Actieve ingrediënten: Simvastatine
QUIBUS 10 mg filmomhulde tabletten
QUIBUS 20 mg filmomhulde tabletten
QUIBUS 40 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Quibus gebruikt? Waar is het voor?
Farmacotherapeutische groep
QUIBUS is een remmer van het enzym hydroxymethylglutaryl-co-enzymA-reductase (HMG-CoA-reductase), dat behoort tot de groep van cholesterolverlagende geneesmiddelen.
Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als voedingssupplement, wanneer de respons op dieet en andere niet-medicamenteuze behandelingen (bijv. lichaamsbeweging, gewichtsvermindering) onvoldoende is. Behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie als voedingssupplement en andere lipidenverlagende behandelingen (bijv.LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet geschikt zijn.
Cardiovasculaire preventie
Vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met manifeste atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of diabetes mellitus, met normale of verhoogde cholesterolwaarden, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren en andere cardioprotectieve therapieën.
Contra-indicaties Wanneer Quibus niet mag worden gebruikt
QUIBUS mag niet worden gebruikt in geval van:
- Overgevoeligheid (allergie) voor simvastatine of voor één van de andere bestanddelen van het product.
- Actieve leverziekte of aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen (indicatoren van leverfunctie in bloedtesten) zonder duidelijke oorzaak.
- Zwangerschap en borstvoeding (zie "Voorzorgsmaatregelen voor het gebruik van QUIBUS").
- Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie "Gebruik van andere geneesmiddelen").
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Quibus inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u QUIBUS gebruikt als u:
- ernstig ademhalingsfalen.
Vertel uw arts over een huidige of vroegere ziekte of medisch probleem of een allergie.
Het is vooral belangrijk dat de arts wordt geïnformeerd over eventuele leveraandoeningen die hij in het verleden heeft gehad en of er grote hoeveelheden alcohol worden gedronken.
Het is ook belangrijk dat uw arts wordt geïnformeerd als u predisponerende aandoeningen van spierbeschadiging heeft, zoals nierdisfunctie, ongecontroleerde hypothyreoïdie, persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen, voorgeschiedenis van manifestaties van spiertoxiciteit met een statine of fibraat (zie "Gebruik van andere drugs "en" Gebruik bij ouderen ").
De behandeling met simvastatine moet een paar dagen voor een grote electieve operatie tijdelijk worden stopgezet en als zich een ernstige medische of chirurgische aandoening ontwikkelt.
De arts kan besluiten om voor en tijdens de behandeling met QUIBUS eenvoudige controletests uit te laten voeren om er zeker van te zijn dat de lever goed functioneert. In klinische onderzoeken zijn aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen (tot meer dan 3 keer de ULN) opgetreden bij sommige volwassen patiënten die simvastatine kregen (zie "Mogelijke bijwerkingen"). Wanneer het geneesmiddel bij deze patiënten werd stopgezet of stopgezet, keerden de transaminasespiegels gewoonlijk langzaam terug naar het niveau van voor de behandeling.
In het geval van spierpijn, gevoeligheid of zwakte zonder duidelijke verklaring, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts en de behandeling stop te zetten, aangezien zich in zeldzame gevallen ernstige spierproblemen kunnen voordoen. Simvastatine kan, net als andere HMG-CoA-reductaseremmers, af en toe spierproblemen veroorzaken die zich manifesteren als spierpijn, gevoeligheid of zwakte geassocieerd met bloedonderzoek bloedonderzoek verhogingen van creatinekinase (CK)-spiegels met meer dan 10 keer de bovengrens van de norm (zie "Mogelijke bijwerkingen"). Uw arts kan besluiten om voor en tijdens de behandeling met QUIBUS eenvoudige controletests te laten uitvoeren om te controleren op spierproblemen.
Vertel het uw arts of apotheker ook als u constant spierzwakte heeft. Aanvullende tests en medicijnen kunnen nodig zijn om deze aandoening te diagnosticeren en te behandelen.
Terwijl u met dit geneesmiddel wordt behandeld, zal uw arts zorgvuldig controleren of u geen diabetes heeft of geen risico loopt om diabetes te ontwikkelen. U loopt het risico diabetes te krijgen als u een hoge bloedsuiker- en vetwaarden heeft, als u overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Quibus veranderen
De patiënt dient de arts te informeren over alle medicijnen die hij neemt of van plan is te gebruiken tijdens het gebruik van QUIBUS, ook die welke zonder voorschrift zijn verkregen.Als de arts een nieuw medicijn voorschrijft, dient de patiënt hem te informeren dat hij wordt behandeld met QUIBUS.
Het is vooral belangrijk om uw arts te informeren als u de volgende medicijnen gebruikt, omdat deze het risico op spierproblemen kunnen vergroten (zie "Mogelijke bijwerkingen") en een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie 3. "Hoe gebruikt u QUIBUS", Gelijktijdige therapie):
- Cyclosporine.
- Danazol.
- Antischimmelmiddelen (zoals itraconazol of ketoconazol).
- Fibrinezuurderivaten (zoals gemfibrozil en benzafibraat).
- De antibiotica erytromycine, claritromycine en telithromycine.
- HIV-proteaseremmers (zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir).
- Het antidepressivum nefazodon.
- Amiodaron (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om veranderingen in de hartslag te behandelen).
- Verapamil of diltiazem (geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk, angina of andere hartaandoeningen).
- Hoge doses (≥1 g per dag) niacine of nicotinezuur.
Het is ook belangrijk om uw arts te vertellen als u anticoagulantia (geneesmiddelen die bloedstolsels voorkomen, zoals warfarine, fenprocoumon of acenocoumarol) of fenofibraat, een ander fibrinezuurderivaat, gebruikt.
QUIBUS met eten en drinken
Grapefruitsap bevat een of meer componenten die het metabolisme van sommige geneesmiddelen, waaronder QUIBUS, veranderen. Consumptie van grapefruitsap moet worden vermeden.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Vrouwen die zwanger zijn of een zwangerschap wensen of vermoeden, mogen QUIBUS niet gebruiken. Als u zwanger wordt terwijl u QUIBUS gebruikt, stop dan met de behandeling en zoek onmiddellijk medische hulp.
Voedertijd
Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met QUIBUS.
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid zijn onderzocht bij jongens in de leeftijd van 10 tot 17 jaar en bij meisjes die ten minste één jaar een menstruatiecyclus hebben gehad (zie HOE WORDT QUIBUS INGENOMEN).QUIBUS is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 10 jaar. meer informatie, raadpleeg uw arts.
