Actieve ingrediënten: Tenofovirdisoproxil
Viread 33 mg/g granulaat
Bijsluiters van Viread zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Viread 123 mg filmomhulde tabletten
- Viread 163 mg filmomhulde tabletten
- Viread 204 mg filmomhulde tabletten
- Viread 245 mg filmomhulde tabletten
- Viread 33 mg/g granulaat
Indicaties Waarom wordt Viread gebruikt? Waar is het voor?
Viread bevat de werkzame stof tenofovirdisoproxil. Deze werkzame stof is een antiretroviraal of antiviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie.Tenofovir is een nucleotide-remmer van reverse-transcriptase, algemeen bekend als NRTI, en werkt door de normale activiteit van een enzym (reverse-transcriptase) te verstoren dat essentieel is voor de virus te reproduceren Viread voor de behandeling van HIV-infectie moet altijd worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen.
Viread 33 mg/g granulaat is een behandeling voor HIV-infectie (humaan immunodeficiëntievirus). Het is geïndiceerd voor:
- volwassenen
- kinderen en adolescenten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar die al zijn behandeld met andere hiv-geneesmiddelen die door de ontwikkeling van resistentie niet meer volledig werkzaam zijn of die bijwerkingen hebben veroorzaakt
Viread 33 mg/g granulaat is ook een behandeling voor chronische hepatitis B, een HBV-infectie (hepatitis B-virus) en is geïndiceerd voor:
- volwassenen
- adolescenten van 12 tot jonger dan 18 jaar
U mag geen HIV-infectie hebben om met Viread voor HBV te worden behandeld.
Dit geneesmiddel geneest de HIV-infectie niet. U kunt nog steeds infecties of andere ziekten krijgen die verband houden met een HIV-infectie terwijl u Viread gebruikt. Je kunt hiv of HBV ook doorgeven aan anderen, dus het is belangrijk dat je voorzorgsmaatregelen neemt om te voorkomen dat je andere mensen besmet.
Contra-indicaties Wanneer Viread niet mag worden gebruikt
Neem Viread niet in
- Als u allergisch bent voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel die in rubriek 6 staan vermeld.
Als dit op u van toepassing is, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts en neem Viread niet in.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Viread inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Viread inneemt.
- Zorg ervoor dat u de infectie niet op andere mensen overdraagt. U kunt nog steeds hiv doorgeven terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt verminderd door het effect van antiretrovirale therapie. Bespreek met uw arts de nodige voorzorgsmaatregelen om overdracht van dit geneesmiddel te voorkomen. Naar andere mensen. Viread vermindert het risico van overdracht van HBV op anderen niet door seksueel contact of bloedbesmetting.U moet voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen.
- Vertel het uw arts of apotheker als u een nierziekte heeft gehad of als uit onderzoeken nierproblemen zijn gebleken. Viread mag niet worden gegeven aan jongeren die al nierproblemen hebben. Voordat u met de behandeling begint, kan uw arts bloedonderzoeken laten uitvoeren om uw nierfunctie te evalueren Viread kan de nieren aantasten tijdens de behandeling Uw arts kan tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten uitvoeren om te controleren hoe uw nieren werken nieren Als u een volwassene bent, zal uw arts kan u adviseren de tabletten minder vaak in te nemen.Verlaag de voorgeschreven dosis niet tenzij uw arts u dat zegt.
Viread mag niet worden ingenomen met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Andere geneesmiddelen en Viread). Als dit onvermijdelijk is, zal de arts eenmaal per week de nierfunctie van de baby controleren.
- Botproblemen Sommige volwassen HIV-patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door een gebrek aan bloedtoevoer naar het bot) De duur van antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, onder andere een hogere body mass index, kunnen enkele van de vele risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van deze ziekte. Tekenen van osteonecrose zijn gewrichtsstijfheid, pijntjes (vooral in de heupen, knieën en schouders) en moeite met bewegen. Neem contact op met uw arts als u een van deze symptomen opmerkt.
Botproblemen (soms resulterend in fracturen) kunnen ook optreden als gevolg van schade aan de tubulaire cellen van de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen).
- Vertel het uw arts als u ooit leverproblemen heeft gehad, waaronder hepatitis.Patiënten met leverproblemen, waaronder chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale middelen, hebben een hoger risico op ernstige en levensbedreigende levercomplicaties. Als u hepatitis B heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat voor u de beste behandeling is. Als u een leverziekte of chronische hepatitis B heeft gehad, kan uw arts bloedonderzoeken laten uitvoeren om uw leverfunctie te controleren.
- Pas op voor infecties. Als u HIV (aids) in een gevorderd stadium heeft en een "infectie heeft, kunt u symptomen van een" infectie en ontsteking of verergering van de symptomen van een bestaande infectie krijgen wanneer u begint met de behandeling met Viread. Deze symptomen kunnen erop wijzen dat het immuunsysteem van uw systeem het bestrijden van de infectie. Controleer onmiddellijk op tekenen van ontsteking of infectie nadat u met Viread bent begonnen. Als u tekenen van een ontsteking of infectie opmerkt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Naast opportunistische infecties kunnen auto-immuunziekten (een aandoening die optreedt wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) ook optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.Als u symptomen van infectie of andere symptomen opmerkt, zoals spierzwakte, aanvankelijke zwakte in de handen en voeten die opstijgen naar de romp, hartkloppingen, tremor of hyperactiviteit, neem dan onmiddellijk contact op uw arts om de noodzakelijke behandeling te vragen.
- Vertel het uw arts of apotheker als u ouder bent dan 65 jaar. Viread is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Als u ouder bent dan deze leeftijd en Viread is voorgeschreven, zal uw arts u nauwlettend in de gaten houden.
Kinderen en adolescenten
Viread 33 mg/g granulaat is alleen geïndiceerd voor:
- Met hiv-1 geïnfecteerde kinderen en adolescenten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar die al zijn behandeld met andere hiv-geneesmiddelen die door de ontwikkeling van resistentie niet meer volledig werkzaam zijn of die ongewenste effecten hebben veroorzaakt
- adolescenten van 12 tot jonger dan 18 jaar, geïnfecteerd met HBV
Viread 33 mg/g granulaat is niet geschikt voor de volgende categorieën:
- niet geïndiceerd bij met HIV geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar
- niet geïndiceerd bij kinderen jonger dan 12 jaar die zijn geïnfecteerd met HBV (hepatitis B-virus)
Voor de dosering zie rubriek 3, Hoe wordt Viread ingenomen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Viread veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
- Als u met Viread begint, stop dan niet met het innemen van anti-HIV-geneesmiddelen die uw arts heeft voorgeschreven als u zowel een HBV- als een HIV-infectie heeft.
- U mag Viread niet gebruiken als u al andere geneesmiddelen gebruikt die tenofovirdisoproxilfumaraat of tenofoviralafenamide bevatten. Gebruik Viread niet samen met geneesmiddelen die adefovirdipivoxil (een geneesmiddel voor de behandeling van chronische hepatitis B) bevatten.
- Het is vooral belangrijk om uw arts te vertellen als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen schaden. Waaronder:
- aminoglycosiden, pentamidine of vancomycine (voor bacteriële infectie)
- amfotericine B (voor schimmelinfectie)
- foscarnet, ganciclovir of cidofovir (voor virale infectie)
- interleukine-2 (om kanker te behandelen)
- adefovirdipivoxil (voor HBV)
- tacrolimus (voor het onderdrukken van het immuunsysteem)
- niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, gebruikt om bot- of spierpijn te verlichten)
- Andere geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie): Inname van Viread met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de spiegels van didanosine in het bloed verhogen en kan het aantal CD4-cellen verlagen.Als geneesmiddelen die tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine bevatten, samen worden ingenomen, Er zijn zeldzame meldingen geweest van ontsteking van de alvleesklier en lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed), wat soms de dood tot gevolg had. Uw arts zal zorgvuldig moeten overwegen om u te behandelen met tenofovir en didanosine in combinatie.
- Het is ook belangrijk om uw arts te vertellen als u ledipasvir/sofosbuvir gebruikt om een 'hepatitis C-infectie' te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Viread granulaat moet worden gemengd met zacht voedsel dat niet mag worden gekauwd (bijv. yoghurt, appelmoes, babyvoeding).Als erop wordt gekauwd, heeft het mengsel dat het granulaat bevat een sterk bittere smaak.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- U mag Viread niet gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij dit specifiek met uw arts is besproken. Hoewel er beperkte klinische gegevens zijn over het gebruik van Viread bij zwangere vrouwen, wordt het over het algemeen niet gebruikt tenzij strikt noodzakelijk.
- Probeer te voorkomen dat u zwanger wordt terwijl u met Viread wordt behandeld. U moet effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen.
- Als u weet dat u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, vraag dan uw arts naar de mogelijke voordelen en risico's van antiretrovirale therapie voor u en de baby.
- Als u Viread al heeft gebruikt tijdens uw zwangerschap, kan uw arts regelmatig bloedonderzoeken en andere diagnostische tests vragen om de ontwikkeling van de baby te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, waren de voordelen van hiv-bescherming groter dan het risico op bijwerkingen.
- Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Viread. De reden is dat de werkzame stof van dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk.
- Als u een vrouw bent die besmet is met hiv of HBV, wordt u aangeraden geen borstvoeding te geven om te voorkomen dat de virussen via de melk op de baby worden overgedragen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Viread kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt tijdens het gebruik van Viread, mag u niet autorijden of fietsen en geen gereedschap of machines gebruiken.
Viread-korrels bevatten mannitol
Mannitol kan een licht laxerend effect hebben.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Viread te gebruiken: Dosering
- Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
- Volwassenen en adolescenten van 12 tot jonger dan 18 jaar, met een gewicht van ten minste 35 kg: 245 mg, overeenkomend met 7,5 maatschepjes granulaat, eenmaal per dag.
- Kinderen van 2 tot jonger dan 12 jaar: de dagelijkse dosis bij kinderen is afhankelijk van het lichaamsgewicht. Uw arts zal de juiste dosis Viread-granulaat bepalen op basis van het gewicht van uw kind.
Viread-korrels moeten worden gedoseerd met de meegeleverde maatbeker:
Elke afgestreken maatlepel levert 1 g granulaat, dat 33 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) bevat.
- Vul de maatbeker tot de rand.
- Gebruik het lemmet van een schoon mes om het overtollige granulaat glad te strijken.
- Voor schep:
- Vul de maatbeker tot aan de markering "½" aan de zijkant.
- Giet het juiste aantal afgestreken scheppen granulaat in een kom.
- De korrels moeten worden gemengd met zacht voedsel dat niet mag worden gekauwd, bijv. yoghurt, appelpuree, babyvoeding. Een afgestreken schep granulaat moet worden gemengd met een eetlepel (15 ml) zacht voedsel. Meng de korrels niet met vloeibare stoffen.
- De korrels gemengd met voedsel moeten onmiddellijk worden doorgeslikt.
- Elke keer moet het hele mengsel dat is bereid, worden ingenomen.
- Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis. Dit is om ervoor te zorgen dat de geneesmiddelen volledig effectief zijn en om het risico op het ontwikkelen van resistentie tegen de behandeling te verminderen. Verander uw dosis niet tenzij uw arts u dat zegt.
