aclasta calcium- en vitamine D-supplementen (bijv. tabletten) in te nemen. Het is belangrijk dat u dit advies zorgvuldig opvolgt, zodat uw bloedcalciumspiegel in de periode na de infusie niet te laag is. Uw arts zal u informeren over de mogelijke symptomen die gepaard gaan met hypocalciëmie.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Zorg ervoor dat u voldoende vocht drinkt (minstens één of twee glazen) voor en na de behandeling met Aclasta, zoals voorgeschreven door uw arts. Dit zal uitdroging helpen voorkomen. U kunt normaal eten op de dag van uw Aclasta-behandeling. Dit is vooral belangrijk bij patiënten die diuretica (plaspillen) gebruiken en bij oudere patiënten (65 jaar of ouder).
Wat u moet doen wanneer u een dosis Aclasta . bent vergeten
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ziekenhuis om een nieuwe afspraak te maken.
Voordat u stopt met de behandeling met Aclasta
Als u overweegt te stoppen met de Aclasta-behandeling, kom dan naar uw volgende afspraak en bespreek dit met uw arts. Uw arts kan u adviseren en beslissen hoe lang de behandeling moet worden voortgezet.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Aclasta
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Bijwerkingen gerelateerd aan de eerste infusie komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 30% van de patiënten), maar komen minder vaak voor na volgende infusies. De meeste bijwerkingen zoals koorts en koude rillingen, pijn in spieren of gewrichten en hoofdpijn treden op in de eerste drie dagen na inname van Aclasta. Symptomen zijn meestal licht tot matig en verdwijnen binnen drie dagen. Uw arts kan een milde pijnstiller aanbevelen, zoals ibuprofen of paracetamol om deze bijwerkingen te verminderen. De kans op bijwerkingen neemt af bij volgende doses Aclasta.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Onregelmatig hartritme (atriumfibrilleren) is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Aclasta voor postmenopauzale osteoporose.Het is momenteel onduidelijk of Aclasta de oorzaak is van dit onregelmatige hartritme, maar u moet uw arts vertellen als u na toediening van Aclasta dergelijke symptomen vertoont.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Zwelling, roodheid, pijn en jeuk van de ogen of gevoeligheid van de ogen voor licht.
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, oorafscheiding en/of oorontsteking heeft.Deze episodes kunnen tekenen zijn van botbeschadiging in uw oor. Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Pijn in de mond en/of kaak, zwelling of zweren in de mond of kaak die niet genezen, afscheiding, gevoelloosheid of een zwaar gevoel in de kaak of losraken van een tand ; dit kunnen tekenen zijn van ernstige botdegeneratie van de kaak (osteonecrose). Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u dergelijke symptomen ervaart tijdens uw behandeling met Aclasta of na het stoppen van de behandeling.
Nieraandoeningen (bijv. verminderde hoeveelheid urine) kunnen optreden. Uw arts zal voor elke infusie met Aclasta bloed moeten afnemen om uw nierfunctie te controleren. Het is belangrijk dat u binnen een paar uur voor uw Aclasta-behandeling minstens één of twee glazen vloeistof (bijv. water) drinkt, zoals voorgeschreven door uw zorgverlener.
Als u een van deze bijwerkingen krijgt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Aclasta kan ook andere bijwerkingen veroorzaken
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Koorts
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Hoofdpijn, duizeligheid, malaise, braken, diarree, pijn in het lichaam, bot- en/of gewrichtspijn, pijn in de rug, armen of benen, griepachtige symptomen (bijv. vermoeidheid, koude rillingen, gewrichts- en spierpijn), koude rillingen, zich moe voelen en gebrek aan interesse, zwakte, pijn, onwel voelen, zwelling en/of pijn op de infusieplaats.
Bij patiënten met de ziekte van Paget zijn symptomen van een laag calciumgehalte in het bloed, zoals spierspasmen of gevoelloosheid of tintelingen, vooral in het gebied rond de mond, gemeld.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Influenza, bovenste luchtweginfecties, verlaagd aantal rode bloedcellen, verlies van eetlust, slapeloosheid, slaperigheid, waaronder mogelijk verminderde alertheid en bewustzijn, tintelingen of gevoelloosheid, extreme vermoeidheid, tremor, tijdelijk bewustzijnsverlies, ooginfectie of irritatie of ontsteking met pijn en roodheid, duizeligheid, verhoogde bloeddruk, blozen, hoesten, kortademigheid, maagpijn, buikpijn, constipatie, droge mond, brandend maagzuur, huiduitslag, overmatig zweten, jeuk, roodheid van de huid, nekpijn, spieren, botten en/of gewrichtsstijfheid, gewrichtszwelling, spierspasmen, schouderpijn, borst- en borstspierpijn, gewrichtsontsteking, spierzwakte, abnormale resultaten niertesten, vaak abnormale aandrang om te plassen, zwelling van de handen, enkels of voeten, dorst, kiespijn, hoge smaak rantsoen.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen)
Zelden, vooral bij patiënten die langdurig worden behandeld voor osteoporose, kan een ongewone dijbeenfractuur optreden.Neem contact op met uw arts als u pijn, zwakte of ongemak ervaart in de dij, heup of lies, aangezien dit een "vroege indicatie kan zijn van een mogelijke breuk van het dijbeen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
ernstige allergische reacties waaronder duizeligheid en ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van voornamelijk het gezicht en de keel, verlaagde bloeddruk, uitdroging als gevolg van post-infusiesymptomen zoals koorts, braken en diarree.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Uw arts, apotheker of verpleegkundige wordt geadviseerd hoe u Aclasta op de juiste manier moet bewaren.
