Actieve ingrediënten: Lamivudine
Zeffix 5 mg/ml drank
Zeffix-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
- Zeffix 5 mg/ml drank
Waarom wordt Zeffix gebruikt? Waar is het voor?
Het actieve ingrediënt in Zeffix is lamivudine.
Zeffix wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis B-infectie bij volwassenen.
Zeffix is een antiviraal geneesmiddel dat het hepatitis B-virus onderdrukt en behoort tot een groep geneesmiddelen die nucleoside-analoge reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) worden genoemd.
Hepatitis B wordt veroorzaakt door een virus dat de lever infecteert, een chronische (langdurige) infectie veroorzaakt en de lever kan beschadigen. Zeffix kan worden gebruikt bij mensen bij wie de lever beschadigd is maar nog steeds normaal functioneert (gecompenseerde leverziekte) en in combinatie met andere geneesmiddelen bij mensen bij wie de lever beschadigd is en niet normaal functioneert (gedecompenseerde leverziekte).
Behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B-virus in het lichaam verminderen. Dit zou moeten leiden tot een vermindering van leverschade en een verbetering van de leverfunctie. Niet alle mensen reageren op dezelfde manier op een behandeling met Zeffix. Uw arts zal de effectiviteit van de behandeling controleren door regelmatig bloedonderzoek te doen.
Contra-indicaties Wanneer Zeffix niet mag worden gebruikt
Gebruik Zeffix niet
- als u allergisch bent voor lamivudine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- Praat met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Zeffix inneemt
Sommige mensen die Zeffix of andere soortgelijke geneesmiddelen gebruiken, hebben een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van deze extra risico's:
- als u ooit andere vormen van leverziekte heeft gehad, zoals hepatitis C
- als u ernstig overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent).
- Vertel het uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is. Het kan zijn dat u verdere controles nodig heeft, waaronder bloedonderzoeken, terwijl u het geneesmiddel gebruikt.
Stop niet met het gebruik van Zeffix zonder het advies van uw arts, aangezien er een risico bestaat dat uw hepatitis verergert.Als u stopt met het gebruik van Zeffix, zal uw arts u gedurende ten minste vier maanden controleren om eventuele problemen te controleren. Dit houdt in dat er bloedmonsters worden genomen om te controleren op eventuele verhogingen van de leverenzymspiegels, wat op leverbeschadiging kan duiden. Zie rubriek 3 voor meer informatie over hoe u Zeffix moet gebruiken.
Bescherming van andere mensen
Hepatitis B-infectie wordt verspreid door geslachtsgemeenschap met mensen die de infectie hebben of door overdracht van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door het verwisselen van injectienaalden). Zeffix zal de overdracht van hepatitis B-infectie op andere mensen niet voorkomen. Om andere mensen tegen hepatitis B-infectie te beschermen:
- gebruik een condoom voor orale of penetrerende seks.
- riskeer geen contact met bloed - wissel bijvoorbeeld geen naalden uit.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Zeffix . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of andere geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te informeren als u een nieuw geneesmiddel gebruikt terwijl u Zeffix gebruikt.
Deze geneesmiddelen mogen niet samen met Zeffix worden ingenomen:
- andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten, gebruikt om een hiv-infectie te behandelen (soms het aids-virus genoemd)
- emtricitabine gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie of hepatitis B-virusinfectie
- cladribine gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
- Vertel het uw arts als u met een van deze geneesmiddelen wordt behandeld.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap
Als u zwanger bent, vermoedt of van plan bent zwanger te worden:
- bespreek de risico's en voordelen van het gebruik van Zeffix tijdens de zwangerschap met uw arts Stop niet met het gebruik van Zeffix zonder advies van uw arts.
Voedertijd
Zeffix kan in de moedermelk terechtkomen. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven:
- overleg met uw arts voordat u Zeffix inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zeffix kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt, wat uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.
- Rijd niet en bedien geen machines als u zich moe voelt.
Zeffix bevat suiker en conserveermiddelen
Als u diabetes heeft, houd er dan rekening mee dat elke dosis Zeffix (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose bevat.
Zeffix bevat sucrose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Zeffix inneemt. Sucrose kan schadelijk zijn voor uw tanden.
Zeffix bevat ook conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten) die allergische reacties kunnen veroorzaken (die ook met vertraging kunnen optreden).
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Zeffix te gebruiken: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Blijf constant in contact met uw arts
Zeffix helpt bij het onder controle houden van de infectie met hepatitis B. U moet het elke dag innemen om de infectie onder controle te houden en te voorkomen dat de ziekte erger wordt.
- Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Zeffix zonder het advies van uw arts.
Hoeveelheid te nemen
De gebruikelijke dosering Zeffix is eenmaal daags 20 ml (100 mg lamivudine).
Uw arts kan een lagere dosis voorschrijven als u nierproblemen heeft. Een drank van Zeffix is beschikbaar voor mensen die een lagere dosis dan de aanbevolen dosis nodig hebben of die geen tabletten kunnen innemen.
- Praat met uw arts als dit op u van toepassing is.
Als u al een ander geneesmiddel gebruikt dat lamivudine bevat voor een hiv-infectie, zal uw arts u blijven behandelen met de hogere dosis (meestal 150 mg tweemaal daags), omdat de dosis lamivudine van Zeffix (100 mg) niet voldoende is om u te behandelen. HIV-infectie. Als u van plan bent uw hiv-behandeling te wijzigen, overleg dan eerst met uw arts over deze wijziging.
Slik de tablet heel door met water. Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bent u vergeten Zeffix in te nemen?
