Actieve ingrediënten: Leflunomide
Arava 10 mg filmomhulde tabletten
Arava-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Arava 10 mg filmomhulde tabletten
- Arava 20 mg filmomhulde tabletten
- Arava 100 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Arava gebruikt? Waar is het voor?
Arava behoort tot een groep geneesmiddelen die antireumatische geneesmiddelen worden genoemd. Bevat de werkzame stof leflunomide.
Arava wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis psoriatica.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder meer gewrichtsontsteking, zwelling, moeite met bewegen en pijn Andere symptomen die het hele lichaam kunnen treffen, zijn gebrek aan eetlust, koorts, krachtverlies en bloedarmoede (verminderd aantal rode bloedcellen).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn gewrichtsontsteking, zwelling, moeite met bewegen, pijn en plekken met rode, schilferige huid (huidlaesies).
Contra-indicaties Wanneer Arava niet mag worden gebruikt
Neem Arava niet in:
- als u ooit een allergische reactie heeft gehad op leflunomide (vooral een ernstige huidreactie, vaak gepaard gaande met koorts, gewrichtspijn, rode plekken op de huid of blaren zoals het syndroom van Stevens-Johnson) of op een van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u leverproblemen heeft,
- als u ernstige of matige nierproblemen heeft,
- als u een extreem laag aantal bloedeiwitten heeft (hypoproteïnemie),
- als u lijdt aan een probleem dat uw immuunsysteem aantast (bijvoorbeeld aids),
- als u een beenmergprobleem heeft of als het aantal rode of witte bloedcellen laag is of als het aantal bloedplaatjes in het bloed laag is,
- als u een ernstige infectie heeft,
- als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding geeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Arava inneemt
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Arava . inneemt
- als u ooit een interstitiële longziekte heeft gehad.
- als u ooit tuberculose heeft gehad of als u in nauw contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft of heeft gehad. Uw arts kan testen doen om te zien of u tuberculose heeft.
- als u een man bent en van plan bent een kind te verwekken. Aangezien het niet kan worden uitgesloten dat Arava p overgaat in het sperma, moet tijdens de behandeling met Arava een betrouwbare anticonceptiemethode worden gebruikt. ,
Mannen die een kind willen verwekken, moeten contact opnemen met hun arts, die hen kan adviseren te stoppen met het gebruik van Arava en bepaalde medicijnen te nemen om Arava snel en voldoende uit het lichaam te verwijderen.Daarna zullen ze een bloedtest ondergaan om er zeker van te zijn dat Arava voldoende is verwijderd uit het lichaam, en zal uiteindelijk nog minstens 3 maanden moeten wachten alvorens zich voort te planten.
Arava kan in zeldzame gevallen problemen veroorzaken met het bloed, de lever, de longen of de zenuwen in de armen of benen. Arava kan ook enkele ernstige allergische reacties veroorzaken (waaronder geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen [DRESS]), of de incidentie van ernstige infecties verhogen.Voor meer informatie, lees rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Het DRESS-syndroom begint met griepachtige symptomen en huiduitslag in het gezicht, daarna uitgebreide huiduitslag met koorts, verhoogde leverenzymwaarden en een type witte bloedcel (eosinofilie) bij bloedonderzoek en vergrote lymfeklieren.
Voordat u begint met het innemen van Arava en tijdens de behandeling, zal uw arts bloedonderzoeken voorschrijven om uw bloedcellen en lever met regelmatige tussenpozen te controleren. Uw arts zal uw bloeddruk ook regelmatig controleren, aangezien Arava uw bloeddruk kan doen stijgen.
Kinderen en adolescenten
Arava wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Arava . veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept zijn gekocht.
Deze informatie is vooral belangrijk als u:
- andere geneesmiddelen voor de behandeling van reumatoïde artritis zoals antimalariamiddelen (bijv. chloroquine en hydroxychloroquine), goudzouten die intramusculair of oraal worden toegediend, dpenicillamine, azathioprine en andere immunosuppressiva (bijv. methotrexaat), aangezien deze combinaties niet worden aanbevolen,
- warfarine en andere orale geneesmiddelen die worden gebruikt om het bloed te verdunnen, omdat controle nodig is om het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel te verminderen
- teriflunomide voor multiple sclerose
- repaglinide, pioglitazon, nateglinide of rosiglitazon voor diabetes
- daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel of topotecan voor kanker
- duloxetine voor depressie, urine-incontinentie of nierziekte bij diabetici
- alosetron voor de behandeling van ernstige diarree
- theofylline voor astma
- tizanidine, om de spieren te ontspannen
- orale anticonceptiva (die ethinylestradiol en levonorgestrel bevatten)
- cefaclor, benzylpenicilline (penicilline G), ciprofloxacine voor infecties
- indomethacine, ketoprofen voor pijn of ontsteking
- furosemide voor hartaandoeningen (diureticum, urinepil)
- zidovudine voor HIV-infectie
- rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine voor hypercholesterolemie (hoog cholesterol)
- sulfasalazine voor inflammatoire darmaandoeningen of reumatoïde artritis
- een geneesmiddel genaamd colestyramine (dat wordt gebruikt om cholesterol te verlagen) of actieve kool, aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die door het lichaam wordt opgenomen, kunnen verminderen,
Als u al niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en/of corticosteroïden gebruikt, kunt u deze blijven gebruiken nadat u met de behandeling met Arava bent begonnen.
Vaccinaties
Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies. Bepaalde vaccinaties mogen niet worden gegeven terwijl u Arava gebruikt en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de behandeling.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol
Arava kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het wordt aanbevolen geen alcohol te drinken tijdens het gebruik van Arava. Het drinken van alcohol tijdens het gebruik van Arava kan de kans op leverbeschadiging vergroten.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Arava niet als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn. Als u zwanger bent of zwanger wordt terwijl u met Arava wordt behandeld, is het risico op een baby met ernstige geboorteafwijkingen groter. Vrouwen mogen Arava niet gebruiken zonder betrouwbare anticonceptiemaatregelen te nemen als ze in de vruchtbare leeftijd zijn.
Als u van plan bent zwanger te worden nadat u met de behandeling met Arava bent gestopt, is het belangrijk om uw arts hiervan van tevoren op de hoogte te stellen, aangezien hij er zeker van moet zijn dat alle sporen van Arava uit uw lichaam zijn verwijderd voordat u probeert zwanger te worden. duren twee jaar, wat kan worden verkort tot een paar weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In beide gevallen moet, voordat u zwanger wordt, bloedonderzoek bevestigen dat Arava voldoende uit uw lichaam is verwijderd en daarna moet u nog minstens een maand wachten.
