De oorzaak van Duchenne spierdystrofie is de mutatie van het gen dat codeert voor dystrofine, een eiwit dat essentieel is voor de gezondheid en het functioneren van spieren.
Duchenne-spierdystrofie begint zich in de eerste levensjaren te manifesteren en beïnvloedt de activiteit van de belangrijkste spieren van de ledematen; vanaf dit moment verslechteren de omstandigheden van de patiënten langzaam maar geleidelijk: tijdens de kinderjaren dwingt het hen tot een rolstoel en, tussen de adolescentie en het begin van de volwassenheid, veroorzaakt het de eerste hart- en ademhalingsproblemen, waarvan de evolutie de meest voorkomende doodsoorzaak zal zijn tegen de leeftijd van 30.
Helaas is er nog steeds geen remedie voor spierdystrofie van Duchenne; de zieken kunnen echter rekenen op verschillende symptomatische behandelingen, die de symptomen kunnen verlichten en de levensverwachting kunnen verlengen.
Korte herinnering aan genetica
Wat is DNA?
DNA, dat zich in de celkern bevindt, is het biologische macromolecuul dat alle informatie bevat die nodig is voor de juiste ontwikkeling en werking van de cellen van de levende organismen waarin het aanwezig is.
Wat zijn chromosomen?
Chromosomen zijn de structurele eenheden waarin DNA is georganiseerd.
Elke cel van een gezond mens bevat 22 paar autosomale (of niet-geslachtelijke) chromosomen en één paar geslachtschromosomen (dit zijn een X en een Y bij mannen en twee X'en bij vrouwen).
Eén chromosoom van elk paar van de 23 is van de moeder, terwijl het andere van de vader is.
Wat zijn genen?
Genen zijn korte stukjes (of sequenties) van DNA met een fundamentele biologische betekenis: daaruit ontstaan in feite moleculen die fundamenteel zijn voor het leven: eiwitten.
Voor elk gen zijn er twee versies, allelen genaamd, die behoren, één tot het maternale chromosoom en de andere tot het vaderlijke chromosoom.
Wat is een genetische mutatie?
Het is een "verandering van de DNA-sequentie die een gen vormt.
Door deze wijziging is het resulterende eiwit defect of volledig afwezig; in beide gevallen kunnen de effecten schadelijk zijn, zowel voor het leven van de cel waarin de mutatie optreedt, als voor dat van het organisme als geheel.
Duchenne spierdystrofie: op welke spieren heeft het invloed?
Duchenne-spierdystrofie treft eerst willekeurige spieren van de onderste en bovenste ledematen die in enige relatie staan met de romp. Typische doelen van de ziekte zijn daarom: de quadriceps, de iliopsoas en de billen, wat betreft de onderste ledematen, en de deltaspier, de borstspier, de subscapularis, wat betreft de bovenste ledematen.
In een later stadium breidt DMD zich uit naar de ademhalingsspieren en het myocard, hoewel het niet echt vrijwillige spieren zijn.
Opgemerkt moet worden dat de eerste spieren die ooit aan Duchenne-spierdystrofie lijden, die van de onderste ledematen zijn.
Epidemiologie: hoe vaak komt Duchenne-spierdystrofie voor?
Voor genetische mechanismen die later zullen worden besproken, treft Duchenne-spierdystrofie voornamelijk mannen en slechts zelden vrouwen.
Volgens epidemiologische gegevens zou één op de 3.500-6.000 mannen geboren worden met DMD.
Er zijn verschillende vormen van spierdystrofie; onder deze is die van Duchenne de meest voorkomende.
Wist je dat ...
In Italië zouden ongeveer 2.000 mensen met Duchenne spierdystrofie zijn.
Voor meer informatie: Soorten spierdystrofie .De mutatie die verantwoordelijk is voor DMD resulteert in de volledige afwezigheid van dystrofine.
dystrofine
Dystrofine is een eiwit dat aanwezig is in de cellen die de spiervezels vormen. Het vervult verschillende functies, met name:
- Het verbindt het membraan van de spiervezel, genaamd sarcolemma, met het celmembraan en de extracellulaire matrix.