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de fles na EXP.
- De ongeopende fles vereist geen speciale bewaarcondities.
- Na opening van de fles moet het product onmiddellijk worden gebruikt om microbiële contaminatie te voorkomen. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden normaal gesproken niet langer dan 24 uur op 2 zijn. ° C - 8 ° C. Wacht voor gebruik tot de oplossing uit de koelkast op kamertemperatuur is gekomen.
Andere informatie
Wat bevat Aclasta
Het werkzame bestanddeel is zoledroninezuur Elke fles van 100 ml bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat) Eén ml oplossing bevat 0,05 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injecties.
Hoe ziet Aclasta er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Aclasta is een heldere en kleurloze oplossing. Het wordt geleverd in plastic flessen van 100 ml als een gebruiksklare oplossing.Het wordt geleverd in dozen met één fles voor een enkele verpakking of in dozen met meerdere doses die vijf verpakkingen bevatten, elk één fles. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ACLASTA 5 MG OPLOSSING VOOR INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Elke ml van de oplossing bevat 0,05 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie
Heldere en kleurloze oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van osteoporose
• bij postmenopauzale vrouwen
• bij volwassen mannen
met een verhoogd risico op fracturen, inclusief die met een recente lichte heupfractuur.
Behandeling van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische behandeling met glucocorticoïden
• bij postmenopauzale vrouwen
• bij volwassen mannen
met een verhoogd risico op fracturen.
Behandeling van de botziekte van Paget bij volwassenen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn voordat Aclasta wordt toegediend. Dit is vooral belangrijk voor ouderen (≥65 jaar) en voor patiënten die diuretica ondergaan.
Het wordt aanbevolen om de toediening van Aclasta te combineren met een adequate aanvulling van calcium en vitamine D.
osteoporose
Voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, osteoporose bij mensen en voor de behandeling van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticoïdetherapie, is de aanbevolen dosis een enkelvoudige intraveneuze infusie van Aclasta 5 mg eenmaal daags. De optimale duur van de behandeling met bisfosfonaten voor osteoporose heeft niet vastgesteld. De noodzaak van voortzetting van de behandeling moet bij elke individuele patiënt periodiek opnieuw worden beoordeeld op basis van de mogelijke voordelen en risico's van Aclasta, met name na 5 jaar of langer gebruik. Aclasta ten minste twee weken na genezing van een heupfractuur (zie rubriek 5.1) Bij patiënten met een recente lichte heupfractuur wordt een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE aanbevolen vitamine D, oraal of intramusculair toegediend, voorafgaand aan de eerste infusie van Aclasta.
de ziekte van Paget
Voor de behandeling van de ziekte van Paget mag Aclasta alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget. De aanbevolen dosis is een enkelvoudige intraveneuze infusie van Aclasta 5 mg. Patiënten met de ziekte van Paget wordt ten zeerste aangeraden om gedurende ten minste 10 dagen na toediening van Aclasta te zorgen voor een adequaat calciumsupplement dat overeenkomt met ten minste 500 mg elementair calcium tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Herbehandeling van de ziekte van Paget: Bij de ziekte van Paget werd een verlengde remissieperiode waargenomen bij patiënten die reageerden na de initiële behandeling met Aclasta. Herbehandeling bij recidiverende patiënten bestaat uit een "aanvullende intraveneuze infusie van Aclasta 5 mg na een interval van één jaar of langer vanaf de initiële behandeling. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over herbehandeling van de ziekte van Paget (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie
Aclasta is gecontra-indiceerd bij patiënten met creatinineklaring
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een creatinineklaring ≥35 ml/min.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Ouderen (≥65 jaar))
Aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie vergelijkbaar waren bij oudere en jongere proefpersonen, is dosisaanpassing niet nodig.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Aclasta bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Aclasta wordt toegediend via een infuuslijn met een ventilatiemembraan en wordt langzaam en met een constante infusiesnelheid toegediend. De infusietijd mag niet minder zijn dan 15 minuten. Voor informatie over hoe Aclasta wordt toegediend, zie rubriek 6.6.
Patiënten die met Aclasta worden behandeld, dienen de bijsluiter en de herinneringskaart voor patiënten te krijgen.
04.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een bisfosfonaat of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
- Ernstige nierfunctiestoornis met creatinineklaring
- Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie
Het gebruik van Aclasta bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (nierinsufficiëntie van de creatinineklaring bij deze populatie).
Nierinsufficiëntie is waargenomen na toediening van Aclasta (zie rubriek 4.8), met name bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of met andere risicofactoren, waaronder hoge leeftijd, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige behandeling met diuretica (zie rubriek 4.5). uitdroging na toediening van Aclasta. Nierinsufficiëntie is waargenomen bij patiënten na eenmalige toediening. Nierfalen waarbij dialyse nodig is of met een fatale afloop is zelden voorgekomen bij patiënten met een onderliggende nierfunctiestoornis of met een van de hierboven beschreven risicofactoren. Om het risico op nierbijwerkingen tot een minimum te beperken, dienen de volgende voorzorgsmaatregelen in acht te worden genomen:
• Vóór elke infusie van Aclasta moet de creatinineklaring uit het lichaamsgewicht worden berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
• De voorbijgaande stijging van het serumcreatinine kan meer uitgesproken zijn bij patiënten met een onderliggende nierfunctiestoornis.
• Bij risicopatiënten dient periodieke controle van het serumcreatinine te worden overwogen.
• Aclasta moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
• Patiënten, met name oudere patiënten en patiënten die diuretica gebruiken, dienen voldoende gehydrateerd te worden voordat Aclasta wordt toegediend.