- Als u een volwassene bent en nierproblemen heeft, kan uw arts u voorschrijven om de dagelijkse dosis granulaat te verlagen.
- Als u HBV heeft, kan uw arts u een hiv-test aanbieden om te zien of u zowel HBV als hiv heeft.
Raadpleeg de bijsluiters van de andere antiretrovirale middelen voor richtlijnen over het gebruik van deze geneesmiddelen.
en vergeet Viread in te nemen
Het is belangrijk dat u geen dosis Viread overslaat. Als u een dosis bent vergeten, bereken dan hoe lang het geleden is dat u deze bent vergeten.
- Als het minder dan 12 uur geleden is dat u het gewoonlijk inneemt, neem het dan zo snel mogelijk in en neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
- Als het meer dan 12 uur geleden is sinds uw gebruikelijke dosis, neem dan de vergeten dosis niet in. Wacht en neem de volgende dosis regelmatig. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u zich binnen 1 uur na inname van Viread misselijk voelt, neem dan nog een tablet. U mag geen "tablet als u meer dan een uur heeft overgegeven" innemen na het innemen van Viread.
Als u stopt met het innemen van Viread
Stop niet met het innemen van Viread zonder uw arts te raadplegen.Stoppen met Viread kan de effectiviteit van de door uw arts voorgeschreven therapie verminderen.
Als u een hepatitis B-infectie heeft of HIV en hepatitis B samen (co-infectie), is het vooral belangrijk om de behandeling met Viread niet te stoppen zonder eerst contact op te nemen met uw arts Sommige patiënten hebben na het stoppen een verergering van hun hepatitis ervaren, zoals aangegeven symptomen of bloedonderzoek Viread Het kan zijn dat u de bloedtesten enkele maanden na het stoppen van de behandeling moet herhalen. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stopzetting van de behandeling niet aanbevolen, aangezien dit bij sommige patiënten kan leiden tot verergering van hepatitis.
- Praat met uw arts voordat u om welke reden dan ook "stopt" met Viread, vooral als u een bijwerking heeft gehad of als u een andere ziekte heeft.
- Meld uw arts onmiddellijk alle nieuwe of ongebruikelijke symptomen die worden waargenomen na het stoppen van de behandeling, met name symptomen die normaal gesproken gepaard gaan met een hepatitis B-infectie.
- Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met Viread-granulaat.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Viread heeft ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Viread heeft ingenomen, kunt u het risico op mogelijke bijwerkingen van dit geneesmiddel vergroten (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Neem contact op met uw arts of de dichtstbijzijnde alarmcentrale. Neem het flesje granulaat mee, zodat u gemakkelijk kunt omschrijven wat u heeft ingenomen.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Viread
Tijdens hiv-therapie kan er sprake zijn van een toename van het gewicht en van de bloedlipiden- en glucosespiegels, dit hangt deels samen met het herstel van gezondheid en leefstijl en bij bloedvetten soms dezelfde medicijnen tegen hiv. De arts zal het kind controleren op deze veranderingen.
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: Vertel het onmiddellijk aan uw arts
- Lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) maar ernstige bijwerking, die fataal kan zijn.De volgende bijwerkingen kunnen tekenen zijn van lactaatacidose:
- diepe en snelle ademhaling
- slaperigheid
- misselijkheid, braken en maagpijn
Als u denkt dat uw kind lactaatacidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere mogelijke ernstige bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten):
- pijn in de buik (buik) veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier
- schade aan bepaalde cellen in de nieren (tubulaire cellen)
De volgende bijwerkingen komen zelden voor (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten):
- nierontsteking, zware urine en dorst
- veranderingen in urine en rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen
- verweking van de botten (met botpijn en soms breuken), wat kan optreden door beschadiging van niertubulaire cellen
- dikke lever
Als u denkt dat uw kind een van deze ernstige bijwerkingen heeft, neem dan contact op met uw arts.
Vaker voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor (komen voor bij ten minste 10 op de 100 behandelde patiënten):
- diarree, braken, misselijkheid, duizeligheid, huiduitslag, gevoel van zwakte
Laboratoriumtests toonden ook aan:
- vermindering van fosfaat in het bloed
Andere mogelijke bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen vaak voor (komen voor bij maximaal 10 op de 100 behandelde patiënten):
- darmgas
Laboratoriumtests toonden ook aan:
- leverproblemen
De volgende bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de 100 behandelde patiënten):
- spierafbraak, spierpijn of spierzwakte
Laboratoriumtests toonden ook aan:
- verlaging van kalium in het bloed
- verhoging van creatinine in het bloed
- pancreasproblemen
Afbraak van spieren, verweking van de botten (met botpijn en soms botbreuken), spierpijn, spierzwakte en verlaagd kalium- of fosfaatgehalte in het bloed kunnen optreden als gevolg van schade aan de niertubuluscellen.
De volgende bijwerkingen komen zelden voor (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 behandelde patiënten):
- pijn in de buik (buik) veroorzaakt door ontsteking van de lever
- zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en de doos na {EXP}. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Niet bewaren boven 25°C.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat Viread
- De werkzame stof is tenofovir. Eén gram Viread-granulaat bevat 33 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn ethylcellulose (E462), hydroxypropylcellulose (E463), mannitol (E421) en siliciumdioxide (E551) Zie rubriek 2 "Viread granulaat bevat mannitol".
Hoe ziet Viread eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Dit geneesmiddel bestaat uit wit omhulde korrels. De korrels worden geleverd in een fles met 60 g korrels, met een maatbeker die bij de verpakking wordt geleverd.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VIREAD 33 MG/G-GRANULES
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke maatschep levert één gram granulaat, dat 33 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) bevat.
Hulpstof met bekende effecten: één gram granulaat bevat 622 mg mannitol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
gegranuleerd.
Wit gecoat granulaat, met een gemaskeerde smaak.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
HIV-1-infectie
Viread 33 mg/g granulaat is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten van 2 tot
Viread 33 mg/g granulaat is ook geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen voor wie een vaste farmaceutische vorm niet geschikt is.
Bij volwassenen is het bewijs voor het voordeel van Viread bij HIV-1-infectie gebaseerd op de resultaten van een onderzoek bij niet-voorbehandelde patiënten, waaronder patiënten met een hoge virale last (> 100.000 kopieën/ml) en onderzoeken waarin Viread werd toegevoegd aan geoptimaliseerde achtergrondtherapie (voornamelijk drievoudige therapie) bij patiënten die eerder werden behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen en die onvoldoende vroege virologische respons vertoonden (
De keuze om Viread te gebruiken voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met eerdere antiretrovirale behandelingservaring moet gebaseerd zijn op de resultaten van individuele virale resistentietesten en/of eerdere therapieën.
Hepatitis B-infectie
Viread 33 mg/g granulaat is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen voor wie een vaste farmaceutische vorm niet geschikt is, met:
• gecompenseerde leverziekte, met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanine-aminotransferase (ALT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose (zie rubriek 5.1)
• bewijs van lamivudineresistent hepatitis B-virus (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
• gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Viread 33 mg/g granulaat is ook geïndiceerd bij de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten van 12 tot en met 12 jaar
• gecompenseerde leverziekte en bewijs van actieve immuunziekte, dwz actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogd serum-ALAT en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv-infectie en/of met de behandeling van chronische hepatitis B.
Dosering
hiv-1: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 6,5 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) per kilogram lichaamsgewicht, ingenomen met voedsel. Raadpleeg Tabel 1.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over de dosering van 6,5 mg/kg granulaat. & EGRAVEN; daarom is het noodzakelijk om de werkzaamheid en veiligheid van deze dosering zorgvuldig te controleren.
Tabel 1: Dosering voor pediatrische patiënten van 2 tot
Viread is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten van 123 mg, 163 mg en 204 mg voor met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot
Viread is ook verkrijgbaar als filmomhulde tabletten van 245 mg voor de behandeling van HIV-1-infectie en chronische hepatitis B bij adolescenten van 12 jaar en met een gewicht ≥ 35 kg.
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en de aanbevolen dosis Viread voor de behandeling van HIV-infectie of voor de behandeling van chronische hepatitis B is 245 mg, overeenkomend met 7,5 maatschepjes granulaat, eenmaal daags, oraal in te nemen met voedsel.
Viread is ook verkrijgbaar in de vorm van filmomhulde tabletten van 245 mg voor de behandeling van hiv-1-infectie en chronische hepatitis B bij volwassenen.
Chronische hepatitis B: de optimale duur van de behandeling is niet bekend. Stopzetting van de behandeling kan worden overwogen in de volgende gevallen:
• Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling worden gegeven gedurende ten minste 6-12 maanden na bevestiging van HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV-DNA met anti-HBe) of tot HBs-seroconversie of in geval van verlies van werkzaamheid (zie paragraaf 4.4). Serum-ALAT- en HBV-DNA-spiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd na stopzetting van de behandeling voor late virologische recidieven.
• Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling worden gegeven tot ten minste HBs-seroconversie of totdat er bewijs is van verlies van werkzaamheid. Bij een langdurige behandeling van meer dan 2 jaar wordt aanbevolen om de geschiktheid van de geselecteerde therapie regelmatig opnieuw te beoordelen.
Gemiste dosis
Als de patiënt een dosis Viread overslaat binnen 12 uur na de gebruikelijke tijd, moet hij Viread zo snel mogelijk innemen, met voedsel, en doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. het bijna tijd is voor uw volgende dosis, mag u de gemiste dosis niet innemen en gewoon doorgaan met uw gebruikelijke doseringsschema.
Als de patiënt binnen 1 uur na inname van Viread overgeeft, moet hij een nieuwe dosis innemen. Als de patiënt meer dan 1 uur na inname van Viread braakt, hoeft hij geen nieuwe dosis in te nemen.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen gegevens beschikbaar waarop een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar kan worden gebaseerd (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Tenofovir wordt geëlimineerd door renale excretie en de blootstelling aan tenofovir neemt toe bij patiënten met nierdisfunctie.
volwassenen
Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat bij volwassen patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring, creatinineklaring tussen 50 en 80 ml/min). Daarom mag tenofovirdisoproxilfumaraat alleen worden gebruikt bij volwassen patiënten met nierproblemen als de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's. Dosisaanpassingen van tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 33 mg/g granulaat worden aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
Lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 50 en 80 ml/min)
Weinig gegevens uit klinische onderzoeken ondersteunen de toediening van een eenmaal daagse dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 7,5 maatschepjes granulaat, aan patiënten met een lichte nierfunctiestoornis.
Dagelijkse dosisaanpassingen van tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 33 mg/g granulaat worden aanbevolen bij patiënten met een matige (creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min) of ernstige nierinsufficiëntie (farmacokinetische creatinineklaring in één dosis bij hiv-negatieve proefpersonen en bij niet- HBV-geïnfecteerde proefpersonen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie, waaronder nierziekte in het eindstadium die hemodialyse vereist. Deze farmacokinetische modelgegevens zijn niet bevestigd door klinische onderzoeken. Daarom moeten de klinische respons op de behandeling en de nierfunctie bij deze patiënten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min)
Het wordt aanbevolen om eenmaal daags 132 mg (4 maatlepels) tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 33 mg/g granulaat toe te dienen.
