Actieve ingrediënten: Imipenem, Cilastatine
TIENAM 500 mg / 500 mg poeder voor oplossing voor infusie
Indicaties Waarom wordt Tienam gebruikt? Waar is het voor?
TIENAM behoort tot een groep geneesmiddelen die carbapenem-antibiotica worden genoemd. Doodt een groot aantal bacteriën (ziektekiemen) die infecties veroorzaken in verschillende delen van het lichaam bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder.
Behandeling
Uw arts heeft u TIENAM voorgeschreven omdat u één (of meer dan één) van de volgende soorten infecties heeft:
- Gecompliceerde buikinfecties
- Infectie van de longen (pneumonie)
- Infecties die u tijdens of na de bevalling van uw baby kunt krijgen
- Gecompliceerde urineweginfecties
- Gecompliceerde infecties van huid en weke delen
TIENAM kan worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met een laag aantal witte bloedcellen die koorts hebben waarvan wordt vermoed dat deze wordt veroorzaakt door een 'bacteriële infectie'.
TIENAM kan worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties van het bloed die verband kunnen houden met een van de hierboven beschreven infecties.
Contra-indicaties Wanneer Tienam niet mag worden gebruikt
Gebruik TIENAM niet
- als u allergisch bent voor imipenem, cilastatine of voor één van de andere bestanddelen van TIENAM
- als u allergisch bent voor andere antibiotica zoals penicillines, cefalosporines of carbapenems.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Tienam . inneemt
Wees extra voorzichtig met TIENAM
Vertel uw arts over eventuele medische aandoeningen die u heeft of heeft gehad, waaronder:
- allergieën voor elk type geneesmiddel, inclusief antibiotica (plotselinge levensbedreigende allergische reacties die onmiddellijke medische behandeling vereisen)
- colitis of een andere gastro-intestinale aandoening
- problemen met de nieren of de urinewegen, waaronder een verminderde nierfunctie (verhoogde bloedspiegels van TIENAM bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel kunnen optreden als de dosis niet wordt aangepast aan de nierfunctie)
- elke aandoening van het centrale zenuwstelsel, zoals plaatselijke tremoren of toevallen (stuipen)
- lever problemen.
Het kan een positieve reactie hebben op een test (Coombs-test) die wijst op de aanwezigheid van antilichamen die rode bloedcellen kunnen vernietigen. Uw arts zal dit met u bespreken.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die valproïnezuur of natriumvalproaat worden genoemd (zie Gebruik met andere geneesmiddelen hieronder).
Kinderen
TIENAM wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar of bij kinderen met nierproblemen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Tienam . veranderen
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel het uw arts als u ganciclovir gebruikt, dat wordt gebruikt om bepaalde virale infecties te behandelen.
Vertel het uw arts ook als u valproïnezuur of natriumvalproaat (gebruikt voor de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornis, migraine of schizofrenie) of andere warfarine-achtige bloedverdunners gebruikt.
Uw arts zal beslissen of u TIENAM in combinatie met deze geneesmiddelen moet gebruiken.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Het is belangrijk om uw arts te informeren als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden voordat u met de behandeling met TIENAM begint. TIENAM is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. TIENAM mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij uw arts besluit dat de mogelijke voordelen de mogelijke risico's de ontwikkeling van het kind.
Het is belangrijk om uw arts te informeren als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven voordat u begint met de behandeling met TIENAM. Kleine hoeveelheden van dit geneesmiddel kunnen in de melk terechtkomen en als gevolg daarvan kan de baby er last van hebben. Daarom zal de arts beslissen of u dit geneesmiddel moet gebruiken. TIENAM tijdens behandeling voedertijd.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn enkele bijwerkingen geassocieerd met dit geneesmiddel, zoals het zien, horen of voelen van iets dat er niet is, duizeligheid, slaperigheid, duizeligheid die de rijvaardigheid of het gebruik van machines kan verstoren (zie rubriek 4).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van TIENAM
Bij patiënten met een natriumarm dieet moet er rekening mee worden gehouden dat dit geneesmiddel ongeveer 1,6 mEq (ongeveer 37,6 mg) natrium bevat in de dosis van 500 mg.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Tienam gebruikt: Dosering
TIENAM wordt bereid en toegediend door een arts of andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Uw arts zal bepalen hoeveel TIENAM u nodig heeft.
Volwassenen en adolescenten
De gebruikelijke dosering van TIENAM voor volwassenen en adolescenten is 500 mg / 500 mg om de 6 uur of 1.000 mg / 1.000 mg om de 6 of 8 uur. Als u nierproblemen heeft of minder dan 70 kg weegt, kan uw arts uw dosis verlagen.
Kinderen
De gebruikelijke dosis voor kinderen van 1 jaar en ouder is een dosis van 15/15 of 25/25 mg/kg om de 6 uur. TIENAM wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar en bij kinderen met nierproblemen.