• Een enkelvoudige infusie van Aclasta mag niet hoger zijn dan 5 mg en de duur van de infusie moet ten minste 15 minuten zijn (zie rubriek 4.2).
Hypocalciëmie
Reeds bestaande hypocalciëmie moet worden behandeld met adequate toediening van calcium en vitamine D voordat de behandeling met Aclasta wordt gestart (zie rubriek 4.3). Andere veranderingen in het mineraalmetabolisme moeten ook adequaat worden behandeld (bijv. verminderde bijschildklierreserve, intestinale calciummalabsorptie). Voor deze patiënten dienen artsen de mogelijkheid van klinische monitoring te evalueren.
Hoge botomzetting is een kenmerk van de botziekte van Paget. Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de botombouw, kan zich voorbijgaande, soms symptomatische hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk binnen 10 dagen na de Aclasta-infusie maximale spiegels bereikt (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om de toediening van Aclasta te combineren met een adequate aanvulling van calcium en vitamine D. Bovendien wordt patiënten die lijden aan de ziekte van Paget sterk aangeraden om te zorgen voor een adequaat calciumsupplement dat overeenkomt met ten minste 500 mg calcium tweemaal per dag, ten minste in 10 dagen na toediening van Aclasta (zie rubriek 4.2). Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijke symptomen veroorzaakt door hypocalciëmie en dienen vanuit klinisch oogpunt adequaat gecontroleerd te worden tijdens de risicoperiode.Bij patiënten met de ziekte van Paget wordt aanbevolen serumcalcium te meten voorafgaand aan de Aclasta-infusie. Ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn is zelden gemeld bij patiënten die bisfosfonaten kregen, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van de onderkaak / bovenkaak
Osteonecrose van de kaak is gemeld tijdens postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Aclasta (zoledroninezuur) voor osteoporose (zie rubriek 4.8). De start van de behandeling of een nieuwe behandelingskuur moet worden uitgesteld bij patiënten met open niet-genezen laesies van de zachte weefsels van de mondholte.Voordat de behandeling met Aclasta wordt gestart bij patiënten met gelijktijdige risicofactoren, wordt een tandheelkundig onderzoek aanbevolen met de juiste preventieve tandheelkundige ingrepen en een individuele baten-risicobeoordeling Bij het evalueren van het risico voor een patiënt om osteonecrose van de kaak te ontwikkelen, moet het volgende in overweging worden genomen:
- De potentie om botresorptie van het geneesmiddel te remmen (hoger risico voor zeer krachtige moleculen), toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis.
- Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, coagulopathieën, infectie), roken.
- Gelijktijdige therapieën: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, hoofd-halsradiotherapie.
- Slechte mondhygiëne, parodontitis, slecht gefixeerde prothesen, voorgeschiedenis van tandheelkundige aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen, bijv. tandextracties.
Alle patiënten moeten worden aangemoedigd om tijdens de behandeling met zoledroninezuur een goede mondhygiëne te behouden, routinematige tandheelkundige controles te ondergaan en alle orale symptomen zoals tandmobiliteit, pijn, zwelling of niet-genezing van zweren, of ontslag onmiddellijk te melden. In de loop van de behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen met voorzichtigheid worden uitgevoerd en vermeden worden in de nabijheid van een behandeling met zoledroninezuur.
Het behandelprogramma voor patiënten die osteonecrose van de kaak ontwikkelen, moet worden opgesteld in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg die bevoegd is voor osteonecrose van de kaak. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met zoledroninezuur moet worden overwogen totdat de aandoening is verdwenen en gelijktijdige risicofactoren waar mogelijk zijn verminderd.
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld in combinatie met het gebruik van bisfosfonaten, voornamelijk in combinatie met langdurige therapieën Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder meer het gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals osteonecrose van de uitwendige gehoorgang moet worden overwogen bij patiënten die worden behandeld met bisfosfonaten en die oorsymptomen vertonen, waaronder chronische oorinfecties.
Atypische fracturen van het dijbeen
Atypische subtrochantere en schachtfracturen van het dijbeen zijn gemeld, voornamelijk bij patiënten die langdurig met bisfosfonaten worden behandeld voor osteoporose. Deze korte transversale of schuine fracturen kunnen overal in het femur optreden, van net onder de trochanter minor tot boven de supracondylaire lijn. Deze fracturen spontaan optreden of na minimaal trauma en sommige patiënten ervaren dij- of liespijn, vaak geassocieerd met beeldvormend bewijs van stressfracturen, weken of maanden voordat een heupfractuur optreedt. Fracturen zijn vaak bilateraal; daarom moet bij met bisfosfonaat behandelde patiënten die een femurschachtfractuur hebben opgelopen, het contralaterale dijbeen worden onderzocht. Beperkte genezing van deze fracturen is ook gemeld Bij patiënten met een vermoedelijke atypische femurfractuur moet worden overwogen om de behandeling met bisfosfonaten stop te zetten in afwachting van een beoordeling van de patiënt op basis van de individuele voordelen en risico's.
Tijdens de behandeling met bisfosfonaten moet patiënten worden geadviseerd pijn in de dij, heup of lies te melden en elke patiënt die dergelijke symptomen vertoont, moet worden beoordeeld op de aanwezigheid van een onvolledige femurfractuur.
Algemeen
De incidentie van post-infusiesymptomen die optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta kan worden verminderd door paracetamol of ibuprofen direct na toediening van Aclasta toe te dienen.
Er zijn andere producten beschikbaar die zoledroninezuur bevatten als werkzame stof voor oncologische indicaties. Patiënten die met Aclasta worden behandeld, mogen niet gelijktijdig met deze producten of andere bisfosfonaten worden behandeld, aangezien de gecombineerde effecten van deze stoffen niet bekend zijn. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml fles Aclasta, dus in wezen "natriumvrij".