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring)
Voor patiënten met een creatinineklaring van 20-29 ml/min: eenmaal daagse toediening van 65 mg (2 maatlepels) tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 33 mg/g granulaat wordt aanbevolen.
Voor patiënten met een creatinineklaring van 10-19 ml/min: 33 mg (1 maatschepje) tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 33 mg/g granulaat eenmaal daags wordt aanbevolen.
Patiënten die hemodialyse ondergaan: 16,5 mg (0,5 maatscheppen) tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 33 mg/g granulaat kan worden toegediend na voltooiing van elke hemodialysesessie van 4 uur.
Deze dosisaanpassingen zijn niet bevestigd in klinische onderzoeken. Daarom moeten de klinische respons op de behandeling en de nierfunctie nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor niet-hemodialysepatiënten met creatinineklaring
Pediatrische patiënten
Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Als de behandeling met Viread wordt stopgezet bij patiënten met chronische hepatitis B met of zonder gelijktijdige HIV-infectie, moeten dergelijke patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op exacerbaties van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar.
De veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat bij kinderen met chronische hepatitis B in de leeftijd van 2 tot
Wijze van toediening
Viread-korrels moeten worden gedoseerd met de meegeleverde maatbeker. Eén afgestreken maatschepje levert 1 g granulaat, dat 33 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) bevat. Viread-granulaat moet in een container worden gemengd met zacht voedsel dat niet hoeft te worden gekauwd, bijv. yoghurt, appelpuree, babyvoeding. Een afgestreken schep granulaat moet worden gemengd met een eetlepel (15 ml) zacht voedsel. Het mengsel moet onmiddellijk en in zijn geheel worden doorgeslikt. Viread-korrels mogen niet worden gemengd met vloeibare stoffen.
Viread moet eenmaal daags oraal met voedsel worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
In het algemeen
Aan alle met HBV geïnfecteerde patiënten moet een hiv-antilichaamtest worden aangeboden voordat de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat wordt gestart (zie onderstaande rubriek Gelijktijdige infectie met HIV-1 en hepatitis B).
hiv-1
Hoewel is aangetoond dat effectieve virussuppressie met antiretrovirale therapie het risico op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een restrisico niet worden uitgesloten. Er moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen om overdracht te voorkomen in overeenstemming met de nationale richtlijnen.
Chronische hepatitis B
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat het risico op overdracht van HBV aan derden door seksueel contact of besmetting met bloed voorkomt. U moet passende voorzorgsmaatregelen blijven nemen.
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
• Viread mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten.
• Viread mag niet gelijktijdig worden toegediend met adefovirdipivoxil.
• Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteerde in een toename van 40-60% van de systemische blootstelling aan didanosine, wat het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen kan verhogen (zie rubriek 4.5) Zelden zijn pancreatitis en acidose gemeld Melkzuur, soms Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine in een dagelijkse dosis van 400 mg ging gepaard met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk als gevolg van een "intracellulaire interactie die de niveaus van gefosforyleerd didanosine (actief) verhoogt). Verlaging van de dosis didanosine gelijktijdig toegediend met tenofovirdisoproxilfumaraat tot 250 mg is in verband gebracht met een "hoog aantal virologische mislukkingen" in veel combinaties die zijn getest voor de behandeling van HIV-1-infectie.
Drievoudige therapie met nucleosiden / nucleotiden
Wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat werd toegediend aan hiv-patiënten in combinatie met lamivudine en abacavir, evenals lamivudine en didanosine in eenmaal daagse regimes, werd een "hoge mate van virologisch falen en een vroeg begin van resistentie waargenomen. .
Nier- en boteffecten bij de volwassen populatie
Effecten op de nieren
Tenofovir wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden. Gevallen van nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (inclusief Fanconi-syndroom) zijn gemeld bij het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8).
Monitoring van de nierfunctie
Het meten van de creatinineklaring wordt aanbevolen bij alle patiënten voordat de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat wordt gestart, terwijl de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en elke drie tot zes maanden daarna bij patiënten zonder nierrisicofactoren Bij patiënten met een risico op nierinsufficiëntie is frequentere controle van de nierfunctie vereist.
Beheer van de nierfunctie
In het geval van serumglucose- en bloedkaliumfosfaatconcentraties en glucose in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat bij volwassen patiënten met een verminderde creatinineklaring moet ook worden overwogen.
Gelijktijdige toediening en risico op niertoxiciteit
Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat moet worden vermeden als de patiënt wordt behandeld of recentelijk nefrotoxische geneesmiddelen heeft gebruikt (bijv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2). " Gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil fumaraat en nefrotoxische middelen kunnen niet worden vermeden De nierfunctie moet wekelijks worden gecontroleerd.
Na het starten met meerdere of hooggedoseerde niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zijn gevallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat en die risicofactoren hebben voor nierdisfunctie.Als tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig wordt toegediend op een NSAID, moet de nierfunctie adequaat worden gecontroleerd.
Een hoger risico op nierfunctiestoornis is gemeld bij patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat kregen in combinatie met een ritonavir of cobicistat-versterkte proteaseremmer. Bij deze patiënten is zorgvuldige controle van de nierfunctie vereist (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met renale risicofactoren dient gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met een gebooste proteaseremmer zorgvuldig te worden overwogen.
Klinische evaluatie van tenofovirdisoproxilfumaraat is niet uitgevoerd bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die via dezelfde renale route worden uitgescheiden, waaronder transport van eiwitten via humane organische aniontransporters 1 en 3 (menselijke organische aniontransporter -hOAT) of MRP 4 (bijv. cidofovir, een geneesmiddel met bekende nefrotoxische eigenschappen). Deze renale eiwittransporters kunnen verantwoordelijk zijn voor tubulaire secretie en, gedeeltelijk, voor de renale eliminatie van tenofovir en cidofovir.Hierdoor is de farmacokinetiek van deze geneesmiddelen die worden uitgescheiden via dezelfde renale route inclusief de eiwittransporter hOAT 1 en 3 of MRP 4 kunnen worden gewijzigd als ze in combinatie worden toegediend Tenzij strikt noodzakelijk wordt het gelijktijdige gebruik van deze geneesmiddelen die via dezelfde nierroute worden uitgescheiden niet aanbevolen, maar als een dergelijk gebruik onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). .
Nierfunctiestoornis
De veiligheid van de nieren met tenofovirdisoproxilfumaraat is slechts in zeer beperkte mate onderzocht bij volwassen patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring
Volwassen patiënten met creatinineklaring
Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Daarom mag tenofovirdisoproxilfumaraat alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico's. Bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Effecten op botniveau
In een gecontroleerd klinisch onderzoek dat gedurende 144 weken werd uitgevoerd bij met hiv geïnfecteerde patiënten bij wie tenofovirdisoproxilfumaraat werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij volwassen patiënten die niet vooraf waren behandeld met antiretrovirale middelen, werden lichte dalingen in de botmineraaldichtheid waargenomen ((Bot mineraal dichtheid, BMD) in de heup en de wervelkolom in beide groepen. Afnames in BMD in de wervelkolom en veranderingen ten opzichte van baseline in botbiomarkers waren significant groter in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat in week 144. BMD's in de heup waren significant hoger in deze groep tot week 96. Het verhoogt echter niet het risico op fracturen of tekenen van significante botafwijkingen na 144 weken behandeling.
Botafwijkingen (die zelden leiden tot fracturen) kunnen in verband worden gebracht met proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Als botafwijkingen worden vermoed of gedetecteerd, moet passend overleg worden gezocht.
Nier- en boteffecten bij pediatrische patiënten
De langetermijneffecten van bot- en niertoxiciteit zijn niet met zekerheid bekend. Het is ook niet mogelijk om de reversibiliteit van niertoxiciteit volledig vast te stellen. Een multidisciplinaire benadering wordt daarom aanbevolen om de baten/risicoverhouding van de behandeling per geval adequaat te beoordelen, te beslissen over passende monitoring tijdens de behandeling (inclusief de beslissing om de behandeling te staken) en de noodzaak van toevoegingen te overwegen.
Effecten op de nieren
Bijwerkingen aan de nieren die overeenkomen met proximale niertubulopathie werden gemeld in klinisch onderzoek GS-US-104-0352 bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten van 2 tot
Monitoring van de nierfunctie
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet vóór de behandeling worden bepaald en tijdens de behandeling worden gecontroleerd, zoals bij volwassenen (zie hierboven).
Beheer van de nierfunctie
In het geval van bevestigde serumfosfaatconcentraties in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Als nierafwijkingen worden vermoed of gedetecteerd, moet een nefrologisch consult worden aangevraagd om de mogelijke stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat te beoordelen. Stopzetting van tenofovirdisoproxilfumaraat moet ook worden overwogen in het geval van progressieve achteruitgang van de nierfunctie als er geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico op niertoxiciteit
Hiervoor gelden dezelfde aanbevelingen als voor volwassenen (zie hierboven).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). fumaraat.
Effecten op botniveau
Viread kan een verlaagde BMD veroorzaken. De effecten van met tenofovirdisoproxilfumaraat geassocieerde veranderingen in BMD op de botconditie op de lange termijn en het toekomstige fractuurrisico zijn nog niet bekend (zie rubriek 5.1).
Als bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet overleg worden gepleegd met een endocrinoloog en/of nefroloog.
Leverziekte
Gegevens over veiligheid en werkzaamheid zijn beperkt bij levertransplantatiepatiënten.
Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat zijn beperkt bij met HBV geïnfecteerde patiënten met gedecompenseerde leverziekte en een Child-Pugh-Turcotte (CPT)-score> 9. Deze patiënten kunnen een verhoogd risico lopen op lever- of nierbijwerkingen. Daarom moeten bij deze patiëntenpopulatie de lever- en nierparameters nauwlettend worden gecontroleerd.
Exacerbaties van hepatitis
Opflakkering tijdens de behandeling: Spontane exacerbaties van chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande verhogingen van serum-ALAT Na het starten van antivirale therapie kan serum-ALAT bij sommige patiënten toenemen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALAT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serumbilirubineconcentraties of leverdecompensatie. Patiënten met cirrose kunnen een hoger risico lopen op leverdecompensatie na exacerbatie van hepatitis en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.
Exacerbatie na stopzetting van de behandeling: Acute exacerbaties van hepatitis zijn ook gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de behandeling van hepatitis B. Exacerbaties na de behandeling gaan gewoonlijk gepaard met verhogingen van het HBV-DNA en de meeste lijken vanzelf te gaan.Er zijn echter ernstige exacerbaties gemeld, waaronder gevallen met dodelijke afloop De leverfunctie moet met herhaalde tussenpozen worden gecontroleerd met: opvolgen zowel klinisch als laboratorium gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van de therapie voor hepatitis B. Indien nodig is hervatting van de therapie gerechtvaardigd. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stopzetting van de behandeling niet aanbevolen, aangezien de " exacerbatie van hepatitis na de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leveropflakkeringen zijn bijzonder ernstig en soms fataal bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van tenofovir bij patiënten met gelijktijdige infectie met het hepatitis C- of D-virus.