Wijze van toediening
TIENAM wordt intraveneus (in een ader) toegediend gedurende 20-30 minuten bij toediening in een dosis van minder dan of gelijk aan 500 mg/500 mg of gedurende 40-60 minuten bij toediening in een dosis hoger dan 500 mg/500 mg. De infusiesnelheid kan worden verlaagd als u zich misselijk voelt.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Tienam heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van TIENAM heeft gebruikt dan u zou mogen
Symptomen van overdosering kunnen zijn: toevallen (stuipen), verwardheid, tremoren, misselijkheid, braken, lage bloeddruk en trage hartslag. Als u denkt dat u te veel TIENAM heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten TIENAM . te gebruiken
Als u denkt dat u geen dosis heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of andere beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van TIENAM
Stop niet met het innemen van TIENAM totdat uw arts u dat zegt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Tienam
Zoals alle geneesmiddelen kan TIENAM bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De frequentie van mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld, is gedefinieerd aan de hand van de volgende conventie:
- zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- vaak: treft 1 tot 10 gebruikers op 100
- soms: komt voor bij 1 tot 10 gebruikers op 1.000
- zelden: treft 1 tot 10 gebruikers op 10.000
- zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
- niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen komen zelden voor, maar als deze bijwerkingen optreden tijdens of na de behandeling met TIENAM, moet de toediening worden stopgezet en moet onmiddellijk contact worden opgenomen met uw arts.
- Allergische reacties waaronder huiduitslag, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel (met moeite met ademhalen of slikken) en/of lage bloeddruk
- Huidexfoliatie (toxische epidermale necrolyse)
- Ernstige huidreacties (Stevens-Johnson-syndroom en erythema multiforme)
- Ernstige uitslag met verlies van huid en haar (exfoliatieve dermatitis)
Andere mogelijke bijwerkingen:
gemeenschappelijk
- Misselijkheid, braken, diarree. Misselijkheid en braken lijken vaker voor te komen bij patiënten met een laag aantal witte bloedcellen
- Zwelling en roodheid langs de ader die extreem pijnlijk is om aan te raken
- Uitslag
- Abnormale leverfunctie gezien in bloedtesten
- Toename van sommige soorten witte bloedcellen
Ongewoon
- Lokale roodheid van de huid
- Lokale pijn en verharding op de injectieplaats
- Jeukende huid
- urticaria
- Koorts
- Bloedaandoeningen waarbij cellulaire componenten van het bloed betrokken zijn en die gewoonlijk worden opgespoord in bloedonderzoeken (symptomen kunnen vermoeidheid, bleke huid en blijvende blauwe plekken na een verwonding zijn)
- Veranderingen in de nier-, lever- en bloedfunctie gezien in bloedtesten
- Ongecontroleerde tremoren en spierspasmen
- Toevallen (toevallen)
- Psychische stoornissen (zoals stemmingswisselingen en verminderd beoordelingsvermogen)
- Iets zien, horen en voelen dat niet bestaat (hallucinaties)
- Verwardheid
- Duizeligheid, slaperigheid
- Lage bloeddruk
Bijzonder
- Schimmelinfectie (candidiasis)
- Verkleuring van de tanden en/of tong
- Ontsteking van de dikke darm met ernstige diarree
- Veranderingen in smaak
- Onvermogen van de lever om zijn normale functie uit te voeren
- Ontsteking van de lever
- Onvermogen van de nier om zijn normale functie uit te voeren
- Veranderingen in de hoeveelheid urine, veranderingen in de kleur van de urine
- Hersenziekte, tintelend gevoel, plaatselijke tremor
- Gehoorverlies
Erg zeldzaam
- Ernstig verlies van leverfunctie veroorzaakt door ontsteking (fulminante hepatitis)
- Ontsteking van de maag of darmen (gastro-enteritis)
- Ontsteking van de darm met bloederige diarree (hemorragische colitis)
- Rode en gezwollen tong, overmatige groei van de uitsteeksels die normaal op de tong te vinden zijn, waardoor deze er harig uitziet, brandend maagzuur, keelpijn, verhoogde speekselproductie
- Buikpijn
- Een draaierig gevoel (vertigo), hoofdpijn
- Oorsuizen (tinnitus)
- Pijn in veel gewrichten, zwakte
- Onregelmatige hartslag, sterke of snelle hartslag
- Pijn op de borst, moeite met ademhalen, abnormaal snelle en oppervlakkige ademhaling, pijn in de bovenrug
- Roodheid, blauwe verkleuring van het gezicht en de lippen, veranderingen in huidweefsel, overmatig zweten
- Vulvaire jeuk bij vrouwen
- Verandering in het aantal rode bloedcellen
- Verergering van een zeldzame ziekte die gepaard gaat met spierzwakte (verergering van myasthenia gravis)
Niet bekend
- Abnormale bewegingen
- Agitatie
Als een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Vervaldatum en retentie
Houd TIENAM buiten het bereik en zicht van kinderen.
Gebruik TIENAM niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Niet bewaren boven 25°C.
Na reconstitutie: Verdunde oplossingen moeten onmiddellijk worden gebruikt. Het tijdsinterval tussen het begin van de reconstitutie en het einde van de intraveneuze infusie mag niet langer zijn dan twee uur.
