Actieve ingrediënten: Entecavir
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten
Bijsluiters van Baraclude zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten
- Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten
- Baraclude 0,05 mg/ml drank
Indicaties Waarom wordt Baraclude gebruikt? Waar is het voor?
Baraclude tabletten is een antiviraal geneesmiddel dat bij volwassenen wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) infectie met het hepatitis B-virus. niet goed functioneert (gedecompenseerde leverziekte).
Baraclude-tabletten worden ook gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis B-virusinfectie bij kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar. Baraclude kan worden gebruikt bij kinderen van wie de lever beschadigd is maar nog goed functioneert (gecompenseerde leverziekte).
Infectie met het hepatitis B-virus kan leverschade veroorzaken. Baraclude vermindert de hoeveelheid virus in het lichaam en verbetert de conditie van de lever.
Contra-indicaties Wanneer Baraclude niet mag worden gebruikt
Gebruik Baraclude niet als u allergisch (overgevoelig) bent voor entecavir of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Baraclude inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Baraclude inneemt
- als u nierproblemen heeft gehad, vertel dit dan aan uw arts. Dit is belangrijk omdat Baraclude via de nieren uit het lichaam wordt geëlimineerd en mogelijk moet worden aangepast in de dosering of het schema.
- stop niet met het innemen van Baraclude zonder het advies van uw arts, aangezien hepatitis kan verergeren na het stoppen met de behandeling. Als de behandeling met Baraclude wordt stopgezet, zal uw arts u blijven controleren en gedurende enkele maanden bloedtesten laten uitvoeren.
- bespreek met uw arts of uw lever goed werkt en, zo niet, wat de effecten kunnen zijn op uw behandeling met Baraclude.
- als u ook besmet bent met het hiv-virus (humaan immunodeficiëntievirus), vertel dit dan aan uw arts. U mag Baraclude niet gebruiken om een hepatitis B-infectie te behandelen, tenzij u al hiv-geneesmiddelen gebruikt, omdat de werkzaamheid van toekomstige hiv-behandelingen verminderd kan zijn. Baraclude controleert niet op zijn hiv-infectie.
- Het gebruik van Baraclude zal niet voorkomen dat u andere mensen besmet met het hepatitis B-virus (HBV) door geslachtsgemeenschap of lichaamsvloeistoffen (inclusief besmetting met bloed).Om deze reden is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat anderen besmet raken met het virus. van hepatitis B (HBV). Er is een vaccin beschikbaar om diegenen te beschermen die het risico lopen om een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) op te lopen.
- Baraclude behoort tot een klasse geneesmiddelen die lactaatacidose (te veel melkzuur in het bloed) en vergroting van de lever kan veroorzaken. Symptomen zoals misselijkheid, braken en maagpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose. Deze zeldzame maar ernstige bijwerking was af en toe fataal. Lactaatacidose komt vaker voor bij vrouwen, vooral als ze erg overgewicht hebben.Uw arts zal u regelmatig controleren terwijl u met Baraclude wordt behandeld.
- als u eerder bent behandeld voor chronische hepatitis B, vertel dit dan aan uw arts.
Kinderen en adolescenten
Baraclude mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar of die minder dan 10 kg wegen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Baraclude veranderen?
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken
In de meeste gevallen kunt u Baraclude met of zonder voedsel innemen. Als u echter eerder bent behandeld met een geneesmiddel dat de werkzame stof lamivudine bevat, moet u rekening houden met het volgende. Als u bent overgeschakeld op een behandeling met Baraclude omdat de behandeling met lamivudine niet heeft gewerkt, moet u Baraclude eenmaal per dag op een lege maag innemen. Als uw leverziekte vergevorderd is, zal uw arts u voorschrijven om Baraclude op een lege maag in te nemen. Een lege maag wordt gedefinieerd als minimaal 2 uur na een maaltijd en minimaal 2 uur voor de volgende maaltijd.
Kinderen en jongeren (2 tot 18 jaar) kunnen Baraclude met of zonder voedsel innemen.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het is niet bewezen dat het gebruik van Baraclude tijdens de zwangerschap veilig is Tenzij specifiek aangegeven door uw arts, mag Baraclude niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap Het is belangrijk dat vrouwen die zwanger kunnen worden een effectieve methode gebruiken tijdens de behandeling met Baraclude. zwangerschap te voorkomen.
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Baraclude. Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft. Het is niet bekend of entecavir, de werkzame stof in Baraclude, wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verminderen. Raadpleeg uw arts voor eventuele verduidelijking.
Baraclude bevat lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Baraclude te gebruiken: Dosering
Niet alle patiënten hoeven dezelfde dosis Baraclude in te nemen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Voor volwassenen is de aanbevolen dosis 0,5 mg of 1 mg eenmaal daags oraal (via de mond).
Uw dosis zal afhangen van:
- als u al bent behandeld voor een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) en met welk geneesmiddel u bent behandeld.
- als u nierproblemen heeft. Uw arts kan u een lagere dosis voorschrijven of u vertellen deze minder dan eenmaal per dag in te nemen.
- de toestand van uw lever.
Voor kinderen en adolescenten (2 tot 18 jaar) zal de arts van uw kind de juiste dosis bepalen op basis van het gewicht van uw kind.
Baraclude drank wordt aanbevolen voor patiënten met een gewicht van 10 kg tot 32,5 kg.
Kinderen die ten minste 32,6 kg wegen, kunnen de drank of 0,5 mg tabletten innemen.
Elke dosering zal eenmaal daags oraal (mond) worden toegediend.
Er zijn geen aanbevelingen voor Baraclude bij kinderen jonger dan 2 jaar of die minder dan 10 kg wegen.
Uw arts zal u adviseren over de juiste dosering. Om ervoor te zorgen dat het geneesmiddel volledig effectief is en om de ontwikkeling van resistentie tegen therapie te verminderen, moet u altijd de door uw arts aanbevolen dosis innemen. Neem Baraclude in zolang uw arts u dat zegt. Uw arts zal u vertellen of en wanneer u met de behandeling moet stoppen.
Sommige patiënten dienen Baraclude op een lege maag in te nemen (zie Waarop moet u letten met eten en drinken in rubriek 2). Als uw arts u heeft gezegd Baraclude op een lege maag in te nemen, betekent dit ten minste 2 uur na een maaltijd en ten minste 2 uur voor uw volgende maaltijd.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Baraclude in te nemen
Het is belangrijk dat u geen enkele dosis overslaat. Als u een dosis Baraclude heeft overgeslagen, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op het juiste moment. Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over. Wacht en neem de volgende dosis op het afgesproken tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Stop niet met het innemen van Baraclude zonder het advies van uw arts
Veel mensen hebben zeer ernstige symptomen van hepatitis als ze stoppen met het innemen van Baraclude Vertel het uw arts onmiddellijk als u een verandering in de symptomen opmerkt na het stoppen met de behandeling.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat te doen als u te veel Baraclude heeft ingenomen
Als u meer van Baraclude heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Baraclude
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Patiënten die met Baraclude werden behandeld, hebben de volgende bijwerkingen gemeld:
- vaak (ten minste 1 op de 100 patiënten): hoofdpijn, slapeloosheid (niet kunnen slapen), vermoeidheid (overmatige vermoeidheid), duizeligheid, slaperigheid (slaperigheid), braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie (indigestie) en hoge niveaus van leverenzymen in de bloed.
- soms (minstens 1 op de 1.000 patiënten): huiduitslag (uitslag), haaruitval.
- zelden (minstens 1 op 10.000 patiënten): ernstige allergische reactie.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles, blister of doos na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Blisterverpakkingen: Niet bewaren boven 30°C. Bewaren in de originele doos.