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Ga dan verder met de behandeling zoals voorheen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het innemen van Zeffix
U mag niet stoppen met het gebruik van Zeffix zonder uw arts te raadplegen.Er bestaat een risico dat uw hepatitis verergert (zie rubriek 2). Als u stopt met het gebruik van Zeffix, zal uw arts u gedurende ten minste vier maanden controleren om eventuele problemen te controleren. Dit houdt in dat er bloedmonsters worden genomen om te controleren op eventuele verhogingen van de leverenzymspiegels, wat op leverbeschadiging kan duiden.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Zeffix heeft ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Zeffix inneemt, is het onwaarschijnlijk dat dit ernstige problemen veroorzaakt.Als u per ongeluk te veel heeft ingenomen, vertel dit dan aan uw arts of apotheker, of neem contact op met de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp van het ziekenhuis voor verder advies.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Zeffix
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Bijwerkingen die vaak werden gemeld in klinische onderzoeken met Zeffix waren vermoeidheid, luchtweginfecties, keelpijn, hoofdpijn, maagklachten en pijn, misselijkheid, braken en diarree, toename van leverenzymen en enzymen, producten in de spieren (zie hieronder).
Allergische reactie
Deze komen zelden voor (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers). De tekens omvatten:
- zwelling van de oogleden, het gezicht of de lippen
- moeite met slikken of ademen.
- Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u deze symptomen krijgt. Stop met het gebruik van Zeffix.
Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze worden veroorzaakt door Zeffix
Een zeer vaak voorkomende bijwerking (deze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) die kan blijken uit bloedonderzoek is:
- een verhoging van het gehalte van sommige leverenzymen (transaminasen), wat een teken kan zijn van ontsteking of beschadiging van de lever.
Een vaak voorkomende bijwerking (deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen) is:
- krampen en spierpijn
- uitslag of netelroos overal op het lichaam
Een vaak voorkomende bijwerking die kan blijken uit bloedonderzoek is:
- een verhoging van het niveau van een enzym dat in de spieren wordt geproduceerd (creatinefosfokinase), wat een teken kan zijn van weefselbeschadiging.
Een zeer zeldzame bijwerking (deze kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen) is:
- lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed).
Andere bijwerkingen
Andere bijwerkingen zijn bij zeer kleine aantallen mensen opgetreden, maar de exacte frequentie is niet bekend:
- afbraak van spierweefsel
- verergering van de leverziekte na het stoppen met Zeffix of tijdens de behandeling als het hepatitis B-virus resistent wordt tegen Zeffix Dit kan bij sommige mensen fataal zijn.
Een bijwerking die kan blijken uit bloedonderzoek is:
- een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie).
Als u bijwerkingen ervaart
- Vertel het uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter worden vermeld.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het landelijke meldsysteem. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de blisterverpakking.
Niet bewaren boven 30°C.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Zeffix
Het actieve ingrediënt is lamivudine. Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, hypromellose, titaandioxide, macrogol 400, polysorbaat 80, synthetische gele en rode ijzeroxiden.
Hoe ziet Zeffix eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Zeffix filmomhulde tabletten worden geleverd in dozen met veiligheidszegel die aluminium blisterverpakkingen van 28 of 84 tabletten bevatten.
De tabletten zijn karamelkleurig, filmomhuld, capsulevormig, biconvex, met aan één kant de inscriptie "GX CG5".
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZEFFIX 5 MG / ML ORALE OPLOSSING
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 5 mg lamivudine
Hulpstoffen met bekende effecten:
Sucrose 20% (4 g / 20 ml)
Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ml
Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,18 mg/ml
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Orale oplossing.
Helder, kleurloos tot lichtgeel.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met:
• gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanine-aminotransferase (ALT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve leverontsteking en/of fibrose. Het starten van een behandeling met lamivudine dient alleen te worden overwogen als het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet beschikbaar of geschikt is (zie rubriek 5.1).
• gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine (zie rubriek 4.2).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling met Zeffix moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B.
Volwassenen: De aanbevolen dosis Zeffix is eenmaal daags 100 mg.
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte moet lamivudine altijd worden gebruikt in combinatie met een tweede antiviraal middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine om het risico op resistentie te verminderen en een snelle virussuppressie te bereiken.
Duur van de behandeling: De optimale duur van de behandeling is niet bekend.
• bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose, moet de behandeling worden toegediend gedurende ten minste 6-12 maanden nadat HBeAg-seroconversie (verdwijning van HBeAg en HBV-DNA met detectie van HBeAb) is bevestigd, om het risico op virologische terugval of totdat HBsAg-seroconversie of verlies van werkzaamheid optreedt (zie rubriek 4.4). Serum-ALAT- en HBV-DNA-spiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd na stopzetting van de behandeling om een eventuele late virologische terugval te detecteren.
• bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutanten) zonder cirrose, moet de behandeling worden gegeven tot ten minste HBs-seroconversie of als er bewijs is van verlies van werkzaamheid. Bij langdurige behandeling wordt regelmatige controle aanbevolen om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen therapie geschikt blijft voor de patiënt.
• stopzetting van de behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose en bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan (zie rubriek 5.1).
Na stopzetting van Zeffix moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd op terugkerende hepatitis (zie rubriek 4.4).