Vries de gereconstitueerde oplossing niet in.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat TIENAM
- De actieve ingrediënten zijn imipenem en cilastatine. Elke injectieflacon bevat imipenemmonohydraat overeenkomend met 500 mg imipenem en cilastatinenatrium gelijk aan 500 mg cilastatine.
- De hulpstof is natriumbicarbonaat.
Beschrijving van hoe TIENAM eruit ziet en de inhoud van de verpakking
TIENAM is een wit tot lichtgeel poeder voor oplossing voor infusie in een glazen injectieflacon. Verpakkingen van 1, 10 of 25 injectieflacons. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
TIENAM 500 MG / 500 MG POEDER VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat imipenemmonohydraat gelijk aan watervrij imipenem 500 mg en cilastatine natriumzout gelijk aan cilastatine 500 mg.
Hulpstof met bekende effecten:
Elke injectieflacon bevat natriumbicarbonaat gelijk aan ongeveer 1,6 mEq natrium (ongeveer 37,6 mg).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit tot lichtgeel poeder.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
TIENAM is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
• gecompliceerde intra-abdominale infecties
• ernstige pneumonie, waaronder ziekenhuispneumonie en ventilator-geassocieerde pneumonie
• intra- en postpartuminfecties
• gecompliceerde urineweginfecties
• gecompliceerde huid- en weke delen infecties
TIENAM kan worden gebruikt voor de behandeling van febriele neutropene patiënten waarvan wordt vermoed dat ze een "bacteriële infectie" hebben.
Behandeling van patiënten met bacteriëmie die optreedt in verband met, of vermoedelijk geassocieerd is met, een van de bovengenoemde infecties.
Officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen moeten in acht worden genomen.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen doses TIENAM vertegenwoordigen de toe te dienen hoeveelheid imipenem/cilastatine.
De dagelijkse dosis TIENAM moet worden bepaald op basis van het type infectie en moet worden toegediend in gelijk verdeelde doses, bepaald door de beoordeling van de gevoeligheid van de ziekteverwekker(s) en de nierfunctie van de patiënt (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassenen en adolescenten
Voor patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring ≥ 90 ml/min) zijn de aanbevolen doseringen:
500 mg / 500 mg elke 6 uur of
1.000 mg / 1.000 mg om de 8 uur of om de 6 uur
Het wordt aanbevolen om vermoedelijke of gedocumenteerde infecties veroorzaakt door minder gevoelige bacteriesoorten (zoals Pseudomonas aeruginosa) en zeer ernstige infecties (bijv. bij neutropenische patiënten met koorts) worden behandeld met 1.000 mg / 1.000 mg om de 6 uur.
Een dosisverlaging is vereist wanneer de creatinineklaring is
De maximale totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 4.000 mg / 4.000 mg / dag.
Nierfunctiestoornis
Bepaling van de verlaagde dosis voor volwassenen met een verminderde nierfunctie:
1. De totale dagelijkse dosis (bijv. 2.000 / 2.000, 3.000 / 3.000 of 4.000 / 4.000 mg) moet worden gekozen en gewoonlijk worden toegepast bij patiënten met een normale nierfunctie.
2. Uit tabel 1 wordt de geschikte verlaagde dosis gekozen op basis van de creatinineklaring van de patiënt. Voor infusietijden zie Wijze van toediening.
tafel 1
Patiënten met creatinineklaring
Deze patiënten mogen geen TIENAM krijgen tenzij hemodialyse binnen 48 uur wordt uitgevoerd.
Patiënten die hemodialyse ondergaan
Bij de behandeling van patiënten met creatinineklaring
Zowel imipenem als cilastatine worden tijdens hemodialyse uit de bloedsomloop verwijderd.De patiënt moet TIENAM krijgen na hemodialyse en 12 uur na het einde van de hemodialysebehandeling. Patiënten die dialyse ondergaan, vooral die met een onderliggende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), moeten zorgvuldig worden gecontroleerd; voor hemodialysepatiënten wordt TIENAM alleen aanbevolen als het voordeel opweegt tegen het mogelijke risico op convulsies (zie rubriek 4.4).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om het gebruik van TIENAM aan te bevelen voor patiënten die peritoneale dialyse ondergaan.
leverfunctiestoornis
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
oudere bevolking
Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie ≥ 1 jaar oud
Voor pediatrische patiënten ≥ 1 jaar is de aanbevolen dosis een dosis van 15/15 of 25/25 mg/kg, toegediend om de 6 uur.
Het wordt aanbevolen om vermoedelijke of gedocumenteerde infecties veroorzaakt door minder gevoelige bacteriesoorten (zoals Pseudomonas aeruginosa) en zeer ernstige infecties (bijv. bij neutropenische patiënten met koorts) worden behandeld met 25/25 mg/kg om de 6 uur.
Pediatrische populatie
Klinische gegevens zijn onvoldoende om toediening bij kinderen jonger dan 1 jaar aan te bevelen.
Pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie
Klinische gegevens zijn onvoldoende om toediening bij pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 2 mg/dl) aan te bevelen. Zie rubriek 4.4.
