Actieve ingrediënten: Atovaquon, Proguanil (Proguanilhydrochloride)
Malarone 250 mg / 100 mg - Filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Malarone gebruikt? Waar is het voor?
Malarone behoort tot een groep geneesmiddelen die antimalariamiddelen worden genoemd. Het bevat twee actieve ingrediënten, atovaquon en proguanilhydrochloride.
Waar is Malarone voor?
Malarone wordt in twee gevallen gebruikt:
- voor de preventie van malaria
- voor de behandeling van malaria
Zie rubriek 3, Hoe wordt Malarone ingenomen.
Malaria wordt verspreid door de beet van een geïnfecteerde mug die de malariaparasiet (Plasmodium falciparum) in de bloedbaan overbrengt.
Malarone voorkomt malaria door deze parasiet te doden. Malarone doodt deze parasieten zelfs bij mensen die al besmet zijn met malaria.
Bescherm uzelf tegen de infectie van malaria.
Mensen van elke leeftijd kunnen malaria krijgen. Het is een ernstige ziekte, maar het kan worden voorkomen.
Het is erg belangrijk dat u naast het gebruik van Malarone voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat u door muggen wordt gebeten.
- Gebruik insectenwerend middel op blootgestelde huidgebieden.
- Gebruik lichtgekleurde kleding die het grootste deel van het lichaam bedekt, vooral na zonsondergang, aangezien dit de periode is met de meeste muggenactiviteit.
- Slapen in een kamer beschermd door muskietennetten of slapen onder een muskietennet geïmpregneerd met insecticide.
- Sluit deuren en ramen bij zonsondergang als ze niet zijn voorzien van horren.
- Gebruik een insecticide (bloedplaatjes, spray, stekkers) om de kamer vrij te maken van insecten of om te voorkomen dat muggen binnenkomen.
Als u meer informatie nodig heeft, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Ondanks deze noodzakelijke voorzorgsmaatregelen is het toch mogelijk om malaria te krijgen. Sommige soorten malaria-infecties veroorzaken na lange tijd symptomen, waardoor de ziekte zich vele dagen, weken of zelfs maanden na terugkeer uit het buitenland kan manifesteren.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u bij thuiskomst symptomen heeft zoals hoge koorts, hoofdpijn, koude rillingen en vermoeidheid.
Contra-indicaties Wanneer Malarone niet mag worden gebruikt
Gebruik Malarone niet:
- als u allergisch bent voor atovaquon, proguanilhydrochloride of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- voor de preventie van malaria, als u een ernstige nierziekte heeft.
Vertel het uw arts als een van beide gevallen op u van toepassing is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Malarone inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Malarone inneemt als:
- u heeft een ernstige nierziekte
- uw baby wordt behandeld voor malaria en weegt minder dan 11 kg. Er is een andere tabletsterkte voor de behandeling van kinderen die minder dan 11 kg wegen (zie rubriek 3).
Vertel het uw arts of apotheker als een van de gevallen op u van toepassing is.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Malarone veranderen
Andere medicijnen en Malarone
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken, ook als u geneesmiddelen gebruikt die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Sommige geneesmiddelen kunnen de manier waarop Malarone werkt beïnvloeden, of Malarone zelf kan de werkzaamheid van andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden ingenomen, verhogen of verzwakken. Waaronder:
- metoclopramide, gebruikt om misselijkheid en braken te behandelen
- de antibiotica tetracycline, rifampicine en rifabutine
- efavirenz of sommige sterke proteaseremmers die worden gebruikt voor de behandeling van hiv
- warfarine en andere geneesmiddelen die de bloedstolling blokkeren
- etoposide gebruikt voor de behandeling van kanker
Vertel het uw arts als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts kan besluiten dat Malarone niet geschikt voor u is, of dat u aanvullende onderzoeken moet ondergaan terwijl u Malarone gebruikt.
Vergeet niet uw arts te informeren als u tegelijkertijd met Malarone andere geneesmiddelen gaat gebruiken
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem Malarone indien mogelijk in met voedsel of een drank op basis van melk. Zo neemt je lichaam meer Malarone op en is de behandeling effectiever.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, mag u Malarone niet gebruiken tenzij uw arts dit aanbeveelt.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u Malarone inneemt.