Klinische resistentie: bij patiënten met CHB, zowel HBeAg-positief als HBeAg-negatief, kan de ontwikkeling van de YMDD-mutant (tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) van HBV leiden tot een verminderde therapeutische respons op lamivudine, wat blijkt uit een toename van HBV-DNA en ALT vergeleken met naar eerdere niveaus van behandeling. Om het risico op resistentie bij patiënten die worden behandeld met lamivudine als monotherapie te verminderen, dient aanpassing van de behandeling te worden overwogen als HBV-DNA detecteerbaar blijft na 24 weken of langer behandeling. Bij patiënten met een YMDD-mutant van HBV moet dit worden overwogen. -resistentie tegen lamivudine (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Zeffix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.4 en 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Nierfalen
Bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zijn de lamivudine-serumconcentraties (AUC) verhoogd als gevolg van een verminderde nierklaring. De dosering moet daarom worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min. Als doses van minder dan 100 mg nodig zijn, moet Zeffix drank worden gebruikt (zie tabel 1 hieronder).
Tabel 1: Dosering van Zeffix bij patiënten met verminderde nierklaring.
Beschikbare gegevens bij patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (voor een duur van minder dan of gelijk aan 4 uur dialyse 2-3 keer per week) geven aan dat na verlaging van de initiële dosis lamivudine om de creatinineklaring te compenseren, er tijdens dialyse geen andere doseringswijzigingen nodig.
Leverinsufficiëntie
Gegevens verkregen bij patiënten met leverinsufficiëntie, inclusief patiënten met gevorderde leverziekte die wachten op transplantatie, tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door leverdisfunctie. Op basis van deze gegevens is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie, tenzij deze gepaard gaat met nierinsufficiëntie.
Wijze van toediening
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Lamivudine is gegeven aan kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde chronische hepatitis B. Vanwege gegevensbeperkingen wordt de toediening van lamivudine bij deze patiëntenpopulatie momenteel echter niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met gelijktijdige Delta-hepatitis of hepatitis C-infectie is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg-negatieve (pre-core mutant) patiënten en bij patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen krijgen, waaronder chemotherapie bij kanker. Lamivudine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten.
Patiënten dienen tijdens de behandeling met Zeffix regelmatig te worden gecontroleerd. Serum-ALAT- en HBV-DNA-spiegels moeten met tussenpozen van 3 maanden worden gecontroleerd en bij HBeAg-positieve patiënten moet HBeAg elke 6 maanden worden beoordeeld.
Opflakkering van hepatitis
Opflakkering tijdens de behandeling: Spontane exacerbaties van chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande verhogingen van serum-ALAT. Na het starten van antivirale therapie kan serum-ALAT bij sommige patiënten toenemen, terwijl serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gingen deze verhogingen van serum-ALAT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serumbilirubineconcentraties of tekenen van leverdecompensatie.
Bij langdurige therapie zijn HBV-virale subpopulaties met verminderde gevoeligheid voor lamivudine (HBV YMDD-mutant) geïdentificeerd. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de HBV YMDD-mutant leiden tot verergering van hepatitis, voornamelijk aangetoond door verhoogde serumwaarden ALT en terugkeer van HBV DNA (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met de aanwezigheid van de HBV YMDD-mutant moet de toevoeging van een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine worden overwogen (zie rubriek 5.1).
Exacerbatie na stopzetting van de behandeling: acute exacerbatie van hepatitis werd waargenomen bij patiënten die de behandeling voor hepatitis B hadden stopgezet en dit werd in het algemeen aangetoond door de verhoging van serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken zonder actieve vervolgbehandeling was de incidentie van ALT-verhogingen na behandeling (meer dan driemaal de uitgangswaarde) hoger bij met lamivudine behandelde patiënten (21%) dan bij degenen die placebo kregen (8%). was het percentage patiënten met verhogingen na de behandeling geassocieerd met verhogingen van bilirubine lager en vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen. Zie tabel 3 in rubriek 5.1 voor meer informatie over de frequentie van ALAT-verhogingen na de behandeling. Voor met lamivudine behandelde patiënten is de de meeste ALAT-verhogingen na de behandeling traden op tussen 8 en 12 weken na de behandeling De meeste voorvallen waren zelfbeperkend, maar ze traden op, sommige sterfgevallen werden waargenomen Als de behandeling met Zeffix wordt stopgezet, moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd, zowel klinisch als door middel van testevaluatie . t serumleverfunctie (ALAT- en bilirubinespiegels) gedurende ten minste vier maanden, en daarna zoals vereist door de klinische praktijk.
Exacerbatie bij patiënten met gedecompenseerde cirrose: Ontvangers van transplantaties en patiënten met gedecompenseerde cirrose lopen een verhoogd risico op actieve virale replicatie. Als gevolg van een verminderde leverfunctie bij deze patiënten kan reactivering van hepatitis als gevolg van stopzetting van lamivudine of verlies van werkzaamheid tijdens de behandeling leiden tot ernstige, zelfs fatale decompensatie.Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die verband houden met hepatitis B, voor nier- en leverfunctie en antivirale respons tijdens de behandeling (ten minste elke maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt stopgezet, gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling. Laboratoriumparameters die moeten worden gecontroleerd, moeten (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, BUN, creatinine en virologische status omvatten: HBV-antigenen / -antilichamen en waar mogelijk serum-DNA-concentraties van "HBV. Patiënten die tijdens of na de behandeling tekenen van leverfalen ervaren, moeten vaker worden gecontroleerd als dat nodig wordt geacht.
Er zijn onvoldoende gegevens over het voordeel van herstarten met lamivudine voor patiënten bij wie na de behandeling recidiverende hepatitis optreedt.