Wijze van toediening
TIENAM moet vóór toediening worden gereconstitueerd en vervolgens worden verdund (zie rubrieken 6.2, 6.3 en 6.6). Elke dosis ≤ 500 mg / 500 mg moet worden toegediend via intraveneuze infusie gedurende 20 tot 30 minuten. Elke dosis > 500 mg / 500 mg moet over een periode van 40 tot 60 minuten worden toegediend. Bij patiënten die misselijkheid ontwikkelen tijdens de infusie, kan de infusiesnelheid worden vertraagd.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor een ander carbapenem antibacterieel middel.
• Ernstige overgevoeligheid (bijv. anafylactische reactie, ernstige huidreactie) voor een ander type bètalactamantibioticum (bijv. penicillines of cefalosporines).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij de keuze van imipenem/cilastatine voor de behandeling van een patiënt moet rekening worden gehouden met de geschiktheid van het gebruik van een carbapenem-antibacterieel middel op basis van factoren zoals de ernst van de infectie, de prevalentie van resistentie tegen andere geschikte antibacteriële middelen en het risico van het selecteren van resistente bacteriën. naar carbapenems.
overgevoeligheid
Ernstige en soms fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische) zijn gemeld bij patiënten die bètalactamantibiotica kregen. Het begin van deze reacties kwam vaker voor bij personen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor meerdere allergenen.Voordat de behandeling met TIENAM wordt gestart, moet bijzondere aandacht worden besteed aan eerdere overgevoeligheidsreacties op carbapenems, penicillines, cefalosporines, andere bètalactams en andere allergenen (zie rubriek 4.3) Als een allergische reactie op TIENAM onmiddellijk moet worden gestopt Ernstige anafylactische reacties vereisen onmiddellijke spoedbehandeling.
Lever
De leverfunctie moet nauwlettend worden gecontroleerd tijdens de behandeling met imipenem/cilastatine vanwege het risico op levertoxiciteit (zoals verhoogde transaminasen, leverfalen en fulminante hepatitis).
Gebruik bij patiënten met een leveraandoening: Bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen moet de leverfunctie worden gecontroleerd tijdens de behandeling met imipenem/cilastatine. Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.2).
hematologie
Tijdens de behandeling met imipenem/cilastatine kan een positieve directe of indirecte Coombs-test ontstaan.
Antibacterieel spectrum
Voordat met een empirische behandeling wordt begonnen, moet rekening worden gehouden met het antibacteriële spectrum van imipenem/cilastatine, vooral bij levensbedreigende ziekten. Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht vanwege de beperkte gevoeligheid voor imipemen/cilastatine van specifieke pathogenen die geassocieerd zijn met bijv. huid- en weke deleninfecties. Het gebruik van imipenem/cilastatine is niet geschikt voor de behandeling van dit type infectie, tenzij de ziekteverwekker al is gedocumenteerd en vatbaar wordt bevonden of er een groot vermoeden bestaat dat de meest waarschijnlijke ziekteverwekker gevoelig is voor behandeling. -methicilline-resistente middel Staphylococcus aureus (MRSA) kan geïndiceerd zijn wanneer MRSA-infecties worden vermoed of bewezen betrokken zijn bij de goedgekeurde indicaties. Wanneer wordt vermoed of gedocumenteerd dat zij betrokken zijn bij de goedgekeurde indicaties Pseudomonas aeruginosa gelijktijdig gebruik van een aminoglycoside kan geïndiceerd zijn (zie rubriek 4.1).
Interactie met valproïnezuur
Gelijktijdig gebruik van imipenem/cilastatine en valproïnezuur/natriumvalproaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Clostridium difficile
Met antibiotica geassocieerde colitis en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld bij imipenem/cilastatine en vrijwel alle andere antibacteriële middelen en kunnen in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Het is belangrijk om deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die gelijktijdig met of na gebruik van imipenem/cilastatine diarree krijgen (zie rubriek 4.8) Onderbreking van de behandeling met imipenem/cilastatine en toediening van een specifieke behandeling moet worden overwogen. Clostridium difficile. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven.
meningitis
TIENAM wordt niet aanbevolen voor de behandeling van meningitis.
Nierfunctiestoornis
Imipenem/cilastatine hoopt zich op bij patiënten met een verminderde nierfunctie. CZS-bijwerkingen kunnen optreden als de dosis niet wordt aangepast aan de nierfunctie, zie rubrieken 4.2 en 4.4 "Centraal zenuwstelsel" in deze rubriek.
Centraal zenuwstelsel
CZS-bijwerkingen zoals myoclonische activiteit, verwardheid of toevallen zijn gemeld, vooral wanneer de voorgeschreven doseringen op basis van de nierfunctie en het lichaamsgewicht worden overschreden. Deze effecten zijn vaker gemeld bij patiënten met aandoeningen van het centraal zenuwstelsel (bijv. hersenletsel of een voorgeschiedenis van convulsies) en/of bij patiënten met een verminderde nierfunctie waarbij accumulatie van toegediende stoffen kan optreden. Daarom wordt met name bij deze patiënten aangedrongen op zorgvuldige naleving van de aanbevolen doseringen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met bekende epileptische aandoeningen moet de behandeling met anticonvulsiva worden voortgezet.
