Bewerkt door Dr. Sarah Beggiato
Genen die betrokken zijn bij schizofrenie
Momenteel zijn de genen die betrokken zijn bij schizofrenie COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neureguline 1) en DISC 1 (verstoord bij schizofrenie 1). Enkele van de belangrijkste kenmerken die verband houden met de betrokken genen zullen hieronder kort worden toegelicht.
- COMT is het gen dat codeert voor een enzym dat catecholamines afbreekt. Het komt tot expressie in hoge concentraties in de prefrontale cortex en in de hippocampus, meer specifiek in de extra-synaptische ruimte Aangezien er weinig transporters zijn voor de neurotransmitter dopamine in de prefrontale cortex, is de hypothese geopperd dat COMT de functie heeft om te compenseren voor dopamine in de cortex Prefrontale studies hebben ook aangetoond dat een enkelvoudig nucleotide-polymorfisme op het COMT-gen een vermindering van de enzymactiviteit in de hersenen en lymfocyten veroorzaakt. Deze afname in enzymatische activiteit resulteert in een hoger dopaminegehalte in de prefrontale cortex.
- NRG1 en zijn ERB4-receptor spelen een zeer belangrijke rol tijdens de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Ze lijken vooral belangrijk te zijn voor de vorm van GABAerge interneuronen die parvalbumine bevatten. Niet alleen dat NRG1 in de postnatale periode een belangrijke rol speelt bij plasticiteit in de glutamaterge synaps en ook betrokken is bij de differentiatie van oligodendrocyten.
- DISC1 is een ankereiwit, met meerdere functies. Het is betrokken bij processen zoals proliferatie van neurale voorlopers, differentiatie en dendritische arborisatie. Op het niveau van de prefrontale cortex beïnvloedt het de verbale vloeiendheid.
Afwijkingen in het centrale zenuwstelsel
Naast de beschreven genetische veranderingen, is ook waargenomen dat individuen met schizofrenie veranderingen hebben in de structuur en het functioneren van de hersenen.
- Piramidale neuronen zijn goed voor ongeveer 75% van de neuronen in de cortex. Het zijn neuronen die glutamaat gebruiken, een prikkelende neurotransmitter, belangrijk voor de juiste uitvoering van cognitieve functies. Talrijke studies hebben de aanwezigheid van anatomische veranderingen op het niveau van deze neuronen aangetoond; schizofrene patiënten hadden bijvoorbeeld verminderde dendritische stekels, kortere dendrieten en een slechtere arborisatie dan een gezonde proefpersoon. Dit heeft geleid tot de hypothese dat het individu dat door schizofrenie wordt getroffen, een vermindering van prikkelende inputs heeft, en dus een verandering in het glutamaatsysteem.
- GABAerge interneuronen, die GABA gebruiken, een remmende neurotransmitter, vertegenwoordigen ongeveer 25% van de neuronen in de cortex. Ze reguleren de activiteit van piramidale neuronen. Het is nu bekend dat er bij schizofrenie een verandering is in de GABAerge remmende neuronen in de cortex. Met name een verlaging van de niveaus van GAD67, het belangrijkste enzym dat GABA synthetiseert, is gedocumenteerd.
- Axonen die afkomstig zijn van neuronen in de thalamus en dopaminerge neuronen in de middenhersenen moduleren de activiteit van piramidale neuronen en GABAerge interneuronen Het is aangetoond dat schizofrene personen een vermindering van het dopaminerge signaal laten zien die te wijten kan zijn aan of een vermindering van het aantal axonen of een verminderde dopaminesynthese.Er is ook verondersteld dat de verminderde beschikbaarheid van dopamine te wijten kan zijn aan een verandering in het COMT-gen, dat verantwoordelijk is voor de dopaminegehalten in de cortex.
Aangezien de gebreken die verband houden met het werkgeheugen een eigenaardig kenmerk lijken te zijn van de pathologie die wordt onderzocht, is het logisch dat proberen de aard van de veranderingen in de neuronale circuits in de cortex te begrijpen, nuttig kan zijn voor de identificatie van nieuwe doelmoleculen.
Onlangs is aangetoond dat naast de klassieke neurotransmittersystemen die hierboven zijn genoemd, ook andere signaleringssystemen kunnen worden gewijzigd bij schizofrenie. Hiervan lijkt de kynurenine-route, die verantwoordelijk is voor de synthese van kynureninezuur, een belangrijke rol te spelen. Het is namelijk aangetoond dat kynureninezuur in hoge concentraties aanwezig is in de hersenen van personen met schizofrenie.
Kynureenzuur
Kynurenic acid is een product dat afkomstig is van het metabolisme van het aminozuur tryptofaan, een neuro-remmende werking heeft op het niveau van het centrale zenuwstelsel en betrokken is bij sommige neurodegeneratieve ziekten. Talrijke studies suggereren dat geneesmiddelen die in staat zijn de hoge niveaus van kynureenzuur in de hersenen van schizofrene patiënten te verminderen, kunnen worden gecombineerd met het huidige antipsychotische regime om de cognitieve stoornissen van deze aandoening te behandelen.antipsychotica kunnen positieve symptomen zoals hallucinaties en wanen, maar ze zijn niet in staat om te handelen op het cognitieve tekort. Er is veel hoop op deze nieuwe therapeutische strategie waarbij kynureenzuur wordt gebruikt.Er zijn zelfs studies uitgevoerd met diermodellen waarin cognitieve vaardigheden zijn getest na behandeling met kynureenzuur.Uit deze onderzoeken bleek dat slechts 28% van de dieren waarbij een overproductie van kynureenzuur was geïnduceerd, problemen niet had opgelost die de controledieren wel rustig oplosten.