HIV co-infectie
Bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die lamivudinetherapie of de combinatie lamivudine/zidovudine krijgen of binnenkort krijgen, moet de voor HIV-infectie voorgeschreven lamivudinedosis (meestal 150 mg tweemaal daags) worden gehandhaafd in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen antiretrovirale therapie nodig hebben, bestaat er een risico op een HIV-mutatie wanneer lamivudine alleen wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B.
Overdracht van hepatitis B
Er is geen informatie over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder naar foetus bij zwangere vrouwen die worden behandeld met lamivudine. De normale procedures die worden aanbevolen voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen moeten worden gevolgd.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is aangetoond dat behandeling met lamivudine het risico op overdracht van het hepatitis B-virus vermindert.
Intolerantie voor hulpstoffen
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltasedeficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
De diabetespatiënt moet er rekening mee houden dat elke dosis drank (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose bevat.
De drank bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze stoffen kunnen bij sommige personen een allergische reactie veroorzaken. Deze reactie kan worden uitgesteld.
Melkzuuracidose en ernstige hepatomegalie met steatose
Gevallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen Aangezien Zeffix een nucleoside-analoog is, kan dit risico niet worden uitgesloten. Het gebruik van nucleoside-analogen moet worden gestaakt als er een snelle stijging is van de aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose van onbekende etiologie Niet-ernstige symptomen die het spijsverteringsstelsel aantasten, zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose . Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn in verband gebracht met pancreatitis, leverfalen/leververvetting, nierfalen en verhoogde serumlactaatspiegels. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan patiënten (met name zwaarlijvige vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leververvetting (inclusief sommige geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis C en behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, kunnen een bijzonder risico vormen. Dergelijke patiënten moeten zorgvuldig worden gevolgd.
Mitochondriale disfunctie
Het is aangetoond dat zowel nucleoside- als nucleotide-analogen in vivo Dat in vitro een wisselende mate van mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gemeld bij pasgeborenen die zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen in de baarmoeder en/of na de geboorte. De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), stofwisselingsstoornissen (hyperlactatemie en hyperlipasemie). Vertraagde aanvang van neurologische aandoeningen (hypertonie, convulsies, gedragsafwijkingen) zijn gemeld. Neurologische aandoeningen kunnen van voorbijgaande of permanente aard zijn. Elk kind blootgesteld in de baarmoeder aan nucleoside- en nucleotide-analogen, moeten klinische en laboratoriumopvolging ondergaan en moeten grondig worden gecontroleerd op mogelijke mitochondriale disfunctie in het geval van het optreden van gerelateerde tekenen en symptomen.
Zeffix mag niet worden ingenomen met andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten of geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De kans op metabole interacties is klein vanwege het beperkte metabolisme, de lage plasma-eiwitbinding en de bijna volledige renale eliminatie van de stof in zijn onveranderde vorm.
Lamivudine wordt voornamelijk geëlimineerd door actieve kationische secretie. De mogelijkheid van interacties met andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen moet worden overwogen, vooral als hun primaire eliminatieroute actieve renale secretie is door middel van het organische kationtransportsysteem, bijv. trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden slechts gedeeltelijk door dit mechanisme geëlimineerd en er is geen interactie aangetoond met lamivudine.
Stoffen die voornamelijk via het actieve organische anionsysteem of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden, geven nauwelijks aanleiding tot klinisch significante interacties met lamivudine. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg resulteert in een stijging van ongeveer 40% van de plasmaspiegels van lamivudine. Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Er is echter geen dosisaanpassing van lamivudine nodig, tenzij de patiënt nierinsufficiëntie heeft.
Een lichte verhoging van de Cmax (28%) van zidovudine werd waargenomen bij toediening in combinatie met lamivudine; de totale blootstelling (AUC) is echter niet significant veranderd Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Lamivudine vertoont geen enkele farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.Er zijn echter geen formele interactiestudies uitgevoerd.
Cladribine: in vitro lamivudine remt de intracellulaire fosforylering van cladribine, wat leidt tot een mogelijk risico op verlies van werkzaamheid van cladribine wanneer gecombineerd in de klinische setting.
Enig bewijs ondersteunt ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Daarom wordt gelijktijdige toediening van lamivudine en cladribine niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1000 gevallen van blootstelling) wijzen niet op enige toxiciteit gerelateerd aan misvormingen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit klinisch nodig is.
Bij patiënten die worden behandeld met lamivudine en vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van een herhaling van hepatitis na stopzetting van lamivudine worden overwogen.
Voedertijd
Gebaseerd op meer dan 130 moeder/kind-paren die voor hiv worden behandeld, zijn de serumconcentraties van lamivudine bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van moeders die worden behandeld voor hiv erg laag (ongeveer 0,06-4% van de maternale serumconcentraties) en nemen ze geleidelijk af tot niet-detecteerbare niveaus als ze borstvoeding krijgen baby's bereiken de leeftijd van 24 weken. De totale hoeveelheid lamivudine die wordt ingenomen door een zuigeling die borstvoeding krijgt, is erg laag en daarom zal dit waarschijnlijk leiden tot blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect hebben. Hepatitis B bij de moeder leidt niet tot een contra-indicatie voor borstvoeding als de zuigeling adequaat wordt behandeld voor de preventie van hepatitis B bij de geboorte en er is geen bewijs dat de lage concentratie lamivudine in de moedermelk leidt tot bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen. worden overwogen bij moeders die borstvoeding geven en behandeld worden met lamivudine voor HBV, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van therapie voor de moeder in overweging moeten worden genomen. Als HBV door de moeder wordt overgedragen, ondanks adequate profylaxe, moet worden overwogen de borstvoeding te onderbreken om het risico op het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij de pasgeborene te verminderen.
