Actieve ingrediënten: Sildenafil
Sildenafil Teva, filmomhulde tabletten
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
SILDENAFIL TEVA TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Sildenafil Teva 25 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sildenafilcitraat, overeenkomend met 25 mg sildenafil.
Sildenafil Teva 50 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sildenafilcitraat, overeenkomend met 50 mg sildenafil.
Sildenafil Teva 100 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sildenafilcitraat, overeenkomend met 100 mg sildenafil.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Sildenafil Teva 25 mg filmomhulde tabletten
Witte, ovale filmomhulde tabletten met de inscriptie "S 25" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
Sildenafil Teva 50 mg filmomhulde tabletten
Witte, ovale filmomhulde tabletten met de inscriptie "S 50" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
Sildenafil Teva 100 mg filmomhulde tabletten
Witte, ovale filmomhulde tabletten met de inscriptie "S 100" aan de ene kant en glad aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Sildenafil Teva is geïndiceerd bij volwassen mannen met erectiestoornissen, dit is het onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden die geschikt is voor bevredigende seksuele activiteit.
Seksuele stimulatie is vereist om Sildenafil Teva effectief te laten zijn.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Gebruik bij volwassenen:
De aanbevolen dosis is 50 mg naar behoefte, ongeveer een uur vóór seksuele activiteit ingenomen.
Op basis van de werkzaamheid en verdraagbaarheid kan de dosis worden verhoogd tot 100 mg of verlaagd tot 25 mg. De maximale aanbevolen dosis is 100 mg. Het product mag niet vaker dan eenmaal per dag worden toegediend. Als Sildenafil Teva samen met maaltijden wordt ingenomen, het begin van de werking kan vertraagd zijn in vergelijking met inname in nuchtere toestand (zie rubriek 5.2).
Speciale populaties
Bejaarden:
Dosisaanpassingen zijn niet nodig bij oudere patiënten (≥ 65 jaar oud).
Nierfunctiestoornis:
De doseringsaanbevelingen beschreven onder "Gebruik bij volwassenen" zijn ook van toepassing op patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min).
Aangezien de klaring van sildenafil verminderd is bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring)
leverfunctiestoornis:
Aangezien de klaring van sildenafil verminderd is bij patiënten met een leverfunctiestoornis (bijv. cirrose), moet een dosis van 25 mg worden overwogen. Op basis van de werkzaamheid en verdraagbaarheid kan de dosis indien nodig geleidelijk worden verhoogd tot 50 mg en tot 100 mg.
Pediatrische populatie:
Sildenafil Teva is niet geïndiceerd voor mensen jonger dan 18 jaar.
Gebruik bij patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken
Met uitzondering van ritonavir, waarvoor gelijktijdige toediening met sildenafil niet wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4), moet een startdosis van 25 mg worden overwogen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met CYP3A4-remmers (zie rubriek 4.5).
Om de ontwikkeling van orthostatische hypotensie bij patiënten die alfablokkers krijgen tot een minimum te beperken, moeten patiënten, alvorens de behandeling met sildenafil te starten, worden gestabiliseerd op behandeling met alfablokkers. Daarnaast moet worden overwogen om een behandeling met sildenafil in een dosis van 25 mg te starten (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
In overeenstemming met de vastgestelde effecten op de stikstofmonoxide/cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) route (zie rubriek 5.1), bleek sildenafil de hypotensieve effecten van nitraten te versterken en daarom werd gelijktijdige toediening met stikstofmonoxidedonoren (zoals amylnitriet) of met nitraten in welke vorm dan ook zijn gecontra-indiceerd.
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met stimulerende middelen voor guanylaatcyclase, zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat dit kan leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
Producten die zijn geïndiceerd voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder sildenafil, mogen niet worden gebruikt bij personen voor wie seksuele activiteit niet wordt aanbevolen (bijv. patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals onstabiele angina of ernstig hartfalen).
Sildenafil Teva is gecontra-indiceerd bij patiënten die het gezichtsvermogen in één oog hebben verloren als gevolg van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (NAION), ongeacht of deze gebeurtenis verband hield met eerder gebruik van een fosfodiësteraseremmer type 5 (PDE5) (zie rubriek 4.4). ).