Bijzondere aandacht moet worden besteed aan neurologische symptomen of toevallen bij kinderen met bekende risicofactoren voor toevallen of gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die de drempel voor toevallen verlagen.
Als focale tremoren, myoclonie of toevallen optreden, moeten patiënten neurologisch worden beoordeeld en op anticonvulsieve therapie worden geplaatst als dit nog niet is vastgesteld. Als de symptomen van het CZS aanhouden, moet de dosis TIENAM worden verlaagd of stopgezet.
Patiënten met een creatinineklaring
Pediatrische populatie
Klinische gegevens zijn onvoldoende om het gebruik van TIENAM aan te bevelen bij patiënten jonger dan 1 jaar of bij pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie (serumcreatinine> 2 mg / dl). Zie ook hierboven Centraal zenuwstelsel.
TIENAM 500 mg/500 mg bevat 37,6 mg natrium (1,6 mEq), waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gegeneraliseerde aanvallen zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met ganciclovir en TIENAM. Deze geneesmiddelen mogen niet gecombineerd worden tijdens de behandeling, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico's.
Verlagingen van valproïnezuur in serum, die tot onder het therapeutische bereik kunnen dalen, zijn gemeld wanneer valproïnezuur gelijktijdig werd toegediend met carbapenemmiddelen.
Verlaagde serumspiegels van valproïnezuur kunnen leiden tot onvoldoende controle van aanvallen; daarom wordt gelijktijdig gebruik van imipenem en valproïnezuur/natriumvalproaat niet aanbevolen en moeten alternatieve antibacteriële of anticonvulsieve therapieën worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia
Gelijktijdige toediening van antibiotica met warfarine kan de anticoagulerende effecten ervan versterken. Er zijn veel meldingen geweest van verhoogde anticoagulerende effecten van oraal toegediende anticoagulantia, waaronder warfarine, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met antibacteriële middelen. Het risico kan variëren afhankelijk van de onderliggende infectie, leeftijd en algemene gezondheidstoestand van de patiënt, zodat het moeilijk is om de bijdrage van het antibioticum aan de stijging van de INR (international normalised ratio) te beoordelen.Het wordt aanbevolen om de patiënt te controleren INR vaak tijdens en kort na gelijktijdige toediening van antibiotica met een oraal anticoagulans.
Gelijktijdige toediening van TIENAM en probenecide resulteerde in minimale verhogingen van de plasmaspiegels en halfwaardetijd van imipenem De urineterugwinning van actief (niet-gemetaboliseerd) imipenem nam af met ongeveer 60% van de dosis wanneer imipenem werd toegediend met probenecide Gelijktijdige toediening van TIENAM en probenecide verdubbelde de plasmaspiegel en halfwaardetijd van cilastatine, maar had geen effect op de terugwinning van cilastatine via de urine.
Pediatrische populatie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van imipenem/cilastatine bij zwangere vrouwen.
Studies bij drachtige apen hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.
TIENAM mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Voedertijd
Imipenem en cilastatine worden in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk.Na orale toediening treedt beperkte absorptie van beide componenten op. Daarom is het onwaarschijnlijk dat de zuigeling aan significante hoeveelheden wordt blootgesteld. Als het gebruik van TIENAM noodzakelijk wordt geacht, moet het voordeel van borstvoeding voor het kind worden afgewogen tegen het mogelijke risico.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van behandeling met imipenem/cilastatine op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.Er zijn echter enkele bijwerkingen (zoals hallucinatie, duizeligheid, slaperigheid en vertigo) geassocieerd met het geneesmiddel die de rijvaardigheid en het vermogen van sommige patiënten kunnen beïnvloeden. machines gebruiken (zie rubriek 4.8).
04.8 Bijwerkingen
In klinische onderzoeken bij 1723 patiënten die met intraveneus imipenem/cilastatine werden behandeld, waren de meest frequente systemische bijwerkingen die werden gemeld en die ten minste mogelijk gerelateerd waren aan de behandeling misselijkheid (2,0%), diarree (1,8%), braken (1,5%), huiduitslag ( 0,9%), koorts (0,5%), hypotensie (0,4%), convulsies (0,4%) (zie rubriek 4.4), duizeligheid (0,3 %), jeuk (0,3%), netelroos (0,2%), slaperigheid (0,2%) . Evenzo waren de meest frequent gemelde lokale bijwerkingen flebitis/tromboflebitis (3,1%), pijn op de injectieplaats (0,7%), erytheem op de injectieplaats (0,4%) en aderverharding (0,2%). Verhogingen van serumtransaminasen en alkalische fosfatase zijn vaak gemeld.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en commercieel gebruik van het geneesmiddel.
Alle bijwerkingen zijn gerapporteerd per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in afnemende volgorde van ernst.