Flesverpakkingen: Niet bewaren boven 25°C. Houd de fles goed gesloten.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Baraclude
- Het werkzame bestanddeel is entecavir. Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg entecavir.
- De andere hulpstoffen zijn:
- Tabletkern: crospovidon, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en povidon.
- Tabletomhulling: hypromellose, macrogol 400, titaniumdioxide (E171) en polysorbaat 80 (E433).
Beschrijving van hoe Baraclude eruit ziet en de inhoud van het pakket
De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn wit tot gebroken wit en driehoekig van vorm. Ze zijn gemarkeerd met "BMS" aan de ene kant en "1611" aan de andere.
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in dozen met 30 x 1 of 90 x 1 filmomhulde tabletten (in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen) en in flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
BARACLUDE 0,5 MG TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke tablet bevat 0,5 mg entecavir (als monohydraat).
Hulpstoffen met bekende effecten: elke tablet bevat 120,5 mg lactose
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte tot gebroken witte driehoekige tablet met aan de ene kant "BMS" en aan de andere kant "1611".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (zie rubriek 5.1) bij volwassenen met:
§ gecompenseerde leverziekte en bewijs van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanine-aminotransferase (ALT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
§ gedecompenseerde leverziekte (zie rubriek 4.4)
Voor zowel gecompenseerde als gedecompenseerde leverziekte is deze indicatie gebaseerd op klinische gegevens bij niet eerder behandelde patiënten met een nucleoside-infectie met HBeAg-positief en HBeAg-negatief hepatitis B-virus. Zie voor lamivudine-refractaire hepatitis B-patiënten de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1.
Baraclude is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) bij nucleoside-naïeve pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar met gecompenseerde leverziekte die tekenen vertonen van actieve virale replicatie en aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT)-spiegels of matig tot ernstig histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose Zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1 voor de beslissing om de behandeling bij pediatrische patiënten te starten
04.2 Dosering en wijze van toediening -
De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B-virusinfectie.
Dosering
Gecompenseerde leverziekte
Patiënten die nooit met nucleosiden zijn behandeld: De aanbevolen dosering voor volwassenen is 0,5 mg eenmaal per dag, met of zonder voedsel.
Patiënten hardnekkig naar lamivudine (d.w.z. met aanwijzingen voor viremie tijdens behandeling met lamivudine of met de aanwezigheid van mutaties die resistentie tegen lamivudine [LVDr] verlenen) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis bij volwassenen is 1 mg eenmaal daags op lege maag in te nemen (meer dan 2 uur voor en meer dan 2 uur na een maaltijd) (zie rubriek 5.2). In aanwezigheid van LVDr-mutaties verdient het gecombineerde gebruik van entecavir plus een tweede antiviraal middel (dat geen kruisresistentie met lamivudine of entecavir vertoont) de voorkeur boven entecavir monotherapie (zie rubriek 4.4).
Gedecompenseerde leverziekte
De aanbevolen dosis voor volwassen patiënten met gedecompenseerde leverziekte is 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag (meer dan 2 uur vóór en meer dan 2 uur na een maaltijd) (zie rubriek 5.2). Voor lamivudine-refractaire hepatitis B-patiënten, zie rubrieken 4.4 en 5.1
Duur van de therapie
De optimale duur van de behandeling is niet bekend. De behandeling kan worden stopgezet:
§ bij HBeAg-positieve volwassen patiënten moet de behandeling worden voortgezet tot ten minste 12 maanden na het bereiken van HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en negativisatie van HBV-DNA met het verschijnen van anti-HBe in 2 opeenvolgende serummetingen die ten minste 3 - 6 maanden later worden herhaald) of tot HBs-seroconversie of in geval van verlies van werkzaamheid (zie rubriek 4.4.).
§ Bij HBeAg-negatieve volwassen patiënten moet de behandeling worden voortgezet tot ten minste HBs-seroconversie of als er bewijs is van verlies van werkzaamheid. Bij langdurige behandelingen van meer dan 2 jaar wordt aanpassing aanbevolen om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen therapie geschikt blijft voor de patiënt.
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt stopzetting van de behandeling niet aanbevolen.
Pediatrische populatie
De beslissing om pediatrische patiënten te behandelen moet gebaseerd zijn op een zorgvuldige afweging van de individuele behoeften van de patiënt en verwijzend naar de huidige richtlijnen voor pediatrische behandeling, inclusief de waarde van histologische achtergrondinformatie. Bij voortzetting van de behandeling moeten de voordelen van langdurige virologische onderdrukking worden afgewogen tegen het risico van langdurige behandeling, waaronder het ontstaan van visrusresistentie van hepatitis B.
De serum-alanine-aminotransferase (ALT)-spiegels moeten aanhoudend verhoogd zijn, gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de behandeling, bij pediatrische patiënten met gecompenseerde leverziekte als gevolg van chronische hepatitis B met HBeAg-positieve en gedurende ten minste 12 maanden bij patiënten met HBeAg-negatieve infectie. Pediatrische patiënten die ten minste 32,6 kg wegen, dienen een dagelijkse dosis van één tablet van 0,5 mg of 10 ml (0,5 mg) drank te krijgen, met of zonder voedsel voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 32,6 kg.
Duur van de behandeling bij pediatrische patiënten
De optimale duur van de behandeling is niet bekend. In overeenstemming met de huidige pediatrische richtlijnen kan de behandeling worden stopgezet:
§ bij HBeAg-positieve pediatrische patiënten moet de behandeling worden voortgezet gedurende ten minste 12 maanden na het verdwijnen van HBV-DNA en HBeAg-seroconversie (verlies van HBeAg en verschijnen van anti-HBe in 2 opeenvolgende serummetingen die ten minste 3-6 maanden later worden herhaald) of tot HBs-seroconversie of in geval van verlies van werkzaamheid De serumalanine-aminotransferase (ALT)- en HBV-DNA-spiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
§ Bij HBeAg-negatieve pediatrische patiënten moet de behandeling worden voortgezet tot ten minste HBsAg-seroconversie of als er bewijs is van verlies van werkzaamheid.
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Bejaarden: Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierinsufficiëntie en rubriek 5.2)
Geslacht en ras: Er zijn geen geslachts- of rasaanpassingen vereist.
Nierfalen: De entecavirklaring neemt af bij afnemende creatinineklaring (zie rubriek 5.2) Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen bij patiënten met hemodialyse met creatinineklaring of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD). Bij gebruik van Baraclude drank wordt een verlaging van de dagelijkse dosis aanbevolen, zoals beschreven in de tabel. Als de drank niet beschikbaar is, kan de dosering ook worden aangepast door het interval tussen de doses te verlengen, ook beschreven in de tabel. De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en hun veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch beoordeeld.Daarom moet de virologische respons zorgvuldig worden gecontroleerd.
* voor doseringen
** op hemodialysedagen entecavir toedienen na hemodialyse.
Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Wijze van toediening
Baraclude moet oraal worden ingenomen.
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Nierfalen: Dosisaanpassing wordt aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) Voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de daarmee verband houdende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch beoordeeld. Daarom moet de virologische respons zorgvuldig worden gecontroleerd.
Opflakkering van hepatitisExacerbaties die worden gekenmerkt door voorbijgaande verhogingen van serum-ALAT komen relatief vaak voor bij chronische hepatitis B. Na het starten van antivirale therapie kan serum-ALAT bij sommige patiënten toenemen, evenals verlaging van HBV-DNA-spiegels (zie rubriek 4.8). Bij met entecavir behandelde patiënten hadden de opflakkeringen tijdens de behandeling een mediane aanvang van 4 tot 5 weken. Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALAT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serumbilirubineconcentraties of leverdecompensatie. Patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose kunnen een hoger risico lopen op leverdecompensatie na een exacerbatie van hepatitis, en zullen daarom tijdens de behandeling nauwlettend moeten worden gecontroleerd.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die de behandeling voor hepatitis B hadden stopgezet (zie rubriek 4.2.) Exacerbaties na de behandeling gaan gewoonlijk gepaard met verhoogd HBV-DNA, en de meeste zijn echter ernstige exacerbaties, waaronder overlijden, waargenomen .