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd.Zoledroninezuur wordt niet systemisch gemetaboliseerd en heeft geen in vitro de activiteit van humane cytochroom P450-enzymen (zie rubriek 5.2) Zoledroninezuur bindt niet in hoge mate aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% van het geneesmiddel wordt gebonden) en daarom zijn er interacties als gevolg van de verdringing van geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding.
Zoledroninezuur wordt geëlimineerd door uitscheiding via de nieren Wees voorzichtig als zoledroninezuur wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een significante invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die uitdroging kunnen veroorzaken) (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend en voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, verhoogd zijn.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Aclasta wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Zwangerschap
Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Dierstudies met zoledroninezuur hebben reproductietoxiciteit aangetoond, waaronder misvormingen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
Voedertijd
Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3) Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Vruchtbaarheid
Zoledroninezuur werd bij ratten beoordeeld op mogelijke nadelige effecten op de vruchtbaarheid van de ouders en de F1-generatie.Dit resulteerde in versterkte farmacologische effecten waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met de remming van de calciummobilisatie in het skelet door de verbinding, resulterend in hypocalciëmie tijdens de peripartum, een bisfosfonaatklasse-effect , dystokie en vroegtijdige beëindiging van het onderzoek. Deze resultaten maken het daarom niet mogelijk om een definitief effect van Aclasta op de vruchtbaarheid bij mensen vast te stellen.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen, zoals duizeligheid, kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale percentage patiënten dat bijwerkingen ondervond was 44,7%, 16,7% en 10,2% na respectievelijk de eerste, tweede en derde infusie. De incidentie van individuele bijwerkingen na de eerste infusie was: koorts (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige ziekte (6,7%), artralgie (4,8%) en hoofdpijn (5,1%) De incidentie van deze reacties nam af aanzienlijk met opeenvolgende jaarlijkse doses Aclasta. De meeste van deze reacties traden op in de eerste drie dagen na toediening van Aclasta. De meeste van deze reacties waren licht tot matig van aard en verdwenen binnen drie dagen na het optreden van het voorval.In een kleinere studie waarin profylaxe van bijwerkingen werd uitgevoerd zoals hieronder beschreven, was het percentage patiënten dat bijwerkingen kreeg lager (19,5%, 10,4). %, 10,7% na respectievelijk de eerste, tweede en derde infusie).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen in tabel 1 zijn gerangschikt per MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (≥1 / 10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
tafel 1
# Waargenomen bij patiënten die gelijktijdig glucocorticoïden gebruiken.
* Komt alleen voor bij de ziekte van Paget.
** Gebaseerd op postmarketingrapporten. De frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.
† Geïdentificeerd tijdens postmarketingervaring.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Atriale fibrillatie
In het HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van atriumfibrilleren respectievelijk 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij behandelde patiënten met Aclasta en placebo. Het aantal ernstige bijwerkingen van atriumfibrilleren nam toe bij patiënten die Aclasta gebruikten (1,3%) (51 van de 3.862) in vergelijking met patiënten die placebo kregen (0,6%) (22 van de 3.852). Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van atriumfibrilleren is onbekend. In de osteoporose-onderzoeken (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) was de gecombineerde incidentie van atriumfibrilleren vergelijkbaar tussen Aclasta (2,6%) en placebo (2,1%). Voor ernstige bijwerkingen van atriumfibrilleren was de gecombineerde incidentie 1,3% voor Aclasta en 0,8% voor placebo.
Klasse effecten:
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur is in verband gebracht met nierinsufficiëntie, aangetoond door verslechtering van de nierfunctie (dwz verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen door acuut nierfalen Na toediening van zoledroninezuur, voornamelijk bij patiënten met reeds bestaande nierdisfunctie of met aanvullende risicofactoren ( bijv. gevorderde leeftijd, kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige behandeling met diuretica, ernstige dehydratie) nierinsufficiëntie werd waargenomen In de meeste gevallen werden deze patiënten behandeld met een dosis van 4 mg elke 3-4 weken, maar de wijziging werd ook gedetecteerd na een enkele toediening.
In klinische onderzoeken naar osteoporose waren veranderingen in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór dosering) en de incidentie van nierinsufficiëntie en nierfunctiestoornis vergelijkbaar in zowel de Aclasta- als de placebogroep gedurende drie jaar. Er werd een voorbijgaande stijging van het serumcreatinine waargenomen in de eerste 10 dagen bij 1,8% van de met Aclasta behandelde patiënten, vergeleken met 0,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Hypocalciëmie
In klinische onderzoeken naar osteoporose vertoonde ongeveer 0,2% van de patiënten een aanzienlijke daling van de serumcalciumspiegels (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van Aclasta.Er werden geen symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.
In onderzoeken naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten, die in alle gevallen afnam.
Op basis van laboratoriumwaarden kwamen asymptomatische voorbijgaande calciumspiegels onder het normale referentiebereik (minder dan 2,10 mmol/l) voor bij 2,3% van de patiënten die met Aclasta werden behandeld in een groot klinisch onderzoek, vergeleken met 21% van de patiënten die met Aclasta werden behandeld in onderzoeken naar de ziekte van Paget. de frequentie van hypocalciëmie was veel lager na volgende infusies.
Adequate vitamine D- en calciumsuppletie werd toegediend aan alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek naar postmenopauzale osteoporose, het klinische onderzoek naar de preventie van fracturen na een heupfractuur en het onderzoek naar de ziekte van Paget (zie ook rubriek 4.2). vitamine D-spiegels werden niet routinematig gemeten, maar de meerderheid van de patiënten kreeg een oplaaddosis vitamine D voorafgaand aan toediening van Aclasta (zie paragraaf 4.2).
