Algemeenheid
Mitochondriaal DNA, of mtDNA, is het deoxyribonucleïnezuur dat zich in de mitochondriën bevindt, dat wil zeggen de organellen van eukaryote cellen die verantwoordelijk zijn voor het zeer belangrijke cellulaire proces van oxidatieve fosforylering.
Het heeft echter ook enkele eigenaardigheden, zowel structureel als functioneel, die het uniek maken in zijn soort. Deze eigenaardigheden omvatten: de cirkelvormigheid van de dubbele streng van nucleotiden, het gehalte aan genen (die slechts 37 elementen is) en de bijna totale afwezigheid van niet-coderende nucleotidesequenties.
Mitochondriaal DNA vervult een fundamentele functie voor het overleven van cellen: het produceert de enzymen die nodig zijn voor de realisatie van oxidatieve fosforylering.
Wat is mitochondriaal DNA?
Mitochondriaal DNA, of mtDNA, is het DNA dat zich in de mitochondriën bevindt.
Mitochondriën zijn die grote cellulaire organellen, typisch voor eukaryote organismen, die de chemische energie in voedsel omzetten in ATP, een vorm van energie die door cellen kan worden benut.
ACHTERGROND OVER DE STRUCTUUR EN WERKING VAN MITOCHONDRONS
Buisvormig, filamenteus of korrelig van vorm, mitochondriën bevinden zich in het cytoplasma en bezetten bijna 25% van het volume van het laatste.
Ze hebben twee fosfolipide dubbellaagse membranen, één meer uitwendig en één meer inwendig.
Het buitenste membraan, bekend als het buitenste mitochondriale membraan, vertegenwoordigt de omtrek van elk mitochondrion en heeft transporteiwitten (porines en meer), waardoor het doorlaatbaar is voor moleculen met een grootte gelijk aan of kleiner dan 5.000 dalton.
Het binnenste membraan, bekend als het binnenste mitochondriale membraan, bevat alle enzymatische (of enzymatische) en co-enzymcomponenten die nodig zijn voor de synthese van ATP, en definieert een centrale ruimte, de matrix genaamd.
In tegenstelling tot het buitenste membraan, heeft het binnenste mitochondriale membraan talrijke invaginaties - de zogenaamde richels - die het totale oppervlak vergroten.
Tussen de twee mitochondriale membranen bevindt zich een ruimte van bijna 60-80 Angstrom (A). Deze ruimte wordt de intermembrane ruimte genoemd. De intermembrane ruimte heeft een samenstelling die sterk lijkt op die van het cytoplasma.
De synthese van ATP, aangestuurd door de mitochondriën, is een zeer complex proces, dat biologen identificeren met de term oxidatieve fosforylering.
PRECIEZE LOCATIE VAN MITOCHONDRAL DNA EN HOEVEELHEID
Figuur: een menselijk mitochondrion.
Mitochondriaal DNA bevindt zich in de mitochondriale matrix, d.w.z. in de ruimte die wordt begrensd door het binnenste mitochondriale membraan.
Volgens betrouwbare wetenschappelijke studies kan elk mitochondrion 2 tot 12 kopieën van mitochondriaal DNA bevatten.
Gezien het feit dat sommige cellen in het menselijk lichaam enkele duizenden mitochondriën kunnen bevatten, kan het totale aantal kopieën van mitochondriaal DNA in een enkele menselijke cel oplopen tot 20.000 eenheden.
Houd er rekening mee dat: het aantal mitochondriën in menselijke cellen varieert afhankelijk van het celtype. Hepatocyten (d.w.z. levercellen) kunnen bijvoorbeeld elk tussen de 1.000 en 2.000 mitochondriën bevatten, terwijl erytrocyten (d.w.z. rode bloedcellen) er helemaal geen zijn.
Structuur
De algemene structuur van een mitochondriaal DNA-molecuul lijkt op de algemene structuur van nucleair DNA, dat wil zeggen, het genetische erfgoed dat aanwezig is in de kern van eukaryote cellen.