HIV-1 en hepatitis B co-infectie: Bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv/HBV mag tenofovirdisoproxilfumaraat alleen worden gebruikt als onderdeel van een geschikt antiretroviraal combinatieregime, vanwege het risico op het ontwikkelen van hiv-resistentie. therapie (combinatie antiretrovirale therapie, CART) laten een toename zien in de frequentie van leverfunctieafwijkingen en moeten worden gecontroleerd volgens de gangbare klinische praktijk. Als bij dergelijke patiënten een verergering van de leverziekte optreedt, dient onderbreking of stopzetting van de behandeling te worden overwogen. Er moet echter worden opgemerkt dat verhoging van ALAT een rol kan spelen in de HBV-klaring tijdens behandeling met tenofovir (zie hierboven). Exacerbaties van hepatitis).
lipodystrofie
CART is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij patiënten met hiv. De langetermijngevolgen van deze gebeurtenissen zijn momenteel niet bekend. De kennis van het mechanisme is onvolledig. Er werd een verband verondersteld tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptaseremmers. Een verhoogd risico op lipodystrofie is in verband gebracht met de aanwezigheid van individuele factoren, zoals een hogere leeftijd, en geneesmiddelgerelateerde factoren, zoals een langere duur van de behandeling. antiretrovirale behandeling en geassocieerde metabole stoornissen. Klinisch onderzoek dient evaluatie van fysieke tekenen van vetherverdeling te omvatten. Serumlipide- en nuchtere glucosemetingen dienen te worden overwogen. Lipidemetabolismestoornissen dienen te worden behandeld zoals klinisch aangewezen (zie rubriek 4.8).
Aangezien tenofovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan het risico op lipodystrofie niet worden uitgesloten. Klinische gegevens van 144 weken behandeling bij met hiv geïnfecteerde volwassen patiënten die niet vooraf waren behandeld met antiretrovirale middelen wijzen er echter op dat het risico op lipodystrofie lager was met tenofovirdisoproxilfumaraat in vergelijking met stavudine bij toediening met lamivudine en efavirenz.
Mitochondriale disfunctie
Het is ook bewezen in vivo Dat in vitro, dat nucleoside- en nucleotide-analogen verschillende niveaus van mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfunctie bij blootgestelde hiv-negatieve zuigelingen, in de baarmoeder en/of na de geboorte, aan nucleoside-analogen. De belangrijkste gemelde bijwerkingen zijn hematologische stoornissen (anemie, neutropenie), stofwisselingsstoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze gebeurtenissen zijn vaak van voorbijgaande aard. Sommige neurologische aandoeningen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) zijn gemeld als late episodes. Het is momenteel niet bekend of neurologische aandoeningen van voorbijgaande aard of permanent zijn. Voor elk blootgesteld kind in de baarmoeder aan nucleoside- of nucleotide-analogen, zelfs als hiv-negatief, a opvolgen klinisch en laboratorium en in het geval van relevante tekenen of symptomen een volledig onderzoek om mogelijke mitochondriale disfuncties op te sporen. Deze bevindingen veranderen niets aan de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen om verticale overdracht van HIV te voorkomen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie op het moment dat CART wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of resterende opportunistische pathogenen optreden en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Dergelijke reacties zijn doorgaans waargenomen binnen de eerste paar weken of maanden na het starten van CART. Relevante voorbeelden hiervan zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties, en Pneumocystis jirovecii. Eventuele ontstekingssymptomen moeten worden geëvalueerd en zo nodig moet een behandeling worden ingesteld.
Het optreden van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gemeld in de context van immuunreactivering; de geregistreerde tijd tot aanvang is echter variabeler en deze gebeurtenissen kunnen zelfs vele maanden na het starten van de behandeling optreden.
osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (inclusief gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, een hogere body mass index), zijn gevallen van osteonecrose voornamelijk gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan CART. wordt geadviseerd om medische hulp in te roepen in het geval van gewrichtsklachten, pijn en stijfheid, of bewegingsproblemen.
Ouderen
Tenofovirdisoproxilfumaraat is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij ouderen is een verminderde nierfunctie waarschijnlijker, daarom dient behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat bij ouderen met voorzichtigheid te worden uitgevoerd.
Viread-granulaat bevat mannitol, dat een licht laxerend effect kan hebben.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Op basis van de resultaten verkregen met experimenten in vitro en bekende gegevens over de eliminatieroute van tenofovir, is de kans op CYP450-gemedieerde interacties tussen tenofovir en andere geneesmiddelen laag.
Gelijktijdige therapieën niet aanbevolen
Viread mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten.
Viread mag niet gelijktijdig worden toegediend met adefovirdipivoxil.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en Tabel 2).
Geneesmiddelen uitgescheiden door de nieren
Aangezien tenofovir voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren om actieve tubulaire secretie via de eiwittransporter hOAT 1, hOAT 3 of MRP 4 (bijv. cidofovir) de serumconcentraties verhogen van tenofovir en/of andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat moet worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen. Enkele voorbeelden zijn, maar zijn niet beperkt tot: aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).
Aangezien tacrolimus de nierfunctie kan beïnvloeden, wordt nauwlettende controle aanbevolen bij toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat.
Andere interacties
Interacties tussen tenofovirdisoproxilfumaraat en proteaseremmers en andere antiretrovirale middelen dan proteaseremmers worden weergegeven in onderstaande tabel 2 ("verhoging wordt aangegeven als" ↑", afname als"? ", Geen verandering als" ↔ ", tweemaal per dag als "bod" , eenmaal per dag als "qd").
Tabel 2: Interacties tussen tenofovirdisoproxilfumaraat en andere geneesmiddelen
Studies uitgevoerd met andere geneesmiddelen
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig werd toegediend met emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (versterkt met ritonavir), methadon, ribavirine, rifestampicine, etacrolimus of hormonale anticonceptiva.
Tenofovirdisoproxilfumaraat moet met voedsel worden ingenomen, aangezien voedsel de biologische beschikbaarheid van tenofovir verhoogt (zie rubriek 5.2).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 blootgestelde zwangerschappen) wijst erop dat er geen misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit zijn geassocieerd met tenofovirdisoproxilfumaraat. Uit dieronderzoek is geen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Indien nodig kan het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap worden overwogen.
Voedertijd
Het is aangetoond dat tenofovir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de effecten van tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen. Daarom mag Viread niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
Als algemene regel wordt aanbevolen dat vrouwen die besmet zijn met HIV en HBV hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van HIV en HBV op de pasgeborene te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Klinische gegevens over het effect van tenofovirdisoproxilfumaraat op de vruchtbaarheid zijn beperkt Dieronderzoek wijst niet op schadelijke effecten van tenofovirdisoproxilfumaraat op de vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, maar patiënten moeten erop worden gewezen dat duizeligheid is waargenomen tijdens de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1 en hepatitis B: Bij patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat gebruiken, zijn zeldzame gevallen, nierfunctiestoornis, nierfalen en proximale niertubulopathie (inclusief Fanconi-syndroom), die soms leiden tot botveranderingen (en zelden fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen bij patiënten die Viread gebruiken (zie rubriek 4.4).
hiv-1: Naar verwachting zal ongeveer een derde van de patiënten bijwerkingen krijgen na behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Deze reacties bestaan over het algemeen uit milde of matige gastro-intestinale episodes. Ongeveer 1% van de volwassen patiënten die met tenofovirdisoproxilfumaraat werden behandeld, stopte vanwege gastro-intestinale effecten.
Lipodystrofie wordt in verband gebracht met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubrieken 4.4 en 4.8 .). Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
Gelijktijdige toediening van Viread en didanosine wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen (zie rubriek 4.5) Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms fataal, gemeld (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B: Ongeveer een kwart van de patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat gebruiken, kan bijwerkingen krijgen, waarvan de meeste mild zijn. In klinische onderzoeken met met HBV geïnfecteerde patiënten was misselijkheid de meest voorkomende bijwerking (5,4%).
Acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij zowel patiënten onder behandeling als bij patiënten die de behandeling voor hepatitis B hebben stopgezet (zie rubriek 4.4).
Overzichtstabel met bijwerkingen
Beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxilfumaraat is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring Alle bijwerkingen worden weergegeven in tabel 3.
Klinische studies bij HIV-1: De beoordeling van bijwerkingen uit klinische onderzoeken met hiv-1 is gebaseerd op de ervaring van twee onderzoeken waarin 653 volwassen patiënten met eerdere behandelingservaring werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 443) of placebo (n = 210) in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen gedurende 24 weken, evenals een dubbelblind gecontroleerd vergelijkend onderzoek waarin 600 niet-voorbehandelde volwassen patiënten werden behandeld met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) (n = 299) of stavudine (n = 301) in combinatie met lamivudine en efavirenz gedurende 144 weken.
Klinische studies bij hepatitis B: De beoordeling van bijwerkingen uit klinische onderzoeksgegevens is voornamelijk gebaseerd op de ervaring van twee dubbelblinde, gecontroleerde vergelijkende onderzoeken bij 641 volwassen patiënten met chronische hepatitis B en gecompenseerde leverziekte die werden behandeld met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) per dag (n = 426) of adefovirdipivoxil 10 mg per dag (n = 215) gedurende 48 weken. Bijwerkingen waargenomen tijdens langdurige behandeling van 384 weken kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van tenofovirdisoproxilfumaraat. Na een aanvankelijke afname van ongeveer -4,9 ml/min ( met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) of -3,9 ml / min / 1,73 m2 (met behulp van de dieetmodificatievergelijking bij nierziekte [aanpassing van het dieet bij nierziekte, MDRD]) na de eerste 4 weken van de behandeling was de jaarlijkse afname van de nierfunctie na baseline gemeld bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat -1,41 ml/min per jaar (met behulp van de Cockcroft-vergelijking-Gault) en -0,74 ml / min / 1,73 m2 per jaar (met behulp van de MDRD-vergelijking).
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: Het veiligheidsprofiel van tenofovirdisoproxilfumaraat bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte werd geëvalueerd in een dubbelblind gecontroleerd onderzoek (GS-US-174-0108) waarin volwassen patiënten gedurende 48 weken werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 45) of emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 45) of entecavir (n = 22).
In de behandelarm met tenofovirdisoproxilfumaraat stopte 7% van de patiënten vanwege een bijwerking; 9% van de patiënten had een bevestigde verhoging van serumcreatinine ≥ 0,5 mg/dl of een bevestigde serumfosfaatwaarde ≥ 0,5 mg/dl of een bevestigde serumfosfaatwaarde
In week 168 was het sterftecijfer in deze patiëntenpopulatie met gedecompenseerde leverziekte 13% (6/45) in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat, 11% (5/45) in de groep met emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat en 14% (3 /22) in de entecavirgroep Het percentage hepatocellulair carcinoom was 18% (8/45) in de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep, 7% (3/45) in de emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraatgroep en 9% (2/ 22) in de entecavir-groep.
Proefpersonen met een hoge baseline CPT-score bleken een verhoogd risico te lopen op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met chronische lamivudine-resistente hepatitis B: In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (GS-US-174-0121), waarin 280 lamivudineresistente patiënten werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 141) of emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 139) tot 96 weken werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld op tenofovirdisoproxilfumaraat.
Bijwerkingen die een vermoedelijke (of op zijn minst mogelijke) correlatie met de behandeling hebben, worden hieronder vermeld, uitgesplitst naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentieklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
Tabel 3: Overzichtstabel van bijwerkingen geassocieerd met tenofovirdisoproxilfumaraat op basis van klinische onderzoeken en postmarketingervaring
1 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Bij afwezigheid van deze aandoening wordt het niet geacht verband te houden met tenofovirdisoproxilfumaraat.