Onder de met entecavir behandelde patiënten die nooit nucleosiden kregen, hadden exacerbaties na de behandeling een mediane aanvang van 23-24 weken en traden de meeste op bij HBeAG-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8). De leverfunctie moet met herhaalde tussenpozen worden gecontroleerd met klinische tests en laboratoriumtests, ten minste om de 6 maanden na stopzetting van de behandeling met hepatitis B. Indien nodig kan de behandeling met hepatitis B worden hervat.
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: Een hoog aantal ernstige leverbijwerkingen (ongeacht de oorzaak) werd waargenomen bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name die met de ziekte van Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C, vergeleken met de percentages gevonden bij patiënten met gecompenseerde leverfunctie Bovendien kunnen patiënten met gedecompenseerde leverziekte een hoger risico hebben op lactaatacidose en specifieke renale bijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom moeten klinische en laboratoriumparameters nauwlettend worden gecontroleerd bij deze patiëntenpopulatie (zie ook rubrieken 4.8 en 5.1). .
Melkzuuracidose en ernstige hepatomegalie met steatose: lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, is gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen Aangezien entecavir een nucleoside-analoog is, kan dit risico niet worden uitgesloten Behandeling met nucleoside-analogen moet worden gestaakt in geval van verhoogde aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose van onbekende etiologie Goedaardige spijsverteringssymptomen, zoals misselijkheid, braken en buikpijn, kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose Ernstige gevallen, soms met fatale afloop , zijn in verband gebracht met pancreatitis, leverfalen/leververvetting, nierfalen en verhoogde melkzuurspiegels in het serum.Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (vooral zwaarlijvige vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd verstand.
Om een onderscheid te maken tussen verhogingen van aminotransferasen als gevolg van de respons op de behandeling van die die mogelijk verband houden met lactaatacidose, moeten artsen ervoor zorgen dat veranderingen in ALT in verband worden gebracht met verhogingen van andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Weerstand en speciale voorzorgsmaatregelen voor patiënten hardnekkig naar lamivudine: Mutaties in HBV-polymerase die substituties met lamivudineresistentie decoderen, kunnen leiden tot het daaropvolgende optreden van secundaire substituties, waaronder die geassocieerd met entecavirresistentie (ETVr).Bij een klein percentage van de lamivudine-refractaire patiënten, ETVr-mutaties naar rtT184, rtS202 of rtM & SUP2;50 waren aanwezig bij baseline. Patiënten met lamivudine-resistente HBV hebben een hoger risico op het ontwikkelen van latere entecavir-resistentie in vergelijking met niet-lamivudine-resistente patiënten. De cumulatieve kans op het optreden van entecavir-resistente genotypen na 1, 2, 3, 4 en 5 jaar behandeling in lamivudine-refractaire patiëntenstudies was respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51% De virologische respons moet regelmatig worden gecontroleerd bij de refractaire populatie lamivudine en geschikte resistentietests moeten worden uitgevoerd patiënten met een suboptimale virologische respons na 24 sets Tijdens de behandeling met entecavir dient aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Bij het starten van de behandeling bij patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van lamivudineresistente HBV, verdient het gecombineerde gebruik van entecavir plus een tweede antiviraal middel (dat geen kruisresistentie met lamivudine of entecavir vertoont) de voorkeur boven entecavir monotherapie. geassocieerd met een verhoogd risico op daaropvolgende resistentie tegen entecavir, ongeacht de mate van leverziekte; virologische doorbraak kan gepaard gaan met ernstige klinische complicaties van de onderliggende leverziekte bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte met gedecompenseerde leverziekte en lamivudine-resistente HBV, de gecombineerd gebruik van entecavir plus een tweede antiviraal middel (dat geen kruisresistentie vertoont met lamivudine of entecavir) verdient de voorkeur boven entecavir monotherapie.
Pediatrische populatie: Een lager virologisch responspercentage (HBV-DNA
Levertransplantatie: Bij levertransplantatiepatiënten die ciclosporine of tacrolimus krijgen, moet de nierfunctie vóór en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Co-infectie met hepatitis C of D: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis C- of D-virussen.
Humaan immunodeficiëntievirus (hiv) / HBV co-geïnfecteerde patiënten die niet gelijktijdig antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die geen gelijktijdige effectieve hiv-behandeling krijgen Het begin van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B-infectie bij hiv-geïnfecteerde patiënten die geen zeer actieve antiretrovirale therapie kregen ( HAART) (zie rubriek 5.1). Daarom mag entecavir-therapie niet worden gebruikt bij patiënten met een co-infectie met HIV/HBV die niet worden behandeld met HAART. Entecavir is niet onderzocht voor de behandeling van HIV-infectie en wordt niet aanbevolen voor dit gebruik.
Patiënten met gelijktijdige HIV/HBV-infectie die gelijktijdig antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 gelijktijdig geïnfecteerde HIV/HBV-geïnfecteerde volwassenen die lamivudine-bevattende HAART kregen (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij hiv-geïnfecteerde HBeAg-negatieve patiënten. Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie met een laag aantal CD4-cellen (cellen/mm³).
Algemeen: Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is aangetoond dat behandeling met entecavir het risico op overdracht van HBV vermindert en dat daarom adequate voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen.
Lactose: Elke dagelijkse dosis van 0,5 mg van dit geneesmiddel bevat 120,5 mg lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Voor deze personen is Baraclude drank beschikbaar die geen lactose bevat.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Aangezien entecavir voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of concurreren met actieve tubulaire secretie, de serumconcentraties van beide geneesmiddelen verhogen. Afgezien van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat, zijn de effecten van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of die de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen die kunnen optreden bij gelijktijdige toediening van entecavir met dergelijke geneesmiddelen.
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir.
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2). Geneesmiddelinteracties gedragen door CYP450 zullen daarom waarschijnlijk niet optreden met entecavir.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Vrouwen die zwanger kunnen worden: Aangezien de mogelijke risico's voor de ontwikkeling van de foetus niet bekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
Zwangerschap: Er zijn geen adequate studies met betrekking tot het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond bij hoge doses (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. Baraclude mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens over de effecten van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene, daarom dienen passende maatregelen te worden genomen om neonatale verwerving van HBV te voorkomen.
Voedertijd: het is niet bekend of entecavir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Uit beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat entecavir in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor details). Een risico voor kinderen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Baraclude.
Vruchtbaarheid: Toxicologische studies bij dieren die entecavir kregen toegediend, hebben geen bewijs van vruchtbaarheidsverlies aangetoond (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.
04.8 Bijwerkingen -
tot. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken bij patiënten met gecompenseerde leverziekte waren de meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst, met ten minste één mogelijke relatie met entecavir: hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid ( 3%). Exacerbatie van hepatitis is gemeld tijdens en na stopzetting van de behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4 .). C. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
B. Lijst met bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op postmarketingsurveillance-ervaring en op vier klinische onderzoeken waarin 1720 patiënten met chronische hepatitis B-virusinfectie en gecompenseerde leverziekte dubbelblind werden behandeld met entecavir (n = 862) of lamivudine (n =). 858) tot 107 weken (zie rubriek 5.1). In deze onderzoeken waren de veiligheidsprofielen, inclusief veranderingen in laboratoriumparameters, vergelijkbaar voor entecavir 0,5 mg eenmaal daags (679 nucleoside-naïeve HBeAg-positieve of negatieve patiënten gedurende een mediane periode van 53 weken), entecavir 1 mg eenmaal daags (183 lamivudine-refractaire patiënten die gemiddeld 69 weken werden behandeld) en lamivudine.