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Malarone, aangezien de bestanddelen van Malarone in de moedermelk kunnen terechtkomen en schadelijk kunnen zijn voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt, rijd dan geen voertuigen
Malarone veroorzaakt bij sommige mensen duizeligheid. Als dit bij u gebeurt, bestuur dan geen voertuigen, gebruik geen machines en neem geen deel aan activiteiten die u of anderen in gevaar kunnen brengen.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Malarone: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Neem Malarone indien mogelijk in met voedsel of een drank op basis van melk.
Het is het beste om Malarone elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Als je overgeeft
Voor de preventie van malaria:
- als u binnen 1 uur na inname van Malarone moet overgeven, neem dan onmiddellijk een nieuwe dosis
- het is belangrijk om de kuur met Malarone volledig te volgen. Als u extra tabletten moet innemen vanwege braken, heeft u mogelijk een ander recept nodig.
- als u heeft overgegeven, is het vooral belangrijk dat u aanvullende beschermingsmiddelen gebruikt, zoals insectenwerende middelen en muskietennetten. Vanwege de kleine hoeveelheid die wordt geabsorbeerd, is het mogelijk dat Malarone niet volledig effectief is.
Voor de behandeling van malaria:
- als u moet overgeven en diarree heeft, vertel dit dan aan uw arts, u zult regelmatig bloedonderzoek moeten ondergaan. Malarone zal niet volledig effectief zijn vanwege de verminderde opgenomen hoeveelheid. De tests zullen controleren of de malariaparasiet uit uw bloed is verwijderd.
Om malaria te voorkomen
De aanbevolen dosering bij volwassenen is eenmaal daags 1 tablet, als volgt in te nemen.
Niet aanbevolen voor de preventie van malaria bij kinderen of volwassenen die minder dan 40 kg wegen. Malarone Kindertabletten worden aanbevolen voor de preventie van malaria bij volwassenen of kinderen die minder dan 40 kg wegen.
Om malaria bij volwassenen te voorkomen:
- start met het innemen van Malarone 1 of 2 dagen voordat u naar een malariagebied vertrekt
- blijf Malarone elke dag innemen tijdens uw verblijf
- blijf Malarone nog 7 dagen gebruiken nadat u bent teruggekeerd naar een malariavrij gebied.
Voor de behandeling van malaria
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 4 tabletten eenmaal per dag gedurende 3 dagen.
Voor kinderen is de dosis afhankelijk van het lichaamsgewicht:
- 11-20 kg - 1 tablet eenmaal per dag gedurende 3 dagen
- 21-30 kg - 2 tabletten eenmaal per dag gedurende 3 dagen
- 31-40 kg - 3 tabletten eenmaal per dag gedurende 3 dagen
- meer dan 40 kg - zie dosering voor volwassenen.
Niet aanbevolen voor de behandeling van malaria bij kinderen die minder dan 11 kg wegen.
Raadpleeg uw arts voor kinderen die minder dan 11 kg wegen. In uw land is mogelijk een andere formulering van Malarone-tabletten verkrijgbaar.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Malarone heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Malarone heeft ingenomen dan u zou mogen
Vraag uw arts of apotheker om advies. Laat hem indien mogelijk het pakje Malarone zien.
Bent u vergeten Malarone in te nemen?
Het is erg belangrijk om de kuur met Malarone volledig te volgen.
Maakt u zich geen zorgen als u bent vergeten 1 dosis in te nemen. Neem de volgende dosis zodra u eraan denkt.
Ga dan verder met de behandeling zoals voorheen.
Neem geen extra dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Stop niet met het innemen van Malarone zonder advies
Blijf Malarone innemen gedurende 7 dagen na terugkeer naar een malariavrij gebied. Volg de kuur met Malarone volledig voor maximale bescherming. Door haar eerder te stoppen, loopt ze het risico malaria op te lopen, aangezien het 7 dagen duurt om er zeker van te zijn dat eventuele parasieten in haar bloed na een geïnfecteerde muggenbeet zijn gedood.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Malarone
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Let op de volgende serieuze reacties. Deze zijn bij een klein aantal mensen voorgekomen, maar hun exacte frequentie is niet bekend.