Lokale reacties
In een groot klinisch onderzoek werden lokale reacties op de infusieplaats (0,7%) zoals roodheid, zwelling en/of pijn gemeld na toediening van zoledroninezuur.
Osteonecrose van de onderkaak / bovenkaak
Gevallen van osteonecrose (van de kaak) zijn voornamelijk gemeld bij kankerpatiënten die werden behandeld met producten die botresorptie remmen, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).In een groot klinisch onderzoek bij 7.736 patiënten is osteonecrose van de kaak gemeld bij één patiënt behandeld met Aclasta en één patiënt behandeld met placebo Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld in de postmarketingervaring van Aclasta.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Klinische ervaring met acute overdosering is beperkt.Patiënten die zijn behandeld met hogere doses dan aanbevolen, moeten met bijzondere zorg worden gecontroleerd.Een oraal calcium- en/of intraveneus calciumgluconaatsupplement.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Werkingsmechanisme
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van stikstofbevattende bisfosfonaten en werkt voornamelijk op botweefsel en is een remmer van het osteoclast-gemedieerde botresorptieproces.
Farmacodynamische effecten
De selectieve werking van bisfosfonaten op bot is te wijten aan hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot.Het belangrijkste moleculaire doelwit van zoledroninezuur is het enzym farnesylpyrofosfaatsynthetase in osteoclast. De lange werkingsduur van zoledroninezuur is toe te schrijven aan zijn hoge bindingsaffiniteit voor de actieve plaats van farnesylpyrofosfaat (FPP)-synthetase en zijn sterke affiniteit voor gemineraliseerd bot.
Behandeling met Aclasta verminderde snel de snelheid van botturnover van hoge postmenopauzale niveaus met het dieptepunt van resorptiemarkers waargenomen op dag 7 en markers van vorming op week 12. Vervolgens stabiliseerden de botmarkers zich in het premenopauzale bereik. Er was geen progressieve vermindering van markers voor botturnover bij herhaalde jaarlijkse dosering.
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PFT)
De werkzaamheid en veiligheid van Aclasta 5 mg eenmaal per jaar gedurende 3 opeenvolgende jaren is aangetoond bij postmenopauzale vrouwen (7.736 vrouwen in de leeftijd van 65-89 jaar) met: Botmineraaldichtheid (BMD) T-score femurhals ≤ -1,5 en ten minste twee premenopauzale -bestaande lichte of matige wervelfracturen; of femurhals BMD T-score ≤ -2,5 met of zonder bewijs van reeds bestaande wervelfracturen. 85% van de patiënten onderging de eerste behandeling met bisfosfonaten Vrouwen die werden beoordeeld op de incidentie van wervelfracturen kregen geen gelijktijdige behandeling voor osteoporose, die werd gegeven aan vrouwen die werden beoordeeld op heupfracturen en alle fracturen. Gelijktijdige therapie voor osteoporose omvatte: calcitonine, raloxifene, tamoxifen, hormoonvervangende therapie, tibolon, maar andere bisfosfonaten werden uitgesloten Alle vrouwen kregen dagelijks 1000 tot 1500 mg elementair calcium en 400 tot 1200 IE als aanvulling op vitamine D.
Effect op morfometrische wervelfracturen
Aclasta verminderde de incidentie van een of meer nieuwe wervelfracturen significant gedurende drie jaar en al in het eerste jaar van de enquête (zie tabel 2).
Tabel 2 Samenvatting van de werkzaamheid bij wervelfracturen na 12, 24 en 36 maanden
Patiënten van 75 jaar of ouder die met Aclasta werden behandeld, vertoonden een vermindering van 60% in het risico op wervelfracturen vergeleken met patiënten die werden behandeld met placebo (p
Effect op heupfracturen
Aclasta vertoonde een consistent effect gedurende 3 jaar, resulterend in een afname van 41% van het risico op heupfracturen (95% BI, 17% tot 58%). Het aantal heupfracturen was 1,44% in de Aclasta-groep, vergeleken met 2,49% in de placebogroep. De risicoreductie was 51% bij patiënten die de eerste bisfosfonaatbehandeling kregen en 42% bij patiënten die gelijktijdig osteoporosetherapie kregen.
Effect op alle klinische fracturen
Alle klinische fracturen werden onderzocht op basis van radiografisch en/of klinisch bewijs. Een samenvatting van de resultaten is weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3 Vergelijking van behandelingen in de incidentie van belangrijke klinische fractuurvariabelen over 3 jaar
Effect op botmineraaldichtheid (BMD)
Aclasta verhoogde significant de BMD van de lumbale wervelkolom, heup en distale radius in vergelijking met placebobehandeling op alle tijdstippen (6, 12, 24 en 36 maanden). Behandeling met Aclasta liet een toename van 6,7% zien in de BMD van de lumbale wervelkolom, 6,0% totale heup, 5,1% femurhals en 3,2% distale radius in vergelijking met placebo in de 3 jaar van behandeling.
Bothistologie
Bij 152 postmenopauzale patiënten met osteoporose die werden behandeld met Aclasta (N = 82) en placebo (N = 70), werden 1 jaar na de derde jaarlijkse dosis botbiopten verkregen van de bekkenkam. Histomorfometrische analyse toonde een afname van 63% in botomzetting Osteomalacie, cystische fibrose en vorming van geweven bot. Met uitzondering van één geval, werd de tetracyclinemarker gevonden in alle 82 biopsieën die werden uitgevoerd bij patiënten die werden behandeld met Aclasta. Microcomputertomografie (µCT) toonde een toename van het trabeculair botvolume en handhaving van de architectuur van het trabeculaire bot aan. "Trabeculair bot bij patiënten behandeld met Aclasta vergeleken met de placebogroep.