2 Deze bijwerking werd vastgesteld via postmarketingsurveillance, maar werd niet waargenomen in gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken of uitgebreide toegangsprogramma's met tenofovirdisoproxilfumaraat. De frequentie werd beoordeeld door middel van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan tenofovirdisoproxilfumaraat in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en programma's met uitgebreide toegang (n = 7319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
HIV-1 en hepatitis B:
Nierfunctiestoornis
Aangezien Viread nierbeschadiging kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 .). Samenvatting van het veiligheidsprofiel). Proximale niertubulopathie verdween of verbeterde over het algemeen na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat. Bij sommige patiënten verdween de verminderde creatinineklaring echter niet volledig ondanks stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat Bij patiënten met een risico op nierfunctiestoornis (zoals patiënten met nierrisicofactoren bij aanvang, hiv-ziekte of patiënten die gelijktijdig De kans is groter dat de functie onvolledig is ondanks het staken van de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubriek 4.4).
hiv-1:
Interacties met didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine wordt niet aanbevolen aangezien dit resulteert in een 40-60% toename van de systemische blootstelling aan didanosine en kan resulteren in een verhoogd risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.5). Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms fataal, gemeld.
Lipiden, lipodystrofie en metabole veranderingen
CART is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
CARt is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-geïnfecteerde patiënten, waaronder verlies van perifeer en aangezichtsvet onderhuids, toegenomen buik- en visceraal vet, "borsthypertrofie en" ophoping van dorsocervicaal vet (buffelbult) (zie rubriek 4.4).
In een 144 weken durende gecontroleerde studie uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet waren voorbehandeld met antiretrovirale middelen, waarin tenofovirdisoproxilfumaraat werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz, hadden patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat een significant lagere incidentie van lipodystrofie in vergelijking met patiënten die behandeld met stavudine De tenofovirdisoproxilfumaraat-arm vertoonde ook een significant lagere gemiddelde toename van triglyceriden en totale nuchtere cholesterol vergeleken met de vergelijkingsarm.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie op het moment dat CART wordt gestart, kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of resterende opportunistische infecties optreden. Er zijn ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) gemeld, maar de tijd tot het optreden ervan is geregistreerd het is meer variabel en deze voorvallen kunnen zelfs vele maanden na het begin van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
osteonecrose
Gevallen van osteonecrose zijn voornamelijk gemeld bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, met voortgeschreden HIV-ziekte en/of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie van dergelijke gevallen is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B:
Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling
In onderzoeken met niet-nucleoside-voorbehandelde patiënten traden ALAT-verhogingen > 10 maal ULN, ULN en > 2 maal baseline op tijdens de behandeling bij 2,6% van de patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat. De verhoging van ALT duurde gemiddeld 8 weken, verdween bij voortzetting van de therapie en ging in de meeste gevallen gepaard met een afname van ≥ 2 log10 kopieën/ml in virale last die voorafging aan of samenviel met de toename van ALT. Periodieke controle van de leverfunctie wordt aanbevolen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Klinische en laboratoriumgegevens van hepatitis-exacerbaties zijn verschenen bij patiënten met een HBV-infectie na stopzetting van de HBV-therapie (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
hiv-1
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op twee gerandomiseerde onderzoeken (onderzoeken GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) die zijn uitgevoerd bij 184 pediatrische patiënten (2 jaar en samenvattende tabel met bijwerkingen en 5.1).
Bij pediatrische patiënten zijn verlagingen van de BMD gemeld. Bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten waren de BMD Z-scores die werden waargenomen bij proefpersonen die tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, lager dan die waargenomen bij proefpersonen die placebo gebruikten. Bij met hiv-1 geïnfecteerde kinderen waren de BMD Z-scores die werden waargenomen bij proefpersonen die overstapten op tenofovirdisoproxilfumaraat lager dan die waargenomen bij proefpersonen die stavudine- of zidovudine-therapie bleven volgen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Van de 89 patiënten (van 2 tot
Chronische hepatitis B
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op een gerandomiseerd onderzoek (onderzoek GS-US-174-0115) dat is uitgevoerd bij 106 adolescente patiënten (12 jaar en samenvattingstabel met bijwerkingen en 5.1).
Verlagingen van de BMD werden waargenomen bij met HBV geïnfecteerde adolescenten. De BMD Z-scores die werden waargenomen bij proefpersonen die tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, waren lager dan die waargenomen bij proefpersonen die placebo gebruikten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Andere speciale populaties
Ouderen
Tenofovirdisoproxilfumaraat is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Oudere patiënten hebben een grotere kans op een verminderde nierfunctie, daarom moet tenofovirdisoproxilfumaraat met voorzichtigheid worden gebruikt bij de behandeling van deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Aangezien tenofovirdisoproxilfumaraat niertoxiciteit kan veroorzaken, wordt nauwlettende controle van de nierfunctie aanbevolen bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis die met Viread worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem:
Italiaans Geneesmiddelenbureau
Website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosering
Symptomen
In het geval van een overdosis moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit (zie rubrieken 4.8 en 5.3) en, indien nodig, de gebruikelijke ondersteunende zorg toepassen.
Beheer
Tenofovir kan worden verwijderd door hemodialyse; de mediane klaring voor hemodialyse is 134 ml/min. Het is niet bekend of tenofovir kan worden geëlimineerd door peritoneale dialyse.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; nucleosiden en reverse transcriptase-remmende nucleotiden, ATC-code: J05AF07
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Tenofovirdisoproxilfumaraat is het fumaraatzout van de prodrug tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wordt geabsorbeerd en omgezet in de werkzame stof tenofovir, een monofosfaat (nucleotide) nucleoside-analoog.Tenofovir wordt vervolgens omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat, een obligate terminator van de keten, door constitutief tot expressie gebrachte cellulaire enzymen. Tenofovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 10 uur in geactiveerde mononucleaire cellen van perifeer bloed (PBMC's) en 50 uur in rustende cellen. Tenofovirdifosfaat remt HIV-1 reverse transcriptase en virale HBV-polymerasen door te binden in directe competitie met het natuurlijke substraat deoxyribonucleotide en via de DNA-eindketen na opname in het DNA zelf. Is Tenofovirdifosfaat een zwakke remmer van cellulaire polymerasen?,? En ?. Tenofovir liet in tests geen enkel effect zien op de mitochondriale DNA-synthese of melkzuurproductie in vitro, bij concentraties tot 300 mcmol/l.
Gegevens met betrekking tot HIV
In vitro activiteit van hiv-antivirale middelen: De tenofovirconcentratie die nodig is voor 50% (EC50) remming van wildtype HIV-1IIIB-laboratoriumtest is 1-6 mol / l in lymfoïde cellijnen en 1,1 μmol / l tegen primaire HIV-1-subtype B-isolaten in PBMC's. Tenofovir is ook actief tegen hiv-1-subtypen A, C, D, E, F, G en O en tegen hivBaL in primaire monocyt-/macrofaagcellen. Tenofovir is actief in vitro tegen HIV-2, met een EC50 van 4,9 μmol/l in MT-4 cellen.
Weerstand: Ze zijn geselecteerd in vitro en bij sommige patiënten (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid) hiv-1-stammen met een lagere gevoeligheid voor tenofovir en een K65R-mutatie in reverse transcriptase. Tenofovirdisoproxilfumaraat moet worden vermeden bij eerder behandelde antiretrovirale patiënten met de K65R-mutatie (zie rubriek 4.4). Daarnaast werd een K70E-substitutie in HIV-1 reverse transcriptase geselecteerd met tenofovir, wat resulteerde in een licht verminderde gevoeligheid voor tenofovir.
Klinische onderzoeken bij eerder behandelde patiënten hebben de anti-hiv-activiteit van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) tegen nucleosideremmer-resistente hiv-1-stammen geschat. De resultaten geven aan dat patiënten met hiv die 3 of meer mutaties hadden die verband houden met thymidine-analogen ( TAM's) die ofwel de M41L- ofwel de L210W-reverse-transcriptasemutatie omvatten, vertoonden een verminderde gevoeligheid voor behandeling met 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De demonstratie van de activiteit van tenofovirdisoproxilfumaraat bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met eerdere behandelingservaring en bij niet-voorbehandelde patiënten is aangetoond in klinische onderzoeken die respectievelijk 48 weken en 144 weken duurden.
In onderzoek GS-99-907 kregen 550 volwassen patiënten met eerdere behandelervaring een placebo of 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) gedurende 24 weken. De gemiddelde baseline CD4-telling was 427 cellen/mm3, de gemiddelde baseline plasma hiv-1 RNA was 3,4 log10 kopieën/ml (78% van de patiënten had een virale last van
In week 24 was de tijdgewogen gemiddelde verandering vanaf baseline in plasma hiv-1 RNA-spiegels van log10 (DAVG24) -0,03 log10 kopieën/ml en -0,61 log10 kopieën/ml voor proefpersonen die placebo en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat ) (P
De 144 weken durende, dubbelblinde, gecontroleerde fase van onderzoek GS-99-903 evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) versus stavudine, wanneer gebruikt in combinatie met lamivudine en efavirenz bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten die niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale therapie. Het gemiddelde aantal CD4-cellen bij aanvang was 279 cellen/mm3, het gemiddelde plasma-hiv-1-RNA bij aanvang was 4,91 log10 kopieën/ml, 19% van de patiënten had symptomatische hiv-infectie en 18% had aids De patiënten werden gestratificeerd op basis van hiv-1-RNA en CD4 bij aanvang 43% van de patiënten had bij aanvang een virale last > 100.000 kopieën/ml en 39% had CD4-celtellingen
Uit de "intent-to-treat"-analyse (ontbrekende gegevens en omschakelingen in antiretrovirale therapie (ART) werden als mislukt beschouwd), het percentage patiënten met hiv-1-RNA van minder dan 400 kopieën/ml en 50 kopieën/ml na 48 weken behandeling, het was respectievelijk 80% en 76% in de arm met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat), vergeleken met 84% en 80% in de stavudine-arm. In week 144 was het percentage patiënten met hiv-1-RNA lager dan 400 kopieën/ ml en 50 kopieën/ml was respectievelijk 71% en 68% in de arm met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) versus 64% en 63% in de stavudine-arm.
De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline voor hiv-1-RNA- en CD4-telling in week 48 van de behandeling was vergelijkbaar in beide groepen (respectievelijk -3,09 en -3,09 log10 kopieën/ml; +169 en 167 cellen/mm3. groep behandeld met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) en in de groep behandeld met stavudine). Na 144 weken behandeling bleef de mediane verandering ten opzichte van baseline gelijk in beide groepen (-3,07 en -3,03 log10 kopieën/ml; respectievelijk +263 en +283 cellen/mm3 in de tenofovirdisoproxil-groepen (zoals fumaraat) en stavudine ). Er werd een consistente respons op behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) gezien, ongeacht het hiv-1-RNA- en CD4-aantal bij baseline.