- Het regelt de bewegingen van het calciumion in de cel (NB: calcium is verantwoordelijk voor spiercontractie).
Bij afwezigheid van dystrofine mislukken deze processen en ondergaat de spiercel fatale oxidatieve stress.
Duchenne spierdystrofie: de pathogenese
De afwezigheid van dystrofine heeft verschillende gevolgen:
- Er treedt een overmatige penetratie van calciumionen in het sarcolemma op.Deze gebeurtenis veroorzaakt een overmatige binnendringing van water in de mitochondriën van de spiercellen (myocyten), die "barsten".
- De plasmamembranen van spiercellen worden kwetsbaar en breken gemakkelijk.
Deze kwetsbaarheid van de membranen, geassocieerd met het verlies van mitochondriën, leidt tot celnecrose. - De hierboven beschreven gebeurtenissen hebben een duidelijk snellere tijd dan de cellulaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het repareren en vervangen van aangetaste myocyten. Dit leidt onvermijdelijk tot een geleidelijke verslechtering van de situatie.
- Dode myocyten worden vervangen door bindweefsel (of fibrotisch) weefsel en vetcellen. Dit proces wordt benadrukt door de enige schijnbare vergroting van sommige spieren, een vergroting die experts definiëren met de term pseudohypertrofie.
Duchenne spierdystrofie: genetica
Duchenne spierdystrofie is een ziekte die een X-gebonden recessief overervingspatroon volgt:
- Gekoppeld aan het X-chromosoom het betekent dat de ziekte afhangt van de mutatie van een gen op het geslachtschromosoom X;
- recessief het betekent dat beide allelen van het verantwoordelijke gen gemuteerd moeten zijn om de pathologie te manifesteren.
DMD beïnvloedt voornamelijk het mannelijk geslacht om een zeer specifieke genetische reden: de man heeft slechts één X-chromosoom (de andere is een Y-chromosoom), bijgevolg berooft de mutatie van een daarin aanwezig gen het hele organisme van het gecodeerde eiwit. gen; de vrouw daarentegen heeft twee X-chromosomen en, in aanwezigheid van genetische ziekten met recessieve overerving, is de mutatie van slechts één ervan niet voldoende om de pathologie te bepalen (het gezonde chromosoom compenseert de tekortkomingen van de gemuteerde).
Wil een vrouw aan Duchenne-spierdystrofie lijden, dan moeten beide X-chromosomen gemuteerd zijn in het dystrofine-gen: dit is een zeldzame, maar niet onmogelijke omstandigheid die bij ongeveer één op de 50.000 vrouwen voorkomt.
In feite moet worden opgemerkt dat, om een reeks complexe genetische redenen, die hier niet worden beschreven, DMD ook kan voorkomen bij sommige vrouwen met slechts één gemuteerd X-chromosoom.
Duchenne spierdystrofie: overerving en overdracht
Duchenne spierdystrofie kan een erfelijke ziekte zijn; een genetische ziekte is een aandoening die het gevolg is van mutaties die zijn doorgegeven door een van de ouders (of zelfs beide).
In de meeste gevallen wordt erfelijke DMD veroorzaakt door de "ontmoeting tussen een gezonde man en een vrouw die een gezonde drager is van de ziekte. Een mutatie in het gen dat codeert voor dystrofine.
In zo'n situatie kunnen alleen mannelijke kinderen ziek zijn; de dochters daarentegen kunnen alleen gezonde dragers van de ziekte zijn.
Dit alles gebeurt om de hierboven uiteengezette reden, met betrekking tot het verschillende aantal X-chromosomen dat aanwezig is in de twee geslachten.
Hier is meer in detail wat er kan gebeuren als een gezonde man en een gezonde vrouw met DMD een kind verwekken:
- DE zonen ze hebben 50% kans om ziek of gezond te zijn. Ze zijn ziek als ze het gemuteerde X-chromosoom van hun moeder erven, terwijl ze gezond zijn als ze het X-chromosoom zonder mutaties van hun moeder erven.