Gebruik bij ouderen
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij ouderen. Ouder zijn dan 70 jaar is een predisponerende factor voor spierbeschadiging.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er worden geen effecten verwacht op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen met QUIBUS. Houd er echter rekening mee dat duizeligheid zelden is gemeld.
Dosering en wijze van gebruik Hoe Quibus te gebruiken: Dosering
Gebruik QUIBUS altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
U moet een dieet volgen om uw cholesterolgehalte te verlagen terwijl u met QUIBUS wordt behandeld.
De dosering van QUIBUS is 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg of 80 mg oraal eenmaal daags.
De arts kan besluiten om de dosering aan te passen met tussenpozen van niet minder dan 4 weken tot een maximum van 80 mg/dag als eenmalige dosis 's avonds. Uw arts kan besluiten lagere doseringen voor te schrijven, vooral als u bepaalde medicijnen uit de bovenstaande lijst gebruikt of als u bepaalde nieraandoeningen heeft. Ga door met het innemen van QUIBUS tenzij uw arts u zegt te stoppen. Als de QUIBUS-therapie wordt gestopt, kan het cholesterol weer stijgen.
Voor kinderen (10-17 jaar) is de aanbevolen startdosering 10 mg per dag, 's avonds gegeven. De maximale aanbevolen dosis is 40 mg per dag.
De dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij volwassen patiënten met een zeer hoog cholesterolgehalte en een hoog risico op hartaandoeningen.
Gelijktijdige therapie
QUIBUS is effectief alleen of in combinatie met galzuurbindende harsen. Toediening dient meer dan 2 uur vóór of meer dan 4 uur na de toediening van een galzuurbindend middel plaats te vinden.
Voor patiënten die ciclosporine, danazol, gemfibrozil, andere fibraten (behalve fenofibraat) of niacine in lipidenverlagende doseringen (groter dan of gelijk aan 1 g/dag) gelijktijdig met QUIBUS gebruiken, mag de dosering van QUIBUS niet hoger zijn dan 10 mg per dag. Bij patiënten die amiodaron of verapamil gelijktijdig met QUIBUS gebruiken, mag de dosering van QUIBUS niet hoger zijn dan 20 mg per dag.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten QUIBUS . in te nemen
Neem QUIBUS zoals voorgeschreven. Als u een dosis bent vergeten, neem dan geen extra dosis.
Ga gewoon door met het innemen van de medicatie volgens de voorgeschreven dosering.
Overdosering Wat te doen als u te veel Quibus heeft ingenomen
Er is geen specifieke behandeling in geval van overdosering. In dit geval moeten symptomatische en ondersteunende maatregelen worden genomen.
In geval van accidentele inname van een overmatige dosis QUIBUS, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
ALS U TWIJFELS HEBT OVER HET GEBRUIK VAN QUIBUS, NEEM DAN CONTACT OP MET UW ARTS OF APOTHEKER.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Quibus
Mogelijke bijwerkingen
- Slaapstoornissen, waaronder slapeloosheid en nachtmerries
- Geheugenverlies
- Seksuele problemen
- Depressie
- Ademhalingsproblemen waaronder aanhoudende hoest en/of kortademigheid of koorts.
Zoals alle geneesmiddelen kan QUIBUS bijwerkingen hebben. De meeste bijwerkingen die met QUIBUS werden gemeld, waren licht en van voorbijgaande aard. De volgende bijwerkingen zijn zelden gemeld: bloedarmoede, spierpijn, gevoeligheid, zwakte of spierkrampen; spijsverteringsstoornissen (buikpijn, constipatie, winderigheid, indigestie, diarree, misselijkheid, braken, pancreatitis); hepatitis / geelzucht (gele huid); zwakheid; hoofdpijn; duizeligheid; tintelingen; verminderd gevoel of zwakte in de armen of benen; leverproblemen; uitslag; jeuk; haaruitval; overgevoeligheid (allergische reacties waaronder zwelling van het gezicht, de tong en de keel die ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken, gewrichtspijn of ontsteking, ontsteking van bloedvaten, abnormale blauwe plekken, huiduitslag en zwelling, netelroos, gevoeligheid van de huid voor zonlicht, koorts, blozen, kortademigheid adem en malaise); bij bloedonderzoek, zeldzame verhogingen van serumtransaminasen (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, γ-glutamyltranspeptidase), verhogingen van alkalische fosfatase, verhogingen van serum-CK-spiegels.
Bijwerkingen met onbekende frequentie: constante spierzwakte.
Als u spierpijn, gevoeligheid of zwakte ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. In zeldzame gevallen kunnen spierproblemen ernstig zijn en de vernietiging van spierweefsel omvatten dat nierbeschadiging veroorzaakt.
Het risico op beschadiging van spierweefsel is groter bij patiënten die hoge doses QUIBUS gebruiken. Dit risico op beschadiging van spierweefsel is groter bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Suikerziekte. De kans is groter als u een hoge bloedsuiker- en vetgehalte heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft. Uw arts zal u tijdens de behandeling met dit geneesmiddel controleren.
Andere bijwerkingen kunnen zelden voorkomen en zoals bij elk voorgeschreven medicijn kunnen ze ernstig zijn.Vraag uw arts of apotheker om meer informatie. Ze hebben allebei een completere lijst met bijwerkingen.
Naleving van de instructies in de bijsluiter verkleint de kans op bijwerkingen.
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op: www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Vervaldatum: controleer de op de verpakking aangegeven houdbaarheidsdatum.
De vervaldatum verwijst naar het product in intacte verpakking, correct bewaard.
Waarschuwing: gebruik het geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking.
Bewaren beneden 25°C.
HOUD HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
SAMENSTELLING
QUIBUS 10 mg TABLETTEN OMHOOG MET FILM
Elke tablet bevat: werkzame stof: simvastatine 10 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, gehydrogeneerde ricinusolie, gepregelatineerd zetmeel, talk, magnesiumstearaat, hypromellose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, macrogol 6000, titaniumdioxide-butylhydroxyanisol.
QUIBUS 20 mg TABLETTEN OMHOOG MET FILM
Elke tablet bevat: werkzame stof: simvastatine 20 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, gehydrogeneerde ricinusolie, gepregelatineerd zetmeel, talk, magnesiumstearaat, hypromellose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, macrogol 6000, titaniumdioxide-butyl-hydroxyanisol.
