Glivec - Bijsluiter

- Als u wordt behandeld voor Ph + ALL:

De startdosering is 600 mg, in te nemen als 6 capsules eenmaal per dag.

- Als u wordt behandeld voor MSD/MPD:

De startdosering is 400 mg, in te nemen als 4 capsules eenmaal per dag.

- Als u wordt behandeld voor HES / CLE:

De startdosering is 100 mg, eenmaal daags in te nemen als één capsule. Uw arts kan besluiten om de dosering te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 4 capsules eenmaal per dag op basis van uw reactie op de behandeling.

- Als u wordt behandeld voor DFSP:

De dosering is 800 mg per dag (8 capsules), in te nemen als 4 capsules 's morgens en 4 capsules 's avonds.

Gebruik bij kinderen en adolescenten

Uw arts zal u vertellen hoeveel Glivec capsules u aan uw kind moet geven. De toegediende hoeveelheid Glivec hangt af van de toestand van het kind, zijn gewicht en lengte. De totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 800 mg bij kinderen met CML en 600 mg bij kinderen met Ph + ALL. De behandeling kan aan het kind worden gegeven als een enkele dagelijkse dosis of als alternatief kan de dagelijkse dosis worden verdeeld in twee toedieningen (de helft 's morgens en de helft' s avonds).

Wanneer en hoe moet Glivec . worden ingenomen?

• Neem Glivec in bij een maaltijd. Dit zal uw maag helpen beschermen wanneer u Glivec gebruikt.
• Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water Open of breek de capsules niet, tenzij u moeite heeft met slikken (bijv. bij kinderen).
• Als u de capsules niet kunt doorslikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas plat water of appelsap gieten.
• Als u zwanger bent of zwanger zou kunnen worden en probeert de capsules te openen, moet u voorzichtig omgaan met de inhoud om huid- en oogcontact of inademing te vermijden.U dient uw handen onmiddellijk na het openen van de capsules te wassen.

Hoe lang moet Glivec . worden ingenomen

Blijf Glivec elke dag innemen zolang uw arts u dat zegt.

Overdosering Wat moet u doen als u te veel Glivec heeft ingenomen

Wat u moet doen als u meer van Glivec heeft ingenomen dan u zou mogen

Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Mogelijk hebt u medische hulp nodig. Neem de medicijndoos mee.

Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Glivec . in te nemen

• Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u het zich herinnert. Als het echter bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over.
• Ga dan verder met uw normale dosering.
• Neem geen dubbele dosis om een ​​vergeten dosis in te halen.

Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Glivec

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Deze zijn over het algemeen mild tot matig.

Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende verschijnselen krijgt:

Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) of vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):

• Snelle gewichtstoename. Glivec kan ervoor zorgen dat uw lichaam water vasthoudt (ernstige vochtretentie).
• Tekenen van infectie zoals koorts, hevige koude rillingen, faryngitis of mondzweren. Glivec kan het aantal witte bloedcellen verminderen, zodat u gemakkelijker infecties kunt krijgen.
• Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer het zichzelf geen pijn deed).

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) of zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):

• Pijn op de borst, onregelmatig hartritme (tekenen van hartproblemen).
• Hoesten, moeite met ademhalen of pijnlijke ademhaling (tekenen van longproblemen).
• Licht gevoel in het hoofd, licht gevoel in het hoofd of flauwvallen (tekenen van lage bloeddruk).
• Misselijkheid (misselijkheid), verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele verkleuring van de huid of ogen (tekenen van leverproblemen).
• Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, vervellende huid, koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, pustuleuze uitslag (tekenen van huidproblemen).
• Ernstige buikpijn, bloed in braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting (tekenen van gastro-intestinale stoornissen).
• Aanzienlijke afname van de hoeveelheid urine, dorst hebben (tekenen van nierproblemen).
• Misselijkheid (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (tekenen van darmproblemen).
• Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van de ledematen of het gezicht, onduidelijke spraak, plotseling bewustzijnsverlies (tekenen van problemen met het zenuwstelsel zoals bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
• Bleekheid, zich moe voelen en piepende ademhaling en donker gekleurde urine (tekenen van lage rode bloedcelwaarden).
• Oogpijn of verslechtering van het gezichtsvermogen, bloeding in het oog.
• Heuppijn of moeite met lopen.
• Gevoelloze of koude vingers of tenen (tekenen van het syndroom van Raynaud).
• Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (tekenen van een huidinfectie die cellulitis wordt genoemd).
• Gehoorproblemen.
• Spierzwakte en spierspasmen met een abnormaal hartritme (tekenen van veranderingen in de hoeveelheid kalium in het bloed). ? Blauwe plekken (blauwe plekken).
• Maagpijn met misselijkheid (misselijkheid).
• Spierspasmen met koorts, roodbruine urine, spierpijn of spierzwakte (tekenen van spierproblemen).
• Bekkenpijn, soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloedingen, duizeligheid of flauwvallen door lage bloeddruk (tekenen van problemen met de eierstokken en de baarmoeder).
• Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of gewrichtsklachten geassocieerd met abnormale laboratoriumtestresultaten (bijv. hoge kalium-, urinezuur- en calciumwaarden en lage fosforwaarden in het bloed).