- De dochters 50% kans hebben om gezond te zijn of een gezonde drager van de ziekte. Ze zijn gezond als ze het gezonde X-chromosoom van de moeder erven, terwijl ze gezonde dragers zijn als ze het gemuteerde X van de moeder krijgen.
Zoals te zien is, speelt in de onderzochte situatie, zowel bij zonen als bij dochters, de moeder altijd een sleutelrol.
Opgemerkt moet worden dat erfelijke Duchenne-spierdystrofie ook het gevolg kan zijn van de ontmoeting tussen een zieke man en een gezonde vrouw die drager is van de ziekte.
In deze bijzondere omstandigheid hebben mannelijke kinderen nog steeds 50% kans om gezond of ziek te zijn (om dezelfde redenen als in het vorige geval), terwijl vrouwelijke dochters gezonde dragers van de ziekte of ziek kunnen zijn (rekening houdend met het feit dat van hun vaderdochters erven altijd het gemuteerde X, ze zijn ziek als ze ook het gemuteerde X-chromosoom van de moeder krijgen).
In vergelijking met het eerste geanalyseerde geval is deze tweede situatie beslist zeldzamer, het bewijs hiervan is dat één vrouw op 50.000 wordt geboren met DMA.
Verworven Duchenne spierdystrofie
Hoewel zeer zeldzaam, kan Duchenne-spierdystrofie ook een aandoening zijn die zich kort na de conceptie, tijdens de embryonale ontwikkeling, ontwikkelt als gevolg van een spontane mutatie.
In dit geval spreken we van verworven Duchenne spierdystrofie.
Bij verworven vormen van DMD zijn de ouders beide gezond en is de mutatiegebeurtenis volledig onoverkomelijk.
en rennen; vervolgens worstelt hij ook om zijn armen en nek te bewegen.
Tussen de adolescentie en het begin van de volwassenheid neemt de zwakte verder toe en treft bijna alle spieren, inclusief de onwillekeurige spieren die verantwoordelijk zijn voor de ademhaling en het myocardium.
Opgemerkt moet worden dat sommige patiënten in de loop van de ziekte ook cognitieve stoornissen en gedragsstoornissen ontwikkelen.
Voor meer informatie: Duchenne Spierdystrofie SymptomenDuchenne spierdystrofie: motorische symptomen
De karakteristieke motorische manifestaties van Duchenne spierdystrofie zijn:
- Vertraging van de eerste stappen (NB: het kan ook voorkomen bij gezonde kinderen);
- Moeite met lopen, rennen, springen en traplopen door zwakte in de spieren van de onderste ledematen;
- De stap is slingerend, vergelijkbaar met die van een "gans" (kwispelende of kantelende gang);
- Hyposthenie van de spieren van de bovenste ledematen en nek;
- Moeite met opstaan van de grond. De patiënt "klimt" op zichzelf en ondersteunt zijn bovenste ledematen en knieën (teken van Gower);
- Vergroting van de kuiten, als gevolg van een al genoemd fenomeen dat bekend staat als pseudohypertrofie;
- Lumbale scoliose en hyperlordose door verzwakking van de heupbuigers;
- Contracturen als gevolg van langdurige immobiliteit, gevolgd door gewrichtsaandoeningen.
Tussen het einde van de kindertijd en het begin van de puberteit zijn de motorische problemen van de onderste ledematen zodanig dat de patiënt gedwongen wordt een rolstoel te gebruiken.
Meestal is de DMD-patiënt op 21-jarige leeftijd vanaf de nek verlamd.
Duchenne spierdystrofie: cognitieve symptomen
Zoals verwacht, ontwikkelen sommige DMD-patiënten in de loop van de tijd cognitieve stoornissen en gedragsstoornissen.
Deze aandoeningen omvatten bijvoorbeeld dyslexie, ADHD (aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit) en tekorten aan het kortetermijngeheugen.
Duchenne spierdystrofie: complicaties
Meestal beginnend in de adolescentie of late adolescentie, breidt Duchenne-spierdystrofie zich uit tot de spieren van het hart (myocard), wat resulteert in een vorm van gedilateerde cardiomyopathie.