Bijwerkingen die op zijn minst mogelijk verband houden met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per systeem/orgaanklasse. Frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot
Aandoeningen van het immuunsysteem: zelden: anafylactoïde reactie
Psychische stoornissen: vaak: slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen: vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
Lever- en galaandoeningen vaak: verhoging van transaminasen
Huid- en onderhuidaandoeningen: soms: huiduitslag, alopecia
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: vaak: vermoeidheid
Gevallen van lactaatacidose, vaak geassocieerd met leverdecompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Behandeling langer dan 48 weken: Voortzetting van de behandeling met entecavir gedurende een mediane duur van 96 weken liet geen nieuwe veiligheidssignalen zien.
C. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Afwijkingen in laboratoriumtests: In klinische onderzoeken bij nucleoside-naïeve patiënten had 5% ALAT-verhogingen > 3 keer ten opzichte van baseline en 2 keer bij patiënten vanaf baseline, samen met totale bilirubine > 2 voudige limieten hoger dan normaal (Upper Limit of Normal, ULN ) en> 2 keer de basislijnwaarden. Albumine-amylasespiegels> 3 keer baseline bij 2%, lipasespiegels> 3 keer baseline bij 11% en bloedplaatjes
In klinische onderzoeken bij lamivudine-refractaire patiënten had 4% ALAT-verhogingen > 3 maal ten opzichte van baseline en een 2-voudig percentage van baseline samen met totaal bilirubine > 2 maal ULN en > 2 maal vergeleken met baselinewaarden. Amylasespiegels > 3 keer baseline kwamen voor bij 2% van de patiënten, lipasespiegels > 3 keer baseline bij 18% en bloedplaatjes
Opflakkeringen tijdens de behandeling: In onderzoeken met nucleoside-naïeve patiënten traden ALAT-verhogingen > 10 maal ULN en > 2 maal baseline op tijdens de behandeling bij 2% van de met entecavir behandelde patiënten versus 4, % van de patiënten behandeld met lamivudine. In onderzoeken met lamivudine-refractaire patiënten traden ALAT-verhogingen > 10 maal ULN en > 2 maal baseline op tijdens de behandeling bij 2% van de met entecavir behandelde patiënten versus 11% van de met lamivudine behandelde patiënten. een gemiddelde tijd tot verhoging van 4 tot 5 weken, over het algemeen verdwenen bij voortzetting van de behandeling en, in de meeste gevallen, geassocieerd met een verminderde virale last ≥ 2 log10/ml die voorafging aan of samenviel met de ALAT-verhoging. Tijdens de behandeling wordt periodieke controle van de leverfunctie aanbevolen.
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling: Acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die stopten met de behandeling van het hepatitis B-virus, inclusief de behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4). ALAT-verhogingen (> 10 maal de ULN en > 2 maal de referentiewaarden [dalwaarden bij baseline of metingen bij "laatst toegediende dosis]) tijdens follow-up na de behandeling. Van de nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, hadden ALAT-verhogingen een gemiddelde tijd tot verhoging van 23-24 weken, en 86% (24/28) van de ALAT-verhogingen trad op bij HBeAg-negatieve patiënten. een beperkt aantal patiënten had follow-up, 11% van de met entecavir behandelde patiënten en geen van de met lamivudine behandelde patiënten ontwikkelde ALAT-verhogingen tijdens de follow-up na de behandeling.
In klinische onderzoeken werd de behandeling met entecavir stopgezet als patiënten een prespecifieke respons bereikten. Als de behandeling wordt stopgezet, ongeacht de respons op de therapie, kan het aantal ALAT-verhogingen na de behandeling hoger zijn.
NS. Pediatrische populatie
De veiligheid van entecavir bij pediatrische patiënten van 2 tot 8 jaar is gebaseerd op twee lopende klinische onderzoeken bij chronisch geïnfecteerde personen met HBV; een farmacokinetische fase 2-studie (studie 028) en een fase 3-studie (studie 189). Bij deze onderzoeken waren 173 HBeAg-positieve proefpersonen betrokken die nog nooit eerder met nucleosiden waren behandeld en die gemiddeld 60 weken met entecavir werden behandeld. Bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische proefpersonen die met entecavir werden behandeld, kwamen overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken met entecavir bij volwassenen (zie een samenvatting van het veiligheidsprofiel en rubriek 5.1).
En. Andere speciale populaties
Ervaring bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte: Het veiligheidsprofiel van entecavir bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, open-label vergelijkende studie waarin patiënten werden behandeld met entecavir 1 mg/dag (n = 102) of adefovirdipivoxil 10 mg / dag (n = 89) (onderzoek 048). Vergeleken met de bijwerkingen die in de rubriek zijn gemeld: B. Lijst met bijwerkingen, werd een "extra bijwerking [afname van bicarbonaat in het bloed (2%)] waargenomen bij patiënten die tot week 48 met entecavir werden behandeld. Het cumulatieve sterftecijfer in de loop van het onderzoek was 23% (23/102) en de oorzaken van overlijden was over het algemeen gerelateerd aan de lever, zoals verwacht in deze populatie. Het cumulatieve percentage van hepatocellulair carcinoom (HCC) in de loop van het onderzoek was 12% (12/102). Ernstige bijwerkingen waren over het algemeen gerelateerd aan de lever, met een cumulatieve frequentie van 69% in de loop van het onderzoek Patiënten met een hoge CTP-score bij baseline hadden een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Veranderingen in laboratoriumtests: Van de patiënten met gedecompenseerde leverziekte die tot week 48 met entecavir werden behandeld, had geen enkele een ALAT-verhoging > 10 keer de bovengrens van normaal (ULN) en > 2 keer de uitgangswaarde, el "1% van de patiënten had een ALAT-verhoging> 2 keer basislijn samen met totaal bilirubine> 2 keer bovengrens van normaal (ULN) en> 2 keer basislijn Albumineniveaus 3 keer basislijn basale waarden bij 10% en bloedplaatjes
Ervaring bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie: Het veiligheidsprofiel van entecavir bij een beperkt aantal patiënten met een gelijktijdige HIV/HBV-infectie die een HAART-behandeling (zeer actieve antiretrovirale therapie) ondergingen, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van patiënten met een mono-infectie met HBV (zie rubriek 4.4). ).
Geslacht / leeftijd: Er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (≈ 25% vrouwen in klinische onderzoeken) of leeftijd (≈ 5% van de patiënten> 65 jaar).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering -
Er zijn beperkte meldingen van overdosering met entecavir bij patiënten. Gezonde proefpersonen die gedurende 14 dagen tot 20 mg/dag kregen en enkelvoudige doses tot 40 mg hadden geen onverwachte bijwerkingen. In het geval van een overdosis moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en moet een geschikte standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleosiden en nucleotiden reverse transcriptaseremmers
ATC-code: J05AF10
Werkingsmechanisme: entecavir, een nucleoside-analoog van guanosine dat actief is tegen HBV-polymerase, wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP), die een intracellulaire halfwaardetijd heeft van 15 uur Concurreert met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, entecavir-TP functioneel remt het de 3 activiteiten van het virale polymerase: priming van HBV-polymerase, reverse transcriptie van de negatieve DNA-streng uitgaande van het pregemonische boodschapper-RNA en synthese van de positieve streng van HBV-DNA. De Ki van entecavir-TP voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 mcM. Entecavir-TP is een zwakke remmer van cellulaire DNA-polymerase α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 mcM. Bovendien hebben hoge entecavirblootstellingen geen significante nadelige effecten op γ-polymerasen of mitochondriale DNA-synthese op HepG2-cellen (Ki> 160 mcM).