Neem voor meer informatie over laboratoriumtests contact op met uw arts.
Als u vermoedt dat u zwanger bent tijdens de behandeling met Arava of in de twee jaar na het stoppen van de behandeling, moet u onmiddellijk uw arts informeren, die zal regelen dat er een zwangerschapstest wordt uitgevoerd.Als dit bevestigt dat u zwanger bent, zal uw arts u aanbevelen behandeling met bepaalde geneesmiddelen om Arava snel en voldoende uit uw lichaam te verwijderen, waardoor het risico voor uw baby wordt verkleind.
Gebruik Arava niet tijdens het geven van borstvoeding, aangezien leflunomide overgaat in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Arava kan u een onstabiel gevoel geven en dit gevoel kan uw concentratie- en reactievermogen aantasten. Rijd in dit geval niet en gebruik geen machines.
Arava bevat lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Arava: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De startdosering van Arava is gewoonlijk één tablet van 100 mg eenmaal per dag gedurende de eerste drie dagen. Vervolgens hebben de meeste patiënten nodig:
- voor reumatoïde artritis: een dagelijkse dosis van 10 of 20 mg Arava, afhankelijk van de ernst van de ziekte.
- voor artritis psoriatica: een dagelijkse dosis van 20 mg Arava.
Neem de tablet heel en met veel water in.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voordat u een verbetering in uw toestand begint te voelen. Sommige patiënten kunnen zelfs na 4-6 maanden behandeling een verdere verbetering ervaren.
Over het algemeen wordt Arava gedurende lange tijd ingenomen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Arava heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Arava heeft gebruikt dan u zou mogen
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts of probeer ander medisch advies in te winnen. Neem indien mogelijk uw tabletten of de verpakking mee om de arts te laten zien.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Arava . in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert, tenzij het bijna tijd is voor uw volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Arava
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Stop met het innemen van Arava en neem onmiddellijk contact op met uw arts:
- als u zich zwak, licht in het hoofd of duizelig heeft gevoeld of moeite heeft gehad met ademhalen, aangezien deze verschijnselen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
- als u rode huid- of mondzweren heeft gehad, aangezien deze tekenen kunnen wijzen op ernstige allergische reacties die soms zelfs fataal kunnen zijn (bijv. Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen [DRESS]), zie paragraaf 2.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van:
- bleekheid, vermoeidheid of blauwe plekken, aangezien deze kunnen wijzen op bloedstoornissen die worden veroorzaakt door een disbalans tussen de verschillende soorten cellen waaruit het bloed bestaat,
- vermoeidheid, buikpijn of geelzucht (gele verkleuring van de ogen of de huid), aangezien deze verschijnselen kunnen wijzen op ernstige aandoeningen zoals leverfalen, dat fataal kan zijn,
- symptomen van infectie zoals koorts, keelpijn of hoesten, aangezien dit geneesmiddel de incidentie van ernstige infecties kan verhogen die levensbedreigend kunnen zijn,
- hoesten of ademhalingsproblemen, aangezien deze kunnen wijzen op een ontsteking van de long (interstitiële longziekte),
- ongewone tintelingen, zwakte of pijn in de handen of voeten, aangezien deze kunnen wijzen op zenuwproblemen (perifere neuropathie).
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- een lichte afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie),
- matige allergische reacties,
- verlies van eetlust, afname van het lichaamsgewicht (meestal niet significant),
- vermoeidheid (asthenie),
- hoofdpijn, duizeligheid,
- abnormale huidsensaties zoals tintelingen (paresthesie),
- matige verhoging van de bloeddruk,
- diarree,
- misselijkheid, braken,
- ontsteking van de mond of mondzweren,
- buikpijn,
- een verhoging van de waarden in sommige leverfunctietesten,
- verhoogde haaruitval,
- eczeem, droge huid, roodheid, jeuk, tendinitis (pijn veroorzaakt door ontsteking van het omhulsel dat de pezen bedekt, meestal in de voeten of handen),
- een toename van sommige bloedenzymen (creatinefosfokinase),
- zenuwproblemen in de armen of benen (perifere neuropathie).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- een afname van het aantal rode bloedcellen (anemie) en een afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie),
- een verlaging van het kaliumgehalte in het bloed,
- ongerustheid,
- smaakstoornissen,
- netelroos (jeukende roodheid),
- pees breuk,
- een verhoging van het bloedvetgehalte (cholesterol en triglyceriden),
- een verlaging van het fosfaatgehalte in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- een toename van het aantal bloedcellen die eosinofielen worden genoemd (eosinofilie); een lichte afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie); een afname van het aantal van alle bloedcellen (pancytopenie),
- verhoogde bloeddruk,
- ontsteking van de long (interstitiële longziekte)
- een verhoging van sommige leverfunctiewaarden die kunnen leiden tot ernstige klinische aandoeningen zoals hepatitis en geelzucht,
- ernstige infecties, sepsis genaamd, die fataal kunnen zijn,
- een toename van sommige enzymen in het bloed (lactaatdehydrogenase).
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen)
- een duidelijke afname van sommige witte bloedcellen (agranulocytose),
- ernstige en mogelijk ernstige allergische reacties,
- ontsteking van kleine bloedvaten (vasculitis, inclusief necrotiserende cutane vasculitis),
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
- ernstige leverbeschadiging zoals leverfalen of necrose die fataal kan zijn,
- ernstige, soms fatale reacties (Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
Andere bijwerkingen zoals nierfalen, verlaagde urinezuurspiegels in het bloed, mannelijke onvruchtbaarheid (die omkeerbaar is wanneer de behandeling met dit geneesmiddel wordt stopgezet), cutane lupus (gekenmerkt door uitslag/erytheem van aan licht blootgestelde huidgebieden), psoriasis (begin of verergering ) en DRESS kunnen optreden met een onbekende frequentie.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de buitenverpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van de maand.
Blaren: Bewaren in de originele verpakking.
Fles: houd de container goed gesloten
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Arava
- De werkzame stof is leflunomide. Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
- De andere stoffen in dit middel zijn: maïszetmeel, povidon (E1201), crospovidon (E1202), colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat (E470b) en lactosemonohydraat in de tabletkern, evenals talk (E553b), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171) en macrogol 8000 in de coating.