De veiligheid van het gebruik van sildenafil is niet onderzocht bij de volgende subgroepen van patiënten en daarom is het gebruik van het product bij deze patiënten gecontra-indiceerd: ernstige leverfunctiestoornis, hypotensie (bloeddrukberoerte of myocardinfarct en bekende erfelijke degeneratieve aandoeningen van het netvlies, zoals retinitis pigmentosa (een minderheid van deze patiënten heeft genetische pathologieën van retinale fosfodiësterasen).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Alvorens medicamenteuze behandeling te overwegen, moet een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek worden gedaan om erectiestoornissen te diagnosticeren en de onderliggende oorzaken van de aandoening te bepalen.
Cardiovasculaire risicofactoren
Omdat er een percentage hartrisico is verbonden aan seksuele activiteit, dienen artsen de cardiovasculaire toestand van patiënten te beoordelen alvorens een behandeling voor erectiestoornissen te starten Sildenafil heeft vaatverwijdende eigenschappen die resulteren in lichte en voorbijgaande verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 5.1 Alvorens sildenafil voor te schrijven). , moeten artsen zorgvuldig overwegen of deze vaatverwijdende effecten nadelige gevolgen kunnen hebben bij patiënten met bepaalde onderliggende aandoeningen, vooral in verband met seksuele activiteit. Patiënten die het meest gevoelig zijn voor vaatverwijdende effecten zijn onder meer patiënten met een geblokkeerde systolische output (bijv. aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie) of patiënten met multipele systeematrofie, een zeldzaam syndroom dat zich manifesteert in de vorm van een ernstig gestoorde autonome bloeddrukcontrole.
Sildenafil Teva versterkt het hypotensieve effect van nitraten (zie rubriek 4.3).
Ernstige cardiovasculaire voorvallen, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, plotselinge hartdood, ventriculaire aritmieën, cerebrovasculaire bloeding, transient ischemic attack, hypertensie en hypotensie zijn gemeld tijdens de marketingperiode van het product, in tijdelijke associatie met het gebruik van sildenafil. maar niet alle van deze patiënten hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren. Er is gemeld dat veel voorvallen tijdens of kort na geslachtsgemeenschap optraden en sommige kort na de inname van sildenafil bij afwezigheid van seksuele activiteit. Het is mogelijk om te bepalen of deze voorvallen direct verband houden met verband houden met deze of andere factoren.
Priapisme
Producten die zijn geïndiceerd voor de behandeling van erectiestoornissen, waaronder sildenafil, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met anatomische vervormingen van de penis (bijv. bloedarmoede, multipel myeloom of leukemie).
Langdurige erecties en priapisme zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met sildenafil.Als een erectie langer dan 4 uur aanhoudt, moet de patiënt onmiddellijk medische hulp inroepen.Als priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan weefselbeschadiging optreden.penis en permanent verlies van erectiele functie.
Gelijktijdig gebruik met andere PDE5-remmers of andere behandelingen voor erectiestoornissen
De veiligheid en werkzaamheid van het combineren van sildenafil met andere PDE5-remmers, andere sildenafil-bevattende behandelingen voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH) of andere behandelingen voor erectiestoornissen zijn niet onderzocht.Daarom wordt het gebruik van deze associaties afgeraden.
Effecten op het zicht
Gevallen van gezichtsstoornissen zijn spontaan gemeld, in verband met het gebruik van sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8) Gevallen van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie, een zeldzame ziekte, zijn spontaan gemeld en in een observationeel onderzoek bij combinatie met het gebruik van sildenafil en andere PDE5-remmers (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten erop worden gewezen dat ze in het geval van een plotselinge visuele afwijking moeten stoppen met het gebruik van Sildenafil Teva en onmiddellijk een arts moeten raadplegen (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik met ritonavir
Gelijktijdige toediening van sildenafil en ritonavir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met alfablokkers
Voorzichtigheid is geboden wanneer sildenafil wordt toegediend aan patiënten die alfablokkers krijgen, aangezien gelijktijdige toediening bij sommige gevoelige personen symptomatische hypotensie kan veroorzaken (zie rubriek 4.5). Dit is het meest waarschijnlijk binnen 4 uur na inname van sildenafil. Voordat de behandeling met sildenafil wordt gestart, moeten patiënten hemodynamisch gestabiliseerd zijn met behandeling met een alfablokkerbase om de ontwikkeling van orthostatische hypotensie te minimaliseren. overwogen (zie rubriek 4.2). Bovendien moeten artsen patiënten adviseren wat ze moeten doen bij symptomen van orthostatische hypotensie.