Ernstige allergische reacties - symptomen zijn onder meer:
- uitslag en jeuk
- plotselinge piepende ademhaling, beklemd gevoel op de borst of keel of ademhalingsmoeilijkheden
- zwelling van de oogleden, het gezicht, de lippen, de tong of andere lichaamsdelen
Neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van deze symptomen krijgt. Stop onmiddellijk met het innemen van Malarone.
Ernstige huidreacties
- uitslag, die blaren kan hebben en eruitziet als kleine doelwitten (donkere centrale vlekken, omgeven door een lichter gekleurd gebied met een donkere ring rond de rand) (erythema multiforme)
- ernstige wijdverspreide uitslag met blaren en vervellen van de huid, vooral rond de mond, neus, ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom)
Als u een van deze effecten bemerkt, neem dan dringend contact op met een arts. Veel van de andere gemelde bijwerkingen waren mild en van korte duur:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen voorkomen:
- hoofdpijn
- misselijkheid en braken (misselijkheid en braken)
- maagpijn
- diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen:
- duizeligheid
- slaapstoornissen (slapeloosheid)
- vreemde dromen
- depressie
- verlies van eetlust
- koorts
- uitslag die kan jeuken
- hoest.
Vaak voorkomende bijwerkingen die kunnen blijken uit bloedonderzoek zijn:
- laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede) wat vermoeidheid, hoofdpijn en kortademigheid kan veroorzaken
- verminderd aantal witte bloedcellen (neutropenie) waardoor u vatbaarder kunt worden voor infecties
- laag natriumgehalte in het bloed (hyponatriëmie)
- een toename van leverenzymen.
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen:
- ongerustheid
- een ongewoon bewustzijn van abnormale hartslagen (hartkloppingen)
- zwelling en roodheid van de mond
- haaruitval
Soms voorkomende bijwerkingen die kunnen blijken uit bloedonderzoeken:
- een toename van amylase (een enzym geproduceerd door de alvleesklier)
Zeldzame bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen:
- dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties)
Andere bijwerkingen
Andere bijwerkingen zijn opgetreden bij een klein aantal mensen, maar hun exacte frequentie is onbekend.
- ontsteking van de lever (hepatitis)
- obstructie van de galwegen (cholestase)
- verhoogde hartslag (tachycardie)
- ontsteking van bloedvaten (vasculitis) die kan verschijnen als verheven rode of paarse vlekken op de huid, maar die ook andere delen van het lichaam kan aantasten
- stuiptrekkingen
- paniekaanvallen, huilen
- nachtmerries
- vorming van zweren in de mond
- blaasjes
- huid exfoliatie
- verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht
- ernstig psychisch probleem waarbij de persoon het contact met de realiteit verliest en niet in staat is helder te denken en te oordelen
Andere bijwerkingen die kunnen blijken uit bloedonderzoek:
- Afname van alle soorten bloedcellen (pancytopenie)
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via de website van het Italiaanse Geneesmiddelenbureau: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos.
Malarone vereist geen bijzondere bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet door het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen..0
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Malarone
De werkzame bestanddelen zijn: 250 mg atovaquon en 100 mg proguanilhydrochloride in elke tablet.
De hulpstoffen zijn:
tabletkern: poloxameer 188, microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, povidon K30, natriumcarboxymethylzetmeel (type A), magnesiumstearaat
tabletomhulling: hypromellose, titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), macrogol 400 en polyethyleenglycol 8000 (zie rubriek 2).
Vertel het uw arts zonder Malarone in te nemen als u allergisch bent voor een van deze bestanddelen.
Beschrijving van hoe Malarone eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Malarone-tabletten zijn ronde, roze filmomhulde tabletten met aan één kant de inscriptie "GX CM3". Ze zijn verpakt in blisterverpakkingen met 12 tabletten.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
MALARONE 250 MG + 100 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke Malarone-tablet bevat 250 mg atovaquon en 100 mg proguanilhydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Ronde, biconvexe, roze tabletten, met aan één kant de inscriptie "GX CM3".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Malarone is een "vaste dosiscombinatie van atovaquon en proguanilhydrochloride, met een schizonticide activiteit in het bloed en met een activiteit tegen leverschizonten van Plasmodium falciparum. Het is geïndiceerd voor:
Profylaxe van malaria van: Plasmodium falciparum.