Vervolgens omvat de ziekte ook de onwillekeurige ademhalingsspieren (diafragma- en intercostale spieren) en de spieren die verantwoordelijk zijn voor het kauwen; deze verdere verslechtering maakt in eerste instantie alleen maar vatbaarder voor luchtweginfecties (bijv. longontsteking) en veroorzaakt later ademhalingsfalen.
Opgemerkt moet worden dat in de tussentijd ook osteoporose (door gedwongen immobiliteit) en gastro-intestinale problemen (obstipatie) in verband met functieverlies van de gladde spieren van de darm optreden.
Cardiomyopathie en ademhalingsproblemen ontwikkelen zich tot fataal: meestal treedt overlijden bij patiënten met Duchenne-spierdystrofie op als gevolg van cardio-respiratoire complicaties.
De leeftijd van overlijden voor de meeste patiënten ligt rond de 30 jaar.
(fysiek onderzoek);Creatinekinase-meting
Het bloed bevat een enzym, creatinekinase (CK of CPK).
Patiënten met DMD blijken zeer hoge doses creatinekinase te hebben, 10 tot 100 keer hoger dan normaal.
De meting van de creatinekinasespiegels in het bloed is nuttig bij het identificeren van een abnormale aandoening die de spieren aantast, maar is niet erg specifiek: naast DMD veroorzaken verschillende andere aandoeningen een significante toename van CK.
Spierbiopsie
Spierbiopsie is meestal de volgende stap na de creatinekinasetest. De analyse van een monster spierweefsel maakt het in feite mogelijk om de cellen waaruit het bestaat te bestuderen, de toestand van de spiervezels te evalueren en de niveaus van dystrofine te kwantificeren.
Het verwijderen van een stukje spier is een kleine operatie onder plaatselijke verdoving.
Spierbiopsie bij een patiënt met DMD: de resultaten van de analyses
- Volledige afwezigheid van dystrofine (lage niveaus kenmerken andere vormen van spierdystrofie).
- Aanwezigheid van fibro-vetweefsel, in plaats van spieren (teken van pseudohypertrofie).
- Spiervezels degenereren.
Elektromyografie
Elektromyografie is een diagnostische procedure gericht op het beoordelen van de gezondheid van de spieren en perifere zenuwen die hun activiteit regelen.
Op basis van het gebruik van elektroden, naaldelektroden en een instrument dat een elektromyograaf wordt genoemd, kunnen we met deze test spieractiviteit analyseren als reactie op zenuwprikkels.
Bij mensen met Duchenne spierdystrofie blijkt uit elektromyografie dat de spieren niet reageren op zenuwimpulsen zoals in normale omstandigheden.
Elektromyografie helpt bij het diagnosticeren van DMD omdat het onderscheid maakt tussen pathologieën als gevolg van spierdisfuncties (zoals spierdystrofieën) en ziekten van nerveuze oorsprong die gevolgen hebben voor de spier (bijv. motorneuronziekten).
Genetische test
De genetische analyse van het chromosomale profiel van een individu maakt het mogelijk om eventuele genetische mutaties te identificeren die de chromosomen beïnvloeden.
De genetische test van het chromosomale profiel is meestal het diagnostisch onderzoek dat de aan- of afwezigheid van Duchenne spierdystrofie bevestigt.
Genetische evaluatie kan niet alleen worden uitgevoerd in de postnatale fase (na de geboorte), maar ook vóór de geboorte (prenataal).
Voor een postnatale test is een bloedmonster en aansluitende analyse van het bloedmonster voldoende; voor een prenatale test zijn er daarentegen twee mogelijkheden: foetaal DNA (met een kleine foutmarge) en de analyse van een monster van vruchtwater afgenomen via vruchtwaterpunctie of CVS (klein risico op abortus).
Fysiotherapie, motorische activiteit en orthopedische hulpmiddelen
Fysiotherapie en regelmatige motoriek zijn essentieel om de atrofie en verzwakking van de spieren te vertragen.