Beschrijving van hoe Arava eruit ziet en de inhoud van de verpakking
Arava 10 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot bijna wit en rond. Opdruk eenzijdig: ZBN.
De tabletten zijn verpakt in blisters of flessen.
Er zijn verpakkingen van 30 en 100 tabletten beschikbaar.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ARAVA 10 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke tablet bevat 78 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Ronde, witte tot gebroken witte filmomhulde tablet met aan één kant de inscriptie ZBN.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
• actieve reumatoïde artritis, als een middel tegen reuma dat het verloop van de ziekte kan wijzigen (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• actieve artritis psoriatica.
Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARD's (bijv. methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen; daarom moet een zorgvuldige risico-batenanalyse worden gemaakt voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
Bovendien kan het overschakelen van leflunomide naar andere DMARD's zonder de wash-outprocedure te volgen (zie rubriek 4.4) ook het risico op ernstige bijwerkingen verhogen, zelfs gedurende lange tijd na deze overschakeling.
04.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.
Alanine-aminotransferase (ALT) of serumglutamine-pyruvaattransaminase (SGPT) en een volledige bloedtest, inclusief een gedifferentieerde leukocytenformule en het aantal bloedplaatjes, moeten gelijktijdig en met dezelfde frequentie worden gecontroleerd:
• voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart,
• elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de therapie, e
• daarna elke 8 weken (zie rubriek 4.4).
Dosering
• Reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een oplaaddosis van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen.Het vermijden van de oplaaddosis kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).
De aanbevolen onderhoudsdosering is 10 tot 20 mg leflunomide eenmaal daags, afhankelijk van de ernst (activiteit) van de ziekte.
• Artitis psoriatica: de behandeling met leflunomide begint met een oplaaddosis van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen.
De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg leflunomide eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Normaal gesproken treedt het therapeutische effect op na 4-6 weken behandeling en kan binnen 4-6 maanden verder toenemen.
Er wordt geen dosisaanpassing verwacht bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische populatie
Arava wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar, aangezien de werkzaamheid en veiligheid bij juveniele reumatoïde artritis (ARJ) niet zijn vastgesteld (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Arava-tabletten moeten heel worden ingenomen met voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed door voedselinname.
04.3 Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof (vooral een voorgeschiedenis van Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme) of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Patiënten met leverinsufficiëntie.
• Patiënten met ernstige immunodeficiëntie (bijv. AIDS).
• Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of met ernstige anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie, met een andere etiologie dan reumatoïde artritis of artritis psoriatica.
• Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
• Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring beschikbaar is in deze patiëntengroep.
• P.patiënten met ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom.
• Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling met leflunomide. Na stopzetting van de behandeling met leflunomide is zwangerschap gecontra-indiceerd tot de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet hoger zijn dan 0,02 mg/l (zie rubriek 4.6). Voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart, wordt aanbevolen zwangerschap uit te sluiten.
• Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening van DMARD's, hepatotoxisch of hematotoxisch (bijv. methotrexaat) wordt niet aanbevolen.
De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd, gewoonlijk tussen 1 en 4 weken. Er kunnen ernstige bijwerkingen optreden (bijv. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder), zelfs als de behandeling met leflunomide is gestopt. Wanneer dergelijke toxische reacties optreden of als het om een andere reden nodig is om A771726 snel uit het lichaam te verwijderen, moet daarom de wash-outprocedure worden gevolgd. Deze procedure kan indien klinisch noodzakelijk worden herhaald.
Voor wash-out procedures en andere aanbevolen acties in het geval van een geplande of onverwachte zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Leverreacties
Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, inclusief dodelijke afloop, zijn gemeld bij behandeling met leflunomide. Veel van deze gevallen deden zich voor binnen de eerste 6 maanden van de behandeling. Gelijktijdige behandelingen met andere hepatotoxische geneesmiddelen waren vaak aanwezig. Het wordt essentieel geacht dat de controleaanbevelingen zorgvuldig worden opgevolgd.
De ALT (SGPT)-spiegels moeten worden gecontroleerd voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart en met dezelfde frequentie als de volledige bloedtest (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Voor ALAT-verhogingen (SGPT) van 2 tot 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde, moet een dosisverlaging van Arava van 20 naar 10 mg worden overwogen en moet wekelijkse controle worden uitgevoerd. Als de ALT (SGPT)-verhoging van meer dan 2 keer de bovengrens van normaal aanhoudt of als de verhoging groter is dan 3 keer, moet leflunomide worden stopgezet en de wash-out-procedure worden gestart. Het wordt aanbevolen om de leverenzymen te controleren na het stoppen van de behandeling met leflunomide totdat de leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.
Gezien de mogelijkheid om de hepatotoxische effecten te versterken, wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met leflunomide af te zien van de inname van alcoholische dranken.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, sterk gebonden is aan plasma-eiwitten en wordt geëlimineerd via levermetabolisme en galsecretie, kunnen de plasmaspiegels van A771726 stijgen bij patiënten met hypoproteïnemie. Arava is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Hematologische reacties
In combinatie met de ALT-spiegels moet vóór het begin van de behandeling een compleet bloedonderzoek worden uitgevoerd, inclusief leukocytenformulering en bloedplaatjes, evenals elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de therapie en daarna elke 8 weken.
Bij patiënten met reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, evenals bij patiënten met een verminderde beenmergfunctie of die het risico lopen op onderdrukking van de beenmergactiviteit, is het risico op hematologische veranderingen verhoogd. Een wash-out moet worden overwogen (zie hieronder) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen.
In het geval van ernstige bloedreacties, waaronder pancytopenie, dienen Arava en elke andere gelijktijdige myelosuppressieve behandeling te worden gestaakt en dient een Arava wash-out procedure te worden gestart.
Associatie met andere behandelingen
Het gebruik van leflunomide met antimalariamiddelen die worden gebruikt bij reumatische aandoeningen (bijv. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculair of oraal toegediend goud, D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressiva, waaronder TNF-alfa-remmers, is niet. methotrexaat, zie rubriek 4.5. Het risico van combinatietherapie, met name bij langdurige behandeling, is niet bekend. Aangezien een dergelijke therapie additieve of zelfs synergetische toxiciteit kan veroorzaken (bijv. hepato- of hematotoxiciteit), associatie met een andere DMARD (bijv. methotrexaat) wordt niet aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide wordt toegediend met andere geneesmiddelen zoals NSAID's die worden gemetaboliseerd door CYP2C9, zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
Overschakelen naar andere therapieën
Aangezien leflunomide lange tijd in het lichaam blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (bijv. methotrexaat) zonder de wash-outprocedure uit te voeren (zie hieronder) de kans op verslavende risico's vergroten, zelfs gedurende een lange periode na de vervanging (d.w.z. interactiekinetiek, orgaantoxiciteit).
Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (bijv. methotrexaat) leiden tot een toename van bijwerkingen; daarom moet het starten van een behandeling met leflunomide zorgvuldig worden overwogen voor deze baten/risico-aspecten en zeer nauwgezette controle wordt aanbevolen in de beginfase na het overschakelen op een andere behandeling.
Huidreacties
In geval van ulceratieve stomatitis moet de toediening van leflunomide worden stopgezet.
Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die leflunomide gebruiken. Zodra huid- en/of slijmvliesreacties worden waargenomen die een vermoeden van dergelijke ernstige reacties doen ontstaan, moeten Arava en andere behandelingen die mogelijk met dergelijke reacties gepaard gaan worden gestaakt en moet onmiddellijk een wash-outprocedure met leflunomide worden gestart. is in dergelijke gevallen gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis zijn gemeld na gebruik van leflunomide Stopzetting van de behandeling kan worden overwogen in verband met de ziekte en de medische voorgeschiedenis van de patiënt.
infecties
Van immunosuppressieve geneesmiddelen - zoals leflunomide - is bekend dat ze patiënten vatbaar maken voor risico op infecties, waaronder opportunistische infecties. Ernstigere infecties kunnen in de natuur voorkomen en daarom kan een vroege en agressieve behandeling nodig zijn. In het geval van een ernstige en ongecontroleerde infectie kan het nodig zijn de behandeling met leflunomide stop te zetten en een versnelde eliminatieprocedure toe te passen, zoals hieronder beschreven.
Zeldzame gevallen van progressieve multiforme leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld bij patiënten die leflunomide gelijktijdig met andere immunosuppressiva gebruikten.
Er moet rekening worden gehouden met het risico op tuberculose. Voor die patiënten met andere risicofactoren voor tuberculose moet een tuberculinetest worden uitgevoerd.
Ademhalingsreacties
Gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld tijdens behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8). Het risico hierop is groter bij patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte. Interstitiële longziekte is een levensbedreigende ziekte die acuut kan optreden tijdens de behandeling. Pulmonale symptomen zoals hoesten en dyspnoe kunnen een reden zijn om de behandeling te staken en verder onderzoek te doen.
Perifere neuropathie
Er zijn gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Arava kregen. De meeste patiënten verbeterden na 'stopzetting van Arava. Er was echter een grote variabiliteit in het klinische beloop, dwz bij sommige patiënten verdween de neuropathie en sommige patiënten hadden aanhoudende symptomen. Leeftijd ouder dan 60 jaar Gelijktijdige neurotoxische geneesmiddelen en diabetes kunnen het risico verhogen Als een patiënt die Arava krijgt perifere neuropathie ontwikkelt, overweeg dan om de behandeling met Arava stop te zetten en de procedure voor de eliminatie van het geneesmiddel uit te voeren (zie rubriek 4.4).
Bloeddruk
De bloeddruk moet worden gecontroleerd voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart en daarna periodiek.
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Mannelijke patiënten moeten worden geïnformeerd over mogelijke door mannen gemedieerde foetale toxiciteit. Betrouwbare anticonceptie moet ook worden gegarandeerd tijdens de behandeling met leflunomide.
Er zijn geen specifieke gegevens over het risico op door mannen gemedieerde foetale toxiciteit. Er zijn echter geen dierproeven uitgevoerd om dit specifieke risico te beoordelen. Om elke kans op risico te minimaliseren, moet de patiënt die van plan is om te genereren stoppen met het gebruik van leflunomide en tegelijkertijd 8 g colestyramine 3 keer per dag gedurende 11 dagen of 50 g actieve koolpoeder 4 keer per dag gedurende 11 dagen innemen .
Vervolgens wordt in beide gevallen voor het eerst de plasmaconcentratie van A771726 gemeten.Daarom moet de plasmaconcentratie van A771726 opnieuw worden bepaald na een interval van ten minste 14 dagen. Als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l en na een extra wachttijd van minimaal 3 maanden, is het risico op foetale toxiciteit zeer laag.
Washout-procedure
8 g colestyramine moet 3 keer per dag worden toegediend. Als alternatief moet 4 keer per dag 50 g actieve kool in poedervorm worden toegediend. De duur van een volledige wash-out is meestal 11 dagen. De duur kan variëren afhankelijk van klinische of laboratoriumvariabelen.
Lactose
Arava bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In geval van recent of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer behandeling met leflunomide wordt gevolgd door behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-outperiode (zie ook het verloop van de associatie met andere behandelingen, zie rubriek 4.4), kan de frequentie van bijwerkingen, daarom wordt aanbevolen leverenzymen en hematologische parameters nauwkeuriger te controleren in de beginfase na overschakeling op een andere behandeling.
In een onderzoek bij een klein aantal patiënten (n = 30), waarbij de toediening van leflunomide (10-20 mg/dag) werd gecombineerd met die van methotrexaat (10-25 mg/week), was de concentratie leverenzymen verhoogd. 2 tot 3 keer bij 5 van de 30 patiënten. In alle gevallen werden deze verhogingen ongedaan gemaakt door beide geneesmiddelen te blijven gebruiken (2 gevallen) of door de toediening van leflunomide (3 gevallen) te staken. Een verhoging van meer dan 3 keer werd waargenomen bij 5 patiënten: deze verhogingen namen af bij voortzetting van de inname van beide geneesmiddelen (2 gevallen) of bij stopzetting van de toediening van leflunomide (3 gevallen).
Bij patiënten met reumatoïde artritis werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).
Het wordt aanbevolen dat patiënten die leflunomide krijgen niet worden behandeld met colestyramine of actieve kool in poedervorm, aangezien dit resulteert in een snelle en significante verlaging van de plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Er wordt aangenomen dat het mechanisme dat verantwoordelijk is voor dit gedrag te vinden is in de onderbreking van de enterohepatische recirculatie en/of in de gastro-intestinale dialyse van A771726.
Eerdere toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en/of corticosteroïden kan worden voortgezet, zelfs na het starten van de behandeling met leflunomide.