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):

• Combinatie van een ernstige wijdverspreide huidreactie, misselijkheid, koorts, verhoogd aantal van bepaalde soorten witte bloedcellen of geel worden van de huid of ogen (tekenen van geelzucht, d.w.z. een leverprobleem) met kortademigheid, pijn/ongemak op de borst, significante afname bij urineproductie en dorstgevoel, enz. (tekenen van een aan de behandeling gerelateerde allergische reactie).

Als u een van de hierboven beschreven effecten ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.

Andere bijwerkingen kunnen zijn:

Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):

• Hoofdpijn of vermoeid gevoel.
• Zich ziek voelen (misselijkheid), braken, diarree of indigestie.
• Uitslag.
• Spierkrampen of pijn in gewrichten, spieren of botten.
• Zwelling bijvoorbeeld rond de enkels of gezwollen ogen.
• Gewichtstoename.

Als een van deze bijwerkingen u ernstig treft, vertel dit dan aan uw arts.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):

• Anorexia, gewichtsverlies of een verstoorde smaakzin.
• Licht gevoel in het hoofd of zwak voelen.
• Slaapstoornissen (slapeloosheid).
• Afscheiding uit de ogen met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), toegenomen tranenvloed of wazig zien.
• Bloedneus.
• Buikpijn of een opgeblazen gevoel, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie.
• Jeuk.
• Ongewone haaruitval of dunner worden.
• Gevoelloosheid van de handen of voeten.
• Zweren in de mond.
• Gewrichtspijn met zwelling.
• Droge mond, droge huid of droge ogen.
• Vermindering of toename van de gevoeligheid van de huid.
• Opvliegers, koude rillingen of nachtelijk zweten.

Als een van deze bijwerkingen u ernstig treft, vertel dit dan aan uw arts.

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):

• Roodheid en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen die gepaard kunnen gaan met een tintelend gevoel en een pijnlijk branderig gevoel.
• Vertraging van de groei bij kinderen en adolescenten. Als een van deze bijwerkingen u ernstig treft, vertel dit dan aan uw arts.

Melding van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Vervaldatum en retentie

• Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
• Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos.
• Niet bewaren boven 30°C.
• Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
• Niet gebruiken als de verpakking beschadigd is of tekenen van manipulatie vertoont.
• Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.

Wat bevat Glivec

• De werkzame stof is imatinibmesylaat. Elke capsule Glivec bevat 100 mg imatinib (als mesylaat).
• De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, crospovidon, magnesiumstearaat en watervrij colloïdaal silicium. Het omhulsel van de capsule bestaat uit gelatine, geel ijzeroxide (E172) en titaniumdioxide (E171) De drukinkt bestaat uit rood ijzeroxide (E172), schellak, sojalecithine.

Beschrijving van het uiterlijk van Glivec en de inhoud van de verpakking

Glivec 100 mg capsules zijn oranje tot grijs-oranje van kleur en gemarkeerd met "NVR SI". Ze bevatten een wit tot geel poeder.

Ze worden geleverd in verpakkingen van 24, 48, 96, 120 of 180 capsules, maar mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten beschikbaar in het land

Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.

01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

GLIVEC 100 MG HARDE CAPSULES

▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.

02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesylaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

03.0 FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule

Wit tot geel poeder in een oranje tot grijsoranje ondoorzichtige capsule, gemarkeerd met "NVR SI".