Het aanmoedigen van de patiënt om te bewegen, uiteraard zoveel mogelijk, dient om de spieren te verstevigen en sommige complicaties te voorkomen (of op zijn minst uit te stellen); lichaamsbeweging is in feite tegen osteoporose, constipatie en scoliose.
Constante fysiotherapie, houdingseducatie en het gebruik van orthopedische hulpmiddelen behouden, althans gedeeltelijk, de mobiliteit van gewrichten, pezen en spieren.
Onthoud dat ...
Wanneer de functie van de spieren van de onderste ledematen volledig is aangetast, wordt de patiënt met DMD beperkt tot een rolstoel.
In aanwezigheid van DMD kan het nemen van corticosteroïden helpen de spiermassa en kracht van de patiënt te behouden.
Corticosteroïden die vaak worden gebruikt bij patiënten met Duchenne-spierdystrofie zijn onder meer prednisolon en deflazacort.
Behandeling en preventie van complicaties
Wanneer DMD de gezondheid van het hart en de ademhalingsspieren compliceert, heeft de patiënt medicijnen nodig om gedilateerde cardiomyopathie onder controle te houden, een draagbaar ademhalingsapparaat voor mechanische ventilatie en soms een pacemaker.
Bovendien adviseren artsen altijd wanneer de ziekte dit stadium heeft bereikt, het griepvaccin en het pneumokokkenvaccin te krijgen, om de meest voorkomende luchtweginfecties bij DMD-patiënten te voorkomen.
In aanwezigheid van ernstige scoliose is een operatie vereist; hetzelfde geldt wanneer de kauwfunctie volledig is aangetast (gastrostomie).
Vaccins:
- Anti-griep
- Anti-pneumokokken
Periodieke controles:
- Longfunctietest
- Bloed zuurstof niveau.
Geneesmiddelen voor de behandeling van cardiomyopathie:
- Bètablokkers;
- diuretica;
- ACE-remmers.
Periodieke controles:
- Elektrocardiogram;
- Echocardiogram;
- Echografie.
Medicijnen:
- Laxeermiddelen tegen constipatie.
Chirurgie:
- Gastrostomie, voor patiënten met kauw- en slikproblemen.
Om je botten "sterker" te maken:
- Toediening van vitamine D en calcium;
- Blootstelling aan zonlicht.
Chirurgie:
- Heupflexor tenotomie;
- Oprekken van de pezen, in het bijzonder. die achilleo
Goedgekeurde geneesmiddelen voor Duchenne-spierdystrofie
- In 2014 keurde de EMA (European Medicines Agency) Ataluren goed, een medicijn waarvan is aangetoond dat het de symptomen verbetert van patiënten met cystische fibrose en Duchenne-spierdystrofie.
Opgemerkt moet worden dat de effecten van Ataluren bij de DMD-patiënt alleen merkbaar zijn als de patiënt nog kan lopen.
Ataluren is niet bepaald een goedgekeurd geneesmiddel voor Duchenne spierdystrofie. - In 2016 heeft de FDA (Food and Drug Administration) keurde het eerste specifieke medicijn tegen spierdystrofie van Duchenne goed: het is Exondys 51, ook bekend als eteplirsen.
Dit geneesmiddel blijkt de aanmaak van dystrofine te kunnen bevorderen en zo het ziekteverloop tegen te gaan.
Exondys 51 is alleen geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met een vorm van DMD die wordt gekenmerkt door een "verandering" van het exon 51 van het dystrofine-gen, dat 13% van de totale gevallen van Duchenne-spierdystrofie treft. - In respectievelijk 2019 en 2020 keurde de FDA Vyondys 53 (golodirsen) en Viltepso (viltolarsen) goed, twee specifieke geneesmiddelen voor de behandeling van spierdystrofie van Duchenne.
Deze geneesmiddelen zijn alleen geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met een vorm van DMD die wordt gekenmerkt door een "verandering" van exon 53 van het dystrofine-gen, dat 8% van de totale gevallen van Duchenne-spierdystrofie treft.
-cos-cause-e-terapia.jpg)