Antivirale activiteit: entecavir remde de HBV-DNA-synthese (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 M in humane HepG2-cellen die waren getransfecteerd met wildtype HBV. De mediane EC50-waarde voor entecavir versus LVDr HBV (rtL 180M en rtM204V) was 0,026 μM (bereik 0,010 - 0,059 M) Recombinante virussen met adefovir-resistente substituties rtN236T of rtA181V bleven volledig gevoelig voor entecavir.
Een analyse van entecavir-remmende activiteit tegen een laboratoriumpanel en klinische HIV-1-isolaten, uitgevoerd met verschillende cellen en methoden, produceerde EC50-waarden variërend van 0,026 tot> 10 μM; de laagste EC50-waarden werden waargenomen in de test Lage niveaus van In celkweek selecteerde entecavir een M184I-substitutie bij micromolaire concentraties, wat de remmende druk van entecavir bij hoge concentraties bevestigt. HIV-varianten die de M184V-substitutie bevatten, vertoonden verlies van gevoeligheid voor entecavir (zie rubriek 4.4).
In de HBV-combinatietest in celkweekabacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine waren in een groot percentage van de concentraties geen antagonisten van de anti-HBV-activiteit van entecavir. In de hiv-antivirale test was entecavir in micromolaire concentraties geen antagonist voor anti-hiv-activiteit in celkweek van deze zes NRTI's of emtricitabine.
Resistentie in celcultuur: ten opzichte van wild-type HBV vertonen de LVDr-virussen die de substituties rtM204V en rtL180M in de reverse transcriptase bevatten een 8-voudige afname in gevoeligheid voor entecavir De opname van verdere aminozuursubstituties rtT184, rtS202 en/of rtM250 veroorzaakt verminderde gevoeligheid voor entecavir in celkweken De substituties waargenomen in klinische isolaten (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/of rtM250I , L of V) resulteerden in een extra 16- tot 741-voudige afname van de gevoeligheid voor entecavir in vergelijking met wildtype virus De enkelvoudige ETVr-substituties (entecavirresistentie) rtT184, rtS202 en rtM250 hebben slechts een bescheiden effect op de gevoeligheid voor entecavir en werden niet waargenomen bij afwezigheid van LVDr-substituties (lamivudine-resistentie) in meer dan 1000 patiëntmonsters Resistentie wordt gemedieerd door verminderde remmende binding aan verminderde inv Ersa van HBV en resistente HBV vertonen verminderde replicatiecapaciteit in celkweek.
Klinische ervaring: Het voordeel is aangetoond op basis van histologische, virologische, biochemische en serologische reacties na 48 weken behandeling in actief gecontroleerde klinische onderzoeken bij 1.633 volwassenen met chronische hepatitis B-infectie, bewijs van virale replicatie en gecompenseerde leverziekte. De veiligheid en werkzaamheid van entecavir werden ook beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij 191 met HBV geïnfecteerde patiënten met gedecompenseerde leverziekte en in een klinisch onderzoek bij 68 patiënten met gelijktijdige HBV- en hiv-infectie.
In onderzoeken bij patiënten met gecompenseerde leverziekte, werd histologische verbetering gedefinieerd als ≥ 2 punten verlaging van de Knodell-necro-inflammatoire index ten opzichte van de uitgangswaarde zonder verslechtering van de Knodell-fibrosescore.Reacties voor patiënten met een Knodell-fibrosescores van 4 (cirrose) op baseline waren vergelijkbaar met alle reacties op alle werkzaamheidsmaatregelen (alle patiënten hadden gecompenseerde leverziekte). Hoge baseline Knodell histologische activiteitsindex (HAI)-scores (> 10) waren geassocieerd met grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten Baseline ALT-spiegels ≥ 2 keer de baseline bij nucleoside-naïeve HBeAg-positieve patiënten bovengrens van normaal en baseline HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kopieën/ml waren beide geassocieerd met hoge percentages virologische respons (week 48 HBV DNA
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten met gecompenseerde leverziekte: De resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken van 48 weken waarin entecavir (ETV) en lamivudine (LVD) werden vergeleken bij HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten, worden weergegeven in de onderstaande tabel:
* p-waarde versus lamivudine
patiënten met evalueerbare histologie bij baseline (baseline Knodell necro-inflammatoire score ≥ 2)
b primair doel
cRoche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopieën/ml)
Ervaring bij patiënten hardnekkig op lamivudine met gecompenseerde leverziekte: In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie van lamivudine-refractaire HBeAg-positieve patiënten, met 85% van de patiënten met LVDr-mutaties bij aanvang, werden patiënten die lamivudine gebruikten bij aanvang van de studie overgezet op entecavir 1 mg eenmaal daags, zonder wash-out of overlapperiode ( n = 141), of voortgezet met lamivudine 100 mg eenmaal daags (n = 145). De resultaten na 48 weken staan in onderstaande tabel.
* p-waarde versus lamivudine
patiënten met evalueerbare histologie bij baseline (baseline Knodell necro-inflammatoire score ≥ 2)
b primair doel
cRoche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopieën/ml)
Resultaten na 48 weken behandeling:
De behandeling werd stopgezet wanneer aan de prespecifieke responscriteria was voldaan na 48 weken of tijdens het tweede jaar van de behandeling. De responscriteria waren de virologische onderdrukking van HBV (HBV DNA
Patiënten die nooit met nucleosiden zijn behandeld:
HBeAg-positief (onderzoek 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatief responspercentage van 80% voor HBV-DNA
Aan het einde van de dosering had 81% van de 243 met entecavir behandelde patiënten en 39% van de 164 met lamivudine behandelde patiënten HBV-DNA van de patiënten die de behandeling na 52 weken voortzetten (mediaan van 96 weken).
HBeAg-negatief (onderzoek 027): behandeling met entecavir tot 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatief responspercentage van 94% voor HBV-DNA
Van de 26 met entecavir behandelde en 28 met lamivudine behandelde patiënten die de behandeling na 52 weken voortzetten (mediaan van 96 weken), hadden 96% van de met entecavir behandelde patiënten en 64% van de met lamivudine behandelde patiënten aan het einde van de dosering HBV-DNA
Voor patiënten die op het protocol reageerden, werd het responscriterium gehandhaafd tot 24 weken follow-up na behandeling bij 75% (83/111) van degenen die reageerden op de behandeling met entecavir tegen 73,% (68/93) van degenen die reageerden op behandeling met lamivudine in onderzoek 022 en 46% (131/286) van degenen die reageerden op entecavir versus 31% (79/253) van degenen die reageerden op behandeling met lamivudine in onderzoek 027. Binnen 48 weken na follow-up na de aan het einde van de behandeling verloor een aanzienlijk aantal HBeAg-negatieve patiënten de respons.
Resultaten van leverbiopsie: 57 patiënten uit hoofdonderzoeken uitgevoerd bij nucleoside-naïeve patiënten 022 (HBeAg-positief) en 027 (HBeAg-negatief), namen deel aan een onderzoek met rol om lange termijn, werden ze geëvalueerd op lange termijn hepatische histologische resultaten. In de hoofdstudies was de dosering van entecavir 0,5 mg per dag (gemiddelde blootstelling 85 weken) en in de hoofdstudie rol om van 1 mg per dag (gemiddelde blootstelling 177 weken) en aanvankelijk 51 patiënten in de rol om zij kregen ook lamivudine (mediane duur van 29 weken). Van deze patiënten had 55/57 (96%) histologische verbetering zoals hierboven gedefinieerd (zie hierboven) en 50/57 (88%) had een verlaagde Ishak-fibrosescore ≥ 1 punt. Van de patiënten met een Ishak-fibrosescore ≥ 2 bij aanvang, vertoonden 25/43 (58%) een afname van ≥ 2 punten. Alle patiënten (10/10) met fibrose bij aanvang of gevorderde cirrose (Ishak-fibrosescore van 4, 5 of 6) hadden een afname van ≥ 1 punt (mediane afname vanaf baseline was 1, 5 punten). Op het moment van langdurige biopsie hadden alle patiënten HBV-DNA
Vuurvaste materialen naar lamivudine:
HBeAg-positief (onderzoek 026): Behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatief responspercentage van 30% voor HBeAg-conversie in HBV-DNA-serum.