Acute-fasebehandeling van ongecompliceerde malaria Plasmodium falciparum.
Omdat Malarone effectief is tegen de P. falciparum zowel geneesmiddelgevoelig als geneesmiddelresistent, wordt het met name aanbevolen voor de profylaxe en behandeling van malaria P. falciparum waar deze ziekteverwekker mogelijk resistent is tegen andere antimalariamiddelen.
Er moet rekening worden gehouden met officiële richtlijnen en lokale informatie over de prevalentie van resistentie tegen geneesmiddelen tegen malaria. Officiële richtlijnen omvatten doorgaans die van de Wereldgezondheidsorganisatie en richtlijnen van gezondheidsautoriteiten.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Wijze van toediening
De dagelijkse dosis moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen met voedsel of een drank op basis van melk (om een maximale absorptie te garanderen).
Als patiënten geen voedsel kunnen verdragen, moet Malarone worden toegediend, maar de systemische blootstelling aan atovaquon zal worden verminderd.Als braken optreedt binnen een uur na toediening, moet een tweede dosis worden ingenomen.
Dosering
profylaxe
Profylaxe moet:
• begin 24 of 48 uur voordat u in contact komt met het malaria-endemische gebied,
• doorgaan tijdens de verblijfsperiode,
• blijven 7 dagen na het verlaten van het gebied.
Bij bewoners in endemische gebieden (semi-immune personen) zijn de veiligheid en werkzaamheid van Malarone aangetoond in onderzoeken van maximaal 12 weken.
Bij niet-immune proefpersonen was de gemiddelde blootstellingsduur in klinische onderzoeken 27 dagen.
Dosering bij volwassenen
Eén Malarone-tablet eenmaal per dag.
Malarone-tabletten worden niet aanbevolen voor malariaprofylaxe bij mensen met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
Behandeling
Dosering bij volwassenen
Vier Malarone-tabletten in een enkele toediening gedurende drie opeenvolgende dagen.
Dosering bij kinderen
Dosering bij ouderen
Een farmacokinetische studie geeft aan dat er geen dosisaanpassing nodig is bij ouderen (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie
Een farmacokinetisch onderzoek geeft aan dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Hoewel er geen onderzoeken zijn uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, kunnen er geen speciale voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen worden verwacht (zie rubriek 5.2).
Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Farmacokinetische studies geven aan dat er geen dosisaanpassing nodig is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring P. falciparum in de acute fase (zie rubrieken 4.4 en 5.2). P. falciparum bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie zie rubriek 4.3.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen.
Malarone is gecontra-indiceerd bij de profylaxe van malaria van: P. falciparum bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Als mensen die Malarone gebruiken voor profylaxe of behandeling van malaria binnen een uur na toediening braken, moeten ze een tweede dosis innemen. In geval van diarree moet de normale toediening worden voortgezet. De absorptie van atovaquon kan verminderd zijn bij patiënten met diarree of braken, maar deze aandoeningen zijn niet in verband gebracht met verminderde werkzaamheid in klinische onderzoeken met Malarone voor de profylaxe van malaria. Echter, net als bij andere antimalariamiddelen, moet personen met diarree of braken worden geadviseerd om door te gaan met malariapreventiemaatregelen door naleving van persoonlijke beschermingsmaatregelen (insecticiden, muskietennetten).
Bij patiënten met acute malaria die diarree of braken ervaren, moet een alternatieve therapie worden overwogen. Als Malarone wordt gebruikt om malaria bij deze patiënten te behandelen, moeten parasitemie en de klinische toestand van de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd.
Malarone is niet onderzocht voor de behandeling van cerebrale malaria of andere ernstige manifestaties van malaria met complicaties, waaronder hyperparasitemie, longoedeem of nierfalen.
Af en toe zijn ernstige allergische reacties (waaronder anafylaxie) gemeld bij patiënten die Malarone gebruikten. Als patiënten een allergische reactie krijgen (zie rubriek 4.8), moet de inname van Malarone onmiddellijk worden stopgezet en moet een passende behandeling worden gestart.