Inderdaad, analoog aan nucleair DNA:
- Mitochondriaal DNA is een biopolymeer, bestaande uit twee lange strengen nucleotiden. Nucleotiden zijn organische moleculen die ontstaan door de vereniging van drie elementen: een suiker met 5 koolstofatomen (in het geval van DNA, deoxyribose), een stikstofbase en een fosfaatgroep.
- Elke nucleotide van mitochondriaal DNA bindt aan de volgende nucleotide van dezelfde streng door middel van een fosfodiesterbinding tussen de koolstof 3 van zijn deoxyribose en de fosfaatgroep van de onmiddellijk volgende nucleotide.
- De twee strengen van mitochondriaal DNA hebben tegengestelde oriëntaties, waarbij het uiteinde van de ene een interactie aangaat met het uiteinde van de andere en vice versa.Deze specifieke rangschikking staat bekend als de antiparallelle rangschikking (of antiparallelle oriëntatie).
- De twee strengen mitochondriaal DNA interageren met elkaar via de stikstofbasen.
In het bijzonder brengt elke stikstofhoudende base van elk filament waterstofbindingen tot stand met één en slechts één stikstofhoudende base, aanwezig op het andere filament.
Dit type interactie wordt "paring tussen stikstofbasen" of "paar stikstofbasen" genoemd. - De stikstofbasen van mitochondriaal DNA zijn adenine, thymine, cytosine en guanine.
De koppeling waartoe deze stikstofbasen aanleiding geven, is niet willekeurig, maar zeer specifiek: adenine heeft alleen een interactie met thymine, terwijl cytosine alleen een interactie aangaat met guanine. - Mitochondriaal DNA is de thuisbasis van genen (of gensequenties). Genen zijn sequenties van min of meer lange nucleotiden, met een goed gedefinieerde biologische betekenis. In de meeste gevallen geven ze aanleiding tot eiwitten.
STRUCTURELE BIJZONDERHEDEN VAN MITOCHONDRAL DNA
Afgezien van de bovengenoemde analogieën, heeft menselijk mitochondriaal DNA enkele structurele eigenaardigheden, die het aanzienlijk onderscheiden van menselijk nucleair DNA.
Ten eerste is het een circulair molecuul, terwijl nucleair DNA een lineair molecuul is.
Het heeft dus 16.569 stikstofhoudende basenparen, terwijl nucleair DNA maar liefst 3,3 miljard heeft.
Het bevat 37 genen, terwijl nucleair DNA tussen de 20.000 en 25.000 lijkt te bevatten.
Het is niet georganiseerd in chromosomen, terwijl nucleair DNA is verdeeld in 23 chromosomen en met enkele specifieke eiwitten een stof vormt die chromatine wordt genoemd.
Ten slotte omvat het een reeks nucleotiden die tegelijkertijd in twee genen deelnemen, terwijl nucleair DNA genen heeft waarvan de nucleotidesequenties goed gedefinieerd en van elkaar verschillen.
Oorsprong
Mitochondriaal DNA heeft hoogstwaarschijnlijk een "bacteriële" oorsprong.
In feite geloven moleculair biologen, op basis van talrijke onafhankelijke onderzoeken, dat de cellulaire aanwezigheid van mitochondriaal DNA het resultaat is van de opname, door voorouderlijke eukaryote cellen, van onafhankelijke bacteriële organismen, die sterk lijken op mitochondriën.
Deze merkwaardige ontdekking heeft de wetenschappelijke gemeenschap slechts gedeeltelijk verbaasd, aangezien het DNA dat in bacteriën aanwezig is, over het algemeen een cirkelvormige nucleotidestreng is, zoals mitochondriaal DNA.
De theorie volgens welke mitochondriën en mitochondriaal DNA een 'bacteriële oorsprong hebben', ontleent de naam 'endosymbiotische theorie' aan het woord 'endosymbiose'. 'Kortom, in de biologie duidt de term 'endosymbiose' op een samenwerking tussen twee organismen, waarbij de "incorporatie van de een in de ander, om een bepaald voordeel te behalen.
Nieuwsgierigheid
Volgens betrouwbare wetenschappelijke studies zouden in de loop van de evolutie veel bacteriële genen, aanwezig op het toekomstige mitochondriale DNA, van locatie zijn veranderd en in nucleair DNA zijn terechtgekomen.