Van de 77 patiënten die de behandeling met entecavir voortzetten na 52 weken (mediaan van 96 weken), ondervond 40% van de patiënten HBV-DNA
Leeftijd geslacht:
Er was geen duidelijk verschil in werkzaamheid voor entecavir met betrekking tot verschillen in geslacht (≈ 25% vrouwen in klinische onderzoeken) of leeftijd (≈ 5% van de patiënten> 65 jaar).
Speciale populaties
Patiënten met gedecompenseerde leverziekte: In onderzoek 048 kregen 191 patiënten met HBeAg-positieve of negatieve chronische HBV-infectie en tekenen van leverdecompensatie, gedefinieerd als een CTP-score van 7 of hoger, eenmaal daags entecavir 1 mg of eenmaal daags adefovirdipivoxil 10 mg. Patiënten hadden nooit een HBV-behandeling gekregen of waren al voorbehandeld (met uitzondering van voorbehandeling met entecavir, adefovirdipivoxil of tenofovirdisoproxilfumaraat). Bij baseline hadden de patiënten een gemiddelde CTP-score van 8,59 en 26% van de patiënten was CTP-klasse C. De gemiddelde Model for End Stage Liver Disease (MELD)-score bij baseline was 16,23. De gemiddelde serum-HBV-DNA-concentratie volgens PCR was 7,83 log10 kopieën/ml en de gemiddelde serum-ALAT-concentratie was 100 E/l; 54% van de patiënten was HBeAg-positief en 35% van de patiënten had LVDr-substituties waarbij Entecavir superieur was aan adefovirdipivoxil in het primaire werkzaamheidseindpunt dat de gemiddelde veranderingen t.o.v. baseline in serum HBV DNA-concentratie door PCR in week 24 evalueert. Resultaten van geselecteerde onderzoekseindpunten in week 24 en 48 worden weergegeven in de tabel.
een Roche COBAS Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopieën/ml).
bNC = F (patiënt die niet voltooide = mislukt), betekent dat de behandeling werd stopgezet vóór de analyseweek, inclusief redenen zoals overlijden, gebrek aan werkzaamheid, bijwerkingen, gebrek aan therapietrouw / verlies voor follow-up, beschouwd als mislukkingen (bijv. HBV DNA ≥ 300 kopieën/ml)
cNC = M (patiënten niet ingevuld = vermist)
d Gedefinieerd als een vermindering of geen verandering ten opzichte van baseline in de CTP-score
De eMean MELD-score bij baseline was 17,1 voor ETV en 15,3 voor adefovirdipivoxil.
f De noemer is het aantal patiënten met abnormale waarden bij baseline.
* P
ULN = bovengrens van de norm, LLN = ondergrens van de norm.
De tijd tot het begin van HCC of overlijden (wat zich het eerst voordeed) was vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen; cumulatieve sterftecijfers in de loop van het onderzoek waren respectievelijk 23% (23/102) en 33% (29/89) voor met entecavir en adefovirdipivoxil behandelde patiënten, en de cumulatieve HCC-percentages in de loop van het onderzoek waren 12% ( 12/102) en 20% (18/89) voor respectievelijk entecavir en adefovirdipivoxil.
Voor patiënten met baseline LVDr-vervangingen, het percentage patiënten met HBV-DNA
Patiënten met gelijktijdige HIV/HBV-infectie die gelijktijdig worden behandeld met HAART: Onderzoek 038 omvatte 67 HBeAg-positieve en 1 HBeAg-negatieve patiënten met gelijktijdige HIV-infectie. Patiënten vertoonden stabiel, gecontroleerd hiv (hiv-RNA-placebo (n = 17) gedurende 24 weken, gevolgd door nog eens 24 weken waarin alle patiënten entecavir kregen. Na 24 weken was de verlaging van de HBV-virusbelasting significant groter. met entecavir (-3,65 vs. een toename van 0,11 log10 kopieën/ml. Voor patiënten die oorspronkelijk waren toegewezen aan de behandeling met entecavir, was de afname in HBV-DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ml, de ALT-normalisatie trad op bij 37% van de patiënten met baseline-ALAT-afwijkingen en geen bereikte HBeAg-seroconversie.
Patiënten met gelijktijdige HIV/HBV-infectie die niet gelijktijdig met HAART-therapie worden behandeld: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die geen gelijktijdige effectieve hiv-behandeling kregen Verlagingen van hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die entecavir monotherapie kregen zonder HAART. In sommige gevallen is de selectie van de HIV-variant M184V waargenomen, wat gevolgen kan hebben voor de selectie van HAART-regimes die de patiënt in de toekomst kan nemen.Daarom mag entecavir niet worden gebruikt bij dit type populatie vanwege de mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen HIV (zie rubriek 4.4).
Levertransplantatie: De veiligheid en werkzaamheid van entecavir 1 mg eenmaal daags werden geëvalueerd in een eenarmige studie bij 65 patiënten die een levertransplantatie ondergingen voor complicaties van chronische HBV-infectie en toonden Kaukasisch en 37% Aziatisch HBV-DNA, met een gemiddelde leeftijd van 49 jaar: 89% van de patiënten waren HBeAg-negatief op het moment van transplantatie. Van de 61 patiënten die beoordeeld konden worden op werkzaamheid (ze kregen entecavir gedurende ten minste 1 maand), kregen 60 ook hepatitis B-immunoglobuline (HBIg) als onderdeel van de profylaxe na transplantatie. deze 60 patiënten, 49 kregen HBIg-therapie gedurende meer dan 6 maanden In week 72 na transplantatie vertoonde geen van de 55 waargenomen gevallen reactivering van virale replicatie [gedefinieerd als HBV-DNA ≥ 50 IE/ml (ongeveer 300 kopieën/ml)] en bij de overige 6 uitgesloten patiënten werd geen virologische reactivering van HBV gemeld. Alle 61 patiënten vertoonden HBsAg-verlies na transplantatie, en 2 van hen werden HBsAg-positief met behoud van niet-detecteerbare niveaus van HBV-DNA (
Pediatrische populatie: Studie 189 is een lopend onderzoek op basis van de werkzaamheid en veiligheid van entecavir, waarbij 180 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar betrokken waren, die niet eerder behandeld waren met nucleosiden en lijden aan chronische hepatitis B met HBeAg-positieve, gecompenseerde leverziekte en verhoogde ALAT De proefpersonen werden gerandomiseerd (2: 1) om een geblindeerde behandeling met entecavir te krijgen van 0,015 mg/kg tot 0,5 mg/dag (N = 120) of placebo (N = 60). Randomisatie werd gestratificeerd naar leeftijdsgroep (2 tot 6 jaar) ;> 6 tot 12 jaar; en> 12 tot
24% (20/82) van de proefpersonen in de entecavirgroep en 2% (1/41) van de proefpersonen in de placebogroep voldeden aan het hoofdeindpunt Na 48 weken ontving 46% (38/82) van de proefpersonen entecavir en 2% (1/41) van de proefpersonen die placebo kregen, bereikte HBV-DNA-waarden
In de 2 pediatrische onderzoeken (onderzoek 028 en 189) werden 110 patiënten die tot 48 weken entecavir hadden gekregen, gecontroleerd op resistentie. Genotypische evaluaties werden uitgevoerd bij alle patiënten die een virologische doorbraak hadden, of HBV-DNA ≥ 50 IE/ml na 48 weken of die de therapie vroegtijdig hadden stopgezet. Er werd geen aminozuursubstitutie geïdentificeerd die verband houdt met entecavir-resistentie.