Pediatrische populatie (leeftijd ≥ 3 maanden)
In onderzoeken met 178 pediatrische patiënten ≥ 3 maanden oud kwamen de gemelde bijwerkingen overeen met die bij volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue monitoring van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Symptomen van overdosering die kunnen optreden, komen overeen met het bijwerkingenprofiel; deze kunnen convulsies, verwardheid, tremoren, misselijkheid, braken, hypotensie, bradycardie omvatten. Er is geen informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met TIENAM. Imipenem/cilastatinenatrium is hemodialyseerbaar. Het nut van deze procedure in het geval van een overdosis is echter niet bekend.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, carbapenems.
ATC-code: J01DH51.
Werkingsmechanisme
Er zijn twee componenten in TIENAM: imipenem en cilastatinenatrium in een gewichtsverhouding van 1: 1.
Imipenem, ook geïdentificeerd als N-formimidoyl thienamycine, is een semi-synthetisch derivaat van thienamycine, de oorspronkelijke verbinding geproduceerd door de draadvormige bacterie Streptomyces cattleya.
Imipenem oefent zijn bacteriedodende activiteit uit door de synthese van de bacteriële celwand in Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën te remmen door binding aan penicilline-bindende eiwitten (PBP's).
Cilastatinenatrium is een competitieve, reversibele en specifieke remmer van dehydropeptidase-I, het nierenzym dat imipenem metaboliseert en inactiveert. Het heeft geen intrinsieke antibacteriële activiteit en heeft geen invloed op de antibacteriële activiteit van imipenem.
Farmacokinetische / farmacodynamische (FC / FD) relatie
Net als bij andere bèta-lactam-antibacteriële middelen is aangetoond dat de tijd dat de imipenemconcentraties boven de minimale remmende concentratie (MIC) (T>MIC) liggen, beter correleert met de werkzaamheid.
Weerstandsmechanisme:
Resistentie tegen imipenem kan de volgende oorzaken hebben:
• Verminderde permeabiliteit van het buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën (door verminderde productie van porines)
• Imipenem kan actief uit de cel worden verwijderd met een effluxpomp
• Verminderde affiniteit van penicilline bindend eiwit (PBPS) voor imipenem
• Imipenem is stabiel bij hydrolyse tegen de meeste bètalactamasen, waaronder penicillinasen en cefalosporinasen geproduceerd door grampositieve en gramnegatieve bacteriën, met uitzondering van de relatief zeldzame bètalactamasen die carbapenems hydrolyseren. resistentie tegen imipenem Er is geen kruisresistentie op basis van target tussen imipenem en middelen die behoren tot de klassen van chinolonen, macrolide-aminoglycosiden en tetracyclines.
Breekpunt
De EUCAST MIC-breekpunten voor imipenem om onderscheid te maken tussen gevoelige (S) en resistente (R) pathogenen zijn als volgt (v 1.1 2010-04-27):
• Enterobacteriën1: S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l
• Pseudomonas soorten 2: S ≤ 4 mg/l, R> 8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l
• Staphylococcus soorten 3: afgeleid van cefoxitine-gevoeligheid
• Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R> 8 mg/l
• Streptokokken A, B, C, G: De gevoeligheid voor bètalactamases van de streptokokken Hemolytische bèta A, B, C en G wordt afgeleid uit penicillinegevoeligheid
• Streptococcus pneumoniae4: S ≤ 2 mg/l, R> 2 mg/l
• Andere streptokokken4: S ≤ 2 mg / l, R> 2 mg / l
• Haemophilus influenzae 4: S ≤ 2 mg / l, R> 2 mg / l
• Moraxella catarrhalis4: S. ≤ 2 mg / liter, R> 2 mg / l
• Neisseria gonorroe: Er is onvoldoende bewijs dat de Neisseria gonorrhoeae is een goed doelwit voor imipenemtherapie
• Gram-positieve anaëroben: S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l
• Gram-negatieve anaëroben: S ≤ 2 mg/l, R> 8 mg/l
• Niet-soortgerelateerde breekpunten5: S ≤ 2 mg / l, R> 8 mg / l
1 Proteus en Morganella spp worden beschouwd als suboptimale doelen voor imipenem.
2 De breekpunten voor de Pseudomonas verwijzen naar een therapie met hoge doses die vaak worden toegediend (1 g om de 6 uur).
3 De gevoeligheid van stafylokokken voor carbapenems wordt afgeleid uit de gevoeligheid voor cefoxitine.
4 Stammen met MIC-waarden boven het gevoeligheidsbreekpunt zijn zeer zeldzaam of nog niet gemeld. De identificatie- en antimicrobiële gevoeligheidstests op elk van deze isolaten moeten worden herhaald en als het resultaat wordt bevestigd, moet het isolaat naar het referentielaboratorium worden gestuurd.Totdat er bewijs is voor een klinische respons voor isolaten met bevestigde MIC's die groter zijn dan de huidige resistentiebreekpunten, moeten ze worden als resistent gemeld.
5 Niet-soortgerelateerde breekpunten werden voornamelijk bepaald op basis van FC/FD-gegevens en zijn onafhankelijk van MIC-verdelingen van specifieke soorten. Ze mogen alleen worden gebruikt voor soorten die niet worden genoemd in het overzicht van soortgerelateerde breekpunten of in de toelichting.