Van Malarone is aangetoond dat het niet effectief is tegen Plasmodium vivax hypnozoïeten, aangezien recidieven vaak optreden wanneer malaria veroorzaakt P. vivax ze werd alleen met Malarone behandeld. Reizigers die intensief worden blootgesteld aan de P. vivax of al P. ovale en degenen die malaria ontwikkelen die door beide parasieten wordt veroorzaakt, hebben een aanvullende behandeling nodig met een medicijn dat actief is tegen hypnozoïeten.
Bij infecties veroorzaakt door de P. falciparum patiënten die opflakkeren na behandeling met Malarone of in het geval van falen van chemoprofylaxe na behandeling met Malarone, moeten patiënten worden behandeld met een ander schizonticide middel in het bloed, aangezien deze voorvallen kunnen wijzen op resistentie tegen parasieten.
Bij patiënten die gelijktijdig met tetracycline worden behandeld, dient de parasitemie zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van Malarone en efavirenz of gebooste proteaseremmers moet waar mogelijk worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van Malarone en rifampicine of rifabutine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van metoclopramide wordt niet aanbevolen.Er moet een andere anti-emetische behandeling worden gegeven (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij het starten of stoppen van malariaprofylaxe of behandeling met Malarone bij patiënten die continu worden behandeld met warfarine of andere op coumarine gebaseerde anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Atovaquon kan de spiegels van etoposide en zijn metaboliet verhogen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring P. falciparum in de acute fase (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
De werkzaamheid en veiligheid van Malarone (atovaquon 250 mg/proguanilhydrochloride 100 mg tabletten) zijn niet vastgesteld in de profylaxe van malaria bij patiënten die minder dan 40 kg wegen, of in de behandeling van malaria bij pediatrische patiënten die minder dan 11 kg wegen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van rifampicine of rifabutine wordt niet aanbevolen omdat bekend is dat ze de plasmaconcentraties van atovaquon met respectievelijk 50% en 34% verlagen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met metoclopramide ging gepaard met een significante afname (ongeveer 50%) van de plasmaconcentraties van atovaquon (zie rubriek 4.4). Een andere anti-emetische behandeling moet worden gegeven.
Er is waargenomen dat de concentraties van atovaquon tot 75% afnemen bij toediening met efavirenz of gebooste proteaseremmers. Deze combinatie moet waar mogelijk worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Proguanil kan het effect van warfarine en andere cumarine-anticoagulantia versterken, wat resulteert in een verhoogd risico op bloedingen.
Het mechanisme van deze mogelijke geneesmiddelinteractie is niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij het starten of beëindigen van malariaprofylaxe of behandeling met atovaquon-proguanil bij patiënten die continu worden behandeld met orale anticoagulantia. Het kan nodig zijn om de dosis van het orale anticoagulans aan te passen tijdens de behandeling met Malarone of na het stoppen ervan, op basis van de resultaten van de protrombinetijd (INR = International Normalised Ratio).
Gelijktijdige behandeling met tetracycline is in verband gebracht met een verlaging van de plasmaconcentraties van atovaquon.
Gelijktijdige toediening van atovaquon in doses van 45 mg / kg / dag bij kinderen (n = 9) met acute lymfoblastische leukemie voor PCP-profylaxe heeft aangetoond dat het de plasmaconcentraties (AUC) van etoposide en zijn metaboliet catecholetoposide verhoogt met een mediaan van 8,6% (P = 0,055) en 28,4% (P = 0,031) (vergeleken met de gelijktijdige toediening van respectievelijk etoposide en sulfamethoxazol-trimethoprim).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig met etoposide worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Proguanil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C19. Potentiële farmacokinetische interacties met andere substraten, remmers (bijv. moclobemide, fluvoxamine) of inductoren (bijv. artemisinine, carbamazepine) van CYP2C19 zijn echter niet bekend (zie rubriek 5.2).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
De veiligheid van gelijktijdig toegediende atovaquon en proguanilhydrochloride tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld en daarom is het potentiële risico niet bekend.
Uit dieronderzoek is geen bewijs van teratogeniteit van de combinatie gebleken. De afzonderlijke componenten vertoonden geen effect op de bevalling of de pre- en postnatale ontwikkeling.