De enzymen die betrokken zijn bij het metabolisatieproces van leflunomide en zijn metabolieten zijn nog niet precies bekend. Een onderzoek in vivo over de mogelijke interactie met cimetidine (een stof die niet-specifiek cytochroom P450 remt) vertoonde geen significante interactie.Na gelijktijdige toediening van een enkele dosis leflunomide aan proefpersonen die meerdere doses rifampicine (niet-specifieke inductor van cytochroom P450) kregen concentraties van A771726 van ongeveer 40% werden waargenomen, zonder significante veranderingen in het gebied onder de curve (AUC). Het mechanisme dat dit effect bepaalt, is nog niet bekend.
Opleiding in vitro geven aan dat A771726 de activiteit van cytochroom P4502C9 (CYP2C9) remt In klinische onderzoeken werden geen veiligheidsproblemen vastgesteld bij gelijktijdige toediening met leflunomide en NSAID's die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van leflunomide met andere geneesmiddelen dan NSAID's die worden gemetaboliseerd door CYP2C9, zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers, waarbij leflunomide en een driefasisch anticonceptivum voor oraal gebruik met 30 mcg ethinylestradiol gelijktijdig werden toegediend, werd geen enkele vermindering van de anticonceptieve activiteit van het bovengenoemde geneesmiddel waargenomen; de farmacokinetische parameters van A771726 lagen binnen de verwachte waarden.
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met verzwakte levende vaccins wordt echter niet aanbevolen. Voor toediening van een verzwakt levend vaccin, zelfs als de behandeling met Arava wordt stopgezet, wordt aanbevolen om rekening houden met de verlengde halfwaardetijd van leflunomide.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Men denkt dat de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend.
Arava is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie "Wachttijd" hieronder) of tot 11 dagen na de behandeling (zie verkorte "wash-outperiode" hieronder).
De patiënte moet worden geïnformeerd dat zij, in het geval van enige vertraging in de menstruatie of om enige andere reden die een lopende zwangerschap suggereert, de arts die een zwangerschapstest zal voorschrijven, onmiddellijk moet informeren. Als dit positief is, moeten de arts en de patiënt de risico's bespreken die aan deze situatie kunnen zijn verbonden. Het is mogelijk dat de snelle verlaging van de concentratie van de actieve metaboliet in het bloed (door de hieronder beschreven procedure voor de eliminatie van het geneesmiddel uit te voeren), uitgevoerd bij de eerste vertraging van de menstruatie, de risico's van leflunomide voor de foetus kan verminderen.
In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n = 64) die onbedoeld zwanger werden tijdens de behandeling met leflunomide, die niet langer dan drie weken na de conceptie werden ingenomen en die de eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen waargenomen (p = 0,13) in de algemeen percentage ernstige structurele defecten (5,4%) vergeleken met beide vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep met de ziekte [n = 108] en 4,2% bij gezonde vrijwilligers [n = 78]).
In het geval van vrouwen die met leflunomide worden behandeld en zwanger willen worden, wordt een van de volgende procedures aanbevolen om ervoor te zorgen dat de foetus niet wordt blootgesteld aan toxische concentraties van A771726 (referentieconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
Wachtperiode
Plasmaspiegels van A771726 kunnen gedurende een langere periode boven 0,02 mg/l blijven. De concentratie kan ongeveer 2 jaar na het stoppen van de behandeling met leflunomide tot onder 0,02 mg/l dalen.
Na een wachttijd van 2 jaar wordt voor het eerst de plasmaconcentratie van A771726 gemeten. Daarom moet de plasmaconcentratie van A771726 na een interval van ten minste 14 dagen nog worden bepaald. Er is geen teratogeen risico te verwachten als beide plasmaconcentraties lager zijn dan 0,02 mg/l.
Neem voor meer informatie over de te analyseren monsters contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of hun lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
Washout-procedure
Na het stoppen van de behandeling met leflunomide:
• 8 g colestyramine moet 3 keer per dag worden toegediend gedurende een periode van 11 dagen,
• Als alternatief moet 4 keer per dag 50 g actieve kool in poedervorm worden toegediend gedurende een periode van 11 dagen.
Na beide wash-out procedures is echter verificatie door 2 tests vereist, gescheiden door een interval van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen de eerste keer dat een plasmaconcentratie lager dan 0 wordt verkregen.02 mg/l en bevruchting .
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten erop worden gewezen dat na het staken van de behandeling een wachttijd van 2 jaar nodig is voordat wordt besloten zwanger te worden. Als een wachttijd van ongeveer 2 jaar met toepassing van betrouwbare vormen van anticonceptie niet mogelijk wordt geacht. de wash-out procedure kan worden aanbevolen.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zodanig beïnvloeden dat een betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd kan worden tijdens de wash-out procedure met ofwel colestyramine ofwel actieve koolpoeder gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden.
Voedertijd
Uit dieronderzoek blijkt dat leflunomide of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen. Vrouwen die borstvoeding geven, mogen leflunomide daarom niet gebruiken.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In het geval van bijwerkingen zoals duizeligheid, kan het concentratie- en reactievermogen van de patiënt verminderd zijn. In deze gevallen dienen patiënten af te zien van het besturen van auto's en het gebruik van machines.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen van leflunomide zijn: lichte verhoging van de bloeddruk, leukopenie, paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, veranderingen in het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondzweren), buikpijn, meer haarverlies, eczeem huiduitslag (inclusief maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid, tenosynovitis, verhoogde CPK, anorexia, gewichtsverlies (meestal niet significant), asthenie, milde allergische reacties en verhoogde leverenzymen (transaminasen (vooral ALT), minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase, bilirubine).
Classificatie van de verwachte frequentiewaarden:
zeer vaak (≥1 / 10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis die fataal kan zijn.
Net als andere mogelijke immunosuppressiva kan leflunomide de gevoeligheid voor infecties verhogen, waaronder opportunistische infecties (zie ook rubriek 4.4). Daarom kan de totale incidentie van infecties toenemen (vooral van rhinitis, bronchitis en longontsteking).
Neoplasmata, goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Het gebruik van sommige immunosuppressiva verhoogt het risico op het ontwikkelen van maligniteiten, vooral van het lymfoproliferatieve type.