Met andere woorden, aan het begin van endosymbiose, bevonden sommige genen die nu aanwezig zijn op nucleair DNA zich in het DNA van die bacteriële organismen, die later mitochondriën zouden worden.
Ter ondersteuning van de theorie met betrekking tot een verschuiving van genen tussen mitochondriaal DNA en nucleair DNA, is de observatie dat bepaalde genen afkomstig zijn van mitochondriaal DNA, bij sommige soorten, en van nucleair DNA, in andere.
Functie
Mitochondriaal DNA produceert enzymen (dwz eiwitten), die nodig zijn voor de juiste implementatie van het delicate oxidatieve fosforyleringsproces.
De instructies voor het synthetiseren van deze enzymen bevinden zich in de 37 genen die het mitochondriale DNA-genoom vormen.
WAT MITOCHONDRAL DNA-GENEN CODE: DE DETAILS
De 37 genen van het mitochondriaal DNA coderen voor: eiwitten, tRNA en rRNA.
Vooral:
- 13 coderen voor 13 eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van oxidatieve fosforylering
- 22 coderen voor 22 tRNA-moleculen
- 2 coderen voor 2 rRNA-moleculen
De moleculen van tRNA en rRNA zijn fundamenteel voor de synthese van de bovengenoemde 13 eiwitten, omdat ze de machine vormen die hun productie reguleert.
Met andere woorden, mitochondriaal DNA beschikt over de informatie om een bepaalde set eiwitten te produceren en over de hulpmiddelen die nodig zijn voor hun synthese.
Wat zijn RNA, tRNA en rRNA?
RNA, of ribonucleïnezuur, is het nucleïnezuur dat een fundamentele rol speelt bij de aanmaak van eiwitten, beginnend bij DNA.
Over het algemeen enkelstrengs, kan de ANN in verschillende vormen (of typen) voorkomen, afhankelijk van de specifieke functie waaraan deze is gedelegeerd.
TRNA en rRNA zijn twee van deze mogelijke vormen.
Het tRNA wordt gebruikt om aminozuren toe te voegen tijdens het proces van het maken van eiwitten.Aminozuren zijn de moleculaire eenheden waaruit eiwitten bestaan.
Het rRNA vormt de ribosomen, dat zijn de cellulaire structuren waarin de synthese van eiwitten plaatsvindt.
Om de ANN en zijn functies in detail te kennen, kunnen de lezers hier klikken.
FUNCTIONELE DETAILS VAN MITOCHONDRAL DNA
Vanuit functioneel oogpunt heeft mitochondriaal DNA enkele eigenaardige kenmerken die het duidelijk onderscheiden van nucleair DNA.
Dit is waar deze bijzondere kenmerken uit bestaan:
- Mitochondriaal DNA is semi-onafhankelijk, in die zin dat het de tussenkomst van sommige eiwitten nodig heeft die zijn gesynthetiseerd uit nucleair DNA.
Aan de andere kant is nucleair DNA volledig autonoom en produceert het zelf alles wat het nodig heeft om zijn taken goed uit te voeren. - Mitochondriaal DNA heeft een iets andere genetische code dan nucleair DNA. Dit leidt tot een aantal verschillen in het maken van eiwitten: als een bepaalde volgorde van nucleotiden in nucleair DNA leidt tot de vorming van een bepaald eiwit, leidt dezelfde volgorde in mitochondriaal DNA tot de vorming van een iets ander eiwit.
- Mitochondriaal DNA heeft zeer weinig niet-coderende nucleotidesequenties, dat wil zeggen dat ze geen eiwitten, tRNA's of rRNA's produceren. In procenten uitgedrukt is slechts 3% van het mitochondriaal DNA niet-coderend.
Aan de andere kant codeert nucleair DNA slechts 7%, dus het bevat veel niet-coderende nucleotidesequenties (maar liefst 93%).
Tabel: samenvatting van de verschillen tussen humaan mitochondriaal DNA en humaan nucleair DNA.