De K65R-mutatie trad op bij een iets groter percentage patiënten in de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep dan in de actieve controlegroep (2,7% versus 0,7%). In alle gevallen ging resistentie tegen efavirenz of lamivudine vooraf aan of viel samen met de ontwikkeling van K65R. Acht patiënten presenteerden hiv met K65R in de arm met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat); bij 7 hiervan trad het op tijdens de eerste 48 weken van de behandeling en in de laatste na 96 weken. Na 144 weken werd geen verdere ontwikkeling van K65R waargenomen. Eén patiënt in de groep met tenofovirdisoproxil (als fumaraat) ontwikkelde de substitutie. virus Noch genotypische noch fenotypische analyse bracht aanwijzingen voor andere resistentie tegen tenofovir aan het licht.
Gegevens met betrekking tot de "HBV
Antivirale HBV-activiteit in vitro: De antivirale activiteit in vitro van tenofovir versus HBV werd geëvalueerd in de HepG2 2.2.15-cellijn. De EC50-waarden voor tenofovir lagen in het bereik van 0,14 tot 1,5 mol / l, met CC50-waarden (50% cytotoxische concentratie)> 100 mcmol / l .
Weerstand: Er zijn geen HBV-mutaties geïdentificeerd die geassocieerd zijn met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat (zie Klinische werkzaamheid en veiligheid). In cellulaire testen vertoonden HBV-stammen die de rtV173L-, rtL180M- en rtM & SUP2;04I/V-mutaties geassocieerd met lamivudine- en telbivudine-resistentie tot expressie brengen, een gevoeligheid voor tenofovir in het bereik van 0,7 tot 3,4 maal die van wildtype virus.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
HBV-stammen die de rtL180M-, rtT184G-, rtS202G / I-, rtM & SUP2; 04V- en rtM & SUP2; 50V-mutaties tot expressie brengen die zijn geassocieerd met entecavirresistentie vertoonden gevoeligheid voor tenofovir in het 0,6 tot 6,9-voudige bereik van wildtype virus. rtA181V- en rtN236T-mutaties geassocieerd met resistentie tegen adefovirdipivoxil vertoonden een gevoeligheid voor tenofovir in het bereik van 2,9 tot 10 keer in vergelijking met wildtype virus. Virussen die de rtA181T-mutatie bevatten, blijven gevoelig voor tenofovir met EC-waarden
Het aantonen van de voordelen van tenofovirdisoproxilfumaraat bij gecompenseerde en gedecompenseerde ziekte is gebaseerd op virologische, biochemische en serologische reacties bij de behandeling van volwassenen met HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B. De behandelde patiënten waren onder meer niet-voorbehandelde patiënten, patiënten met eerdere ervaring met behandeling met lamivudine, patiënten met eerdere ervaring met behandeling met adefovirdipivoxil en patiënten met resistentiemutaties voor lamivudine en/of adefovirdipivoxil bij aanvang. Voordelen zijn ook aangetoond op basis van histologische reacties bij gecompenseerde patiënten.
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte in week 48 (onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103)
De resultaten van 48 weken van twee dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin tenofovirdisoproxil en adefovirdipivoxil werden vergeleken bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte, worden weergegeven in tabel 4 hieronder. Onderzoek GS-US-174-0103 werd uitgevoerd bij 266 HBeAg-positieve patiënten (gerandomiseerd en behandeld), terwijl onderzoek GS-US-174-0102 werd uitgevoerd bij 375 patiënten (gerandomiseerd en behandeld) die negatief waren voor HBeAg en positief voor HBeAb.
In beide onderzoeken bleek tenofovirdisoproxilfumaraat significant superieur te zijn aan adefovirdipivoxil met betrekking tot het primaire werkzaamheidseindpunt van volledige respons (gedefinieerd als HBV-DNA-spiegels.
In onderzoek GS-US-174-0103 bereikte een significant hoger percentage patiënten op tenofovirdisoproxilfumaraat in vergelijking met de adefovirdipivoxilgroep ALT-normalisatie en HBsAg-verlies in week 48 (zie tabel 4 hieronder) .50 1,5 keer dat van het wildtype virus.
Tabel 4: Werkzaamheidsparameters na 48 weken bij HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve gecompenseerde patiënten
* P-waarde versus adefovirdipivoxil
a Complete respons gedefinieerd als HBV-DNA-niveaus
b Verbetering van de necro-inflammatoire index van Knodell met ten minste 2 punten zonder verslechtering van de fibrose van Knodell.
c De gemiddelde verandering vanaf baseline in HBV-DNA weerspiegelt slechts het verschil tussen het "HBV-DNA bij baseline en de identificatielimiet" (Detectiegrens, LOD) van de test.
d De populatie die werd gebruikt voor ALT-normalisatieanalyses omvatte alleen patiënten met een ALT boven normaal (ULN) bij baseline.
nvt = niet van toepassing.
Tenofovirdisoproxilfumaraat ging gepaard met een significant groter aantal patiënten met niet-detecteerbaar HBV-DNA (
Wanneer onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 werden gecombineerd, was de respons op behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat vergelijkbaar bij met nucleoside voorbehandelde patiënten (n = 51), bij niet-nucleoside-voorbehandelde patiënten (n = 375) en bij patiënten met normale (n = 21) en niet-normale (n = 405) ALT bij baseline. Negenenveertig van de 51 met nucleoside voorbehandelde patiënten waren eerder behandeld met lamivudine. Drieënzeventig procent van de met nucleoside voorbehandelde patiënten en 69% van de niet-voorbehandelde patiënten bereikte een volledige respons op de behandeling; 90% van de met nucleoside voorbehandelde patiënten en 88% van de niet-voorbehandelde patiënten bereikte onderdrukking van HBV-DNA
Ervaring na 48 weken in onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103
In onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 werden patiënten, na een dubbelblinde behandeling gedurende 48 weken (zowel tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) als adefovirdipivoxil 10 mg), zonder onderbreking overgezet. behandeling tot open-label therapie met tenofovirdisoproxilfumaraat. 77% en 61% van de patiënten die deelnamen aan respectievelijk de onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 zetten het onderzoek voort gedurende 384 weken. onderdrukking, biochemische en serologische responsen bleven behouden bij langdurige behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie tabellen 5 en 6 hieronder).
Tabel 5: Werkzaamheidsparameters bij 96, 144, 192, 240, 288 en 384 weken open-label behandeling bij HBeAg-negatief gecompenseerde patiënten
Onderzoek 174-0102 (HBeAg-negatief)
Gebaseerd op het algoritme Evaluatie op lange termijn (LTE-analyse) - Patiënten die vóór week 384 met de therapie stopten vanwege een gedefinieerd protocoldoel, evenals degenen die de therapie tot week 384 hebben voltooid, worden in de noemer opgenomen.
b 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 48 weken open label.
c 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 48 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
d De populatie die werd gebruikt voor ALT-normalisatieanalyses omvatte alleen patiënten met ALT boven de normale uitgangswaarden.
en 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 96 weken open label.
f 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 96 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
g 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 144 weken open label.
h 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 144 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 192 weken open label.
48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 192 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
k Eén patiënt in deze groep werd voor het eerst HBsAg-negatief bij het bezoek in week 240 en nam nog steeds deel aan het onderzoek op het moment dat de gegevens werden stopgezet. Het HBsAg-verlies van de proefpersoon werd echter definitief bevestigd bij het volgende bezoek.
l 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 240 weken open label.
m 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 240 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
n De getoonde cijfers verwijzen naar cumulatieve percentages op basis van Kaplan Meier-analyse, exclusief gegevens verzameld na toevoeging van emtricitabine aan open-label tenofovirdisoproxilfumaraat (KM-TDF).
of 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 336 weken open label.
p 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 336 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
nvt = niet van toepassing.
Tabel 6: Werkzaamheidsparameters bij 96, 144, 192, 240, 288 en 384 weken open-label behandeling bij HBeAg-positieve gecompenseerde patiënten
Onderzoek 174-0103 (HBeAg-positief)
Gebaseerd op het algoritme Evaluatie op lange termijn (LTE-analyse) - Patiënten die vóór week 384 met de therapie stopten vanwege een gedefinieerd protocoldoel, evenals degenen die de therapie tot week 384 hebben voltooid, worden in de noemer opgenomen.
b 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 48 weken open label.
c 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 48 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
d De populatie die werd gebruikt voor ALT-normalisatieanalyses omvatte alleen patiënten met ALT boven de normale uitgangswaarden.
en 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 96 weken open label.
f 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 96 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
g De getoonde cijfers verwijzen naar cumulatieve percentages op basis van Kaplan Meier-analyse, inclusief gegevens die zijn verzameld na toevoeging van emtricitabine aan open-label tenofovirdisoproxilfumaraat (KM-ITT).
h 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 144 weken open label.
48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 144 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 192 weken open label.
k 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 192 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
l De getoonde cijfers verwijzen naar cumulatieve percentages op basis van Kaplan Meier-analyse, exclusief gegevens verzameld na toevoeging van emtricitabine aan open-label tenofovirdisoproxilfumaraat (KM-TDF).
m 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 240 weken open label.
n 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 240 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
of 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door 336 weken open label.
p 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door 336 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
Gekoppelde baseline- en leverbiopsiegegevens in week 240 waren beschikbaar voor 331/489 patiënten die na 240 weken de onderzoeken GS-US-174-0102 en GS-US-174-0103 hadden voortgezet (zie tabel 7 hieronder). Vijfennegentig procent (225/237) van de patiënten zonder cirrose bij aanvang en 99% (93/94) van patiënten met cirrose bij aanvang had geen verandering of verbetering in fibrose (Ishak-fibrosescore). Van de 94 patiënten met cirrose bij aanvang (Ishak-fibrosescore: 5-6), had 26% geen verandering in de Ishak-fibrosescore en 72% had cirroseregressie in week 240 met een verlaging van de Ishak-fibrosescore met ten minste 2 punten.
Tabel 7: Histologische respons (%) in week 240 vanaf baseline bij HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve gecompenseerde patiënten
a De populatie die werd gebruikt voor histologische analyse omvatte alleen patiënten voor wie leverbiopsiegegevens beschikbaar waren (ontbrekend = uitgesloten) in week 240. Respons na toevoeging van emtricitabine is uitgesloten (in totaal 17 proefpersonen in beide onderzoeken).
b Verbetering van de Knodell-necro-inflammatoire index met ten minste 2 punten zonder verslechtering van de Knodell-fibrose-index.
c 48 weken dubbelblind tenofovirdisoproxilfumaraat gevolgd door maximaal 192 weken open label.
d 48 weken dubbelblind adefovirdipivoxil gevolgd door maximaal 192 weken open-label tenofovirdisoproxilfumaraat.
Ervaring bij patiënten met gelijktijdige HIV-infectie en eerdere behandeling met lamivudine
In een 48 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) bij volwassen patiënten met gelijktijdige infectie met hiv-1 en chronische hepatitis B met eerdere behandeling met lamivudine (ACTG-onderzoek 5127), gemiddelde plasmaspiegels baseline HBV Het DNA bij patiënten gerandomiseerd naar de tenofovir-arm was 9,45 log kopieën/ml (n = 27). Behandeling met tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) ging gepaard met een gemiddelde verandering vanaf baseline in serum HBV-DNA van -5,74 log10 kopieën/ml (n = 18). Bovendien bleek 61% van de patiënten normale ALT-spiegels te hebben na 48 weken.