Effect op bloedingen
Studies met menselijke bloedplaatjes geven aan dat sildenafil het antibloedplaatjeseffect van natriumnitroprusside versterkt in vitro. Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid van toediening van sildenafil bij patiënten met bloedingsstoornissen of met actieve maagzweren. Daarom mag sildenafil alleen aan deze patiënten worden toegediend na een "zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen".
Vrouwen
Sildenafil Teva is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op sildenafil
In vitro-onderzoeken:
Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen 3A4 (hoofdroute) en 2C9 (secundaire route). Daarom kunnen remmers van deze iso-enzymen de klaring van sildenafil verminderen en kunnen inductoren van deze iso-enzymen de klaring van sildenafil verhogen.
In vivo-onderzoeken:
Farmacokinetische analyse uitgevoerd in klinische onderzoeken wijst op een vermindering van de klaring van sildenafil bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, erytromycine, cimetidine). een startdosis van 25 mg moet worden overwogen.
Wanneer ritonavir, een HIV-proteaseremmer en zeer specifieke cytochroom P450-remmer, gelijktijdig werd toegediend met sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis), bij steady state (500 mg tweemaal daags) een stijging van 300% (4-voudige) sildenafil Cmax en een 1000% (11-voudige) verhoging van de plasma-AUC van sildenafil. Na 24 uur waren de plasmaspiegels van sildenafil nog steeds ongeveer 200 ng/ml, vergeleken met ongeveer 5 ng/ml gedetecteerd wanneer alleen sildenafil werd toegediend. Deze bevinding komt overeen met de duidelijke effecten van ritonavir op een breed scala van cytochroom P450-substraten Sildenafil veranderde de farmacokinetiek van ritonavir niet Op basis van deze farmacokinetische bevindingen wordt gelijktijdige toediening van sildenafil en ritonavir niet aanbevolen (zie rubriek 4.4), en in ieder geval de maximale dosis van ritonavir. sildenafil mag niet meer bedragen dan 25 mg gedurende 48 uur.
Wanneer saquinavir, een hiv-proteaseremmer en CYP3A4-remmer, gelijktijdig werd toegediend met sildenafil (eenmalige dosis van 100 mg), werd een toename van 140% in Cmax waargenomen bij steady-state (1200 mg driemaal daags) van sildenafil en een toename van 210% in de AUC van sildenafil Sildenafil veranderde de farmacokinetiek van saquinavir niet (zie rubriek 4.2) Van sterkere CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol en itraconazol, wordt verwacht dat ze grotere effecten hebben.
Wanneer een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil gelijktijdig werd toegediend met de matige CYP3A4-remmer erytromycine, was er bij steady-state (500 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen) een toename van 182% van de systemische blootstelling aan sildenafil (AUC). Bij gezonde mannelijke vrijwilligers was er geen effect van azitromycine (500 mg/dag gedurende 3 dagen) op de AUC, Cmax, tmax, eliminatieconstante of halfwaardetijd van sildenafil of zijn belangrijkste circulerende metaboliet Gelijktijdige toediening van cimetidine (800 mg) , cytochroom P450-remmer en niet-specifieke CYP3A4-remmer, en sildenafil (50 mg) bij gezonde vrijwilligers, veroorzaakten een stijging van 56% van de plasmaconcentraties van sildenafil.
Grapefruitsap is een zwakke remmer van CYP3A4 van het metabolisme van de darmwand en kan daarom leiden tot een bescheiden verhoging van de plasmaspiegels van sildenafil.
Toediening van een enkelvoudige dosis antacidum (magnesiumhydroxide/aluminiumhydroxide) veranderde de biologische beschikbaarheid van sildenafil niet.