Vruchtbaarheid
Geen gegevens beschikbaar.
Mitochondriale disfunctie
Het is aangetoond dat zowel nucleoside- als nucleotide-analogen in vivo Dat in vitro een wisselende mate van mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gemeld bij pasgeborenen die zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen in de baarmoeder en/of na de geboorte (zie rubriek 4.4).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
De incidentie van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen (met uitzondering van verhogingen van ALT en CPK, zie hieronder) was vergelijkbaar tussen patiënten behandeld met placebo en patiënten behandeld met lamivudine. De meest gemelde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, luchtweginfecties, keelpijn en tonsillaire ongemakken, hoofdpijn, buikpijn of krampen, misselijkheid, braken en diarree.
Bijwerkingen zijn hieronder opgesomd per systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequentiecategorieën worden alleen toegewezen aan die bijwerkingen die op zijn minst mogelijk causaal verband houden met lamivudine. Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 a
De frequentiecategorieën die aan de bijwerkingen zijn toegewezen, zijn voornamelijk gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken waarbij in totaal 1171 patiënten met chronische hepatitis B waren behandeld met lamivudine 100 mg.
* De frequentie die werd waargenomen in klinische fase III-onderzoeken in de lamivudinegroep was niet hoger dan die waargenomen in de placebogroep.
Gevallen van pancreatitis en perifere neuropathieën (of paresthesie) zijn gemeld bij HIV-geïnfecteerde patiënten. Bij patiënten met chronische hepatitis B werd geen verschil in de incidentie van deze voorvallen waargenomen tussen patiënten die werden behandeld met lamivudine en placebo.
Gevallen van lactaatacidose, soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld tijdens combinatietherapie met nucleoside-analogen bij HIV-patiënten.
Zeldzame gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met lamivudine voor hepatitis B.
04.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in bijzonder hoge doses in acute diertoxiciteitsstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de gevolgen van acute orale overdosering bij de mens.Er waren geen sterfgevallen en patiënten herstelden.Er werden geen specifieke tekenen of symptomen vastgesteld na een overdosis.
In het geval van een overdosis moet de patiënt worden gecontroleerd en een geschikte standaard ondersteunende behandeling krijgen. Continue hemodialyse, hoewel niet onderzocht, kan worden gebruikt bij de behandeling van overdosering, aangezien lamivudine dialyseerbaar is.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleosiden en nucleotiden-reverse-transcriptaseremmers.
ATC-code: J05AF05.
Lamivudine is een antiviraal middel dat werkzaam is tegen het hepatitis B-virus in alle geteste cellijnen en bij experimenteel geïnfecteerde dieren.
In zowel gezonde als geïnfecteerde cellen wordt lamivudine gemetaboliseerd tot zijn trifosfaatderivaat (TP), de actieve vorm van het moederproduct. De intracellulaire halfwaardetijd van trifosfaat in hepatocyten is 17-19 uur in vitro. Lamivudine-TP werkt als een substraat voor het virale HBV-polymerase.
De vorming van verder viraal DNA wordt geblokkeerd door de opname van lamivudine-TP in de keten en de daaropvolgende beëindiging ervan.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van deoxynucleotiden. Het is ook slechts een zwakke remmer van zoogdier-DNA-polymerasen alfa en bèta. Bovendien heeft lamivudine-TP weinig effect op het DNA-gehalte van zoogdiercellen.
Bij testen naar de mogelijke effecten van stoffen op de mitochondriale structuur en het DNA-gehalte en de functie, bleek lamivudine geen merkbare toxische effecten te hebben. Het heeft een zeer laag potentieel om het mitochondriaal DNA-gehalte te verlagen, wordt niet permanent in het mitochondriaal DNA opgenomen en werkt niet als een remmer van mitochondriaal DNA-polymerase-gamma.
Klinische ervaring
Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en gecompenseerde leverziekte: In gecontroleerde onderzoeken onderdrukte één jaar behandeling met lamivudine de HBV-DNA-replicatie significant [34-57% van de patiënten bevond zich onder de testdetectielimieten (Abbott Genostics oplossing hybridisatietest, LLOD pg/ml)], normaliseerde ALT-spiegels (in 40-72 % van de patiënten), geïnduceerde HBeAg-seroconversie (verlies van HBeAg en detectie van HBeAb met verlies van HBV-DNA [door conventionele tests], bij 16-18% van de patiënten), verbeterd histologisch beeld (38-52% van de patiënten had een ≥ 2 puntdaling volgens de Knodell Histological Activity Index [HAI]) en verminderde progressie naar fibrose (bij 3 -17% van de patiënten) en progressie naar cirrose.
Langdurige behandeling met lamivudine gedurende nog eens twee jaar bij patiënten die niet in staat waren om HBeAg-seroconversie te bereiken in de eerste 1 jaar durende gecontroleerde onderzoeken, toonde verdere verbetering in overbruggingsfibrose. Bij patiënten met HBV YMDD-mutant hadden 41/82 (50%) patiënten een verbetering in leverontstekingsparameters, 40/56 (71%) patiënten zonder HBV YMDD-mutant hadden een verbetering. Verbetering van overbruggingsfibrose trad op bij 19/30 (63%) patiënten zonder de YMDD-mutant en bij 22/44 (50%) patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder YMDD-mutant en 13% (11/82) van de patiënten met YMDD-mutant vertoonden een verslechtering van de leverontstekingsparameters in vergelijking met de situatie vóór de behandeling. Progressie naar cirrose trad op bij 4/68 (6%) patiënten met de YMDD-mutant, terwijl geen enkele patiënt zonder de mutant progressie naar cirrose had.