04.0 KLINISCHE INFORMATIE

04.1 Therapeutische indicaties

Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van:

• volwassen en pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.

• volwassen en pediatrische patiënten met Ph + CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa-therapie, of acceleratiefase of blastaire crisis.

• volwassen en pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie (Ph + ALL), aangevuld met chemotherapie.

• volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph + ALL als monotherapie.

• volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikkingen van het gen voor de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR).

• volwassen patiënten met gevorderd hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα-herschikking.

Het effect van Glivec op de uitkomst van een beenmergtransplantatie is niet vastgesteld.

Glivec is geïndiceerd voor:

• de behandeling van volwassen patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), Kit-positief (CD 117).

• de adjuvante behandeling van volwassen patiënten met een significant risico op terugval na resectie van Kit-positieve GIST's (CD 117). Patiënten met een laag of zeer laag risico op terugval dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.

• de behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met recidiverende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor een operatie.

Bij volwassen en pediatrische patiënten is de werkzaamheid van Glivec gebaseerd op de algehele hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overlevingswaarden bij CML, op hematologische en cytogenetische responswaarden in Ph + ALL, MDS/MPD, op hematologische responswaarden in HES/CLE en op objectieve responswaarden bij volwassen patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST en DFSP en recidiefvrije overleving bij adjuvante behandeling van GIST De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met het PDGFR-gen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken die klinisch voordeel of verhoogde overleving voor deze aandoeningen aantonen, behalve die welke zijn uitgevoerd bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.

04.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met hematologische tumoren en kwaadaardige sarcomen, waar nodig.

De voorgeschreven dosis moet oraal, bij een maaltijd en met een groot glas water worden toegediend om het risico op gastro-intestinale irritatie te verminderen.800 mg per dag moet worden toegediend als 400 mg tweemaal per dag, 's morgens en' s avonds. Voor patiënten (kinderen) die de capsules niet kunnen doorslikken, kan de inhoud worden verdund in een glas stilstaand water of appelsap. Aangezien studies bij dieren tekenen van reproductietoxiciteit hebben aangetoond en het potentiële risico voor de menselijke foetus onbekend is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden die de capsules openen, voorzichtig omgaan met de inhoud en contact met de ogen of inademing vermijden (zie rubriek 4.6) Handen dienen te worden gewassen onmiddellijk na het hanteren van de geopende capsules.

Dosering voor CML bij volwassen patiënten

Voor volwassen patiënten met CML in de chronische fase is de aanbevolen dosering van Glivec 400 mg/dag. CML wordt gedefinieerd als chronisch wanneer aan alle volgende criteria is voldaan: bloed- en beenmergblasten perifere bloed basofielen bloedplaatjes > 100 x 109 / l.

Voor volwassen patiënten in de versnelde fase is de aanbevolen dosering van Glivec 600 mg/dag. De versnelde fase wordt bepaald door de aanwezigheid van een van de volgende: blasten in het bloed of beenmerg ≥15% maar

Voor volwassen patiënten met een blastaire crisis is de aanbevolen dosering van Glivec 600 mg/dag. Een blastaire crisis wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van bloed- of beenmergblasten ≥30% of door extramedullaire ziekte anders dan hepatosplenomegalie.

Duur van de behandeling: In klinische onderzoeken werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie. Het effect van het stoppen van de behandeling na het bereiken van een volledige cytogenetische respons is niet onderzocht.

De doseringen kunnen worden verhoogd van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten in de chronische fase van de ziekte of van 600 mg tot maximaal 800 mg (toegediend als 400 mg tweemaal daags) bij patiënten in de chronische fase van de ziekte. afwezigheid van ernstige bijwerkingen en ernstige neutropenie of trombocytopenie die niet gepaard gaat met leukemie onder de volgende omstandigheden: ziekteprogressie (op elk moment); het niet bereiken van een bevredigende hematologische respons na ten minste 3 maanden behandeling; het niet bereiken van de cytogenetische respons na 12 maanden behandeling of verlies van een eerder verkregen hematologische en/of cytogenetische respons Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op dosisverhogingen gezien de mogelijke toename van de incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.