Marker voor botomzetting
Evaluaties van botspecifieke alkalische fosfatase (BALP), serum N-terminaal collageen type I propeptide (P1NP) en serum beta-C telopeptiden (b-CTx) in subgroepen van 517 tot 1.246 patiënten met periodieke tussenpozen gedurende het onderzoek. Behandeling met een jaarlijkse dosis Aclasta van 5 mg verminderde de BALP significant met 30% ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 maanden, die gehandhaafd bleef op 28% onder de uitgangswaarde na 36 maanden. P1NP daalde significant met 61% onder het basisniveau van 12 maanden en bleef 52% onder het basisniveau van 36 maanden. B-CTx was significant verminderd met 61% vanaf baseline na 12 maanden en bleef 55% onder baselineniveaus na 36 maanden. Gedurende de waargenomen periode bleven de markers voor botomzetting aan het einde van elk jaar binnen het premenopauzale bereik.Herhaalde dosering resulteerde niet in verdere verlagingen van de markers voor botomzetting.
Effect op hoogte
In de driejarige osteoporose studie werd de stahoogte jaarlijks gemeten met behulp van een stadiometer. De met Aclasta behandelde groep vertoonde ongeveer 2,5 mm minder gestaltevermindering dan de placebogroep (95% BI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Dagen van arbeidsongeschiktheid
In vergelijking met placebo verminderde Aclasta het gemiddelde aantal dagen van verminderde activiteit en het aantal dagen bedrust als gevolg van lage-rugpijn met respectievelijk 17,9 dagen en 11,3 dagen, terwijl ook het gemiddelde aantal dagen van verminderde activiteit en bedrustdagen als gevolg van fracturen van respectievelijk 2,9 dagen en 0,5 dagen vergeleken met placebo (p = 0,01).
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van osteoporose bij patiënten met een verhoogd risico op fracturen na een recente heupfractuur (RFT)
De incidentie van klinische, wervel-, niet-vertebrale fracturen en heupfracturen werd geëvalueerd bij 2.127 mannen en vrouwen in de leeftijd van 50-95 jaar (gemiddelde leeftijd 74,5 jaar) met een recente (binnen 90 dagen) heupfractuur als gevolg van een licht trauma dat was gevolgd door studiebehandeling (Aclasta) gedurende gemiddeld 2 jaar Bij ongeveer 42% van de patiënten was de femurhals T-score lager dan -2,5 en bij ongeveer 45% van de patiënten had de femurhals T-score hoger dan -2,5. Aclasta werd jaarlijks toegediend totdat klinische fracturen werden bevestigd bij ten minste 211 patiënten van de onderzoekspopulatie. Vitamine D-spiegels werden niet routinematig gemeten, maar aan de meeste patiënten werd 2 weken voorafgaand aan de infusie een oplaaddosis vitamine D (50.000 tot 125.000 IE oraal of intramusculair) gegeven.Alle deelnemers hadden 1.000 tot 1.500 mg elementair calcium plus 800 1200 IE vitamine D-supplement per dag. 95% van de patiënten kreeg de infusie twee of meer weken na herstel van de heupfractuur en de mediane tijd tot De infusie was ongeveer zes weken na herstel van de heupfractuur. De primaire werkzaamheidsvariabele was de incidentie van klinische fracturen gedurende de hele studie.
Effect op alle klinische fracturen
De incidentiepercentages van de belangrijkste klinische fractuurvariabelen zijn weergegeven in tabel 4.
Tabel 4 Vergelijking tussen behandelingen in de incidentie van de belangrijkste klinische fractuurvariabelen
De studie was niet opgezet om significante verschillen in heupfracturen te meten, maar er werd een trend waargenomen in het voordeel van het verminderen van nieuwe heupfracturen. In de Aclasta-behandelingsgroep was de mortaliteit door alle oorzaken 10% (101 patiënten) vergeleken met 13% (141 patiënten) in de placebogroep. Dit komt overeen met een vermindering van het risico op sterfte door alle oorzaken van 28% (p = 0,01).
De incidentie van vertraagde genezing van een heupfractuur was vergelijkbaar tussen Aclasta (34 [3,2%]) en placebo (29 [2,7%]).
Effect op botmineraaldichtheid (BMD)
In het HORIZON-RFT-onderzoek verhoogde de behandeling met Aclasta de totale BMD van de heup en de femurhals significant in vergelijking met de placebobehandeling op alle tijdspunten. .
Klinische werkzaamheid bij mensen
In het HORIZON-RFT-onderzoek werden 508 mannen gerandomiseerd en werden 185 patiënten beoordeeld op BMD op maand 24. Een vergelijkbare significante toename van 3,6% in vergelijkbare totale heup-BMD werd waargenomen op maand 24 bij patiënten die werden behandeld met Aclasta. in de HORIZON-PFT-studie. De omvang van het onderzoek was niet groot genoeg om een vermindering van klinische fracturen bij mensen aan te tonen; de incidentie van klinische fracturen was 7,5% bij mannen die werden behandeld met Aclasta vergeleken met 8,7% bij placebo. De BMD in maand 24 ten opzichte van de uitgangswaarde was niet lager na een jaarlijkse" infusie van Aclasta in vergelijking met wekelijkse toediening van alendronaat.