Klinische resistentie: Patiënten die aanvankelijk in klinische onderzoeken werden behandeld met 0,5 mg entecavir (nucleoside-naïef) of 1,0 mg (lamivudine-refractair) en met een 24-weekse HBV-DNA-meting door middel van PCR tijdens of daarna, werden gecontroleerd op resistentie. studies tot 240 weken bij nucleoside-naïeve patiënten, werd genotypisch bewijs van ETVr-substituties in rtT184, rtS202 of rtM250 gevonden bij 3 van de patiënten die entecavir kregen, waarvan er 2 ook een virologische doorbraak hadden (zie tabel). Deze substituties werden alleen waargenomen in aanwezigheid van LVDr-substituties (rtM204V en rtL180M).
a De resultaten weerspiegelen het gebruik van een dosis van 1 mg entecavir voor 147 van de 149 patiënten in jaar 3, voor alle patiënten in jaar 4 en 5, en gecombineerde entecavir-lamivudinetherapie (gevolgd door langdurige therapie met entecavir) voor een mediaan van 20 weken voor 130 van 149 patiënten in jaar 3 en gedurende 1 week voor 1 van 121 patiënten in jaar 4 in het rollover-onderzoek.
b Omvat patiënten met ten minste één HBV-DNA-meting tijdens de behandeling door middel van PCR na 24 weken of tot 58 weken (jaar 1), na 58 weken tot 102 weken (jaar 2), na 102 weken tot 156 weken (jaar 3 ), na 156 weken tot 204 weken (jaar 4) of na 204 weken tot 252 weken (jaar 5).
cPatiënten die ook LVDr-vervangingen hebben gehad.
verhoging van ≥ 1 log10 boven het dieptepunt in HBV-DNA door PCR, bevestigd met daaropvolgende metingen of aan het einde van het tijdvenster met venster.
ETVr-substituties (naast LVDr rtM204V / I ± rtL180M-substituties) werden waargenomen bij baseline in isolaten van 10/187 (5%) lamivudine-refractaire patiënten die werden behandeld met entecavir en gecontroleerd op resistentie, wat aangeeft dat eerdere behandeling met lamivudine deze resistentiesubstituties kan selecteren en dat ze met een lage frequentie kunnen voorkomen voorafgaand aan de behandeling met entecavir. Gedurende 240 weken ervoeren 3 van de 10 patiënten een virologische rebound (≥ 1 log10 toename boven nadir). Het begin van resistentie tegen entecavir in lamivudine-refractaire patiëntenstudies gedurende 240 weken is samengevat in de onderstaande tabel.
De resultaten weerspiegelen het gebruik van entecavir-lamivudine-combinatietherapie (gevolgd door langdurige entecavirtherapie) gedurende een mediaan van 13 weken voor 48 van de 80 patiënten in de 3-jarige studie, een mediaan van 38 weken voor 10 van de 52 patiënten in de 4- jaar en 16 weken durende studie voor 1 van de 33 patiënten in de 5 jaar durende rollover-studie.
b Omvat patiënten met ten minste één HBV-DNA-meting tijdens de behandeling door middel van PCR op of na 24 weken tot 58 weken (jaar 1), na 58 weken tot 102 weken (jaar 2), na 102 weken tot 156 weken (jaar 3), na 156 weken tot 204 weken (jaar 4) of na 204 weken tot 256 weken (jaar 5).
cPatiënten die ook LVDr-vervangingen hebben gehad.
verhoging van ≥ 1 log10 boven het dieptepunt in HBV-DNA door PCR, bevestigd met daaropvolgende metingen of aan het einde van het tijdspunt met venster.
e Opkomst van resistentie tegen ETV elk jaar; virologische rebound / jaar.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met HBV-DNA
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Absorptie: entecavir wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties tussen 0,5 en 1,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Op basis van de uitscheiding via de urine van onveranderd geneesmiddel, wordt de biologische beschikbaarheid geschat op ten minste 70%. Na meervoudige doseringen van 0,1 tot 1 mg is er een evenredige toename van de Cmax- en AUC-waarden. Steady state wordt bereikt tussen 6 en 10 dagen na eenmaal daagse dosering met ≈ 2 maal de accumulatietijd. Steady-state Cmax en Cmin zijn respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ml voor de dosis van 0,5 mg en 8,2 en 0,5 ng/ml voor de dosis van 1 mg. De tablet en de drank waren equivalent bij gezonde proefpersonen; daarom kunnen beide farmaceutische vormen worden uitgewisseld.
Toediening van 0,5 mg entecavir met een standaard vetrijke maaltijd (945 kcal, 54,6 g vet) of een lichte maaltijd (379 kcal, 8,2 g vet) resulteerde in een minimale vertraging in de absorptie (1 - 1,5 uur op een volle maag vs 0,75 uur op een lege maag), een verlaging van de Cmax van 44 - 46% en een verlaging van de AUC van 18 - 20%. Het verlagen van de Cmax en AUC met voedsel wordt niet als klinisch relevant beschouwd bij nucleoside-naïeve patiënten, maar kan de werkzaamheid beïnvloeden bij lamivudine-refractaire patiënten (zie rubriek 4.2).
Verdeling: Het geschatte distributievolume van entecavir is groter dan het totale lichaamswater Plasmabinding aan humane serumeiwitten in vitro è ≈ 13%.
Biotransformatie: entecavir is geen substraat, remmer of inductor van het CPYP450-enzymsysteem Na toediening van 14C-entecavir werden geen oxidatieve of geacetyleerde metabolieten en kleine hoeveelheden fase II-metabolieten, glucuronide en zijn sulfaatconjugaten waargenomen.
Eliminatie: entecavir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren met urineterugwinning van onveranderd geneesmiddel bij steady-state van ongeveer 75% van de dosis. De renale klaring is dosisonafhankelijk en varieert van 360 tot 471 ml/min, wat erop wijst dat entecavir zowel glomerulaire filtratie als duidelijke tubulaire secretie ondergaat. Na het bereiken van de piekwaarden daalde de plasmaconcentratie van entecavir bi-exponentieel met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ≥ 128 - 149 uur. De waargenomen accumulatie-index van het geneesmiddel is ≈ 2 keer bij een enkele dagelijkse dosering, wat wijst op een effectieve accumulatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 uur.
Leverziekten: Farmacokinetische parameters bij patiënten met matige tot ernstige leverziekte zijn vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie.
Nierfalen: De klaring van entecavir neemt af met afnemende creatinineklaring. In een hemodialysesessie van 4 uur werd ≈ 13% van de dosis verwijderd en 0,3% verwijderd door CAPD. De farmacokinetische gegevens van entecavir na een enkele dosis van 1 mg (bij patiënten zonder chronische hepatitis B infectie) worden weergegeven in de onderstaande tabel:
Levertransplantatie: Blootstelling aan entecavir bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie ondergingen en die een stabiele dosis ciclosporine A of tacrolimus (n = 9) kregen, was ≥ 2 keer de blootstelling bij gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie Een verminderde nierfunctie droeg bij aan de toename van de blootstelling aan entecavir bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Seks: AUC was 14% hoger bij vrouwen dan bij mannen, als gevolg van verschillen in nierfunctie en gewicht.Na aanpassingen in verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht waren er geen verschillen in blootstelling tussen mannen en vrouwen.