Maternale toxiciteit werd aangetoond bij drachtige konijnen tijdens een teratogeen onderzoek (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van Malarone tijdens de zwangerschap mag alleen worden overwogen als het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
De proguanilcomponent van Malarone werkt door de dihydrofolaatreductase van de parasiet te remmen. Er zijn geen klinische gegevens die erop wijzen dat foliumzuursuppletie de werkzaamheid van geneesmiddelen vermindert. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die foliumzuursupplementen gebruiken om neurale buisdefecten bij ongeboren baby's te voorkomen, moeten deze supplementen worden voortgezet tijdens het gebruik van Malarone.
Voedertijd
Atovaquon-melkconcentraties in een onderzoek bij ratten waren 30% van de gelijktijdige atovaquon-plasmaconcentraties bij de moeder. Het is niet bekend of atovaquon wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Proguanil wordt in bescheiden hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk.
Malarone mag niet worden ingenomen door vrouwen die borstvoeding geven.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is melding gemaakt van duizeligheid. Patiënten moeten erop worden gewezen dat als ze duizeligheid ervaren, ze niet mogen autorijden, machines bedienen of activiteiten uitvoeren die zichzelf of anderen in gevaar kunnen brengen.
04.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken met Malarone voor de behandeling van malaria waren de meest gemelde bijwerkingen buikpijn, hoofdpijn, anorexia, misselijkheid, braken, diarree en hoesten.
In klinische onderzoeken met Malarone voor de profylaxe van malaria waren de meest gemelde bijwerkingen hoofdpijn, buikpijn en diarree.
De volgende tabel geeft een samenvatting van bijwerkingen waarvan is gemeld dat ze een vermoedelijk (of op zijn minst mogelijk) causaal verband hebben met de behandeling met atovaquon proguanil in klinische onderzoeken en spontane postmarketingmeldingen.
De volgende conventie wordt gebruikt voor frequentieclassificatie: zeer vaak (≥1 / 10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid op lange termijn bij kinderen. Met name de langetermijneffecten van Malarone op de groei, puberteit en algemene ontwikkeling zijn niet onderzocht.
1 Frequentie afgeleid van de samenvatting van de productkenmerken van atovaquon Patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met atovaquon kregen hogere doses en ondervonden vaak al complicaties van gevorderde humane immuundeficiëntieziekte (HIV). Deze voorvallen zijn mogelijk met lage frequentie waargenomen of zijn mogelijk niet waargenomen in klinische onderzoeken met atovaquon-proguanil.
2 Waargenomen in spontane postmarketingmeldingen, waarvan de frequentie daarom onbekend is
3 Waargenomen met proguanil
04.9 Overdosering
Er is onvoldoende ervaring om de gevolgen te voorspellen of een specifieke behandeling voor te stellen in het geval van een overdosis Malarone. In de gemelde gevallen van overdosering met atovaquon kwamen de waargenomen effecten echter overeen met de bekende bijwerkingen van het geneesmiddel. Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gecontroleerd en moet een standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antimalariamiddelen.
ATC-code: P01BB51
Werkingsmechanisme
De bestanddelen van Malarone, atovaquon en proguanilhydrochloride, interfereren met twee verschillende routes die betrokken zijn bij de biosynthese van pyrimidinen, die nodig zijn voor de replicatie van nucleïnezuren.
Het werkingsmechanisme van atovaquon tegen de P. falciparum wordt uitgedrukt door de remming van het transport van mitochondriale elektronen op het niveau van het cytochroom bc1-complex en de daling van de potentiaal van het mitochondriale membraan Een werkingsmechanisme van proguanil via zijn cycloguanilmetaboliet is de remming van dihydrofolaatreductase, dat de synthese van deoxythymidylaat. Proguanil heeft ook een antimalaria-activiteit die onafhankelijk is van de metabolisatie ervan tot cycloguanil, en proguanil, maar niet cycloguanil, kan het vermogen van atovaquon om het potentieel van het mitochondriale membraan bij malariaparasieten af te breken, versterken. Dit laatste mechanisme kan een verklaring zijn voor de synergie die wordt waargenomen wanneer atovaquon en proguanil in combinatie worden gebruikt.
Microbiologie
De atovaquon oefent een krachtige activiteit uit tegen Plasmodium spp (IC50 in vitro tegen de P. falciparum gelijk aan 0,23-1,43 ng/ml).