Mitochondriaal DNA
Nucleair DNA
- Het is circulair
- Het is lineair
- Het heeft in totaal 16.569 stikstofhoudende basenparen
- Het heeft in totaal 3,3 miljard stikstofhoudende basenparen
- Het bevat in totaal 37 genen
- Het bevat tussen de 20.000 en 25.000 genen
- Om goed te kunnen functioneren heeft het de steun nodig van enkele genproducten, afkomstig van nucleair DNA
- Het is autonoom en produceert zelf alles wat het nodig heeft om zijn functies goed uit te voeren
- Het kan in meerdere exemplaren aanwezig zijn binnen elk individueel mitochondrion
- Het is uniek, dat wil zeggen, het is slechts in één exemplaar en het bevindt zich in de kern
- 97% van de nucleotidesequentie waaruit het bestaat, codeert
- Slechts 7% van de nucleotidesequentie waaruit het bestaat, codeert
- Het is niet georganiseerd in chromosomen
- Het is verdeeld in 23 chromosomen
- Het gebruikt een genetische code die enigszins verschilt van de, om zo te zeggen, "traditionele" code
- Gebruik de "traditionele" genetische code
- Zijn erfenis is moederlijk
- Zijn erfenis is half moederlijk en half vaderlijk
- Sommige van zijn nucleotiden nemen tegelijkertijd deel aan twee genen
- De sequenties van nucleotiden waaruit de genen bestaan, zijn goed van elkaar te onderscheiden
Erfenis
Mitochondriaal DNA-overerving is strikt moederlijk.
Dit betekent dat bij een paar ouders het de vrouw is die het mitochondriaal DNA doorgeeft aan het nageslacht (dwz aan de kinderen).
Geheel tegengesteld aan het bovenstaande is de overerving van nucleair DNA half moederlijk en half vaderlijk, met andere woorden, beide ouders dragen in gelijke mate bij aan de overdracht van nucleair DNA bij het nageslacht.
Houd er rekening mee dat: maternale overerving van mitochondriaal DNA omvat ook de mitochondriale structuur. Daarom zijn de mitochondriën die in een persoon aanwezig zijn, moederlijk.
Geassocieerde pathologieën
Stelling: Een genetische mutatie is een permanente verandering in de volgorde van nucleotiden, waaruit een nucleair of mitochondriaal DNA-gen bestaat.
Typisch resulteert de aanwezigheid van een genetische mutatie in een "verandering of verlies van de normale functie van het betrokken gen.
De aanwezigheid van mutaties in de mitochondriale DNA-genen kan leiden tot een breed scala aan ziekten, waaronder:
- Leber's erfelijke optische neuropathie
- Kearns-Sayre-syndroom
- syndroom van Leigh
- Het tekort aan cytochroom C-oxidase
- Progressieve externe oftalmoplegie
- Pearson-syndroom
- Mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en beroerte-achtige episodes (MELAS-syndroom)
- Diabetes met door de moeder overdraagbare doofheid
- Myoclonische epilepsie met onregelmatige rode vezels
Met betrekking tot de pathologische aandoeningen die verband houden met een of meer mitochondriale DNA-mutaties, moeten twee aspecten worden verduidelijkt.
Ten eerste hangt de ernst van de ziekte af van de kwantitatieve relatie tussen gemuteerde mitochondriale DNA's en gezonde, normale mitochondriale DNA's. Als het aantal gemuteerde mitochondriale DNA's veel groter is dan dat van gezonde DNA's, zal de resulterende aandoening ernstiger zijn.
Ten tweede treffen mutaties in mitochondriaal DNA slechts enkele weefsels van het organisme, in het bijzonder die welke grote hoeveelheden ATP nodig hebben als gevolg van het oxidatieve fosforyleringsproces. Dit is heel begrijpelijk: om meer dan één storing van mitochondriaal DNA te lijden, zijn de cellen die het meest nodig hebben de functie die mitochondriaal DNA normaal vervult.