Bejaarden: Het effect op de leeftijd in de farmacokinetiek van entecavir werd geëvalueerd door oudere proefpersonen met een leeftijd tussen 65 en 83 jaar (gemiddelde leeftijd bij vrouwen 69 jaar, bij mannen 74) te vergelijken met jonge proefpersonen in de leeftijdscategorie van 20 en 40 jaar (gemiddelde leeftijd bij vrouwen 29 jaar, bij mannen 25). De AUC was 29% hoger bij ouderen dan bij jonge proefpersonen, voornamelijk als gevolg van verschillen in nierfunctie en gewicht.Na correctie voor verschillen in creatinineklaring en lichaamsgewicht vertoonden oudere proefpersonen een hogere AUC.hoog bij 12,5% van de jonge proefpersonen . Farmacokinetische populatieanalyse met patiënten van 16 tot 75 jaar toonde niet aan dat leeftijd de farmacokinetiek van entecavir significant beïnvloedt.
Ras: Uit de populatie-farmacokinetische analyse bleek niet dat ras een significante invloed heeft op de farmacokinetiek van entecavir. Er kunnen echter alleen conclusies worden getrokken voor de Kaukasische en Aziatische groepen, aangezien er te weinig proefpersonen uit andere categorieën waren.
Pediatrische populatie: De farmacokinetische steady-state fasen van entecavir werden geëvalueerd (onderzoek 028) bij HBeAg-positieve pediatrische proefpersonen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met gecompenseerde leverziekte, van wie 24 nooit met nucleosiden werden behandeld en 19 eerder met lamivudine werden behandeld. De blootstelling aan entecavir bij nucleoside-naïeve proefpersonen die een dagelijkse dosis entecavir kregen van 0,015 mg/kg tot een maximum van 0,5 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen die een dagelijkse dosis van 0,5 mg kregen. De Cmax, AUC (0-24) en Cmin bij deze proefpersonen waren respectievelijk 6,31 ng/ml, 18,33 ng u/ml en 0,28 ng/ml.
De blootstelling aan entecavir bij proefpersonen die eerder waren behandeld met lamivudine en die een dagelijkse dosis entecavir kregen van 0,030 mg/kg tot een maximale dosis van 1,0 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen die een dagelijkse dosis van 1,0 mg kregen. De Cmax, AUC (0-24) en Cmin bij deze proefpersonen waren respectievelijk 14,48 ng/ml, 38,58 ng u/ml en 0,47 ng/ml.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
In toxicologische onderzoeken met herhaalde doses bij honden werd "omkeerbare perivasculaire ontsteking van het centrale zenuwstelsel waargenomen. Deze ontsteking werd echter niet gedetecteerd bij doses die 9 en 10 keer hoger waren dan die bij mensen (bij toediening van doses van 0,5 en 1 mg). kwam niet voor in onderzoeken met herhaalde doses bij andere diersoorten, waaronder apen die gedurende 1 jaar dagelijks werden behandeld met entecavir in doses ≥ 100 maal de doses die bij mensen werden toegediend.
In reproductietoxicologische onderzoeken waarbij dieren gedurende 4 weken entecavir kregen toegediend, werd bij hoge doses geen verlies van vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke of vrouwelijke ratten. Veranderingen in de testikels (seminifereuze tubulaire degeneratie) zijn waargenomen in toxicologische onderzoeken met herhaalde doses bij knaagdieren en honden bij doses ≥ 26 maal de doses die bij mensen werden toegediend. Veranderingen in de testikels werden niet waargenomen in een 1 jaar durende studie met apen. Bij drachtige ratten en konijnen die entecavir kregen toegediend, kwam geen daadwerkelijk niveau van embryotoxiciteit of maternale toxiciteit overeen met doses ≥ 21 maal de doses die bij mensen werden toegediend. Bij hoge doses werden de volgende effecten waargenomen bij ratten: maternale toxiciteit, embryo-foetale toxiciteit (resorptie), verlaging van het foetale lichaamsgewicht,
staart en wervels, verminderde ossificatie (van de wervels, sternebra's en vingerkootjes), en extra lumbale wervels. Bij hoge doses werden bij konijnen de volgende effecten waargenomen: embryo-foetale toxiciteit (resorptie), verminderde ossificatie (van het tongbeen), een toename in gevallen van de 13e rib In een peri-postnataal onderzoek bij ratten was dit niet het geval. Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij het nageslacht In een afzonderlijk onderzoek waarin entecavir werd toegediend in een dosis van 10 mg/kg aan drachtige en zogende vrouwtjesratten, werden zowel foetale blootstelling aan entecavir als secretie van entecavir in melk waargenomen. Bij juveniele ratten die van de vierde tot de tachtigste dag postnataal met entecavir werden behandeld, werd een matig verminderde respons op akoestische stimuli waargenomen tijdens de herstelperiode (110-114 postnatale dagen) maar niet tijdens de toedieningsperiode bij AUC-waarden ≥ 92 keer hoger dan die bij mensen in een dosis van 0,5 mg of een equivalente pediatrische dosis. Gezien de blootstellingsmarge wordt deze bevinding als onwaarschijnlijk klinisch relevant beschouwd.
Genotoxiciteit werd niet waargenomen met de Ames-microbiële mutageniteitstest, de zoogdiercelgenmutatietest of de Syrische hamsterembryoceltransformatietest. Zowel een micronucleusstudie als een DNA-reparatiestudie bij ratten waren negatief. Entecavir was clastogeen in humane lymfocytculturen in concentraties die aanzienlijk hoger waren dan de concentraties die in de klinische setting werden bereikt.
In de tweejarige carcinogeniteitsstudies: bij mannelijke muizen, een toename van gevallen van longkanker bij doses 4 en ≥ 2 maal de doses bij mensen bij doses van respectievelijk 0,5 mg en 1 mg. De ontwikkeling van de tumor werd voorafgegaan door proliferatie van pneumocyten in de long, die echter niet werd waargenomen bij ratten, honden of apen, wat suggereert dat de belangrijkste gebeurtenis in de ontwikkeling van longkanker bij muizen waarschijnlijk soortspecifiek is. waargenomen bij langdurige toediening: een toename van gevallen van andere soorten tumoren, waaronder hersenglioom bij mannelijke en vrouwelijke ratten, leverkanker bij mannelijke muizen, goedaardige vasculaire tumoren bij vrouwelijke muizen en adenomen en levercarcinomen bij vrouwelijke ratten. Er kan echter geen precies effect op de niveaus worden vastgesteld.De voorspelbaarheid van dergelijke waarnemingen bij mensen is onbekend.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Tabletkern:
crospovidon
lactose monohydraat
magnesium stearaat
microkristallijne cellulose
povidon
Tabletcoating:
titaandioxide
hypromellose
macrogol 400
Polysorbaat 80 (E433)
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
2 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
blisterverpakking:
Niet bewaren boven 30°C. Bewaar in de originele doos.
Flessen:
Niet bewaren boven 25°C. Houd de fles goed gesloten.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Elke doos bevat:
§ 30 x 1 filmomhulde tablet; 3 blisters van 10 x 1 filmomhulde tablet, elke Alu / Alu geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking, of:
§ 90 x 1 filmomhulde tablet; 9 blisters van 10 x 1 filmomhulde tablet, elke Alu/Alu geperforeerde eenheidsdosisblister
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met kindveilige sluiting van polypropyleen, met 30 filmomhulde tabletten. Elke doos bevat één fles.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten en containertypes in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
blisterverpakking: EU / 1/06/343/003
037221076
EU / 1/06/343/006
Fles: EU / 1/06/343/001
037221052
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 26 juni 2006
Datum van laatste verlenging: 26 juni 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
D.CCE augustus 2014