Hoewel er geen specifieke interactiestudies zijn uitgevoerd met alle geneesmiddelen, liet de farmacokinetische populatieanalyse geen effecten zien op de farmacokinetiek van sildenafil na gelijktijdige behandeling met CYP2C9-remmers (bijv. tolbutamide, warfarine, fenytoïne), CYP2D6-remmers (bijv. selectieve serotonineheropnameremmers, tricyclische antidepressiva), thiazide en soortgelijke diuretica, lisdiuretica en kaliumsparende diuretica, angiotensineconverterende enzymremmers, calciumkanaalblokkers, bèta-adrenerge receptorantagonisten of inductoren van het CYP450-metabolisme (bijv. rifampicine en barbituraten). In een onderzoek bij gezonde mannelijke vrijwilligers, gelijktijdige toediening van de endotheline-antagonist bosentan (een inductor van CYP3A4 [matig], CYP2C9 en mogelijk CYP2C19) in steady-state (125 mg tweemaal daags) en sildenafil steady-state (80 mg driemaal daags) leidde tot een afname van respectievelijk 62,6% en 55,4% van de AUC en Cmax van sildenafil.Daarom kan gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, grotere verlagingen van de plasmaconcentraties van sildenafil veroorzaken.
Nicorandil is een hybride die werkt als een nitraat en als een medicijn dat kaliumkanalen activeert. Als nitraat kan het ernstige interacties veroorzaken wanneer het samen met sildenafil wordt gegeven.
Effecten van sildenafil op andere geneesmiddelen
In vitro-onderzoeken :
Sildenafil is een zwakke remmer van de cytochroom P450 iso-enzymen: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 (IC50> 150 M). Aangezien piekplasmaconcentraties van ongeveer 1 M worden bereikt bij de aanbevolen doses, is het onwaarschijnlijk dat Sildenafil Teva de klaring van substraten van deze iso-enzymen zal veranderen.
Er zijn geen gegevens over interacties tussen sildenafil en niet-specifieke fosfodiësteraseremmers, zoals theofylline of dipyridamol.
In vivo-onderzoeken :
In overeenstemming met de vastgestelde effecten op de stikstofmonoxide/cGMP-route (zie rubriek 5.1), is aangetoond dat sildenafil de hypotensieve effecten van nitraten versterkt en daarom is gelijktijdige toediening met stikstofmonoxidedonoren of nitraten in welke vorm dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Riociguat: Preklinische studies hebben een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aangetoond wanneer PDE5-remmers werden gecombineerd met riociguat. Klinische studies hebben aangetoond dat riociguat het hypotensieve effect van PDE5-remmers versterkt Er was geen bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie in de onderzochte populatie Gelijktijdig gebruik van riociguat met PDE5-remmers, waaronder sildenafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van sildenafil bij patiënten die alfablokkertherapie ondergaan, kan bij sommige gevoelige personen symptomatische hypotensie veroorzaken. Dit treedt het meest waarschijnlijk op binnen 4 uur na inname van sildenafil (zie rubrieken 4.2 en 4.4.) In drie directe interactiestudies werden de alfablokker doxazosine (4 mg en 8 mg) en sildenafil (25 mg, 50 mg of 100 mg) werden gelijktijdig toegediend aan patiënten met goedaardige prostaathypertrofie (BPH) die gestabiliseerd waren op op doxazosine gebaseerde therapie.
In deze populatieonderzoeken werden gemiddelde extra verlagingen van de bloeddruk in liggende houding van respectievelijk 7/7 mmHg, 9/5 mmHg en 8/4 mmHg en gemiddelde extra verlagingen van de bloeddruk in staande houding van respectievelijk 6/6 mmHg waargenomen. mmHg en 4/5 mmHg. Gevallen van patiënten die symptomatische orthostatische hypotensie meldden, zijn zelden gemeld bij gelijktijdige toediening van sildenafil en doxazosine bij patiënten die stabiel waren op doxazosinetherapie. Deze gevallen omvatten duizeligheid en verwardheid, maar geen syncope.
Er werden geen significante interacties waargenomen wanneer sildenafil (50 mg) gelijktijdig werd toegediend met tolbutamide (250 mg) of warfarine (40 mg), die beide worden gemetaboliseerd door CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) versterkte de door acetylsalicylzuur (150 mg) veroorzaakte verlenging van de bloedingstijd niet.
Sildenafil (50 mg) versterkte de hypotensieve effecten van alcohol niet bij gezonde vrijwilligers met een maximaal alcoholgehalte in het bloed van gemiddeld 80 mg/dl.