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Vaak: leukopenie (leukocyten> 2 G/l)
Soms: anemie, lichte trombocytopenie (bloedplaatjes
Zelden: pancytopenie (mogelijk als gevolg van een antiproliferatief mechanisme), leukopenie (leukocyten eosinofilie
Zeer zelden: agranulocytose
Recent, gelijktijdig of opeenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen kan in verband worden gebracht met een hoger risico op hematologische effecten
Aandoeningen van het immuunsysteem
Vaak: milde allergische reacties
Zeer zelden: ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis, inclusief necrotiserende cutane vasculitis
Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: verhoging van CPK-waarden
Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Zelden: verhoging van LDH-waarden
Niet bekend: hypouricemie
Psychische stoornissen
Soms: angst
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Cardiale pathologieën
Vaak: matige verhoging van de bloeddruk
Zelden: ernstige verhoging van de bloeddruk
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zelden: interstitiële longziekte (inclusief interstitiële pneumonie) die fataal kan zijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: diarree, misselijkheid, braken, veranderingen in het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondzweren), buikpijn.
Soms: smaakstoornissen
Zeer zelden: pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak: verhoogde leverfunctie-indexen (transaminasen [vooral ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase, bilirubine)
Zelden: hepatitis, geelzucht / cholestase
Zeer zelden: ernstige leverbeschadiging zoals leverfalen en acute levernecrose die fataal kan zijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (inclusief maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid
Soms: urticaria
Zeer zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme
Niet bekend: Cutane lupus erythematosus, pustuleuze psoriasis of verergering van psoriasis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: tenosynovitis
Soms: peesruptuur
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend: nierfalen
Ziekten van het voortplantingssysteem en de borst
Niet bekend: marginale (reversibele) afname in spermaconcentratie, totaal aantal zaadcellen en snelle progressieve motiliteit
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: anorexia, gewichtsverlies (meestal niet significant), asthenie
04.9 Overdosering
Symptomen
Er zijn meldingen geweest van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten in dagelijkse doses tot vijfmaal de aanbevolen dagelijkse dosis, en er zijn meldingen geweest van acute overdosering bij volwassenen en kinderen. In het merendeel van de gemelde gevallen van overdosering werden geen bijwerkingen gemeld. Bijwerkingen die overeenkomen met het veiligheidsprofiel van leflunomide waren: buikpijn, misselijkheid, diarree, verhoogde leverenzymen, anemie, leukopenie, pruritus en huiduitslag.
Behandeling
In het geval van een overdosis of toxiciteit wordt het gebruik van colestyramine of actieve kool aanbevolen om de eliminatie van het geneesmiddel te versnellen. Orale toediening van colestyramine aan drie gezonde vrijwilligers in een dosis van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur verlaagde de plasma-A771726-spiegels met ongeveer 40% in 24 uur en van 49% tot 65% in 48 uur.
Van actieve kool (poeder in suspensie), oraal of via een neussonde (50 g elke 6 uur, gedurende 24 uur) is aangetoond dat het de plasmaconcentraties van A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, verlaagt met 37% in 24 uur en 48% binnen 48 uur.
Indien klinisch noodzakelijk, kunnen deze wash-out procedures worden herhaald.
Studies met zowel hemodialyse als CAPD (chronische ambulante peritoneale dialyse) geven aan dat A771726, de primaire metaboliet van leflunomide, niet dialyseerbaar is.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: stoffen met selectieve immunosuppressieve werking.
ATC-code: L04AA13.
Menselijke farmacologie
Leflunomide is een ziektemodificerend antireumatisch middel met antiproliferatieve eigenschappen.
Dierlijke farmacologie
In experimentele modellen van reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten en bij transplantaties is leflunomide voornamelijk actief wanneer het wordt toegediend tijdens de sensibilisatiefase. De stof heeft kenmerken van immunomodulatie / immunosuppressie, heeft een antiproliferatieve werking en heeft ontstekingsremmende eigenschappen.
Leflunomide vertoont zijn beste beschermende effecten in diermodellen met auto-immuunziekten wanneer het wordt toegediend in het vroege stadium van ziekteprogressie.
In vivowordt leflunomide snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat actief is in vitro en wordt verondersteld verantwoordelijk te zijn voor het therapeutische effect.
Werkingsmechanisme
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het humaan dihydroorotaatdehydrogenase (DHODH)-enzym en vertoont antiproliferatieve activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis is aangetoond in 4 gecontroleerde onderzoeken (één fase II en drie fase III). In de fase II-studie, studie YU203, werden 402 proefpersonen met reumatoïde artritis gerandomiseerd naar placebo (n = 102), leflunomide 5 mg/dag (n = 95), 10 mg/dag (n = 101) of 25 mg/dag ( n = 104). De behandelingsduur was 6 maanden.
Alle patiënten die leflunomide kregen in de fase III-onderzoeken kregen een startdosis van 100 mg gedurende 3 dagen.
In onderzoek MN301 werden 358 proefpersonen met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd naar behandeling met leflunomide 20 mg/dag (n = 133), sulfasalazine 2 g/dag (n = 133) of placebo (n = 92). De behandelingsduur was 6 maanden.
Onderzoek MN303 was een optionele geblindeerde voortzetting van 6 maanden van onderzoek MN301 zonder de placebogroep om vergelijkende resultaten van 12 maanden tussen leflunomide en sulfasalazine te verkrijgen.
In onderzoek MN302 werden 999 proefpersonen met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd naar behandeling met leflunomide 20 mg/dag (n = 501) of methotrexaat 7,5 mg/week, verhoogd tot 15 mg/week (n = 498). De toevoeging van foliumzuur was optioneel en werd bij slechts 10% van de patiënten gebruikt.De duur van de behandeling was 12 maanden.
In studie US301 werden 482 proefpersonen met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd naar behandeling met leflunomide 20 mg/dag (n = 182), methotrexaat 7,5 mg/week, verhoogd tot 15 mg/week (n = 182), of placebo (n = 118 ). Alle patiënten namen tweemaal daags 1 mg folaat. De behandelingsduur was 12 maanden.