In een uitgebreide behandelingsstudie bij Aziatische patiënten (NUCB3018) was het HBeAg-seroconversiepercentage en het ALT-normalisatiepercentage aan het einde van de 5-jarige behandelingsperiode 48% (28/58) en 47% (15 / 32). HBeAg-seroconversie was verhoogd bij patiënten met verhoogde ALT-spiegels: 77% (20/26) van de patiënten met ALT> 2 ULN had voorafgaand aan de behandeling seroconversie. Na 5 jaar hadden alle patiënten HBV-DNA-spiegels die ofwel niet detecteerbaar waren ofwel lager waren dan voor de behandeling.
Aanvullende resultaten van de studie die zijn verspreid op basis van de aanwezigheid van de YMDD-mutant, zijn samengevat in tabel 2.
Tabel 2: 5-jarige werkzaamheid - resultaten gebaseerd op aanwezigheid/afwezigheid van YMDD-mutant (Aziatisch onderzoek) NUCB3018
1. Patiënten die als YMDD-mutanten waren gemarkeerd, waren degenen met een HBV YMDD-mutant ≥ 5% bij ten minste één jaarlijkse test gedurende de periode van 5 jaar.Patiënten die als niet-YMDD-mutanten waren geclassificeerd, waren degenen met een percentage wild HBV-virus > 95% in totaal jaarlijkse tests tijdens de studieperiode van 5 jaar.
2. bovengrenzen van de norm
3. Abbott Genostics-oplossing hybridisatietest (LLOD)
4. Chiron Quantiplex-test (LLOD 0,7 Meq / ml)
Vergelijkingsgegevens op basis van de aanwezigheid van de YMDD-mutant waren ook beschikbaar voor histologische analyse, maar slechts voor maximaal drie jaar. Bij patiënten met de HBV YMDD-mutant had 18/39 (46%) verbeteringen in necro-inflammatoire activiteit en 9/39 (23 Bij patiënten zonder de mutant had 20/27 (74%) verbeteringen in necro-inflammatoire activiteit en 2/27 (7%) verslechterde.
Na HBeAg-seroconversie houden serologische respons en klinische remissie over het algemeen aan na stopzetting van lamivudine. Er kan echter een terugval optreden na seroconversie. In een langetermijnfollow-upstudie bij patiënten die eerder seroconversie hadden gehad en waren gestopt met lamivudine, trad een late virologische terugval op in 39% van de proefpersonen. Daarom moeten patiënten na HBeAg-seroconversie periodiek worden gecontroleerd om te beoordelen of de serologische en klinische respons behouden blijft. Een langdurige serologische respons blijft behouden. Herbehandeling met lamivudine of een alternatief antiviraal geneesmiddel moet worden overwogen om de klinische controle van HBV te herstellen .
Bij patiënten die tot 16 weken na het stoppen van de behandeling na een jaar werden gevolgd, werden ALAT-verhogingen na de behandeling vaker gezien bij degenen die werden behandeld met lamivudine dan bij degenen die placebo kregen. Een vergelijking van ALAT-verhogingen na behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten die in week 52 stopten met lamivudine en patiënten die placebo kregen gedurende de behandeling in dezelfde onderzoeken, wordt weergegeven in Tabel 3. Het aandeel patiënten dat post- behandeling ALAT-verhogingen met verhoogde bilirubinespiegels waren laag en vergelijkbaar bij patiënten die werden blootgesteld aan zowel lamivudine als placebo.
Tabel 3: ALAT-verhogingen na behandeling in 2 placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen
* Elke patiënt kan in één of meerdere categorieën vertegenwoordigd zijn
† Vergelijkbaar met graad 3 toxiciteit volgens gewijzigde WHO-criteria
ULN = bovengrens van normaal
Ervaring bij patiënten met CHB HBeAg-negatief: Voorlopige gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij HBeAg-negatieve CHB-patiënten vergelijkbaar is met die bij HBeAg-positieve CHB-patiënten, waarbij 71% van de patiënten HBV-DNA-suppressie onder de testdetectielimiet had, 67% normalisatie van ALT en 38% met verbetering van HAI na één jaar van behandeling. Toen lamivudine werd stopgezet, vertoonden de meeste patiënten (70%) hervatting van de virale replicatie. De gegevens zijn afgeleid van een langdurig behandelonderzoek (NUCAB3017) bij HBeAg-negatieve patiënten die met lamivudine werden behandeld.Na twee jaar behandeling in dit onderzoek trad ALT-normalisatie en HBV-DNA niet-detecteerbaar op bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) patiënten, terwijl de verbetering van de necro-inflammatoire score werd benadrukt bij 18/49 (37%) ) patiënten. Bij patiënten zonder de HBV YMDD-mutant vertoonden 14/22 (64%) patiënten verbetering in de necro-inflammatoire index en 1/22 (5%) patiënten waren verslechterd in vergelijking met de situatie vóór de behandeling. Bij patiënten met de mutant vertoonden 4/26 (15%) patiënten verbetering in de necro-inflammatoire index en 8/26 (31%) patiënten verslechterde in vergelijking met de situatie vóór de behandeling. Geen van de patiënten in beide groepen ontwikkelde zich tot cirrose.