Ervaring bij patiënten met aanhoudende virale replicatie (onderzoek GS-US-174-0106)
De werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) of tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) plus 200 mg emtricitabine werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (onderzoek GS-US-174-0106) in HBeAg positieve en HBeAg-negatieve volwassen patiënten met aanhoudende viremie (HBV-DNA ≥ 1.000 kopieën/ml) tijdens behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil gedurende meer dan 24 weken Bij baseline werd 57% van de patiënten gerandomiseerd naar de fumaraatarm met tenofovirdisoproxilfumaraat versus 60% van de patiënten gerandomiseerd naar de arm met emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat was eerder behandeld met lamivudine In totaal resulteerde na 24 weken behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat bij 66% (35/53) van de patiënten HBV-DNA
Ervaring bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte na 48 weken (onderzoek GS-US-174-0108)
Onderzoek GS-US-174-0108 is een gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 45), emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 45) en entecavir (n = 22), bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte In de behandelarm met tenofovirdisoproxilfumaraat hadden de patiënten een gemiddelde CPT-score van 7,2, gemiddelde HBV-DNA-spiegels van 5,8 log kopieën/ml en gemiddelde plasmaspiegels ALT van 61 E/I bij baseline Tweeënveertig procent (19/45) van de patiënten was ten minste zes maanden eerder behandeld met lamivudine, 20% (9/45) was eerder behandeld met adefovirdipivoxil en 9 procent 45 patiënten (20%) had resistentiemutaties geassocieerd met lamivudine en/of adefovirdipivoxil bij aanvang De co-primaire veiligheidsdoelstellingen waren stopzetting als gevolg van een bijwerking en bevestigde verhoging van plasmacreatinine ≥ 0,5 mg/dl of de bevestigde waarde van serumfosfaat
Bij patiënten met een CPT-score ≤ 9, bereikte 74% (29/39) van de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat en 94% (33/35) van de groep met emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat HBV-DNA-spiegels
Over het algemeen zijn de gegevens van dit onderzoek te beperkt om harde conclusies te trekken over de vergelijking tussen emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat. versus tenofovirdisoproxilfumaraat (zie tabel 8 hieronder).
Tabel 8: Veiligheids- en werkzaamheidsparameters bij gedecompenseerde patiënten na 48 weken
in waarde P vergelijking van de tenofovir-bevattende combinatie-armen versus de entecavir-arm = 0,622,
b waarde P vergelijking van de tenofovir-bevattende combinatie-armen versus de entecavir-arm = 1.000.
Ervaring na 48 weken in onderzoek GS-US-174-0108
In de "op vergelijkingen gebaseerde analyse" proefpersonen die de behandeling niet afmaakten / die van behandeling veranderden = falen ", 50% (21/42) van de proefpersonen die tenofovirdisoproxilfumaraat kregen, 76% (28/37) van de proefpersonen die emtricitabine plus kregen tenofovirdisoproxilfumaraat en 52% (11/21) van de proefpersonen die entecavir kregen, bereikten HBV-DNA-waarden
Ervaring na 96 weken bij patiënten met lamivudine-resistente HBV (onderzoek GS-US-174-0121)
De werkzaamheid en veiligheid van tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat) werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie (GS-US-174-0121) bij HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve (n = 280) patiënten met een leverziekte. viremie (HBV-DNA ≥ 1.000 IE/ml) en genotypisch bewijs van resistentie tegen lamivudine (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Slechts vijf hadden adefovir-resistentie-geassocieerde mutaties bij baseline. Honderdeenenveertig en 139 volwassen proefpersonen werden gerandomiseerd naar respectievelijk de behandelarmen met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat. De demografie bij aanvang was vergelijkbaar tussen de twee behandelarmen: bij aanvang was 52,5% van de proefpersonen HBeAg-negatief, 47,5% was HBeAg-positief, het gemiddelde Het HBV-DNA-niveau was respectievelijk 6,5 log kopieën/ml en de gemiddelde ALT was 79 E/L.
Na 96 weken behandeling hadden 126 van de 141 (89%) proefpersonen gerandomiseerd naar tenofovirdisoproxilfumaraat HBV-DNA
Klinische resistentie
Vierhonderd zesentwintig HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 250) en HBeAg-positieve (GS-US-174-0103, n = 176) patiënten, aanvankelijk gerandomiseerd naar dubbelblinde behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat en vervolgens werden overgezet naar behandeling met open-label tenofovirdisoproxilfumaraat, werden geëvalueerd op genotypische veranderingen in HBV-polymerase vanaf baseline. Genotypische evaluaties uitgevoerd bij alle patiënten met HBV-DNA > 400 kopieën/ml bij 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) en 384 (n = 2) weken monotherapie met tenofovirdisoproxilfumaraat toonden aan dat ze geen mutaties ontwikkelden die verband hielden met met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat.
Tweehonderdvijftien HBeAg-negatieve (GS-US-174-0102, n = 125) en HBeAg-positieve (GS-US-174-0103, n = 90) patiënten aanvankelijk gerandomiseerd naar dubbelblinde behandeling met adefovirdipivoxil en vervolgens overgezet naar behandeling met open label tenofovirdisoproxilfumaraat werden geëvalueerd op genotypische veranderingen in HBV-polymerase vanaf baseline. Genotypische evaluaties uitgevoerd bij alle patiënten met HBV-DNA > 400 kopieën/ml bij 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) en 384 (n = 2) weken monotherapie met tenofovirdisoproxilfumaraat toonden aan dat er geen mutaties ontwikkelden die verband hielden met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat.
In onderzoek GS-US-174-0108 kregen 45 patiënten (waaronder 9 patiënten met lamivudine- en/of adefovirdipivoxil-resistente mutaties bij aanvang) tenofovirdisoproxilfumaraat gedurende maximaal 168 weken. Genotypische gegevens van baseline en behandeling HBV-paren isolaten waren beschikbaar voor 6/8 patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in week 48. Bij deze isolaten werden geen aminozuursubstituties geïdentificeerd die geassocieerd waren met resistentie tegen tenofovir. uitgevoerd voor 5 proefpersonen in de arm met tenofovirdisoproxilfumaraat na week 48. Er werden geen aminozuursubstituties gevonden die verband houden met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat.
In onderzoek GS-US-174-0121 namen 141 patiënten met lamivudineresistentie-geassocieerde substituties bij baseline tenofovirdisoproxilfumaraat gedurende maximaal 96 weken. Genotypische gegevens van baseline en behandeling HBV-paren isolaten waren beschikbaar voor 6 van de 9 patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml in de laatste periode van tenofovirdisoproxilfumaraat. Er zijn in deze isolaten geen aminozuursubstituties geïdentificeerd die geassocieerd zijn met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat.
In een pediatrisch onderzoek (GS-US-174-0115) kregen 52 patiënten (waaronder 6 patiënten met lamivudine-resistentiemutaties bij aanvang) tenofovirdisoproxilfumaraat gedurende maximaal 72 weken. Genotypische evaluaties werden uitgevoerd bij alle patiënten met HBV DNA > 400 kopieën/ml na 48 weken (n = 6) en 72 weken (n = 5). Er zijn in deze isolaten geen aminozuursubstituties geïdentificeerd die geassocieerd zijn met resistentie tegen tenofovirdisoproxilfumaraat.
Pediatrische populatie
hiv-1: In onderzoek GS-US-104-0321, 87 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met eerdere behandelingservaring, 12 jaar en geoptimaliseerd background regimen (OBR) gedurende 48 weken. Vanwege studiebeperkingen is geen voordeel aangetoond van tenofovirdisoproxilfumaraat ten opzichte van placebo op basis van plasma hiv-1 RNA-spiegels in week 24. Er wordt echter een voordeel verwacht voor de adolescente patiëntenpopulatie op basis van extrapolatie van gegevens voor volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie paragraaf 5.2).
Bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat of placebo, was de gemiddelde BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -1,004 en -0,809 en de gemiddelde totale BMD Z-score was respectievelijk -0,866 en -0,584 basaal. De gemiddelde veranderingen in week 48 (aan het einde van de dubbelblinde fase) waren -0,215 en -0,165 voor de BMD Z-score van de lumbale wervelkolom en -0,254 en -0,179 voor de totale BMD Z-score in de tenofovirgroepen. , respectievelijk. De gemiddelde toename van de BMD was lager in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat dan in de placebogroep. In week 48 ondervonden zes adolescenten in de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep en één adolescent in de placebogroep een significante afname van de BMD van de lumbale wervelkolom (gedefinieerd als een afname van >4%). Bij 28 patiënten die 96 weken met tenofovirdisoproxilfumaraat werden behandeld, daalden de BMD Z-scores met -0,341 voor de lumbale wervelkolom en -0,458 voor het hele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 voorbehandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot zidovudine gerandomiseerd om stavudine of zidovudine te vervangen door tenofovirdisoproxilfumaraat (n = 48) of om het oorspronkelijke regime (n = 49) gedurende 48 weken voort te zetten. In week 48 had 83% van de patiënten in de behandelingsgroep met tenofovirdisoproxilfumaraat en 92% van de patiënten in de stavudine- of zidovudinebehandelingsgroep hiv-1-RNA-concentraties.
Bij pediatrische patiënten zijn verlagingen van de BMD gemeld. Bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat of met stavudine of zidovudine, was de gemiddelde BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498, en de gemiddelde totale BMD Z-score was -0,471 en -0,386 bij aanvang. De gemiddelde veranderingen in week 48 (aan het einde van de gerandomiseerde fase) waren 0,032 en 0,087 voor de BMD Z-score van de lumbale wervelkolom en -0,184 en -0,027 voor de totale BMD Z-score in respectievelijk de tenofovirdisoproxilfumaraatgroepen en stavudine of zidovudine . De gemiddelde snelheid van bottoename in de lumbale wervelkolom in week 48 was vergelijkbaar in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat en in de groep met stavudine of zidovudine. De toename van het totale botweefsel was kleiner in de groep met tenofovirdisoproxilfumaraat dan in de groep met stavudine of zidovudine Eén proefpersoon die werd behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat en geen van de proefpersonen die met stavudine of zidovudine werden behandeld, had een significante (> 4%) afname van de BMD van de lumbale wervelkolom in week 48. Bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met tenofovirdisoproxilfumaraat werden behandeld, namen de BMD Z-scores af met -0,012 voor de lumbale wervelkolom en met -0,338 voor het hele lichaam. Ze zijn aangepast voor gewicht en lengte.
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 4 van de 89 pediatrische patiënten die waren blootgesteld aan tenofovirdisoproxilfumaraat met de behandeling vanwege bijwerkingen die overeenkomen met proximale niertubulopathie (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxilfumaraat: 104 weken).