LEBER'S ERFELIJKE OPTISCHE NEUROPATHIE
De erfelijke optische neuropathie van Leber ontstaat als gevolg van de mutatie van maar liefst vier mitochondriale DNA-genen. Deze genen bevatten de informatie die leidt tot de synthese van het zogenaamde complex I (of NADH-oxide-reductase), een van de verschillende enzymen die betrokken zijn bij het oxidatieve fosforyleringsproces.
De manifestaties van de pathologie bestaan uit een progressieve degeneratie van de oogzenuw en een geleidelijk verlies van gezichtsvermogen.
KEARNS-SAYRE-SYNDROOM
Het Kearns-Sayre-syndroom ontstaat door het ontbreken van een behoorlijke hoeveelheid mitochondriaal DNA (NB: het ontbreken van een bepaalde nucleotidesequentie wordt een deletie genoemd).
Mensen met het Kearns-Sayre-syndroom ontwikkelen oftalmoplegie (gehele of gedeeltelijke verlamming van de oculomotorische spieren), een vorm van retinopathie en hartritmestoornissen (atrioventriculair blok).
LEIGH'S SYNDROOM
Het Leigh-syndroom ontstaat als gevolg van mitochondriale DNA-mutaties, die het ATP-synthase-eiwit (ook wel V-complex genoemd) en/of sommige tRNA's kunnen aantasten.
Het syndroom van Leigh is een progressieve neurologische ziekte, die optreedt in de kindertijd of in de kindertijd en verantwoordelijk is voor: ontwikkelingsachterstand, spierzwakte, perifere neuropathie, motorische stoornissen, ademhalingsmoeilijkheden en oftalmoplegie.
DEFICITEIT VAN CYTOCHROOM C OXIDASE
Cytochroom C-oxidasedeficiëntie treedt op als gevolg van de mutatie van ten minste 3 mitochondriale DNA-genen. Deze genen zijn essentieel voor de juiste synthese van het cytochroom C-oxidase (of complex IV) enzym, dat betrokken is bij het oxidatieve fosforyleringsproces.
Typische manifestaties van cytochroom C-oxidasedeficiëntie zijn: skeletspierdisfunctie, hartdisfunctie, nierdisfunctie en leverdisfunctie.
PROGRESSIEVE EXTERNE OPHTALMOPLEGIE
Progressieve externe oftalmoplegie komt voort uit het ontbreken van een aanzienlijk aantal mitochondriale DNA-nucleotiden (deletie)
Met een progressief karakter (zoals de naam al doet vermoeden) veroorzaakt deze pathologie een verlamming van de oculomotorische spieren, met als gevolg ptosis en aanzienlijke visuele problemen.
PEARSON'S SYNDROOM
Het Pearson-syndroom verschijnt na een opvallende deletie van mitochondriaal DNA, op een vergelijkbare manier als progressieve externe oftalmoplegie en Kearns-Sayre-syndroom.
Typische verschijnselen van het syndroom van Pearson bestaan uit: sideroblastische anemie, pancreasdisfunctie (bijv. insulineafhankelijke diabetes), neurologische stoornissen en spieraandoeningen.
Het Pearson-syndroom zorgt er meestal voor dat de getroffen persoon op jonge leeftijd sterft. In feite bereiken degenen die door deze pathologie worden getroffen zelden de volwassenheid.
MELAS SYNDROOM
MELAS-syndroom, ook bekend als mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en beroerte-achtige episodes, komt voort uit de mutatie van ten minste 5 mitochondriale DNA-genen.
Deze genen dragen bij aan de synthese van NADH-oxide-reductase, of complex I, en van sommige tRNA's.
MELAS-syndroom omvat de aanwezigheid van neurologische aandoeningen, spieraandoeningen, ongebruikelijke ophoping van melkzuur in de weefsels (met alle bijbehorende symptomen), ademhalingsproblemen, verlies van controle over de darmfunctie, terugkerende vermoeidheid, nierproblemen, hartproblemen, diabetes, epilepsie en gebrek aan coordinatie.
ANDERE PATHOLOGIEN
Volgens verschillende wetenschappelijke onderzoeken zouden ziekten zoals het cyclisch brakensyndroom, retinitis pigmentosa, ataxie, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer ook de betrokkenheid van mitochondriaal DNA en enkele van zijn mutaties zien.