Analyse van gegevens voor de volgende klassen van antihypertensiva bracht geen verschil aan het licht in het verdraagbaarheidsprofiel tussen patiënten die sildenafil gebruikten en degenen die werden behandeld met placebo: diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten, antihypertensiva (vasodilatatoren en centraal werkend), neuroadrenerge blokkers, calciumkanaalblokkers en alfa-adrenoceptorblokkers. In een specifiek interactieonderzoek, waarbij sildenafil (100 mg) gelijktijdig werd toegediend met amlodipine bij hypertensieve patiënten, was de extra verlaging van de systolische bloeddruk in rugligging 8 mmHg De overeenkomstige extra daling van de diastolische bloeddruk in rugligging was 7 mmHg. extra bloeddrukdalingen waren vergelijkbaar met die waargenomen bij toediening van alleen sildenafil aan gezonde vrijwilligers (zie rubriek 5.1).
Sildenafil (100 mg) veranderde de steady-state farmacokinetiek van de hiv-proteaseremmers, saquinavir en ritonavir, die beide substraten van CYP3A4 zijn, niet.
Bij gezonde mannelijke vrijwilligers veroorzaakte steady-state sildenafil (80 mg driemaal daags) een stijging van 49% van de bosentan AUC en een stijging van 42% van de bosentan Cmax (125 mg tweemaal daags).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Sildenafil Teva bij vrouwen is niet geïndiceerd.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding.
Er werden geen relevante bijwerkingen gevonden in reproductiestudies bij ratten en konijnen na orale toediening van sildenafil.
Er werd geen effect op de beweeglijkheid of morfologie van het sperma waargenomen na toediening van enkelvoudige orale doses van 100 mg sildenafil aan gezonde vrijwilligers (zie rubriek 5.1).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Aangezien duizeligheid en gestoord zicht zijn gemeld in klinische onderzoeken met sildenafil, moeten patiënten weten hoe ze op Sildenafil Teva reageren voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van sildenafil is gebaseerd op 9.570 patiënten in 74 dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken. De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die sildenafil kregen in klinische onderzoeken waren hoofdpijn, blozen, dyspepsie, verstopte neus, duizeligheid, misselijkheid, visusstoornissen, cyanopsie en wazig zien.
Bijwerkingen uit postmarketingsurveillance zijn verzameld over een geschatte periode van > 10 jaar. Aangezien niet alle bijwerkingen aan de vergunninghouder worden gemeld en in de geneesmiddelenbewakingsdatabase zijn opgenomen, kunnen de frequenties van deze bijwerkingen niet betrouwbaar worden vastgesteld.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De onderstaande tabel geeft een overzicht van alle klinisch belangrijke bijwerkingen die voorkwamen in klinische onderzoeken met een incidentie die hoger was dan die van placebo en is onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
afnemend.
Tabel 1: Klinisch belangrijke bijwerkingen gemeld bij een "incidentie hoger dan placebo" in gecontroleerde klinische onderzoeken en klinisch belangrijke bijwerkingen gemeld tijdens postmarketingsurveillance.
* Alleen gemeld tijdens postmarketingsurveillance.
** Verstoringen van het kleurenzien: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie en xantopsie
*** Traanstoornissen: droge ogen, traanstoornissen en verhoogde traanproductie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Italiaanse Geneesmiddelenbureau : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosering
In onderzoeken met vrijwilligers met enkelvoudige doses tot 800 mg waren de bijwerkingen vergelijkbaar met die bij lagere doses, maar de incidentie en ernst van de voorvallen waren verhoogd. Toediening van doses van 200 mg leidde niet tot een verhoogde werkzaamheid, maar de incidentie van bijwerkingen (hoofdpijn, blozen, duizeligheid, dyspepsie, verstopte neus, visusstoornissen) was verhoogd.
In het geval van een overdosis dienen de noodzakelijke ondersteunende standaardmaatregelen te worden genomen.
Hemodialyse versnelt de renale klaring niet omdat sildenafil sterk eiwitgebonden is
plasma en wordt niet uitgescheiden in de urine.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: urologische middelen; geneesmiddelen die worden gebruikt voor erectiestoornissen. ATC-code G04B E03
Werkingsmechanisme
Sildenafil is een orale therapie voor erectiestoornissen. Onder normale omstandigheden, d.w.z. in aanwezigheid van seksuele stimulatie, herstelt sildenafil de verminderde erectiele functie door de bloedtoevoer naar de penis te vergroten.