Noodfrequentie van HBV YMDD-mutant en impact op behandelingsrespons: lamivudine monotherapie leidt bij ongeveer 24% van de patiënten tot selectie van de HBV YMDD-mutant na een jaar therapie, wat toeneemt tot 69% na 5 jaar therapie.De ontwikkeling van de HBV YMDD-mutant gaat bij sommige patiënten gepaard met een verminderde respons op de behandeling zoals blijkt uit verhoogde niveaus van HBV-DNA en verhoging van ALT vergeleken met eerdere niveaus tijdens de behandeling, progressie van tekenen en symptomen van hepatitis en/of verergering van levernecro-inflammatie-indices Optimaal therapeutisch beheer van patiënten met een HBV YMDD-mutant is nog niet vastgesteld ( zie rubriek 4.4).
In een dubbelblind onderzoek bij patiënten met HBV YMDD-mutant CHB en gecompenseerde leverziekte (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op lamivudine (n = 95), werd de toevoeging van adefovirdipivoxil 10 mg eenmaal per dag op de huidige lamivudine 100 mg regime gedurende 52 weken resulteerde in een mediane afname van HBV DNA van 4,6 log10 kopieën/ml vergeleken met een mediane toename van 0,3 log10 kopieën/ml bij patiënten die alleen met lamivudine werden behandeld. Normalisatie van de ALT-spiegels trad op bij 31% (14/45) van de patiënten die werden behandeld met combinatietherapie, vergeleken met 6% (3/47) van de patiënten die alleen met lamivudine werden behandeld. De virale suppressie werd gehandhaafd (vervolgonderzoek NUC20917) met combinatietherapie tijdens het tweede jaar van de behandeling in week 104, waarbij de virologische en biochemische respons van de patiënten bleef verbeteren.
In een retrospectief onderzoek om factoren te bepalen die verband houden met HBV-DNA-verhoging, werden 159 HBeAg-positieve Aziatische patiënten behandeld met lamivudine en gedurende gemiddeld ten minste 30 maanden gevolgd. Die patiënten met HBV-DNA-spiegels van meer dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine hadden een kans van 60% om de YMDD-mutant te ontwikkelen, vergeleken met 8% van degenen met lagere HBV-DNA-spiegels. 24 weken behandeling met lamivudine Het risico op het ontwikkelen van de YMDD-mutant was 63% vergeleken met 13% met een limiet van 1000 kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).
Ervaring bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte: er zijn geen placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte omdat ze als ongepast werden beschouwd. In ongecontroleerde onderzoeken, waarbij lamivudine vóór en tijdens transplantatie werd toegediend, werd "effectieve onderdrukking van" HBV-DNA en normalisatie van ALT aangetoond. Wanneer de behandeling met lamivudine werd voortgezet na transplantatie, was er een verlaging van het aantal herinfecties door HBV, een toename van HBsAg-verlies en een overlevingspercentage van één jaar van 76-100%.
Zoals verwacht was, als gevolg van gelijktijdige immunosuppressie, de aanvangssnelheid van HBV YMDD-mutanten na 52 weken behandeling hoger (36% - 64%) in de levertransplantatiepopulatie dan bij immunocompetente CHB-patiënten (14% - 32%).
Veertig patiënten (HBeAg-negatief of HBeAg-positief) met ofwel gedecompenseerde leverziekte of HBV-recidief na levertransplantatie en YMDD-mutant werden geïncludeerd in een open-labelarm van onderzoek NUC20904. Toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil eenmaal per dag bij het huidige lamivudineregime van 100 mg gedurende 52 weken, vertoonde een mediane afname van HBV-DNA van 4,6 log10 kopieën/ml Er was ook een verbetering van de leverfunctie na één jaar therapie virale suppressie werd gehandhaafd (vervolgonderzoek NUC20917) met combinatietherapie tijdens de tweede jaar van behandeling in week 104 en de meeste patiënten hadden een verbetering van de leverfunctiemarkers en bleven profiteren van klinische .
Ervaring bij CHB-patiënten met gevorderde fibrose of cirrose: in een placebogecontroleerd onderzoek bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde chronische hepatitis B en histologisch bevestigde fibrose of cirrose, verminderde behandeling met lamivudine (mediane duur 32 maanden) de mate van algehele ziekteprogressie significant (34/436, 7,8% voor lamivudine versus 38/ 215, 17,7% voor placebo, p = 0,001), aangetoond door een significante vermindering van het aantal patiënten met verhoogde Child-Pugh-waarden (15/436, 3, 4% versus 19/215, 8,8%, p = 0,023) of die hepatocellulair carcinoom ontwikkelden (17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p = 0,047). Het algehele ziekteprogressiepercentage in de lamivudinegroep was hoger bij proefpersonen met de aanwezigheid van de HBV YMDD-mutant (23/209, 11%) in vergelijking met degenen zonder de aanwezigheid van de HBV YMDD-mutant (11/221, 5%). De ziekteprogressie bij proefpersonen met YMDD-mutant in de lamivudinegroep was echter lager dan de ziekteprogressie in de placebogroep (respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%). Bevestigde HBeAg-seroconversie trad op bij 47% (118/252) van de met lamivudine behandelde proefpersonen en 93% (320/345) van de proefpersonen die lamivudine gebruikten, werd HBV-DNA-negatief (VERSANT [versie 1], bDNA-test, LLOD
Ervaring bij kinderen en adolescenten: Lamivudine werd toegediend aan kinderen en adolescenten met gecompenseerde CHB in een placebogecontroleerd onderzoek bij 286 patiënten in de leeftijd van 2-17 jaar. Deze populatie bestond voornamelijk uit kinderen met minimale hepatitis B. Een dosering van 3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) is gebruikt bij kinderen van 2 tot 11 jaar en een dosering van 100 mg eenmaal daags bij adolescenten van 12 jaar of ouder. Deze test moet verder worden gevalideerd. Het verschil in HBeAg-seroconversie-indexen (verdwijning van HBeAg en HBV-DNA met detectie van HBeAb) tussen de placebo- en lamivudinegroepen was niet statistisch significant in deze populatie (de indices na één jaar waren 13% (12/95) voor de placebogroep versus 22% (42/191) voor de lamivudinegroep; p = 0,057. De incidentie van de HBV YMDD-mutant was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen met een spreiding van 19% in week 52 tot 45% bij continu behandelde patiënten voor 24 maanden.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal gesproken tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd tot piek (Tmax) van de maximale serumconcentratie (Cmax) ongeveer 1 uur. Bij therapeutische doses, dat wil zeggen 100 mg / dag, is de Cmax in de orde van 1,1-1,5 mcg / ml, en de minimumwaarden zijn 0,015-0,020 mcg / ml.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging in Tmax en een verlaging van Cmax (verminderd tot 47%). Aangezien de snelheid (berekend uit de AUC) van lamivudine die wordt geabsorbeerd niet wordt beïnvloed, kan lamivudine met of zonder voedsel worden toegediend.