Atovaquon vertoont geen kruisresistentie tegen andere antimalariamiddelen die momenteel worden gebruikt.Van meer dan 30 isolaten van P. falciparum weerstand werd ontdekt in vitro aan chloroquine (41% van de isolaten), kinine (32% van de isolaten), mefloquine (29% van de isolaten) en halofantrine (48% van de isolaten), maar niet aan atovaquon (0% van de isolaten).
De antimalaria-activiteit van proguanil wordt uitgeoefend via de primaire metaboliet cycloguanil (IC50 in vitro tegen verschillende stammen van P. falciparum gelijk aan 4-20 ng / ml; in vitro bij concentraties van 600-3000 ng/ml is er enige activiteit van proguanil en een andere metaboliet, 4-chloorfenylbiguanide).
In de studies in vitro op de P. falciparum, is aangetoond dat de combinatie van atovaquon en proguanil synergetisch is.Deze verhoogde werkzaamheid is ook aangetoond in klinische onderzoeken bij zowel immuun- als niet-immuunpatiënten.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen atovaquon en proguanil bij de aanbevolen doseringen.
In klinische onderzoeken liggen de dalspiegels van atovaquon, proguanil en cycloguanil bij kinderen over het algemeen binnen het bereik van de werkelijke waarden die bij volwassenen worden waargenomen na dosisaanpassing op basis van lichaamsgewicht.
Absorptie
Atovaquon is een zeer lipofiele verbinding met een lage oplosbaarheid in water. Bij HIV-geïnfecteerde patiënten is de absolute biologische beschikbaarheid van een enkele dosis van 750 mg atovaquon-tabletten, toegediend met voedsel, 23% met een interindividuele variabiliteit van ongeveer 45%.
Dieetvetten die met atovaquon worden ingenomen, verhogen de snelheid en mate van absorptie, waardoor de AUC 2-3 keer en de Cmax met 5 keer wordt verhoogd in vergelijking met de waarden die worden waargenomen in nuchtere toestand. Patiënten wordt aanbevolen om Malarone-tabletten in te nemen met voedsel of dranken op basis van melk (zie rubriek 4.2).
Proguanilhydrochloride wordt snel en uitgebreid geabsorbeerd, ongeacht de voedselinname.
Verdeling
Het schijnbare distributievolume van atovaquon en proguanil is een functie van het lichaamsgewicht.
Atovaquon is sterk eiwitgebonden (> 99%), maar verdringt niet in vitro de andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbindingswaarde: dit geeft aan dat er geen significante geneesmiddelinteracties te verwachten zijn na de "verplaatsing".
Na orale toediening is het distributievolume van atovaquon bij volwassenen en kinderen ongeveer 8,8 l/kg.
Proguanil is voor 75% eiwitgebonden. Na orale toediening is het distributievolume van proguanil bij volwassenen en kinderen ongeveer 20 tot 42 l/kg.
In humaan plasma werd de binding van atovaquon en proguanil niet wederzijds beïnvloed.
Metabolisme
Er zijn geen aanwijzingen dat atovaquon wordt gemetaboliseerd en er is een verwaarloosbare uitscheiding van atovaquon in de urine, dat voornamelijk (> 90%) onveranderd via de feces wordt uitgescheiden.
Proguanilhydrochloride wordt gedeeltelijk voornamelijk gemetaboliseerd door het 2C19-iso-enzym van polymorf cytochroom P450, met minder dan 40% onveranderd uitgescheiden in de urine. De metabolieten, cycloguanyl en 4-chloorfenylbiguanide, worden ook uitgescheiden in de urine.
Tijdens toediening van Malarone in de aanbevolen doseringen lijkt de metabole status van proguanil geen gevolgen te hebben voor de behandeling of profylaxe van malaria.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van atovaquon is ongeveer 2-3 dagen bij volwassenen en 1-2 dagen bij kinderen.
De eliminatiehalfwaardetijd van proguanil en cycloguanil is ongeveer 12-15 uur bij zowel volwassenen als kinderen.
De orale klaring van atovaquon en proguanil neemt toe met de gewichtstoename en is ongeveer 70% hoger bij een proefpersoon die 80 kg weegt dan bij een proefpersoon die 40 kg weegt. De gemiddelde orale klaring bij kinderen en volwassenen met een gewicht tussen 10 en 80 kg varieert van 0,8 tot 10,8 l/u voor atovaquon en van 15 tot 106 l/u voor proguanil.