Het fysiologische mechanisme dat verantwoordelijk is voor de erectie van de penis omvat de afgifte van stikstofmonoxide (NO) in het corpus cavernosum tijdens seksuele stimulatie. Het stikstofmonoxide activeert op zijn beurt het enzym guanylcyclase dat een verhoging van de guanosinespiegels veroorzaakt. cyclisch monofosfaat (cGMP), waardoor een gladde spierontspanning in het corpus cavernosum en zo het bloed laten stromen.
Sildenafil is een krachtige selectieve remmer van cGMP-specifieke type 5 fosfodiësterase (PDE5) in het corpus cavernosum, waar PDE5 verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP.Sildenafil werkt perifeer op erecties. Sildenafil heeft geen direct ontspannend effect op het corpus cavernosum geïsoleerd van mensen, maar het verhoogt effectief het ontspannende effect van stikstofmonoxide (NO) op dit weefsel. Wanneer de NO / cGMP-route wordt geactiveerd, zoals bij seksuele stimulatie, remt van PDE5 door sildenafil veroorzaakt een verhoging van de cGMP-spiegels in het corpus cavernosum. Daarom is seksuele stimulatie vereist voor sildenafil om de verwachte gunstige farmacologische effecten te produceren.
Farmacodynamische effecten
studies in vitro hebben aangetoond dat sildenafil een selectiviteit heeft voor PDE5, dat betrokken is bij het erectieproces. Het effect is groter voor PDE5 dan voor andere fosfodiësterasen. Het heeft een 10 keer hogere selectiviteit voor PDE6, dat betrokken is bij fototransductie van het netvlies. Bij maximaal aanbevolen doses heeft het 80 keer de selectiviteit voor PDE1 en meer dan 700 keer voor PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11. Vooral de selectiviteit van sildenafil voor PDE5 is 4.000 keer groter dan die voor PDE3, het specifieke cAMP-fosfodiësterase-iso-enzym dat betrokken is bij de controle van de contractiliteit van het hart.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Er zijn twee klinische onderzoeken uitgevoerd om specifiek het tijdsinterval na inname van het geneesmiddel te evalueren waarin sildenafil een erectie kan veroorzaken als reactie op seksuele stimulatie.In een onderzoek uitgevoerd met penisplethysmografie (RigiScan) bij patiënten met een lege maag, was de gemiddelde tijd tot het ontstaan met sildenafil behandelde proefpersonen die erecties hadden met 60% stijfheid (voldoende voor geslachtsgemeenschap) was 25 minuten (bereik 12-37 minuten).In een ander onderzoek met RigiScan, nog steeds 4-5 uur na toediening, veroorzaakte sildenafil een erectie als reactie op seksuele stimulatie .
Sildenafil veroorzaakt lichte en voorbijgaande verlagingen van de bloeddruk die zich in de meeste gevallen niet vertalen in klinische effecten. Het gemiddelde van de maximale verlagingen van de systolische bloeddruk in rugligging na orale toediening van 100 mg sildenafil was 8,4 mmHg. De overeenkomstige verandering in liggende diastolische bloeddruk was 5,5 mmHg. Deze verlagingen van de bloeddruk maken deel uit van de vaatverwijdende effecten van sildenafil, mogelijk als gevolg van de verhoogde cGMP-spiegels in gladde vasculaire spieren. Toediening van enkelvoudige orale doses sildenafil tot 100 mg aan gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevante effecten op het ECG.
In een onderzoek naar de hemodynamische effecten van een enkelvoudige orale dosis sildenafil van 100 mg bij 14 patiënten met ernstige coronaire hartziekte (CAD) (stenose van ten minste één "coronaire arterie> 70%), gemiddelde systolische en diastolische bloeddrukwaarden in rust nam respectievelijk 7% en 6% af ten opzichte van baseline De gemiddelde systolische longdruk nam af met 9% Sildenafil veranderde het hartminuutvolume niet en belemmerde de bloedcirculatie door de stenotische kransslagaders niet.
Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie evalueerde 144 patiënten met erectiestoornissen en chronische stabiele angina die inspanningstests ondergingen en die regelmatig anti-angineuze medicatie namen (behalve nitraten). De resultaten lieten geen klinisch relevante verschillen zien tussen sildenafil en placebo in de tijd die nodig was om angina te beperken.
Bij sommige proefpersonen werden met behulp van de Farnsworth-Munsell 100 HUE-test één uur na toediening van een dosis van 100 mg lichte en voorbijgaande veranderingen in de kleurwaarneming (blauw/groen) gedetecteerd, zonder duidelijke effecten. 2 uur na administratie. Aangenomen wordt dat het mechanisme dat aan deze verandering in kleurperceptie ten grondslag ligt, verband houdt met de remming van PDE6, dat betrokken is bij de cascade-fototransductie in het netvlies. Sildenafil verandert de gezichtsscherpte of kleurzin niet In een placebogecontroleerd onderzoek bij een klein aantal patiënten (n = 9) met gedocumenteerde vroege leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, toonde het gebruik van sildenafil (eenmalige dosis van 100 mg) geen klinisch significante veranderingen in zichttesten (gezichtsscherpte, Amsler-dradenkruis, het vermogen om kleuren waar te nemen met simulatie van verkeerslichten, Humprey-perimetrie en fotostress).
Er werd geen effect op de beweeglijkheid of morfologie van het sperma waargenomen na toediening van enkelvoudige orale doses van 100 mg sildenafil aan gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.6).
Meer informatie over klinische proeven
In klinische onderzoeken werd sildenafil toegediend aan meer dan 8.000 patiënten in de leeftijd van 19 tot 87 jaar. De volgende patiëntengroepen werden geïncludeerd: ouderen (19,9%), patiënten met hypertensie (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), ischemische hartziekte (5,8%), hyperlipidemie (19,8%), dwarslaesie (0,6%), depressie (5,2%), transurethrale resectie van de prostaat (3,7%), radicale prostatectomie (3,3%). De volgende patiëntengroepen waren niet significant vertegenwoordigd of werden uitgesloten van klinische onderzoeken: patiënten die bekkenchirurgie ondergingen, patiënten die radiotherapie ondergingen, patiënten met ernstige nier- of leverinsufficiëntie en patiënten met specifieke cardiovasculaire aandoeningen (zie rubriek 4.3).
In de klinische onderzoeken met vaste dosis was het percentage patiënten dat verbetering rapporteerde 62% (25 mg), 74% (50 mg) en 82% (100 mg), vergeleken met 25% gemeld bij placebo. In gecontroleerde klinische onderzoeken was het percentage stopzettingen vanwege sildenafil laag en vergelijkbaar met het percentage dat werd gerapporteerd met placebo.
In alle klinische onderzoeken was het percentage patiënten dat verbetering meldde tijdens de behandeling met sildenafil als volgt: psychogene erectiestoornissen (84%), gemengde erectiestoornissen (77%), organische erectiestoornissen (68%), ouderen (67%), diabetes mellitus (59%), ischemische hartziekte (69%), hypertensie (68%), TURP (61%), radicale prostatectomie (43%), ruggenmergletsel (83%), depressie (75%). De veiligheid en werkzaamheid van sildenafil werden gehandhaafd in langetermijnstudies.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek naar de behandeling van erectiestoornissen met Sildenafil Teva bij alle subgroepen van pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Sildenafil wordt snel geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 30 tot 120 minuten (gemiddeld 60 minuten) na orale toediening in nuchtere toestand. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 41% (bereik 25-63%). Na orale toediening van sildenafil, wanneer het geneesmiddel wordt gebruikt in het aanbevolen dosisbereik (25-100 mg), nemen de AUC en Cmax evenredig toe met de dosis.
Wanneer sildenafil bij de maaltijd wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid verminderd met een gemiddelde vertraging van de tmax van 60 minuten en een gemiddelde verlaging van de Cmax van 29%.
Verdeling
Het gemiddelde distributievolume van sildenafil (Vd) bij steady-state, d.w.z. distributie in weefsels, is 105 l. Na het gebruik van een enkelvoudige orale dosis van 100 mg is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van sildenafil ongeveer 440 ng/ml (CV 40%).Aangezien sildenafil (en zijn belangrijkste circulerende metaboliet N-desmethyl) aan 96% van de plasma-eiwitten wordt gebonden, dit resulteert in een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij sildenafil van 18 ng/ml (38 nM). Eiwitbinding is onafhankelijk van de totale geneesmiddelconcentraties.
Bij gezonde vrijwilligers die sildenafil (100 mg enkelvoudige dosis) kregen, werd minder dan 0,0002% (gemiddeld 188 ng) van de toegediende dosis gedetecteerd in het ejaculaat dat 90 minuten na toediening werd verkregen.