Gevoeligheid
De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en met de tijd variëren voor geselecteerde soorten en lokale informatie over resistentie is wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig moet deskundig advies worden ingewonnen wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel bij ten minste sommige soorten infecties twijfelachtig is.
* Alle meticillineresistente stafylokokken zijn resistent tegen imipenem/cilastatine.
** Er wordt een niet-soortgerelateerd EUCAST-breekpunt gebruikt.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Imipenem
Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers resulteerde een TIENAM-infusie van meer dan 20 minuten in piekplasmaspiegels van imipenem variërend van 12 tot 20 mcg/ml bij de dosis van 250 mg/250 mg, en van 21 tot 58 mcg/ml bij de dosis van 500 mg. / 500 mg en 41 tot 83 mcg / ml bij een dosis van 1.000 mg / 1.000 mg De gemiddelde piekplasmaspiegels van imipenem bij doses van 250 mg / 250 mg, 500 mg / 500 mg en 1.000 mg / 1.000 mg waren 17, respectievelijk 39 en 66 mcg / ml. Bij deze doses dalen de plasmaspiegels van imipenem in 4-6 uur tot onder 1 mcg / ml of minder.
Verdeling
De binding van imipenem aan serumeiwitten is ongeveer 20%.
Biotransformatie
Alleen gegeven, wordt imipenem renaal gemetaboliseerd door dehydropeptidase-I. In verschillende onderzoeken varieerde de individuele terugwinning van urine van 5 tot 40% met een gemiddeld herstel van 15-20%.
Cilastatine is een specifieke remmer van het enzym dehydropeptidase-I en remt effectief het metabolisme van imipenem, zodat de gelijktijdige toediening van imipenem en cilastatine het mogelijk maakt de therapeutische antibacteriële niveaus van imipenem in zowel urine als plasma te bereiken.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd van imipenem was één uur. Ongeveer 70% van het toegediende antibioticum werd binnen tien uur onveranderd in de urine aangetroffen en er werd geen verdere uitscheiding van het geneesmiddel via de urine gedetecteerd De urineconcentraties van imipenem bleven tot acht uur na een TIENAM 500 mg / 500 boven 10 mcg / ml De rest van de toegediende dosis werd in de urine teruggevonden in de vorm van antibacterieel inactieve metabolieten en de fecale eliminatie van imipenem was in wezen nul.
Bij toediening van TIENAM om de zes uur bij patiënten met een normale nierfunctie werd geen accumulatie van imipenem in plasma of urine waargenomen.
Cilastatine
Absorptie
Piekplasmaspiegels van cilastatine na een 20 minuten durende infusie van TIENAM varieerden van 21 tot 26 mcg/ml per dosis van 250 mg/250 mg, 21 tot 55 mcg/ml per dosis van 500 mg/500 mg en 56 tot 88 mcg/ml per 1.000 mg / 1.000 mg dosis. De gemiddelde piekplasmaspiegels van cilastatine na doses van 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg en 1.000 mg/1.000 mg waren respectievelijk 22, 42 en 72 mcg/ml.
Verdeling
De serumeiwitbinding van cilastatine is ongeveer 40%.
Biotransformatie en eliminatie
De plasmahalfwaardetijd van cilastatine is ongeveer één uur. Ongeveer 70-80% van de dosis cilastatine werd onveranderd in de urine teruggevonden als cilastatine binnen 10 uur na toediening van TIENAM Vervolgens werd cilastatine niet meer teruggevonden in de urine Ongeveer 10% werd teruggevonden als de N-acetylmetaboliet, die een remmende activiteit op dehydropeptidase vergelijkbaar met die van het geneesmiddel van oorsprong De activiteit van dehydropeptidase-I in de nier keert terug naar normale niveaus kort na de eliminatie van cilastatine uit de bloedbaan.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Nierfalen
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis TIENAM 250 mg/250 mg nam de oppervlakte onder de curve (AUC) van imipenem respectievelijk 1,1-voudig, 1,9-voudig en 2,7-voudig toe bij personen met milde (creatinineklaring (CC) 50 -80 ml/min/1,73 m2), matige (CC 30-2) en ernstige (CC 2) nierfunctiestoornis, vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie (CC> 80 ml/min/1,73 m2), en de AUC van cilastatine nam respectievelijk 1,6 keer, 2,0 keer en 6,2 keer toe bij proefpersonen met een lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis, vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. Na een enkelvoudige intraveneuze dosis TIENAM 250 mg/250 mg, toegediend 24 uur na hemodialyse, waren de AUC's van imipenem en cilastatine respectievelijk 3,7 en 16,4 maal hoger dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie. Urinerecuperatie, renale klaring en plasmaklaring van imipenem en cilastatine nemen af met afnemende nierfunctie na intraveneuze toediening van TIENAM. Dosisaanpassing is vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van imipenem bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld. Vanwege het beperkte levermetabolisme van imipenem wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek wordt beïnvloed door een leverfunctiestoornis. Daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Pediatrische populatie
De gemiddelde klaring (CL) en het distributievolume (Vdss) van imipenem waren ongeveer 45% hoger bij pediatrische patiënten (3 maanden tot 14 jaar) dan bij volwassenen. De AUC van imipenem na toediening van 15/15 mg/kg lichaamsgewicht imipenem/cilastatine aan pediatrische patiënten was ongeveer 30% hoger dan de blootstelling bij volwassenen die werden behandeld met een dosis van 500 mg/500 mg hogere doses, blootstelling na toediening van 25 /25 mg/kg imipenem/cilastatine bij kinderen was ongeveer 9% hoger dan de blootstelling bij volwassenen die werden behandeld met een dosis van 1.000 mg/1.000 mg.
Bejaarden
Bij gezonde oudere vrijwilligers (65 tot 75 jaar met een normale nierfunctie voor hun leeftijd) kwam de farmacokinetiek van een enkele dosis TIENAM 500 mg/500 mg, intraveneus toegediend gedurende 20 minuten, overeen met de farmacokinetiek die verwacht wordt bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis in bij wie een dosisaanpassing niet nodig wordt geacht.De gemiddelde plasmahalfwaardetijden van imipenem en cilastatine waren respectievelijk 91 ± 7,0 minuten en 69 ± 15 min. Meerdere doses hadden geen effect op de farmacokinetiek van imipenem of cilastatine en er werd geen accumulatie van imipenem/cilastatine waargenomen (zie rubriek). 4.2).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen op basis van toxiciteits- en genotoxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering.
Dierstudies hebben aangetoond dat de toxiciteit veroorzaakt door imipenem, als een enkele entiteit, beperkt was tot de nieren Gelijktijdige toediening van cilastatine met imipenem in de verhouding van 1: 1 verhinderde de ontwikkeling van nefrotoxiciteit bij konijnen en apen Beschikbare gegevens suggereren dat cilastatine voorkomt nefrotoxiciteit door het binnendringen van imipenem in tubulaire cellen te voorkomen.
Een teratologisch onderzoek uitgevoerd op zwangere cynomolgus-apen die werden behandeld met imipenem-cilastatinenatrium in doses van 40/40 mg/kg/dag (intraveneuze bolus) bracht maternale toxiciteit aan het licht, waaronder braken, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, diarree, abortus en in sommige gevallen van overlijden. Wanneer doses imipenem-cilastatine-natrium (ongeveer 100/100 mg/kg/dag of ongeveer 3 maal de gebruikelijke aanbevolen dagelijkse intraveneuze dosis voor de mens) werden toegediend aan drachtige cynomolgus-apen met een intraveneuze infusiesnelheid die vergelijkbaar was met die gebruikt in de kliniek bij "man , er was minimale maternale intolerantie (af en toe braken), er waren geen maternale sterfte, geen bewijs van teratogeniteit, maar er was een toename in embryoverlies" vergeleken met de controlegroep (zie rubriek 4.6).
Er zijn geen langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van imipenem/cilastatine te evalueren.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Natriumbicarbonaat.
06.2 Incompatibiliteit
Dit geneesmiddel is chemisch onverenigbaar met lactaat en mag niet worden gereconstitueerd met lactaatbevattende verdunningsmiddelen. Het kan echter worden toegediend via een intraveneus infuussysteem waardoor een lactaatoplossing is toegediend.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
06.3 Geldigheidsduur
2 jaar.
Na reconstitutie:
Verdunde oplossingen moeten onmiddellijk worden gebruikt. Het tijdsinterval tussen het begin van de reconstitutie en het einde van de intraveneuze infusie mag niet langer zijn dan twee uur.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
Vries de gereconstitueerde oplossing niet in.
Voor de bewaarcondities na reconstitutie van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacons van 20 ml.
Dit geneesmiddel wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon, 10 injectieflacons en 25 injectieflacons.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Elke injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
reconstitutie:
De inhoud van elke injectieflacon moet worden overgebracht naar 100 ml van een geschikte oplossing voor infusie (zie rubrieken 6.2 en 6.3): 0,9% natriumchloride. In uitzonderlijke omstandigheden waarin 0,9% natriumchloride om klinische redenen niet kan worden gebruikt, moet in plaats daarvan 5% glucose worden gebruikt.
Een aanbevolen procedure is om ongeveer 10 ml van de geschikte oplossing voor infusie aan de injectieflacon toe te voegen, goed te schudden en het resulterende mengsel over te brengen in de container voor oplossing voor infusie.
LET OP: HET MENGSEL MAG NIET WORDEN GEBRUIKT VOOR DIRECTE INFUSIE.
Herhaal met nog eens 10 ml oplossing voor infusie om ervoor te zorgen dat de inhoud van de injectieflacon volledig in de oplossing voor infusie terechtkomt. Het resulterende mengsel moet worden geroerd totdat het helder wordt.
De concentratie van de oplossing die is gereconstitueerd volgens de hierboven genoemde procedures is ongeveer 5 mg/ml voor zowel imipenem als cilastatine.
Veranderingen in kleur, van kleurloos naar geel, hebben geen invloed op de potentie van het geneesmiddel.
Ongebruikte medicijnen of afval afkomstig van dit medicijn moeten worden vernietigd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rome
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AIC n. 025887062
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste autorisatie: 04 juni 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
januari 2016