Farmacokinetiek bij ouderen
Er is geen klinisch significante verandering in de gemiddelde snelheid of mate van absorptie van atovaquon of proguanil tussen oudere en jonge patiënten De systemische beschikbaarheid van cycloguanil is hoger bij oudere patiënten dan bij jonge patiënten (AUC is verhoogd met 140% en Cmax is verhoogd met "80 %), maar er is geen klinisch significante verandering in de eliminatiehalfwaardetijd (zie rubriek 4.2).
Farmacokinetiek bij patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie vallen de klaring na orale toediening en/of AUC-gegevens voor atovaquon, proguanil en cycloguanil binnen het bereik van waarden die worden waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie.
De Cmax en AUC van atovaquon worden verminderd met respectievelijk 64% en 54% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is de eliminatiehalfwaardetijd van proguanil (t1 / 2 39 uur) en cycloguanil (t1 / 2 37 uur) verlengd, wat kan leiden tot mogelijke accumulatie van het geneesmiddel bij herhaalde dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Farmacokinetiek bij patiënten met een verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is er geen klinisch significante verandering in de blootstelling aan atovaquon in vergelijking met gezonde patiënten.
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis is er een toename van 85% van de AUC van proguanil zonder verandering in de eliminatiehalfwaardetijd en is er een afname van 65-68% van de Cmax en AUC van cycloguanil.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde toediening
Waarnemingen in toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering met de combinatie atovaquon-proguanilhydrochloride waren volledig herleidbaar tot proguanil en werden waargenomen bij doseringen die geen significante blootstellingsmarge opleverden in vergelijking met de verwachte klinische blootstelling. Aangezien proguanil op grote schaal en veilig is gebruikt bij de behandeling en profylaxe van malaria in doseringen die vergelijkbaar zijn met die in de combinatie, worden deze waarnemingen in de klinische praktijk als weinig relevant beschouwd.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit
Bij ratten en konijnen was er geen bewijs van teratogeniteit voor de combinatie.Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie op de vruchtbaarheid of de pre- en postnatale ontwikkeling, maar studies met de afzonderlijke componenten van Malarone hebben geen effect op deze parameters aangetoond. In een teratogeen onderzoek bij konijnen waarbij de combinatie werd gebruikt, werd onverklaarde maternale toxiciteit gevonden bij systemische blootstelling vergelijkbaar met die waargenomen bij mensen bij klinisch gebruik.
mutageniteit
Een breed scala aan mutageniteitstesten heeft aangetoond dat atovaquon en proguanil afzonderlijk geen mutagene activiteit vertonen.
Er zijn geen mutageniteitstesten uitgevoerd met atovaquon in combinatie met proguanil.
Cycloguanil, de actieve metaboliet van proguanil, leverde ook een negatieve Ames-test op, maar was positief in de muislymfoomtest en de muismicronucleustest.
Deze positieve effecten met cycloguanil (een dihydrofolaatantagonist) werden significant verminderd of volledig teniet gedaan met foliumzuursuppletie.
kankerverwekkendheid
Bij muizen lieten oncogenese-onderzoeken van alleen atovaquon een verhoogde incidentie zien van hepatocellulaire adenomen en carcinomen. Bij ratten werden geen vergelijkbare bevindingen gevonden en de mutageniteitstesten waren negatief. Deze resultaten lijken het gevolg te zijn van de intrinsieke gevoeligheid van de muizen voor atovaquon en worden niet relevant geacht in de klinische setting.
Oncogeniciteitsstudies met alleen proguanil hebben geen bewijs van carcinogeniteit bij ratten en muizen aangetoond.
Oncogenese-onderzoeken met proguanil in combinatie met atovaquon zijn niet uitgevoerd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern:
Poloxameer 188
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose met lage substitutie
Povidon K 30
Natriumcarboxymethylzetmeel (Type A)
Magnesium stearaat
Bekleding:
Hypromellose
Titaandioxide E171
Rood ijzeroxide E172
Macrogol 400
Polyethyleenglycol 8000
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
5 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PVC/aluminium blisterverpakking met 12 tabletten
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AIC n. 033299013 / M - 12 tabletten
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
14 november 2012