Chronische hepatitis B: In onderzoek GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negatieve en HBeAg-positieve patiënten van 12 jaar en interferon (> 6 maanden voorafgaand aan screening) of enige andere anti-HBV orale nucleoside/nucleotide-therapie die geen tenofovirdisoproxilfumaraat bevat (> 16 weken voor screening). In week 72 had in totaal 88% (46/52) van de patiënten in de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep en 0% (0/54) van de patiënten in de placebogroep 1,5-voudige HBV-DNA-waarden vergeleken met "ULN) van de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep en 0% (0/32) van de patiënten in de placebogroep had HBV-DNA-waarden
Geen enkele patiënt voldeed aan het primaire veiligheidseindpunt van een reductie van 6% van de BMD van de lumbale wervelkolom Bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat of placebo, was de gemiddelde (SD) BMD Z-score van de lumbale wervelkolom respectievelijk -0,43 en -0,28 en de gemiddelde totale BMD Z-score was respectievelijk -0,20 en -0,26 bij baseline. Van baseline tot week 72 was -0,05 bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat en 0,07 bij patiënten die placebo kregen. De gemiddelde verandering in de totale BMD Z-score was -0,15 bij behandelde patiënten met tenofovirdisoproxilfumaraat en 0,06 bij patiënten die placebo kregen BMD Z-scores werden niet gecorrigeerd voor gewicht en lengte. De gemiddelde procentuele toename van de totale BMD en de lumbale wervelkolom vanaf baseline tot week 72 was respectievelijk 2,84% en 4,95% bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat. Deze gemiddelde procentuele toename van de totale BMD en de BMD van de lumbale wervelkolom was 2,53% en 3,19% lager, respectievelijk vergeleken met patiënten die placebo kregen Drie patiënten in de tenofovirdisoproxilfumaraatgroep en 2 patiënten in de placebogroep hadden een afname van > 4% van de BMD van de wervelkolom.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Viread in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met hiv en chronische hepatitis B (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Tenofovirdisoproxilfumaraat is een in water oplosbare ester-prodrug die snel wordt omgezet in vivo in tenofovir en formaldehyde.
In de cel wordt tenofovir omgezet in tenofovirmonofosfaat en het actieve bestanddeel, tenofovirdifosfaat.
Absorptie
Na orale toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat aan met HIV geïnfecteerde patiënten wordt deze verbinding snel geabsorbeerd en omgezet in tenofovir. Toediening van meerdere doses tenofovirdisoproxilfumaraat bij een maaltijd aan met hiv geïnfecteerde patiënten resulteerde in gemiddelde (% CV) tenofovir Cmax-, AUC- en Cmin-waarden van respectievelijk 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41). %) ng • uur / ml en 64,4 (39,4%) ng / ml. Maximale concentraties tenofovir werden waargenomen in serum binnen 1 uur na vasten en binnen 2 uur na inname met voedsel De orale biologische beschikbaarheid van tenofovir uit tenofovirdisoproxilfumaraat bij nuchtere patiënten was ongeveer 25% van tenofovirdisoproxilfumaraat met een vetrijke maaltijd nam oraal toe. biologische beschikbaarheid, resulterend in een verhoging van de AUC van tenofovir met ongeveer 40% en een Cmax van ongeveer 14%. Na de eerste toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat aan patiënten na het eten, varieerde de mediane serum-Cmax van 213 tot 375 ng/ml Toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met een lichte maaltijd veroorzaakte echter geen significante effecten op de farmacokinetiek van tenofovir.
Verdeling
Na intraveneuze toediening werd het steady-state volume van tenofovir geschat op ongeveer 800 ml/kg. Na orale toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat wordt tenofovir gedistribueerd naar de meeste weefsels, met verhoogde concentraties in de nieren, lever en darminhoud (preklinische onderzoeken). In het tenofovir-concentratiebereik van 0,01 tot 25 mcg/ml is de in vitro van tenofovirplasma of serumeiwit was respectievelijk minder dan 0,7 en 7,2%.
Biotransformatie
studies in vitro vastgesteld dat noch tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor CYP450-enzymen. Bovendien, bij concentraties die aanzienlijk hoger zijn (ongeveer 300 keer) dan de waargenomen in vivo, tenofovir remde niet in vitro geneesmiddelmetabolisme gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450-isovormen die betrokken zijn bij de biotransformatie van geneesmiddelen (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 of CYP1A1 / 2). Bij concentraties van 100 μmol/l had tenofovirdisoproxilfumaraat geen effect op CYP450-isovormen, behalve CYP1A1 / 2, waar een lichte (6%) maar statistisch significante afname van het metabolisme van het CYP1A1/substraat werd opgemerkt. Op basis van deze gegevens zijn klinisch significante interacties tussen tenofovirdisoproxilfumaraat en geneesmiddelen die via CYP450 worden gemetaboliseerd onwaarschijnlijk.
Eliminatie
Tenofovir wordt voornamelijk via de nieren geëlimineerd door zowel filtratie als een actief tubulair transportsysteem, waarbij ongeveer 70-80% van de dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden na intraveneuze toediening. De totale klaring werd geschat op ongeveer 230 ml/uur/kg (ongeveer 300 ml/min. De nierklaring werd geëvalueerd rond 160 ml/uur/kg (ongeveer 210 ml/min), een waarde hoger dan de glomerulaire filtratiesnelheid. Die actieve tubulaire secretie is een belangrijk element bij de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening , is de terminale halfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12-18 uur.
De onderzoeken identificeerden de route van actieve tubulaire secretie van tenofovir die proximale tubulaire cellen binnenkomt via menselijke organische aniontransporters 1 en 3 en in de urine stroomt via multiresistente eiwitten 4 (MRP 4).
Lineariteit / Niet-lineariteit
Over het dosisbereik van 75 tot 600 mg waren de farmacokinetische eigenschappen van tenofovir onafhankelijk van de dosis tenofovirdisoproxilfumaraat en herhaalde doses hadden geen invloed op hen.
Leeftijd
Farmacokinetische studies bij ouderen (ouder dan 65 jaar) zijn nog niet uitgevoerd.
Seks
De beperkte beschikbare gegevens over de farmacokinetiek van tenofovir bij vrouwen duiden niet op een belangrijk effect met betrekking tot het geslacht.
etniciteit
De farmacokinetiek bij verschillende etnische groepen is niet specifiek onderzocht.
Pediatrische populatie
hiv-1: De steady-state farmacokinetiek van tenofovir werd geanalyseerd bij 8 adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot
Tabel 9: Gemiddelde (± SD) farmacokinetische parameters van tenofovir in relatie tot leeftijdsgroep bij pediatrische patiënten
Chronische hepatitis B: Steady-state blootstelling aan tenofovir bereikt bij adolescente patiënten (van 12 tot
Er zijn nog geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetische parameters van tenofovir werden bepaald na toediening van een enkele dosis tenofovirdisoproxil 245 mg aan 40 niet met hiv en HBV geïnfecteerde volwassen patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornis gedefinieerd door creatinineklaring (CrCl) bij volwassenen (normale nierfunctie wanneer CrCl> 80 ml / min; gemiddeld met CrCl = 50-79 ml / min; matig met CrCl = 30-49 ml / min en ernstig met CrCl = 10-29 ml / min). Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie nam de gemiddelde concentratie (% CV) toe van 2.185 (12%) ng • uur / ml bij proefpersonen met CrCl> 80 ml / min tot 3.064 (30%) ng • uur / ml, 6.009 ( 42%) ng • u/ml en 15.985 (45%) ng • u/ml respectievelijk bij patiënten met een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis.
Farmacokinetische modellen die zijn opgesteld op basis van farmacokinetische gegevens van een enkelvoudige dosis bij niet-HIV- en HBV-geïnfecteerde volwassen proefpersonen met verschillende niveaus van nierinsufficiëntie, werden gebruikt om dosisaanbevelingen en doseringsbereiken te maken voor volwassen proefpersonen met verschillende niveaus van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Voor volwassen patiënten met een berekende creatinineklaring (CrCl) van 30-49 ml/min, 20-29 ml/min of 10-19 ml/min worden doses van respectievelijk 132 mg, 65 mg en 33 aanbevolen. disoproxil (als fumaraat) granulaat eenmaal daags. Hoewel niet wordt verwacht dat deze doses het farmacokinetische profiel van tenofovir nauwkeurig weergeven bij patiënten met een normale nierfunctie die worden behandeld met tenofovirdisoproxil (als fumaraat) 245 mg filmomhulde tabletten, wordt aangenomen dat ze de beste baten/risicoverhouding vertegenwoordigen voor patiënten met een verminderde werking. nier.
Bij personen met nierinsufficiëntie in het eindstadium (eindstadium nierziekte, ESRD) (CrCl
De farmacokinetiek van tenofovir bij niet-hemodialysepatiënten met creatinineklaring peritoneale dialyse of andere vormen van dialyse is niet onderzocht.
De farmacokinetiek van tenofovir bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar om een doseringsaanbeveling te doen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Een enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil werd toegediend aan niet-hiv- en HBV-geïnfecteerde volwassen patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-Turcotte (CPT) classificatie. De farmacokinetiek van tenofovir was niet wezenlijk veranderd bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis, wat erop wijst dat er bij deze proefpersonen geen dosisaanpassing nodig is. Het gemiddelde (% CV) van de Cmax en AUC0-? van tenofovir was 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng • uur/ml bij de vergelijkbare normale proefpersonen, respectievelijk 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43, 5%) ng • uur / bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng • uur/ml bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis.
Bij mensen, in niet-prolifererende mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van perifeer bloed, bleek de halfwaardetijd van tenofovirdifosfaat ongeveer 50 uur te zijn, terwijl de halfwaardetijd van door fytohemagglutinine gestimuleerde PBMC's ongeveer 10 uur was.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische studies van veiligheidsfarmacologie brengen geen speciaal risico voor mensen aan het licht De resultaten van toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering die zijn uitgevoerd bij ratten, honden en apen bij niveaus die vergelijkbaar zijn met of hoger zijn dan die van klinische blootstelling en met mogelijke klinische relevantie, omvatten nier- en bottoxiciteit en verlaagde serumconcentraties van fosfaat. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (bij apen) en verminderde botmineraaldichtheid (BMD) (bij ratten en honden). Bij ratten en jonge volwassen honden trad bottoxiciteit op bij blootstellingen ≥ 5 maal de blootstelling van pediatrische of volwassen patiënten; bij geïnfecteerde jonge apen trad bottoxiciteit op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de blootstelling van de patiënt). Resultaten van onderzoeken bij ratten en apen wijzen op een stofgerelateerde verlaging van de intestinale fosfaatabsorptie, met mogelijke secundaire verlaging van de BMD.
Genotoxiciteitsonderzoeken gaven positieve testresultaten in vitro op muislymfoom twijfelachtige resultaten in een van de stammen die werden gebruikt in de Ames-test en zwak positieve resultaten in een USD-test in primaire hepatocyten van ratten. Het was echter negatief bij de inductie van mutaties in een micronucleus-test van het beenmerg bij muizen. in vivo.
leverfunctiestoornis
Intracellulaire farmacokinetiek
Orale carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen lieten een lage incidentie van duodenumtumoren zien bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsstudies uitgevoerd bij ratten en konijnen lieten geen effecten zien op paring, vruchtbaarheid, zwangerschap of foetale parameters. In peri- en postnatale toxiciteitsonderzoeken verminderde tenofovirdisoproxilfumaraat echter de levensvatbaarheid en het gewicht van de jongen bij toxische doses voor de moeder.
De werkzame stof tenofovirdisoproxilfumaraat en de belangrijkste omzettingsproducten ervan blijven in het milieu aanwezig.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Ethylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Siliciumdioxide (E551)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met 60 g granulaat en een maatbeker.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 5 februari 2002
Datum van de meest recente verlenging: 14 december 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
05/2015
11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE
12.0 VOOR RADIO DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER EXEMPOIRE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE
