Toxicodynamiek

Nu zullen we de soorten reacties illustreren die optreden tussen de toxische en de doelsite.

De soorten reacties kunnen zijn:

OMKEERBAAR (niet-covalente verbindingen tussen het toxische en het biologische doelwit);
ONOMKEERBAAR (covalente verbindingen tussen het toxische en het biologische doelwit);
OVERDRACHT VAN ELEKTRONEN (REDOX-reacties);
ENZYMATIC (hydrolysereacties door giftige zoals slangengif gevormd door verschillende gevaarlijke stoffen zoals:
- Acetylcholinesterase, dat de neurotransmitter acetylcholine hydrolyseert;
- Collagenasen, die collageen afbreken;
- Fosfolipase A2, enzymen die worden aangetroffen in het fosfolipidemembraan en verantwoordelijk zijn voor de productie van arachidonzuur, bijgevolg van prostaglandinen en tromboxaan;
- Fosfodiësterasen, enzymen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van al die tweede boodschappers zoals cGMP en cAMP.
- Enzymen die de genstrengen afbreken, dan het DNA (deoxyribonuclease) en RNA (ribonuclease).

DE GEVOLGEN

Tot nu toe hebben we de verschillende soorten doelwitten gezien, de verschillende verbindingen die worden gevormd tussen het giftige en het doelwit. De vraag die we ons nu stellen is: "maar welke consequenties hebben zulke koppelingen?".
De belangrijkste gevolgen zijn vijf:

INTERACTIE MET DE FUNCTIES VAN DE SPANNENDE MEMBRANEN VAN DE CEL;
INTERFERENTIE MET DE ENERGIEPRODUCTIE DOOR DE CEL;
WIJZIGING VAN DE HOMEOSTASE VAN HET CALCIUM ION;
DOOD VAN SPECIFIEKE GROEPEN CELLEN;
NIET-LETHALE GEN-ALTERATIE IN SOMATISCHE CELLEN (CARCINOGENESE).

1) INTERACTIE MET DE FUNCTIES VAN DE SPANNENDE MEMBRANEN VAN DE CEL.
Een van de eerste gevolgen is de wijziging van de prikkelbaarheid van het celmembraan Door de toxische-doelwitinteractie is er een wijziging in de verdeling van de ionen die zich aan de twee zijden van het membraan bevinden, die verantwoordelijk zijn voor de verschijnselen van depolarisatie en hyperpolarisatie van de cel. Organochloorverbindingen, een toxine geproduceerd door een vis (tetrodotoxine) en organische oplosmiddelen zoals ethanol, wijzigen de ionische permeabiliteit van het membraan, waardoor de cel meer prikkelbaar of minder gevoelig wordt voor excitatie, dankzij de werking van het openen of sluiten van de verschillende ionenkanalen aanwezig op het celmembraan.
Het natriumkanaal kan in drie fasen worden gevonden: gesloten, open en uiteindelijk inactief of ongevoelig. Zoals u weet, zijn er verschillende stoffen van verschillende oorsprong die op deze natriumkanalen kunnen inwerken. Het tetrodotoxine (TTX) geproduceerd door de kogelvis blokkeert de doorgang van natrium in de verschillende speciale kanalen; op deze manier is er geen depolarisatie van het membraan, waardoor de overdracht van intracellulaire signalen wordt voorkomen.
Wat betreft organische oplosmiddelen, hun effect is niet op ionkanalen, maar is te wijten aan het feit dat ze zeer vetoplosbaar zijn en een niet-specifieke "actie veroorzaken met een desorganisatie van het fosfolipidemembraan. Ten slotte interfereren organochloorverbindingen zoals DDT (dichloordifenyltrichloorethaan) met de sluiting van de natriumionkanalen die problemen met de prikkelbaarheid van de cellen veroorzaken.

2) INTERFERENTIE MET DE ENERGIEPRODUCTIE DOOR DE CEL.
Het tweede type gevolg is interferentie met de ATP-productie van de cel. Verschillende giftige stoffen werken op verschillende punten van oxidatieve fosforylering, waardoor de productie van adenosinetrifosfaat wordt voorkomen; daarom blijft de cel zonder energie. De giftige stoffen die gaan werken door de vorming te remmen van ATP zijn:

Blauwzuur, dat de laatste fase van de reacties van de elektronentransportketen remt.Het inactiveert met name het enzym Cytochroom C-oxidase, waardoor de hoeveelheid uitgestoten H + -ionen wordt verminderd en het potentiaalverschil aan de zijkanten van het mitochondriale membraan wordt gewijzigd.
Ontkoppelende stoffen (bijv. chloorfenolen) verhogen de doorlaatbaarheid van het binnenmembraan van de mitochondriën voor H+-ionen. Op deze manier vindt het binnendringen van de H + -ionen plaats met een vermindering van het potentiaalverschil aan de twee zijden van het membraan, met als gevolg een vermindering van ATP.
Stoffen die de toevoer van zuurstof naar de mitochondriën verminderen, waardoor de synthese van ATP wordt vertraagd of geblokkeerd.

LAGE PRODUCTIE VAN ATP BETEKENT VERANDERING VAN DE FUNCTIONALITEIT VAN HET MEMBRAAN, VAN DE IONENPOMPEN EN VAN DE EIWITSYNTHESE.

3) WIJZIGING VAN DE HOMEOSTASE VAN HET CALCIUM ION.
Van alle ionen is calcium een van de belangrijkste tweede boodschappers die de overdracht van signalen van buiten naar binnen in de cel mogelijk maakt. Alle stoffen die het binnenkomen, verlaten, vrijgeven en/of opnieuw binnenkomen van calcium uit intracellulaire afzettingen wijzigen, leiden op de een of andere manier tot een "verandering van" calciumhomeostase.

Calcium in de cel, in rusttoestand, moet altijd een bepaalde concentratie hebben. De concentratie wordt stabiel gehouden dankzij bepaalde calciumregulatiemechanismen, waardoor het kan worden geëlimineerd of geïntegreerd. Ca2 + buiten de cel, in rusttoestand heeft het een concentratie van 1mM = 10-3 en binnen 0,1 M = 10-7, dus c" is een verschil van 10.000 keer tussen binnen en buiten.

Calcium is erg belangrijk voor ons lichaam, omdat het erg nuttig is voor spiercontractie en het vrijkomen van hormonen.
Hoe houdt de cel dit evenwicht? De cel heeft AAN-UIT-mechanismen. Het ON-mechanisme verhoogt de calciumconcentratie in de cel, terwijl het OFF-mechanisme de tegenovergestelde werking heeft door de concentratie van het ion te verlagen. Deze mechanismen moeten altijd worden geactiveerd door adequate prikkels.

AAN = + [conc.]
UIT = - [conc.]

Het Ca2+ dat de cel binnenkomt, kan actief worden verdreven door bepaalde pompen, of het kan worden gesekwestreerd en afgezet in bepaalde intracellulaire opslagplaatsen. Een heel belangrijk ding is dat het hele homeostatische mechanisme ENERGIE-UITGAVEN vereist. Daarom bepalen alle pathologische aandoeningen, zoals cerebrale en/of cardiale ischemie, of alle giftige stoffen die de voor de cel beschikbare ATP verminderen, een "verandering van de calciumhomeostase. Een falen om dit ion opnieuw in evenwicht te brengen door de cel. cel leidt tot grotere prikkelbaarheid (EXCITOTOXICITEIT) of erger tot celdood als gevolg van necrose of apoptose Excitotoxiciteit wordt veroorzaakt door glutaminezuur, dat een van de belangrijkste prikkelende neurotransmitters van ons CZS is Glutaminezuur gaat in feite inwerken op de kanalen van het calcium ion, waardoor het ion kan binnendringen en daardoor gevaarlijke effecten voor de cel veroorzaakt.Naast een hoge prikkelbaarheid, trekt het vrije zuurstofradicalen aan die beginnen te reageren met membraanlipiden, nucleïnezuren en eiwitten Daarom werkt glutaminezuur onder normale omstandigheden als een neurotransmitter, maar na bepaalde neurodegeneratieve pathologieën blijkt het zeer gevaarlijk te zijn. of voor ons lichaam.

4) DOOD VAN SPECIFIEKE GROEPEN CELLEN.
Er zijn toxines die de selectieve dood van celgroepen veroorzaken; bijvoorbeeld Jodium 131 voor de schildklier en thalidomide voor de oercellen van het embryo.

We kunnen spreken van selectieve degeneratie van cellen, bijvoorbeeld in het geval van degeneratie van dopamine-neuronen, die zich bevinden in een gebied van het CZS dat verantwoordelijk is voor het aansturen van bewegingen. Deze neuronen worden vernietigd door een neurodegeneratieve ziekte die bekend staat als de ZIEKTE VAN PARKINSON. Andere stoffen die inwerken op een specifieke neuronale populatie zijn organotinderivaten, zoals trimethyltin. Deze stoffen, aanwezig in pesticiden, tasten de neuronen van andere beperkte gebieden van het CZS aan, zoals het limbische systeem en alle sensorische gebieden van de cortex.
In het geval van selectieve accumulatie wordt als voorbeeld Jodium 131 genomen, dat zich ophoopt in de schildkliercellen en hun vernietiging veroorzaakt. Het tweede voorbeeld van selectieve accumulatie is de werking van thalidomide tijdens de periode van embryonale ontwikkeling, die de cellen vernietigt die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de onderste en bovenste ledematen, waardoor de zogenaamde FOCOMELIA ontstaat.
Zoals in het geval van thalidomide, kunnen sommige toxines ervoor zorgen dat de embryonale cellen degenereren, wat kan leiden tot een miskraam of misvormingen. Andere toxische stoffen daarentegen kunnen meerdere mechanismen hebben, zoals cyanide (bindt aan cytochroomoxidase, vermindert de energiereserves van de cel, bepaalt oxidatieve stress, verandert calciumhomeostase) of trimethyltin (verandert calciumhomeostase). van ATP, verhoogt de afgifte van glutaminezuur). Weten hoe een gifstof werkt, helpt de werking die de stof op ons organisme kan hebben, te voorkomen of tegen te gaan.

5) NIET-LETHALE GEN-ALTERATIE IN SOMATISCHE CELLEN (CARCINOGENESE)
Er zijn toxines waarvan de belangrijkste activiteit het veroorzaken van genmodificaties is. Al deze verbindingen zijn geclassificeerd als kankerverwekkend. Dit punt zal later in de artikelen over carcinogenese verder worden onderzocht.