Klinische werkzaamheid bij osteoporose geïnduceerd door langdurige systemische glucocorticoïdtherapie De werkzaamheid en veiligheid van Aclasta bij de behandeling en preventie van osteoporose geïnduceerd door langdurige systemische glucocorticoïdtherapie werden beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter studie in dubbelblinde, gestratificeerde, met actieve controle bij 833 mannen en vrouwen in de leeftijd van 18-85 jaar (gemiddelde leeftijd voor mannen 56,4 jaar; voor vrouwen 53,5 jaar) behandeld met> 7,5 mg/dag prednison oraal (of equivalent) Patiënten werden gestratificeerd naar duur van de behandeling met glucocorticoïden voorafgaand aan randomisatie (≤3 maanden versus> 3 maanden). De duur van het onderzoek was één jaar. Patiënten werden gerandomiseerd naar Aclasta 5 mg enkelvoudige infusie of oraal risedronaat 5 mg per dag gedurende één jaar. Allen hadden dagelijks 1000 mg elementair calcium plus een supplement van 400 1000 IE vitamine D. cia werd aangetoond met een non-inferioriteitsontwerp voor risedronaat door achtereenvolgens de procentuele verandering in de BMD van de wervelkolom te tonen in maand 12 vanaf baseline in respectievelijk de behandelings- en preventiesubpopulaties. De meerderheid van de patiënten bleef glucocorticoïden gebruiken gedurende de duur van het onderzoek van één jaar.
Effect op botmineraaldichtheid (BMD)
De verhogingen van de BMD in de wervelkolom en de femurhals in maand 12 waren significant groter in de Aclasta-behandelingsgroep vergeleken met risedronaat (p
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de ziekte van Paget limiet van normaal bij inschrijving voor de studie) bevestigd door radiologisch onderzoek.
De werkzaamheid van een 5 mg infusie van zoledroninezuur versus risedronaat 30 mg per dag toegediend gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee vergelijkende onderzoeken met een duur van 6 maanden. Na 6 maanden vertoonde Aclasta percentages van 96% (169/176) en 89% (156/176) van therapeutische respons en normalisatie van serum alkalische fosfatase (SAP) vergeleken met 74% (127/171) en 58% (99/ 171) verkregen met risedronaat (altijd p
Met de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijnernst en pijninterferentiescores meer dan 6 maanden vanaf baseline waargenomen voor Aclasta en risedronaat.
Patiënten die aan het einde van het 6 maanden durende baseline-onderzoek waren geclassificeerd als responders op de behandeling, kwamen in aanmerking voor opname in de verlengde evaluatieperiode. Van de 153 met Aclasta behandelde patiënten en 115 met risedronaat behandelde patiënten die aan de verlengde observatieperiode van het onderzoek begonnen, na een gemiddelde follow-upperiode van 3,8 jaar na toediening, verlengde het aantal patiënten dat het onderzoek voltooide de observatie vanwege de noodzaak voor herbehandeling (klinisch oordeel) was groter voor risedronaat (48 patiënten, 41,7%) dan voor zoledroninezuur (11 patiënten, 7,2%). De gemiddelde tijd tot beëindiging van de verlengde observatieperiode vanwege de noodzaak om Paget opnieuw vanaf de aanvangsdosis te nemen, was langer voor zoledroninezuur (7,7 jaar) dan voor risedronaat (5,1 jaar).
Zes patiënten die 6 maanden na de behandeling met Aclasta een therapeutische respons bereikten en die vervolgens een terugval van de ziekte hadden tijdens de verlengde evaluatieperiode, werden hervat met Aclasta na een gemiddelde tijd van 6,5 jaar tussen de initiële behandeling en de herverwerking. Vijf van de 6 patiënten hadden serum alkalische fosfatasespiegels binnen het normale bereik in maand 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling met 5 mg zoledroninezuur.De resultaten van botbiopsie toonden een normale botkwaliteit zonder bewijs van verminderde botremodellering en zonder bewijs van mineralisatiedefecten. Deze resultaten waren in overeenstemming met de biochemische marker van bewijs van normalisatie van botturnover.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Aclasta in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de ziekte van Paget, osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen, osteoporose bij mannen met een verhoogd risico op fracturen en de preventie van klinische fracturen na een heupfractuur bij mannen en vrouwen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Enkelvoudige en meervoudige infusies van 5 en 15 minuten van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64 patiënten lieten de volgende farmacokinetische gegevens zien, ongeacht de dosis.
Verdeling
Na de start van de infusie van zoledroninezuur namen de plasmaconcentraties van de werkzame stof snel toe, met een piek aan het einde van de infusieperiode, gevolgd door een snelle afname.
Eliminatie
Na intraveneuze toediening wordt zoledroninezuur geëlimineerd door een proces van drie stappen: snelle verdwijning met een bifasisch verloop uit de systemische circulatie, met halfwaardetijden van t½a 0,24 en t½b 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met terminale eliminatiehalfwaardetijd van t½g 146 uur Er werd geen accumulatie van de werkzame stof in plasma waargenomen na toediening van meerdere doses om de 28 dagen botopname en uitscheiding via de nieren. Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.Tijdens de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl de rest voornamelijk wordt gebonden aan botweefsel. Deze absorptie in het bot is gebruikelijk voor alle bisfosfonaten en is vermoedelijk een gevolg van de structurele analogie met pyrofosfaat. Net als bij andere bisfosfonaten is de retentietijd van zoledroninezuur in de botten erg lang.Vanuit het bot wordt het geneesmiddel zeer langzaam afgegeven aan de systemische circulatie en vervolgens geëlimineerd via de nier.De totale lichaamsklaring is 5,04 ± 2,5 l/u, ongeacht dosis, en wordt niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras of lichaamsgewicht.De variatie in plasmaklaring van zoledroninezuur tussen en binnen individuen was respectievelijk 36% en 34%. Verhoging van de infusietijd van 5 naar 15 minuten resulteerde in een afname van 30% van de zoledroninezuurconcentratie aan het einde van de infusie, maar had geen effect op het gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve.