In alle drie de placebogecontroleerde onderzoeken was leflunomide in een dagelijkse dosis van ten minste 10 mg (10 tot 25 mg in onderzoek YU203, 20 mg in onderzoeken MN301 en US301) statistisch significant beter dan placebo bij het verminderen van de tekenen en symptomen van reumatoïde artritis. De responspercentages van het American College of Rheumatology (ACR) in studie YU203 waren 27,7% voor placebo, 31,9% voor 5 mg/dag, 50,5% voor 10 mg/dag en 54,5% voor 25 mg/dag leflunomide. In fase III-onderzoeken waren de ACR-responspercentages voor leflunomide 20 mg/dag vs placebo 54,6% vs. 28,6% (onderzoek MN301) en 49,4% vs. 26,3% (onderzoek US301).Na 12 maanden actieve behandeling waren de responspercentages volgens de ACR bij patiënten die werden behandeld met leflunomide waren 52,3% (onderzoeken MN301 / 303), 50,5% (onderzoek MN302) en 49,4% (onderzoek US301), vergeleken met 53,8% (onderzoeken MN301 / 303) bij patiënten die werden behandeld met sulfasalazine, en 64,8% (onderzoek MN302) en 43,9% (onderzoek US301) bij patiënten die met methotrexaat werden behandeld. In onderzoek MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat. Er werd echter geen significant verschil waargenomen tussen leflunomide en methotrexaat in primaire werkzaamheidsparameters in studie US301. Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine (onderzoek MN301). Het effect van behandeling met leflunomide was duidelijk na 1 maand, stabiliseerde tussen 3 en 6 maanden en hield aan tijdens de hele behandeling.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde non-inferioriteitsstudie met parallelle groepen vergeleek de relatieve werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoses leflunomide, 10 mg en 20 mg. Uit de resultaten kan worden geconcludeerd dat de werkzaamheidsresultaten van de onderhoudsdosering van leflunomide 20 mg was gunstiger, terwijl de veiligheidsresultaten daarentegen gunstiger waren voor de onderhoudsdosis van 10 mg.
Pediatrische populatie
Leflunomide werd onderzocht in een multicenter, gecontroleerd versus actief, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis. Patiënten waren 3-17 jaar oud met polyarticulair verlopende actieve juveniele reumatoïde artritis, ongeacht het begintype en waren niet eerder behandeld met methotrexaat of leflunomide In deze studie werd de oplaad- en onderhoudsdosis van leflunomide berekend op basis van drie gewichtscategorieën: 40 kg Na 16 weken behandeling was het verschil in respons volgens de definitie van verbetering voor juveniele reumatoïde artitis (DOI ≥ 30%) statistisch significant (p = 0,02) voor de methotrexaatgroep. Bij patiënten die reageerden, hield deze respons 48 weken aan (zie rubriek 4.2).
Het bijwerkingenprofiel leek vergelijkbaar met leflunomide en methotrexaat; de dosis die werd gebruikt bij patiënten met een lager gewicht resulteerde echter in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2) Deze gegevens maken het niet mogelijk een effectieve en veilige dosis aan te bevelen.
Psoriatische arthritis
De werkzaamheid van Arava werd aangetoond in een gecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (3L01) bij 188 patiënten met artritis psoriatica die werden behandeld met 20 mg per dag.De behandelingsduur was 6 maanden.
Leflunomide 20 mg per dag was significant beter dan placebo bij het verminderen van de symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: PsARC (criteria voor de respons op de behandeling van artritis psoriatica) vond 59% van de responders in de groep die werd behandeld met leflunomide versus 29,7% in de placebogroep na 6 maanden ( P
Postmarketingonderzoeken
Een gerandomiseerde studie evalueerde de klinische werkzaamheid van het responspercentage bij nieuwe DMARD-patiënten (n = 121) met initiële RA, die tijdens de eerste drie dagen van de behandeling dubbelblind kregen in twee parallelle groepen, ofwel 20 mg ofwel 100 mg leflunomide. initiële fase werd gevolgd door een open-label onderhoudsperiode van drie maanden waarin beide groepen dagelijks 20 mg leflunomide kregen. Er werd geen toename van het algehele voordeel waargenomen in de groep patiënten die de oplaaddosistherapie kregen. De veiligheidsgegevens verkregen uit beide behandelingsgroepen kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van leflunomide, maar de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en verhogingen van leverenzymen had de neiging hoger te zijn bij patiënten die een oplaaddosis van 100 mg leflunomide kregen.
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Leflunomide wordt snel omgezet in zijn actieve metaboliet, A771726, door first-pass (ringopening) metabolisme dat plaatsvindt in de darmwand en de lever.
In een onderzoek met 14C-gelabeld leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen onveranderd leflunomide aangetroffen in plasma, urine en feces. In andere onderzoeken was de bevinding van ongewijzigd leflunomide in plasma zeldzaam en echter in niveaus in de orde van grootte van ng/ml. De enige radioactief gelabelde metaboliet die in plasma aanwezig was, was A771726. Deze metaboliet is verantwoordelijk voor vrijwel al het plasma. "Arava zaken in vivo.
Absorptie
De excretiegegevens verkregen uit het 14C-onderzoek wijzen op een absorptie van niet minder dan 82-95% van de toegediende dosis. De tijd die de plasmaconcentratie van A771726 nodig heeft om piekwaarden te bereiken varieert sterk; piekplasmaspiegels kunnen worden waargenomen tussen 1 en 24 uur na enkelvoudige toediening. Leflunomide kan gelijktijdig met voedsel worden toegediend, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is na voedsel en vasten Gezien de zeer lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken) in klinische onderzoeken Een oplaaddosis van 100 mg werd gedurende 3 dagen gebruikt om snelle prestatie van stabiele toestand van de concentraties van A771726. Bij afwezigheid van een oplaaddosis is naar schatting bijna 2 maanden dosering nodig om steady-state plasmaconcentraties te bereiken. De resultaten die zijn verkregen in onderzoeken met toediening van herhaalde doses aan patiënten met reumatoïde artritis hebben aangetoond dat de farmacokinetische parameters van A771726 een lineaire trend vertonen binnen het doseringsbereik dat wordt gebruikt (5-25 mg).In deze onderzoeken was het klinische effect nauw gecorreleerd met A771726 plasmaconcentraties en dagelijkse dosis leflunomide. Bij doses van 20 mg/dag is de gemiddelde plasmaconcentratie van A771726 stabiele toestand is ongeveer 35 mcg/ml. Bij de stabiele toestand plasmaconcentraties zijn ongeveer 33-35 keer hoger dan bij toediening van een enkele dosis.
Verdeling
In humaan plasma is A771726 in hoge mate gebonden aan eiwitten (albumine). De ongebonden fractie van A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair bij concentraties in het therapeutische bereik. De binding is iets lager en variabeler in plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen. De uitgebreide binding van A771726 aan eiwitten zou kunnen leiden tot verdringing van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. Echter, uitgevoerde plasma-eiwitbindingsinteractiestudies in vitrobij gebruik van klinisch significante warfarineconcentraties vertoonden ze geen interacties. Vergelijkbare onderzoeken hebben aangetoond dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet verdringen, terwijl de vrije fractie van A771726 een 2-3-voudige toename ondergaat in de aanwezigheid van tolbutamide. A771726 kan ibuprofen, diclofenac en tolbutamide verdringen, maar de vrije fractie van deze geneesmiddelen neemt slechts met 10-50% toe. Er zijn geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn. In overeenstemming met zijn duidelijke eiwitbinding. , heeft A771726 een lage schijnbaar distributievolume (ongeveer 11 liter) Er is geen preferentiële opname door erytrocyten.
