Wat is fenylketonurie?
Daar fenylketonurie (PKU) het is een autosomaal recessief overgeërfde stofwisselingsziekte die 1 op de 10.000 personen treft en die meer voorkomt bij homozygotie dan bij heterozygoten.
Behorend tot de groep van hyperfenylalaninemie, compromitteert fenylketonurie het metabolisme van fenylalanine en in het bijzonder de conversie naar tyrosine; fenylketonurie wordt herkend aan de verhoogde urinespiegels van fenylalanine en sommige derivaten (fenylpyruvaat, fenylacetaat, fenylactaat en fenylacetylglutamine).
De ernstigste complicatie van fenylketonurie is de mentale vertraging.
Fenylalanine, tyrosine en derivaten
Fenylalanine is een essentieel aminozuur en vormt de meerderheid van de voedingseiwitten; het kan worden omgezet door het enzym fenylalanine hydroxylase in tyrosine (door toevoeging van een hydroxylgroep -OH). Op zijn beurt is tyrosine een voorloperaminozuur voor de synthese van:
- L-DOPA (tussenproduct voor de synthese van dopamine)
- epinefrine
- Noradrenaline (alle neurotransmitters).
Mechanisme van fenylketonurie (P.K.U.)
Zoals verwacht is bij fenylketonurie, als gevolg van een of meer (6 in totaal) chromosomale mutaties, de expressie (vandaar de metabolische activiteit) van fenylalaninehydroxylase praktisch nul. Deze veranderingen kunnen van verschillende aard zijn (van "missense"-veranderingen tot "splicing"-defecten of zelfs "gedeeltelijke deleties"), maar het belangrijkste is dat door deze enzymatische inefficiëntie de bloedspiegels van fenylalanine (die normaal 1 mg / 100 ml zijn) in DOMINANTE fenylketonurie ze bereiken gemakkelijk hoeveelheden die zelfs 50 keer hoger zijn.
Werking van het fenylalaninehydroxylase-enzym: Om tyrosine (+ dihydrobiopterine) te produceren, heeft fenylalanine-hydroxylase nodig: fenylalanine, zuurstof en tetrahydrobiopterine (een gereduceerd pteridine dat werkt als een co-factor); de reactie is ook omkeerbaar en de dihydrobiopterine kan opnieuw worden omgezet (dankzij het enzym dihydropterine-reductase) in tetrahydrobiopterine.
Complicaties
Fenylketonurie kan aanleiding geven tot min of meer ernstige complicaties op basis van de ernst van de pathologische manifestatie en de tijdigheid van de diagnose; omdat het een erfelijke pathologie is, onderscheidt fenylketonurie zich in:
- Dominant, daarom gekenmerkt door VOLLEDIGE inactiviteit van het fenylalaninehydroxylase-enzym
- Recessief, waarbij slechts 30% van het totale enzymatische patrimonium actief is.
De complicaties van fenylketonurie zijn toe te schrijven aan, en recht evenredig, aan de metabole accumulatie van fenylalanine, zijn derivaten en de verminderde synthese van tyrosine.Bij pathologie wordt de overtollige fenylalanine relatief effectief gefilterd door de nier, die het slechts gedeeltelijk weer opneemt en het met urine verwijdert ; de persistentie van de niveaus van hyper-fenylalaninemie bepaalt echter een metabolische reactie van moleculaire CONVERSIE in fenylpyrodruivenzuur en/of andere derivaten die gemakkelijker af te voeren zijn (fenylpyruvaat, fenylacetaat, fenylactaat).
Wat fenylketonurie bemoeilijkt, is de toxiciteit van fenylalanine, fenylpyrodruivenzuur en zijn derivaten voor het centrale zenuwstelsel (CZS), hun overmatige aanwezigheid in de ontwikkeling van de hersenen bepaalt onverbiddelijk een vorm van mentale retardatie.
NB. De plasmaconcentraties van de andere aminozuren zijn licht verlaagd, waarschijnlijk als gevolg van feedback op intestinale absorptie of renale tubulaire reabsorptie.
Hersenbeschadiging, als ernstige complicatie van fenylketonurie, wordt veroorzaakt door de aftrekking van andere essentiële aminozuren bij de proteosynthese, in het bijzonder bij de vorming van polyribosomen, myeline, noradrenaline en serotonine. Fenylketonurie - niet direct zichtbaar na de geboorte maar na een paar jaar - vereist, indien niet behandeld, ziekenhuisopname van het kind en is volledig onomkeerbaar.
Gevorderde fenylketonurie kan ook duidelijk zichtbaar zijn met het blote oog; de hoge concentraties fenylalanine, waardoor het enzym wordt geremd tyrosinase, de synthese van melanine aanzienlijk verminderen door huid- en haarpigmentatie te verminderen; bovendien geeft de ophoping van fenylacetaat in het haar en de huid de fenylketonurie een sterke en onaangename "muisgeur".