Farmacokinetische / farmacodynamische relaties
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met andere geneesmiddelen en zoledroninezuur Aangezien zoledroninezuur niet wordt gemetaboliseerd bij de mens en de stof weinig of geen capaciteit heeft als direct werkende en/of irreversibele metabolismeremmer afhankelijk van P450-enzymen Het is onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring vermindert van stoffen die worden gemetaboliseerd via cytochroom P450-enzymsystemen Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en de binding is onafhankelijk van de concentratie. Daarom zijn interacties als gevolg van de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen onwaarschijnlijk.
Speciale populaties (zie rubriek 4.2)
Nierfunctiestoornis
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring, aangezien de renale klaring goed is voor 75 ± 33% van de creatinineklaring, wat gemiddeld 84 ± 29 ml/min was bij de 64 onderzochte patiënten (bereik 22 tot 143 ml/min). verhogingen waargenomen in AUC (0-24 uur), tussen ongeveer 30% en 40% bij lichte tot matige nierinsufficiëntie, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie, en de afwezigheid van geneesmiddelaccumulatie na meerdere doses ongeacht de nierfunctie, suggereren dat geen dosis aanpassingen van zoledroninezuur zijn vereist bij lichte (Clcr = 50-80 ml/min) en matige nierinsufficiëntie tot een creatinineklaring van 35 ml/min. Het gebruik van Aclasta bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute giftigheid
De maximale niet-dodelijke dosis voor enkelvoudige intraveneuze toediening was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij de muis en 0,6 mg/kg bij de rat. In onderzoeken met een enkelvoudige dosis infusie bij honden werd 1,0 mg/kg (6 maal de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens op basis van de AUC) toegediend gedurende 15 minuten goed verdragen zonder effecten op de nieren.
Subchronische en chronische toxiciteit
In onderzoeken naar intraveneuze infusie werd bij ratten de verdraagbaarheid van zoledroninezuur door de nieren vastgesteld bij toediening van 0,6 mg/kg als infusies van 15 minuten met tussenpozen van 3 dagen, voor een totaal van zes infusies (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC-waarden van ongeveer 6 maal de therapeutische blootstelling bij de mens), terwijl vijf infusies van 15 minuten van 0,25 mg/kg toegediend met tussenpozen van 2-3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met 7 maal de therapeutische blootstelling bij de mens) goed werden verdragen door honden. In intraveneuze bolusonderzoeken werden doses die goed werden verdragen, namen af met toenemende studieduur: doses van 0,2 en 0,02 mg/kg per dag werden gedurende respectievelijk 4 weken goed verdragen door ratten en honden, maar alleen doses van 0,01 mg/kg en 0,005 mg/kg werden goed verdragen in respectievelijk ratten en honden, indien toegediend gedurende 52 weken.
Herhaalde toediening op lange termijn, bij cumulatieve blootstellingen die voldoende hoger waren dan de maximaal verwachte menselijke blootstelling, veroorzaakte toxicologische effecten in andere organen, waaronder het maagdarmkanaal en de lever, en op de plaats van intraveneuze toediening. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. De meest voorkomende bevinding in onderzoeken met herhaalde doses is een toename van sponsachtig botweefsel in de metafysen van lange botten bij zich ontwikkelende dieren bij bijna alle doses, wat de anti-resorptieve farmacologische activiteit van het product weerspiegelt.
Reproductietoxiciteit
Teratologische studies werden uitgevoerd bij twee soorten, beide met subcutane toediening. Teratogeniteit werd waargenomen bij ratten bij doses 0,2 mg/kg en resulteerde in uitwendige, viscerale en skeletmisvormingen. Dystocie werd waargenomen bij de laagste geteste dosis bij ratten (0,01 mg/kg lichaamsgewicht). Er werden geen teratogene of embryo-/foetale effecten waargenomen bij konijnen, hoewel maternale toxiciteit werd opgemerkt bij de dosis van 0,1 mg/kg als gevolg van lage serumcalciumspiegels.
Mutageniteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniteitstesten en de carcinogeniteitstesten leverden geen bewijs van carcinogeen potentieel op.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties
06.2 Incompatibiliteit
Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumbevattende oplossingen. Aclasta mag niet worden gemengd of intraveneus worden toegediend met andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur
Ongeopende fles: 3 jaar
Na opening: 24 uur bij 2°C - 8°C
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
100 ml oplossing in een doorzichtige plastic fles (cyclo-olefinepolymeer) afgesloten met een met fluorpolymeer gecoate bromobutylrubberen stop en aluminium/polypropyleen dop met flip-off element.
Aclasta wordt geleverd in enkelvoudige verpakkingen met één fles of in meervoudige verpakkingen bestaande uit vijf verpakkingen, elk met één fles.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
De oplossing mag alleen worden gebruikt als deze helder, vrij van deeltjes of verkleuring is.
Indien bewaard in de koelkast, laat de oplossing voor toediening op kamertemperatuur komen. Tijdens de bereiding van de infusie moeten aseptische technieken worden gevolgd.Het ongebruikte geneesmiddel en het afval afkomstig van dit geneesmiddel moeten worden vernietigd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/05/308/001
EU / 1/05/308/002
037105018
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 15 april 2005
Laatste verlengingsdatum: 19 april 2015