Biotransformatie
Metabolisatie van leflunomide resulteert in de vorming van een primaire metaboliet (A771726) en verschillende minder belangrijke metabolieten, waaronder TFMA (4-trifluormethylalanine). De metabole biotransformatie van leflunomide naar A771726 en de daaropvolgende metabolisatie van A771726 worden niet gereguleerd door een enkel enzym en er is aangetoond dat ze optreden in microsomale en cytosolische celfracties. Interactiestudies uitgevoerd met cimetidine (niet-specifieke cytochroom P450-remmer) en rifampicine (niet-specifieke cytochroom P450-inductor) hebben aangetoond dat in vivo CYP-enzymen niet, behalve in beperkte mate, betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Eliminatie
De eliminatie van A771726 vindt langzaam plaats en wordt gekenmerkt door een schijnbare klaring van ongeveer 31 ml/u Bij patiënten is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2 weken. Na toediening van een radioactief gelabelde dosis leflunomide wordt de radioactiviteit in gelijke mate uitgescheiden in de feces (waarschijnlijk via de gal) en de urine. A771726 werd zelfs 36 dagen na een enkele toediening in feces en urine aangetroffen. De belangrijkste metabolieten in de urine worden gevormd door glucuronideproducten afgeleid van leflunomide (voornamelijk aanwezig in de monsters die in de eerste 24 uur zijn genomen) en door een derivaat van het oxanylzuur van A771726. Het belangrijkste bestanddeel dat in de feces wordt aangetroffen is A771726.
Bij mensen is waargenomen dat orale toediening van een suspensie van actieve koolpoeder of colestyramine een snelle en significante toename van de eliminatiesnelheid van A771726 en een afname van de plasmaconcentratie induceert (zie rubriek 4.9). of tot de onderbreking van de enterohepatische recirculatie.
Nierfalen
Leflunomide werd toegediend als een enkelvoudige orale dosis (100 mg) aan 3 hemodialysepatiënten en 3 patiënten die continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) ondergingen. De farmacokinetiek van A771726 bij CAPD-patiënten leek vergelijkbaar met die van gezonde vrijwilligers: een snellere eliminatie van A771726 werd waargenomen bij patiënten die hemodialyse kregen, deze eliminatie werd niet veroorzaakt door extractie van het geneesmiddel in dialysevloeistoffen.
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met leverinsufficiëntie. De actieve metaboliet, A771726, bindt sterk aan plasma-eiwitten en wordt geëlimineerd door excretie via de gal na metabolisme in de lever; deze processen kunnen worden aangetast door leverdisfunctie.
Pediatrische populatie
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide werd geëvalueerd bij 73 pediatrische patiënten met polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis in de leeftijd van 3-17 jaar. De resultaten van een "populatie-farmacokinetische analyse van deze klinische onderzoeken toonden aan dat pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg een verminderde" systemische blootstelling aan A771726 hebben (beoordeeld door Css) in vergelijking met volwassen patiënten met reumatoïde artritis (zie rubriek 4.2).
Bejaarden
Farmacokinetische gegevens van oudere patiënten (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen goed overeen met die verkregen bij jonge volwassenen.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteitsonderzoeken werden uitgevoerd door orale en intraperitoneale toediening van leflunomide bij muizen en ratten. Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen (tot 3 maanden), ratten en honden (tot 6 maanden) en apen (tot 1 maand) toonde aan dat de belangrijkste doelorganen van toxiciteit het ruggenmerg, bloed, maagdarmkanaal, huid zijn. , milt, thymus en lymfeklieren. De belangrijkste effecten (weergegeven door anemie, leukopenie, vermindering van het aantal bloedplaatjes en panmyelopathie) weerspiegelen het basismechanisme van de werking van het geneesmiddel (remming van de DNA-synthese). Heinz en/of bloedlichaampjes zijn geïdentificeerd bij ratten en honden. Howell - Vrolijke bloedlichaampjes Andere effecten die het hart, de lever, het hoornvlies en de luchtwegen aantasten, kunnen worden geïnterpreteerd als infecties veroorzaakt door immunosuppressie. Toxiciteit bij dieren is aangetoond bij doses die gelijk zijn aan therapeutische doses bij de mens.
Leflunomide is niet mutageen. De secundaire metaboliet TFMA (4-trifluormethylalanine) veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties. Momenteel is er onvoldoende informatie beschikbaar over het vermogen om een soortgelijk effect te hebben in vivo.
In een carcinogeniteitsonderzoek bij ratten werd aangetoond dat leflunomide geen carcinogeen potentieel heeft. In een soortgelijk onderzoek bij muizen werd een hogere frequentie van maligne lymfomen gevonden bij mannen in de groep met een hogere dosis: dit effect werd toegeschreven aan de immunosuppressieve activiteit van leflunomide. Een dosisafhankelijke toename in incidentie werd waargenomen bij vrouwelijke muizen. en longcarcinomen. De relevantie van de resultaten van de rattenstudies in de klinische praktijk van leflunomide is twijfelachtig.
Leflunomide vertoonde geen antigene eigenschappen in diermodellen.
Bij humane therapeutische doses vertoonde leflunomide embryotoxische en teratogene eigenschappen bij toediening aan ratten en konijnen.Bovendien veroorzaakte herhaalde toediening van leflunomide in toxiciteitsstudies bijwerkingen op de mannelijke voortplantingsorganen.De vruchtbaarheid werd niet verminderd.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tabletten:
Maïszetmeel
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Watervrij colloïdaal silica
Magnesiumstearaat (E470b)
Lactose monohydraat.
Bekleding:
Talk (E553b)
Hydroxypropylmethylcellulose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 8000
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blaren: Bewaren in de originele verpakking.
Fles: houd de container goed gesloten.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen: aluminiumfolie / aluminiumfolie. Verpakkingsgrootten: 30 en 100 filmomhulde tabletten.
Fles: 100 ml fles van hoge dichtheid polyethyleen met brede hals en schroefdop met geïntegreerde droogmiddelcontainer, met 30 of 100 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/99/118/001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 02 september 1999
Laatste verlengingsdatum: 02 september 2009
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
December 2012