Distributie: Studies na intraveneuze toediening tonen aan dat het gemiddelde distributievolume 1,3 l/kg is. Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek in het therapeutische dosisbereik en vertoont een laag percentage plasmabinding aan albumine.
Beperkte gegevens tonen aan dat lamivudine het centrale zenuwstelsel binnendringt en de cerebrospinale vloeistof bereikt. De gemiddelde verhouding tussen de concentratie van lamivudine in CSF en serum, 2-4 uur na orale toediening, is ongeveer 0,12.
Biotransformatie: Lamivudine wordt onveranderd uitgescheiden, voornamelijk via de nieren. Vanwege het beperkte levermetabolisme (5-10%) en de verminderde plasma-eiwitbinding is de kans op metabole interacties van andere stoffen met lamivudine laag.
Eliminatie: De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,3 l/u/kg. De gemiddelde waargenomen eliminatietijd ligt tussen 5 en 7 uur. Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden door glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem). De renale klaring is verantwoordelijk voor 70% van de eliminatie van lamivudine.
Speciale patiëntcategorieën: Studies bij patiënten met nierinsufficiëntie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door nierdisfunctie. Een dosisverlaging is vereist bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door leverdisfunctie. Beperkte gegevens bij levertransplantatiepatiënten laten zien dat leverdecompensatie geen significante invloed heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij deze gepaard gaat met nierdisfunctie.
Op basis van het farmacokinetische profiel van lamivudine is het denkbaar dat bij oudere patiënten normale veroudering met gelijktijdige achteruitgang van de nierfunctie geen significant klinisch effect heeft op de blootstelling aan lamivudine, als we patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min uitsluiten (zie rubriek 4.2).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In diertoxiciteitsstudies werd de toediening van lamivudine in hoge doses niet geassocieerd met enige relevante orgaantoxiciteit. Bij hogere doses werden kleine effecten op indicatoren van lever- en nierfunctie waargenomen, evenals occasionele verminderingen van het levergewicht.
Een vermindering van het aantal erytrocyten en neutrofielen werd geïdentificeerd als het waarschijnlijk meest klinisch relevante effect.Deze voorvallen werden zelden gemeld in klinische onderzoeken.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële tests, maar vertoonde, zoals veel nucleoside-analogen, activiteit in een cytogenetische test in vitro en in de muis-lymfoomtest. Lamivudine is niet genotoxisch in vivo bij doses die plasmaconcentraties induceren die ongeveer 60-70 keer hoger zijn dan de plasmaconcentraties die in de klinische setting worden verwacht. Als de mutagene activiteit in vitro van lamivudine werd niet bevestigd door testen in leven, hieruit volgt dat lamivudine naar verwachting geen genotoxisch risico vormt voor patiënten die worden behandeld.
Voortplantingsstudies bij dieren hebben geen teratogeniteit aangetoond, noch enig effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.Bij toediening aan drachtige konijnen induceert lamivudine, bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met die bij mensen, vroege embryonale letaliteit. Dit komt niet voor bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstellingen.
De resultaten van langdurige carcinogeniteitsstudies met lamivudine bij ratten en muizen lieten geen carcinogeen potentieel zien.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Sucrose (20% w/v)
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Propylparahydroxybenzoaat (E216)
Citroenzuur (watervrij)
Propyleenglycol
Natriumcitraat
Kunstmatige aardbeiensmaak
Kunstmatige bananensmaak
Gezuiverd water
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
Na eerste opening: 1 maand
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren bij een temperatuur van maximaal 25 ° C
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Verpakking met 240 ml lamivudine drank in een ondoorzichtige witte fles van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met een kindveilige polypropyleen sluiting. De verpakking bevat ook een polyethyleen spuitadapter en een orale doseerspuit van 10 ml, bestaande uit een polypropyleen cilindrisch lichaam (met ml-schaalverdeling) en een polyethyleen zuiger.
De orale doseerspuit wordt meegeleverd om de voorgeschreven hoeveelheid drank nauwkeurig te doseren. De gebruiksaanwijzing is bij de verpakking gevoegd.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte geneesmiddelen dienen te worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
middenseks
TW8 9GS
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/99/114/003
034506030
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 29 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 27 augustus 2009
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
januari 2014