Biotransformatie
Sildenafil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hepatische microsomale iso-enzymen CYP3A4 (hoofdroute) en CYP2C9 (secundaire route). De belangrijkste metaboliet is afgeleid van de N-demethylering van sildenafil. Deze metaboliet heeft een selectiviteitsprofiel voor fosfodiësterase dat vergelijkbaar is met dat van sildenafil en een potentie in vitro voor PDE5 gelijk aan ongeveer 50% van die van het onveranderde geneesmiddel. De plasmaconcentraties van deze metaboliet zijn ongeveer 40% van die waargenomen voor sildenafil. De N-desmethylmetaboliet wordt verder gemetaboliseerd, met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 4 uur.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 L/hel "terminale halfwaardetijd is 3-5 uur. Na orale of intraveneuze toediening wordt sildenafil geëlimineerd als metabolieten, voornamelijk in de feces (ongeveer 80% van de toegediende orale dosis) en in mindere mate in de urine (ongeveer 13% van de toegediende orale dosis).
Farmacokinetiek in bepaalde groepen patiënten
Bejaarden
Een afname van de sildenafilklaring werd waargenomen bij oudere gezonde vrijwilligers (≥ 65 jaar), met plasmaconcentraties van sildenafil en de actieve metaboliet N-desmethyl die ongeveer 90% hoger waren dan die gevonden bij jongere gezonde vrijwilligers (18-45 jaar). . Vanwege leeftijdsgebonden verschillen in plasma-eiwitbinding was de overeenkomstige toename van de plasmaconcentraties van vrij sildenafil ongeveer 40%.
Nierfalen
Bij vrijwilligers met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring = 30-80 ml/min) werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van sildenafil waargenomen na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 50 mg. De gemiddelde AUC en Cmax van de N-desmethylmetaboliet stegen met respectievelijk tot 126% en tot 73% in vergelijking met vrijwilligers van vergelijkbare leeftijd die geen nierfunctiestoornis hadden. Vanwege de hoge interindividuele variabiliteit waren deze verschillen echter niet statistisch significant Bij vrijwilligers met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie
Bij vrijwilligers met milde tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) werd een vermindering van de sildenafilklaring waargenomen, resulterend in een verhoging van de AUC (84%) en Cmax (47%), vergeleken met vrijwilligers van vergelijkbare leeftijd die geen leverfunctiestoornis hadden. De farmacokinetiek van sildenafil bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is niet onderzocht.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose
Watervrij basisch calciumfosfaat
Croscarmellosenatrium
Magnesium stearaat
Coating
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Bewaren in de originele verpakking om uit de buurt van vocht te houden.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Sildenafil Teva 25 mg filmomhulde tabletten
PVC/Aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 2, 4, 8 of 12 tabletten.
Blisterverpakking van 10 x 1 geperforeerde PVC/aluminium tablet, eenheidsdosering.
Sildenafil Teva 50 mg filmomhulde tabletten
PVC/Aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 2, 4, 8, 12 of 24 tabletten.
Blisterverpakking van 10 x 1 geperforeerde PVC/aluminium tablet, eenheidsdosering.
Sildenafil Teva 100 mg filmomhulde tabletten
PVC/Aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 2, 4, 8, 12 of 24 tabletten.
Blisterverpakking van 10 x 1 geperforeerde PVC/aluminium tablet, eenheidsdosering.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nederland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sildenafil Teva 25 mg filmomhulde tabletten
EU / 1/09/584/002
EU / 1/09/584/003
EU / 1/09/584/004
EU / 1/09/584/005
EU / 1/09/584/006
Sildenafil Teva 50 mg filmomhulde tabletten
EU / 1/09/584/008
EU / 1/09/584/009
EU / 1/09/584/010
EU / 1/09/584/011
EU / 1/09/584/012
EU / 1/09/584/019
Sildenafil Teva 100 mg filmomhulde tabletten
EU / 1/09/584/014
EU / 1/09/584/015
EU / 1/09/584/016
EU / 1/09/584/017
EU / 1/09/584/018
EU / 1/09/584/020
042088017
042088029
042088031
042088043
042088056
042088068
042088070
042088082
042088094
042088106
042088118
042088120
042088132
042088144
042088157
042088169
042088171
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 november 2009
Datum van laatste verlenging: 09 september 2014
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
december 2015