QUIBUS 40 mg TABLETTEN OMHOOG MET FILM
Elke tablet bevat: werkzame stof: simvastatine 40 mg
Hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, gehydrogeneerde ricinusolie, gepregelatineerd zetmeel, talk, magnesiumstearaat, hypromellose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, macrogol 6000, titaniumdioxide, butylhydroxyanisol.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
QUIBUS 10 mg filmomhulde tabletten (verpakking van 20 tabletten van 10 mg).
QUIBUS 20 mg filmomhulde tabletten (verpakking van 10 en 28 tabletten van 20 mg).
QUIBUS 40 mg filmomhulde tabletten (verpakking van 10 en 28 tabletten van 40 mg).
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
QUIBUS TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
QUIBUS 10 mg filmomhulde tabletten
Elke pil bevat:
actief bestanddeel: simvastatine 10 mg
QUIBUS 20 mg filmomhulde tabletten
Elke pil bevat:
actief bestanddeel: simvastatine 20 mg
QUIBUS 40 mg filmomhulde tabletten
Elke pil bevat:
actief bestanddeel: simvastatine 40 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als voedingssupplement, wanneer de respons op dieet en andere niet-medicamenteuze behandelingen (bijv. lichaamsbeweging, gewichtsvermindering) onvoldoende is.
Behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie als voedingssupplement en andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet geschikt zijn.
Cardiovasculaire preventie
Vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met manifeste atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of diabetes mellitus, met normale of verhoogde cholesterolwaarden, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren en andere cardioprotectieve therapieën (zie
paragraaf 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsbereik is 5-80 mg / dag oraal toegediend als een enkele dosis 's avonds.
Indien nodig dienen de doseringen te worden aangepast met tussenpozen van niet minder dan 4 weken tot een maximum van 80 mg/dag, toegediend als een enkele dosis 's avonds. De dosering van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties.
Hypercholesterolemie
De patiënt moet op een standaard cholesterolverlagend dieet worden gezet en moet dit dieet tijdens de behandeling met QUIBUS voortzetten. De startdosering is gewoonlijk 10-20 mg/dag, 's avonds als een enkele dosis gegeven. Patiënten die een grote LDL-C-verlaging (meer dan 45%) nodig hebben, kunnen beginnen met 20-40 mg/dag als enkelvoudige dosis 's avonds. Doseringsaanpassingen moeten, indien nodig, worden gemaakt zoals hierboven gespecificeerd.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
Op basis van de resultaten van een gecontroleerd klinisch onderzoek is de aanbevolen dosering QUIBUS 40 mg / dag 's avonds of 80 mg / dag verdeeld over drie doses van 20 mg en één avonddosis van 40 mg. QUIBUS moet bij deze patiënten worden gebruikt als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als deze behandelingen niet beschikbaar zijn.
Cardiovasculaire preventie
De gebruikelijke dosering van QUIBUS is 20 tot 40 mg/dag, gegeven als een enkele dosis 's avonds bij patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekte (CHZ, met of zonder hyperlipidemie). Medicamenteuze therapie kan gelijktijdig met dieet en lichaamsbeweging worden gestart.Doseringsaanpassingen moeten, indien nodig, worden gemaakt zoals hierboven gespecificeerd.
Gelijktijdige therapie
QUIBUS is effectief alleen of in combinatie met galzuurbindende harsen. Toediening dient ofwel > 2 uur vóór of > 4 uur na toediening van een galzuurbindend middel plaats te vinden.
Voor patiënten die cyclosporine, danazol, gemfibrozil, andere fibraten (behalve fenofibraat) of niacine in lipidenverlagende doseringen (≥ 1 g/dag) gelijktijdig met QUIBUS gebruiken, mag de dosering van QUIBUS niet hoger zijn dan 10 mg/dag. Bij patiënten die gelijktijdig met QUIBUS amiodaron of verapamil gebruiken, mag de dosering van QUIBUS niet hoger zijn dan 20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Dosering bij nierinsufficiëntie
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring)
Gebruik bij ouderen
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (leeftijd 10-17 jaar)
Voor kinderen en adolescenten (jongens met Tanner-stadium II en hoger en meisjes die ten minste één jaar postmenarchaal zijn, 10 tot 17 jaar oud) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, is de gebruikelijke aanbevolen startdosering 10 mg/dag in enkelvoudige dosis in de avond. Kinderen en adolescenten dienen op een standaard cholesterolverlagend dieet te worden geplaatst voordat de behandeling met simvastatine wordt gestart; dit dieet moet worden voortgezet tijdens de behandeling met simvastatine.
Het aanbevolen doseringsbereik is 10-40 mg / dag; de maximale aanbevolen dosis is 40 mg / dag. Doses moeten individueel worden aangepast volgens het aanbevolen therapeutische doel volgens de aanbevelingen voor pediatrische behandeling (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Dosisaanpassingen moeten worden uitgevoerd met tussenpozen van 4 of meer weken.
Ervaring met QUIBUS bij prepuberale kinderen is beperkt.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor simvastatine of voor één van de hulpstoffen
• Actieve leverziekte of aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen zonder duidelijke oorzaak
• Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6)
• Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Suikerziekte
Er zijn aanwijzingen dat statines, als klasse-effect, de bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten, met een hoog risico op het ontwikkelen van diabetes, een zodanige mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken dat antidiabetische therapie geschikt is. Dit risico weegt echter niet op tegen de vermindering van het vasculaire risico bij het gebruik van statines en zou daarom geen reden moeten zijn om de behandeling te staken. triglyceridenspiegels, hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch te worden gecontroleerd in overeenstemming met nationale richtlijnen.
Interstitiële longziekte
Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld bij sommige statines, vooral bij langdurige therapie. Symptomen kunnen zijn: dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als het vermoeden bestaat dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de statinetherapie worden stopgezet.
Myopathie / rabdomyolyse
Simvastatine kan, net als andere HMG-CoA-reductaseremmers, af en toe myopathie veroorzaken, wat zich manifesteert als spierpijn, gevoeligheid of zwakte geassocieerd met verhogingen van de creatinekinase (CK)-spiegels van meer dan 10 keer de bovengrens van normaal, manifesteert zich soms als rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie en fatale effecten zijn zeer zelden voorgekomen.Het risico op myopathie wordt verhoogd door hoge niveaus van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma.
Net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse dosisafhankelijk.
In een database van klinische onderzoeken waarin 41.050 patiënten werden behandeld met simvastatine, waarbij 24.747 patiënten (ongeveer 60%) gedurende ten minste 4 jaar werden behandeld, was de incidentie van myopathie ongeveer 0,02%, 0,08% en 0,53% bij 20, 40 en 80 mg / dag, respectievelijk In deze klinische onderzoeken werden patiënten nauwlettend gevolgd en werden sommige geneesmiddelen die een wisselwerking hadden, uitgesloten.
Meting van creatinekinaseniveaus
CK-spiegels mogen niet worden gemeten na zware inspanning of in de aanwezigheid van een alternatieve oorzaak van CK-stijging, omdat dit de interpretatie van gegevens bemoeilijkt.Als de CK-spiegels significant verhoogd zijn bij baseline (meer dan 5 keer de limiet hoger dan normaal), moeten deze opnieuw worden -gemeten na 5-7 dagen om de resultaten te bevestigen.
Voor de behandeling
Alle patiënten die met simvastatinetherapie beginnen of de dosering ervan verhogen, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en moeten worden geïnstrueerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte onmiddellijk te melden.
Statines dienen met voorzichtigheid te worden voorgeschreven aan patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een basislijnreferentiewaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het CK-niveau worden gemeten voordat de behandeling wordt gestart:
• Ouderen (leeftijd> 70 jaar)
• Nierfunctiestoornis
• Ongecontroleerde hypothyreoïdie
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
• Een voorgeschiedenis hebben van spiertoxiciteit met een statine of fibraat
• Alcohol misbruik.
In de bovengenoemde gevallen moet het risico dat de behandeling met zich meebrengt, worden beoordeeld in relatie tot het mogelijke voordeel en in het geval van behandeling wordt nauwlettende controle van de patiënt aanbevolen. Als de patiënt eerder ervaring heeft gehad met spieraandoeningen tijdens behandeling met een fibraat of een statine, mag de behandeling met een ander klasselid alleen met voorzichtigheid worden gestart. Als de CK-spiegels bij baseline significant verhoogd zijn (meer dan 5 keer de bovengrens van normaal), mag de behandeling niet worden gestart.
Tijdens de behandeling
Als de patiënt spierpijn, zwakte of krampen meldt zonder duidelijke oorzaak tijdens statinebehandeling, moeten de CK-spiegels worden gemeten. In het geval van significant verhoogde CK-spiegels (meer dan 5 keer de bovengrens van normaal), moet de therapie worden gestaakt bij afwezigheid van zware inspanning. Bovendien moet het staken van de behandeling worden overwogen als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als de CK-waarden lager zijn dan 5 keer de bovengrens van normaal.De behandeling moet worden stopgezet als myopathie om een andere reden wordt vermoed.
Alleen als de symptomen afnemen en de CK-spiegels weer normaal worden, kan herintroductie van de statine of de introductie van een alternatieve statine in de laagste dosis en onder nauwlettende controle worden overwogen.
De behandeling met simvastatine moet een paar dagen voor een grote electieve operatie tijdelijk worden stopgezet en als zich een ernstige medische of chirurgische aandoening ontwikkelt.
Maatregelen om het risico op myopathie veroorzaakt door geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5)
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt significant verhoogd door het gelijktijdige gebruik van simvastatine met krachtige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers, nefazodon) en met wielrenner (zie rubriek 4.2).
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt ook verhoogd door gelijktijdig gebruik van andere fibraten, niacine in lipidenverlagende doseringen (≥ 1 g/dag) of door gelijktijdig gebruik van amiodaron of verapamil met de hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Er is ook een licht verhoogd risico wanneer diltiazem wordt gebruikt met simvastatine 80 mg.
Met betrekking tot CYP3A4-remmers is daarom gelijktijdig gebruik van simvastatine met itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine niet kan worden vermeden, moet de behandeling met simvastatine tijdens de behandeling worden stopgezet. Bovendien is voorzichtigheid geboden bij het combineren van simvastatine met enkele andere, minder krachtige CYP3A4-remmers: ciclosporine, verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdige inname van grapefruitsap en simvastatine moet worden vermeden.
De dosering van simvastatine mag niet hoger zijn dan 10 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig ciclosporine, danazol, gemfibrozil of lipidenverlagende doses niacine (≥1 g/dag) krijgen. Combinatiegebruik van simvastatine met gemfibrozil moet worden vermeden, tenzij de voordelen waarschijnlijk opwegen tegen het verhoogde risico dat de combinatie met zich meebrengt. De voordelen van het gebruik van simvastatine 10 mg/dag in combinatie met andere fibraten (behalve fenofibraat), niacine, ciclosporine of danazol moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke risico's van deze combinaties (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Voorzichtigheid is geboden wanneer fenofibraat wordt voorgeschreven met simvastatine, aangezien beide geneesmiddelen myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze afzonderlijk worden gegeven.
Gelijktijdig gebruik van simvastatine in doses hoger dan 20 mg/dag met amiodaron of verapamil moet worden vermeden, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Levereffecten
In klinische onderzoeken zijn aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen (tot > 3 x ULN) opgetreden bij sommige volwassen patiënten die simvastatine kregen. Wanneer simvastatine werd stopgezet of stopgezet bij deze patiënten, keerden de transaminasespiegels gewoonlijk langzaam terug naar het niveau van voor de behandeling.
Het wordt aanbevolen om leverfunctietests uit te voeren voordat de behandeling wordt gestart en daarna wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Patiënten voor wie een dosis van 80 mg is vastgesteld, moeten voorafgaand aan de toediening, 3 maanden na aanvang van de dosis van 80 mg en periodiek daarna (bijv. elke 6 maanden) maanden) gedurende het eerste jaar van de behandeling aanvullend worden getest. moet worden betaald aan die patiënten die verhoogde serumtransaminasen ontwikkelen, en bij deze patiënten moeten de metingen onmiddellijk worden herhaald en daarom vaker worden uitgevoerd.Als de transaminasespiegels stijgen, vooral als deze stijgen tot driemaal de bovengrens van normaal en persistent zijn, moet simvastatine worden stopgezet.
Het product moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren.
Net als bij andere lipidenverlagende geneesmiddelen zijn matige (minder dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde) verhogingen van serumtransaminasen gemeld na behandeling met simvastatine. Deze veranderingen traden kort na het begin van de behandeling met simvastatine op, waren vaak van voorbijgaande aard, gingen niet gepaard met symptomen en het staken van de behandeling was niet nodig.
Het geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, LAPP-LACTASE-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (leeftijd 10-17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van simvastatine bij patiënten van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie werden geëvalueerd in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij adolescente jongens in Tanner-stadium II en hoger en bij meisjes na de menarche gedurende ten minste één jaar. bijwerkingenprofiel dat over het algemeen vergelijkbaar is met dat van patiënten behandeld met placebo Doses hoger dan 40 mg werden niet onderzocht in deze populatie In dit beperkte gecontroleerde onderzoek werden geen duidelijke effecten op groei of groei waargenomen seksuele rijping bij adolescente jongens of meisjes, of effecten over de lengte van de menstruatiecyclus bij meisjes (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.1). Adolescente meisjes moeten worden geadviseerd om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling met simvastatine (zie paragrafen 4.3 en 4.6). Bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid van een behandeling langer dan 48 weken niet onderzocht en zijn de langetermijneffecten op de lichamelijke, intellectuele en seksuele rijping niet bekend Simvastatine is niet onderzocht bij patiënten onder de leeftijd van 10 en zelfs niet bij prepuberale kinderen en pre-menarche meisjes.
Verminderde functionaliteit van transporteiwitten
Verminderde functie van levertransporteiwitten OATP kan de systemische blootstelling aan simvastatine verhogen en het risico op myopathie en rabdomyolyse verhogen. Een gestoorde functie kan zowel optreden als gevolg van remming door interactie van geneesmiddelen (bijv. ciclosporine) als bij patiënten met het SLCO1B1-genotype c.521T> C.
Patiënten die drager zijn van het SLCO1B1-gen-allel (c.521T>C), dat codeert voor een minder actief OATP1B1-eiwit, hebben een verhoogde systemische blootstelling aan simvastatine en een verhoogd risico op myopathie. Het risico op myopathie gerelateerd aan een hoge dosis (80 mg) simvastatine is in totaal ongeveer 1%, zonder genetische tests. Op basis van de resultaten van de SEARCH-studie hebben dragers van het homozygote C-allel (ook wel CC genoemd) die worden behandeld met 80 mg een risico van 15% om binnen 1 jaar myopathie te ontwikkelen, terwijl het risico bij heterozygote dragers van het C-allel (CT) 1,5%. Het relatieve risico is 0,3% bij patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) (zie rubriek 5.2). Indien beschikbaar moet genotypering voor de aanwezigheid van het C-allel worden overwogen als onderdeel van de baten-risicobeoordeling voordat simvastatine 80 mg wordt voorgeschreven aan individuele patiënten en hoge doses, bij patiënten met het CC-genotype, moeten worden vermeden. dit gen bij genotypering sluit de mogelijkheid van myopathie niet uit.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Interacties met lipidenverlagende geneesmiddelen die myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze alleen worden gegeven
Het risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse, is verhoogd bij gelijktijdige toediening met fibraten en niacine (nicotinezuur) (≥ 1 g/dag). Verder is er een farmacokinetische interactie met gemfibrozil die leidt tot verhoogde plasmaspiegels van simvastatine (zie hieronder Farmacokinetische interacties en rubrieken 4.2 en 4.4). Wanneer simvastatine en fenofibraat gelijktijdig worden toegediend, is er geen bewijs dat het risico op myopathie groter is dan de som van de individuele risico's die aan beide geneesmiddelen zijn verbonden. Adequate farmacovigilantie en farmacokinetische gegevens zijn niet beschikbaar voor de andere fibraten.
Effecten van andere geneesmiddelen op simvastatine
Interacties met CYP3A4
Simvastatine is een substraat van cytochroom P450 3A4. Krachtige remmers van cytochroom P450 3A4 verhogen het risico op myopathie en rabdomyolyse door de concentratie van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma te verhogen tijdens behandeling met simvastatine. Dergelijke remmers omvatten itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers en nefazodon Gelijktijdige toediening van itraconazol resulteerde in een meer dan 10-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur (de actieve metaboliet bèta-hydroxyzuur). Telithromycine veroorzaakte een 11-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur.
Daarom is de combinatie met itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd. Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine onvermijdelijk is, moet de behandeling met simvastatine tijdens de behandeling worden stopgezet. Voorzichtigheid is geboden bij het combineren van simvastatine met enkele andere, minder krachtige CYP3A4-remmers: ciclosporine, verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Cyclosporine
Het risico op myopathie/rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van ciclosporine, met name met hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De dosering van simvastatine mag daarom niet hoger zijn dan 10 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig ciclosporine krijgen. Hoewel het mechanisme niet volledig wordt begrepen, is aangetoond dat ciclosporine de AUC van HMG-CoA-reductaseremmers verhoogt.De toename van de AUC voor simvastatinezuur is vermoedelijk gedeeltelijk te wijten aan remming van CYP3A4.
Danazol: Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van danazol met hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil verhoogt de AUC van simvastatinezuur met een factor 1,9, mogelijk als gevolg van remming van de glucuronideringsroute (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Amiodaron en verapamil
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van amiodaron of verapamil met hogere doses simvastatine (zie rubriek 4.4). In een lopend klinisch onderzoek werd myopathie gemeld bij 6% van de patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg en amiodaron.
Een "analyse van de beschikbare klinische onderzoeken toonde een" incidentie van myopathie van ongeveer 1% bij patiënten die werden behandeld met simvastatine 40 mg of 80 mg en verapamil. In een farmacokinetisch onderzoek resulteerde gelijktijdige toediening met verapamil in een 2,3 maal hogere blootstelling aan simvastatine zuur, vermoedelijk gedeeltelijk te wijten aan remming van CYP3A4.Daarom mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig amiodaron of verapamil krijgen, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk niet opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie en rabdomyolyse.
Diltiazem
Een "analyse van beschikbare klinische onderzoeken toonde een" incidentie van myopathie van 1% aan bij patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg en diltiazem. Het risico op myopathie bij patiënten die 40 mg simvastatine gebruikten, was niet verhoogd bij gelijktijdig gebruik van diltiazem (zie rubriek 4.4). studie veroorzaakte gelijktijdige toediening van diltiazem een 2,7-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur, mogelijk door remming van CYP3A4 Daarom mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 40 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig met diltiazem worden behandeld, tenzij het klinische voordeel is waarschijnlijk groter dan het verhoogde risico op myopathie en rabdomyolyse.
Grapefruit SAP
Grapefruitsap remt cytochroom P450 3A4. Gelijktijdige inname van simvastatine en grote hoeveelheden (meer dan één liter per dag) grapefruitsap resulteerde in een 7-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur Inname van 240 ml grapefruitsap in de ochtend en simvastatine in de avond resulteerde in een 1,9 -voudige verhoging. De inname van grapefruitsap tijdens de behandeling met simvastatine moet daarom worden vermeden.
Effecten van simvastatine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Simvastatine heeft geen remmend effect op cytochroom P450 3A4. Daarom wordt geen effect verwacht van simvastatine op plasmaconcentraties van stoffen die worden gemetaboliseerd via cytochroom P450 3A4.
Orale anticoagulantia
In twee klinische onderzoeken, één bij normale vrijwilligers en één bij patiënten met hypercholesterolemie, had simvastatine 20-40 mg/dag een bescheiden versterkend effect van coumarine-anticoagulantia: de protrombinetijd gerapporteerd als International Normalised Ratio (INR) nam toe van een baseline van 1,7 tot 1,8 en een uitgangswaarde van 2,6 tot 3,4 bij respectievelijk vrijwilligers en onderzoekspatiënten Zeer zeldzame gevallen van verhoogde INR zijn gemeld Bij patiënten die worden behandeld met cumarine-anticoagulantia moet de protrombinetijd worden bepaald voordat de behandeling met simvastatine wordt gestart en vaak genoeg tijdens de vroege stadia van de therapie om ervoor te zorgen dat er geen significante verandering van de protrombinetijd optreedt Zodra een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kan de protrombinetijd worden gecontroleerd met de intervallen die routinematig worden aanbevolen voor patiënten die cumarine-anticoagulantia krijgen. tina wordt gewijzigd of onderbroken, moet dezelfde procedure worden herhaald. Simvastatinetherapie is niet in verband gebracht met bloedingen of veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia kregen.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
QUIBUS is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd met simvastatine bij zwangere vrouwen. Er zijn zeldzame meldingen geweest van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. In een prospectieve analyse van ongeveer 200 zwangerschappen die tijdens het eerste trimester werden blootgesteld aan QUIBUS of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer, was de incidentie van aangeboren afwijkingen echter vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch voldoende om een toename van aangeboren afwijkingen van 2,5 keer of groter dan de baseline-incidentie uit te sluiten.
Hoewel er geen bewijs is dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij het nageslacht van patiënten die worden behandeld met QUIBUS of andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmers verschilt van de incidentie die wordt gezien bij de algemene populatie, kan behandeling van moeders met QUIBUS de foetale spiegels van mevalonaat verlagen. een voorloper van de biosynthese van cholesterol. Atherosclerose is een chronisch proces en het routinematig stopzetten van lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap zou een beperkte invloed moeten hebben op het langetermijnrisico dat gepaard gaat met primaire hypercholesterolemie. Om deze redenen mag QUIBUS niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn , zwanger willen worden of vermoeden dat ze zwanger zijn De behandeling met QUIBUS moet worden gestaakt voor de duur van de zwangerschap of totdat is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3 ).
Voedertijd
Het is niet bekend of simvastatine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Aangezien veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en aangezien ernstige bijwerkingen kunnen optreden, mogen vrouwen die QUIBUS gebruiken geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
QUIBUS heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Houd er echter rekening mee dat duizeligheid tijdens het rijden of het bedienen van machines zelden is gemeld in postmarketingervaring.
04.8 Bijwerkingen
De frequenties van de volgende bijwerkingen, gemeld in klinische onderzoeken en/of postmarketinggebruik, zijn gerangschikt op basis van de beoordeling van hun incidentiepercentages in grote langetermijn placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waaronder HPS en 4S met 20.536 en 4.444 patiënten respectievelijk (zie rubriek 5.1). Voor HPS werden behalve myalgie, verhogingen van serumtransaminasen en CK alleen ernstige bijwerkingen geregistreerd. Voor 4S werden alle onderstaande bijwerkingen geregistreerd. Als de incidentiecijfers voor simvastatine lager waren of vergelijkbaar waren met die van placebo in deze onderzoeken , en er waren meldingen van spontane voorvallen die redelijkerwijs als causaal gerelateerd konden worden geclassificeerd, deze bijwerkingen werden geclassificeerd als "zeldzaam".
In "HPS (zie rubriek 5.1) van 20.536 patiënten behandeld met QUIBUS 40 mg / dag (n = 10.269) of placebo (n = 10.267), waren de veiligheidsprofielen vergelijkbaar tussen patiënten behandeld met QUIBUS 40 mg en patiënten behandeld met placebo. de gemiddelde duur van de studie over 5 jaar. Het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen was vergelijkbaar (4,8% bij patiënten behandeld met QUIBUS 40 mg versus 5,1% bij patiënten behandeld met placebo) van myopathie was minder dan 0,1% bij patiënten behandeld met QUIBUS 40mg. Er waren verhoogde transaminasespiegels (meer dan 3 keer de bovengrens van normaal bevestigd door herhaalde testen) bij 0,21% (n = 21) van de patiënten die werden behandeld met QUIBUS 40 mg vergeleken met 0,09% (n = 9) van de patiënten die werden behandeld met placebo.
De frequenties van bijwerkingen zijn gerangschikt volgens het volgende criterium: zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100,
Veranderingen van het bloed- en lymfestelsel:
Bijzonder: Bloedarmoede.
Aandoeningen van het zenuwstelsel:
Bijzonder: hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie.
Maagdarmstelsel:
Bijzonder: constipatie, buikpijn, opgeblazen gevoel, dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken, pancreatitis.
Lever- en galsysteem:
Bijzonder: hepatitis / geelzucht.
Huid en aanhangsels:
Bijzonder: uitslag, jeuk, alopecia.
Musculoskeletaal systeem, bindweefsel en botweefsel:
Bijzonder: myopathie, rabdomyolyse (zie rubriek 4.4), myalgie, spierkrampen.
Algemene aandoeningen en veranderingen op de toedieningsplaats:
Bijzonder: asthenie.
Schijnbaar overgevoeligheidssyndroom met enkele van de volgende kenmerken is zelden gemeld: angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, verhoogde BSE, artritis en artralgie, urticaria, lichtgevoeligheid, koorts, blozen, piepende ademhaling en malaise .
Zoekopdrachten:
Bijzonder: verhogingen van serumtransaminasen (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase,?-glutamyltranspeptidase) (zie rubriek 4.4 Levereffecten), verhogingen van alkalische fosfatase; verhogingen van de serum-CK-spiegels (zie rubriek 4.4).
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij sommige statines:
Klasse effecten
- Slaapstoornissen waaronder slapeloosheid en nachtmerries
- Geheugenverlies
- Seksuele disfunctie
- Depressie
- Diabetes mellitus: frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, verhoogde triglyceridenspiegels, voorgeschiedenis van hypertensie)
- Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.4)
Kinderen en adolescenten (10-17 jaar)
In een 48 weken durende studie bij kinderen en adolescenten (jongens met Tanner-stadium II en hoger en meisjes in postmenarche gedurende ten minste één jaar) in de leeftijd van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (n = 175), werd het profiel Veiligheid en verdraagbaarheid van de simvastatinegroep was over het algemeen vergelijkbaar met die van de placebogroep. De langetermijneffecten op de fysieke, intellectuele en seksuele rijping zijn niet bekend. Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar na één jaar behandeling (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
04.9 Overdosering
Tot op heden is een beperkt aantal gevallen van overdosering gemeld; de maximale ingenomen dosis was 3,6 g. Alle patiënten herstelden zonder gevolgen. Er is geen specifieke behandeling in geval van overdosering. In dit geval moeten symptomatische en ondersteunende maatregelen worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA-reductaseremmers
ATC-code: C10AA01
Na orale inname wordt simvastatine, dat een inactief lacton is, in de lever gehydrolyseerd tot de overeenkomstige actieve bèta-hydroxyzuurvorm die een krachtige remmende werking heeft op HMG-CoA-reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductase). Dit enzym katalyseert de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat, een vroege en beperkende reactie in de biosynthese van cholesterol.
Van simvastatine is aangetoond dat het zowel normale als verhoogde LDL-C-concentraties verlaagt. LDL wordt gevormd uit Very Low Density Protein (VLDL) en wordt voornamelijk afgebroken door de LDL-receptor met hoge affiniteit. Het mechanisme van het LDL-verlagende effect van simvastatine kan zowel de verlaging van de VLDL-cholesterolconcentratie (C-VLDL) als de inductie van de LDL-receptor, wat leidt tot een verlaging van de productie en een toename van het LDL-C-katabolisme. Apolipoproteïne B neemt ook aanzienlijk af tijdens behandeling met simvastine. Simvastatine verhoogt ook matig HDL-C en verlaagt plasma-TG. Als gevolg van deze veranderingen worden de verhoudingen tussen totaal cholesterol en HDL-C en LDL-C en HDL-C verlaagd.
Hoog risico op coronaire hartziekte (CHD) of bestaande coronaire hartziekte
In de Heart Protection Study (HPS) werden de effecten van simvastatinetherapie op 20.536 patiënten (40-80 jaar) met of zonder hyperlipidemie en met coronaire hartziekte, andere occlusieve arteriële aandoeningen of diabetes mellitus onderzocht 10.269 patiënten behandeld met simvastatine, 40 mg/dag en 10.267 met placebo voor een gemiddelde duur van 5 jaar Bij baseline hadden 6.793 patiënten (33%) een LDL-C-spiegel lager dan 116 mg/dL; 5.063 patiënten (25%)) hadden een spiegel tussen 116 mg/dL en 135 mg / dL en 8.680 patiënten (42%) hadden niveaus boven 135 mg / dL.
Behandeling met simvastatine 40 mg/dag in vergelijking met placebo verminderde significant het risico op mortaliteit door alle oorzaken (1.328 [12,9%] voor patiënten behandeld met simvastatine versus 1.507 [14,7%] voor patiënten behandeld met placebo; p = 0,0003), als gevolg van een 18% reductie in coronaire sterfte (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; 1,2% afname in absoluut risico. De afname van niet-vasculaire sterfte bereikte geen statistische significantie Simvastatine verminderde ook het risico op ernstige coronaire voorvallen (een samengesteld eindpunt inclusief niet-fataal MI en CHD-sterfte) van 27% (p coronaire bypass). of percutane transluminale coronaire angioplastiek) en van perifere revascularisatieprocedures en andere niet-coronaire revascularisatieprocedures 30% (p beroerte 25% (p LDL-cholesterol lager dan 3,0 mmol / L tot inclusie.
In de Scandinavian Simvastatine Survival Study (4S) werd het effect van simvastatinetherapie op de totale mortaliteit geëvalueerd bij 4.444 patiënten met CHD en een baseline totaal cholesterol van 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). -blind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek, patiënten met angina of eerder myocardinfarct (MI) werden behandeld met een dieet, standaardbehandelingsmaatregelen en simvastatine 20-40 mg/dag (n = 2.221) of placebo (n = 2.223) gedurende een mediane duur van 5,4 jaar Simvastatine verminderde het risico op overlijden met 30% (absolute risicovermindering 3,3%) Het risico op overlijden door coronaire hartziekte was verminderd met 42% (3,5% absolute risicovermindering) Simvastatine verminderde ook het risico op ernstige coronaire voorvallen (overlijden door CHZ plus in het ziekenhuis bewezen stille niet-fatale MI) met 34% Simvastatine verminderde ook significant het risico op fatale en niet-fatale cerebrovasculaire voorvallen (ic tus en transiënte ischemische aanval) van 28%. Er was geen significant statistisch verschil tussen de groepen in niet-cardiovasculaire mortaliteit.
Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde hyperlipidemie
In vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg/dag bij patiënten met hypercholesterolemie waren de gemiddelde LDL-C-verlagingen respectievelijk 30, 38, 41 en 47%. In onderzoeken bij patiënten met gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie van simvastatine 40 mg en 80 mg waren de mediane verlagingen van triglyceriden respectievelijk 28 en 33% (placebo: 2%), en de gemiddelde verhogingen van HDL-C waren 2%.13 en 16% (placebo: 3%), respectievelijk.
Klinische studies bij kinderen en adolescenten (leeftijd 10-17 jaar)
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, 175 patiënten (99 jongens met Tanner stadium II en hoger en 76 meisjes in postmenarche gedurende ten minste één jaar) van 10 tot 17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,1 jaar) met heterozygote familiale hypercholesterolemie (heFH) werden gerandomiseerd naar behandeling met simvastatine of placebo gedurende 24 weken (baseline-onderzoek). Het studie-inclusiecriterium vereiste een baseline LDL-C-niveau tussen 160 en 400 mg/dL en ten minste één ouder met een LDL-C-niveau > 189 mg/dL. De dosering simvastatine (eenmaal daags 's avonds) was 10 mg gedurende de eerste 8 weken, 20 mg gedurende de tweede 8 weken en daarna 40 mg. In een 24-weekse verlenging van de studie werden 144 patiënten geselecteerd om de therapie voort te zetten en kregen simvastatine 40 mg of placebo.
Simvastatine verlaagde de plasma-LDL-C-, TG- en Apo B-spiegels significant. De resultaten die werden verkregen in de studieverlenging van 48 weken waren vergelijkbaar met de resultaten die werden waargenomen in de basisstudie.
Na 24 weken behandeling was de bereikte gemiddelde LDL-C-waarde 124,9 mg/dL (bereik: 64,0-289,0 mg/dL) in de 40 mg simvastatinegroep vergeleken met 207,8 mg/dL (bereik: 128,0-334,0 mg/dL) in de placebogroep.
Na 24 weken behandeling met simvastatine (met dosisverhogingen van 10, 20 tot 40 mg per dag met tussenpozen van 8 weken), was er een verlaging van de gemiddelde LDL-C-spiegels van 36,8% (placebo: verhoogd met 1,1% t.o.v. baseline), Apo B met 32,4% (placebo: 0,5%) en mediane TG-spiegels met 7,9% (placebo: 3,2%) en verhoogde niveaus van gemiddelde HDL-C van 8,3% (placebo 3,6%). De langetermijnvoordelen van QUIBUS op cardiovasculaire gebeurtenissen zijn niet bekend bij kinderen met heFH.
Bij kinderen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie zijn de veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 40 mg per dag niet onderzocht. De werkzaamheid op lange termijn van simvastatinetherapie bij kinderen op het verminderen van morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd is niet vastgesteld.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Simvastatine is een inactief lacton dat in vivo gemakkelijk wordt gehydrolyseerd tot de overeenkomstige bèta-hydroxyzuurvorm, een krachtige remmer van HMG-CoA-reductase. Hydrolyse vindt voornamelijk plaats in de lever; de hydrolysesnelheid in menselijk plasma is erg laag.
Farmacokinetische eigenschappen werden geëvalueerd bij volwassenen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen en adolescenten.
Absorptie
Bij mensen wordt simvastatine goed geabsorbeerd en ondergaat het een uitgebreid primair extractieproces in de lever. De leverextractie hangt af van de mate van bloedstroom naar de lever. De lever is de primaire plaats van werking van de actieve vorm. De beschikbaarheid van de bèta- hydroxyzuurderivaat in de systemische circulatie na een orale dosis simvastatine bleek minder dan 5% van de dosis te zijn. De maximale plasmaconcentratie van de actieve remmers wordt 1-2 uur na toediening van simvastatine bereikt. gelijktijdige voeding heeft geen invloed op de absorptie.
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige doseringen van simvastatine toonde aan dat er geen accumulatie van het geneesmiddel is na meervoudige dosering.
Verdeling
Simvastatine en zijn actieve metaboliet zijn voor meer dan 95% gebonden aan eiwitten.
Eliminatie
Simvastatine wordt actief getransporteerd naar hepatocyten via de drager OATP1B1.
Simvastatine is een substraat van CYP 3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5). De belangrijkste metabolieten van simvastatine in humaan plasma zijn bèta-hydroxyzuur en 4 andere actieve metabolieten. Na een orale dosis radioactief simvastatine bij de mens werd binnen 96 uur 13% van de radioactiviteit uitgescheiden in de urine en 60% in de feces.De hoeveelheid teruggevonden in de feces vertegenwoordigt de geabsorbeerde equivalenten die worden uitgescheiden in de gal en de niet-geabsorbeerde equivalenten. Na intraveneuze injectie van de bèta-hydroxyzuurmetaboliet was de gemiddelde halfwaardetijd van deze laatste 1,9 uur Slechts gemiddeld 0,3% van de intraveneuze dosis werd in de urine uitgescheiden als remmende stoffen.
Speciale populaties
Dragers van het "SLCO1B1 c.521T> C-allel hebben" verminderde OATP1B1-activiteit. De gemiddelde blootstelling (AUC) aan de belangrijkste actieve metaboliet, simvastatinezuur, is 120% bij heterozygote dragers van het C-allel (CT) en 221% bij homozygoten (CC) vergeleken met die van patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) . Het C-allel heeft een frequentie van 18% in de Europese populatie Bij patiënten met SLCO1B1-polymorfisme is er een risico op verhoogde blootstelling aan simvastatine, wat kan leiden tot een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Op basis van conventionele dierstudies van farmacodynamiek, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeniteit zijn er geen andere risico's voor de patiënt dan die welke worden verwacht op basis van het farmacologische mechanisme. Bij maximaal verdraagbare doses bij ratten en konijnen veroorzaakte simvastatine geen foetale misvormingen en had het geen effecten op de vruchtbaarheid, reproductieve functie of neonatale ontwikkeling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, gehydrogeneerde ricinusolie, gepregelatineerd zetmeel, talk, magnesiumstearaat, hypromellose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, macrogol 6000, titaniumdioxide, butylhydroxyanisol.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
In intacte verpakking: 18 maanden
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren bij een temperatuur lager dan 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
De tabletten zitten in PVC / PVDC / AL blisterverpakkingen
20 filmomhulde tabletten van 10 mg
10 filmomhulde tabletten van 20 mg
28 filmomhulde tabletten van 20 mg
10 filmomhulde tabletten van 40 mg
28 filmomhulde tabletten van 40 mg
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CSO PHARMITALIA Contract Sales Organization S.p.A.
Via Giovanni Antonelli, 4 - 00197 Rome
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
QUIBUS 10 mg filmomhulde tabletten - 20 10 mg filmomhulde tabletten:
AIC: 037935018
QUIBUS 20 mg filmomhulde tabletten - 10 20 mg filmomhulde tabletten:
AIC: 037935020
QUIBUS 20 mg filmomhulde tabletten - 28 20 mg filmomhulde tabletten:
AIC: 037935032
QUIBUS 40 mg filmomhulde tabletten - 10 filmomhulde tabletten 40 mg:
AIC: 037935044
QUIBUS 40 mg filmomhulde tabletten - 28 40 mg filmomhulde tabletten:
AIC: 037935057
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
16.01.2008
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
31.07.2014