Dosering voor CML bij pediatrische patiënten

De dosering voor pediatrische patiënten moet worden berekend op basis van het lichaamsoppervlak (mg/m2). Voor kinderen met chronische en gevorderde fase CML wordt een dagelijkse dosis van 340 mg/m2 aanbevolen (de totale dosis van 800 mg niet overschrijden). De totale dagelijkse dosis kan als een enkele dosis worden ingenomen of in twee toedieningen worden verdeeld, één 's morgens en één 's avonds. Doseringsaanbevelingen zijn momenteel gebaseerd op een beperkt aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). gegevens over de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.

Het is mogelijk om de dagelijkse dosis te verhogen van 340 mg/m2 tot 570 mg/m2 (de totale dosis van 800 mg niet te overschrijden) bij pediatrische patiënten in afwezigheid van ernstige bijwerkingen en ernstige neutropenie of trombocytopenie die niet gepaard gaat met leukemie in de volgende omstandigheden: ziekteprogressie (op elk moment); het niet bereiken van een bevredigende hematologische respons na ten minste 3 maanden behandeling, het niet bereiken van een cytogenetische respons na 12 maanden behandeling; of verlies van een eerder verkregen hematologische en/of cytogenetische respons Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd na dosisverhoging, gezien de mogelijk verhoogde incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.

Dosering voor Ph + ALL bij volwassen patiënten

Voor volwassen patiënten met Ph + ALL is de aanbevolen dosering van Glivec 600 mg/dag. Hematologen met ervaring in de behandeling van deze ziekte moeten toezicht houden op de therapie in alle stadia van de behandeling.

Behandelingsschema: Op basis van bestaande gegevens is aangetoond dat Glivec effectief en veilig is bij toediening van 600 mg/dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfasen (zie rubriek 5.1) gebruikt bij de behandeling van volwassen patiënten. nieuw gediagnosticeerde Ph + ALL De duur van de behandeling met Glivec kan variëren, afhankelijk van het gekozen behandelingsschema, maar over het algemeen zijn betere resultaten bereikt bij een langere blootstelling aan Glivec.

Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph + ALL is Glivec monotherapie van 600 mg/dag veilig, effectief en kan worden toegediend tot ziekteprogressie.

Dosering voor Ph + ALL bij pediatrische patiënten

De dosering voor pediatrische patiënten moet worden berekend op basis van het lichaamsoppervlak (mg/m2). Voor kinderen met Ph + ALL is de aanbevolen dagelijkse dosis 340 mg/m2 (de totale dosis van 600 mg niet overschrijden).

Dosering voor MDS / MPD

Voor volwassen patiënten met MDS/MPD is de aanbevolen dosering van Glivec 400 mg/dag.

Duur van de behandeling: In de enige klinische studie die tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1) Op het moment van analyse was de mediane duur van de behandeling 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).

Dosering voor HES / CLE

Voor volwassen patiënten met HES/CEL is de aanbevolen dosering van Glivec 100 mg/dag.

Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg kan worden overwogen bij afwezigheid van bijwerkingen als uit evaluaties blijkt dat er onvoldoende therapeutische respons is.

De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.

Dosering voor GIST's

Voor volwassen patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde maligne GIST is de aanbevolen dosering van Glivec 400 mg/dag.

Er zijn beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten die overgaan naar de lagere dosis (zie rubriek 5.1).

Duur van de behandeling: In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten werd de behandeling met Glivec voortgezet tot ziekteprogressie. Op het moment van analyse was de behandelingsduur gemiddeld 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden).Het effect van stoppen met de behandeling nadat respons is bereikt, is niet onderzocht.

Voor volwassen patiënten met GIST is de aanbevolen dosering van Glivec voor adjuvante behandeling na resectie 400 mg/dag. De optimale duur van adjuvante behandeling is nog niet vastgesteld. De duur van de behandeling in de klinische studie ter ondersteuning van deze indicatie was 36 maanden (zie rubriek 5.1).

Dosering voor DFSP

Voor volwassen patiënten met DFSP is de aanbevolen dosering van Glivec 800 mg/dag.

Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen

Niet-hematologische bijwerkingen

Mocht er een niet-hematologische bijwerking optreden bij het gebruik van Glivec, dan moet de behandeling worden gestaakt totdat het voorval is verdwenen.Daarna kan de behandeling indien nodig worden hervat, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de gebeurtenis.

Als de bilirubinespiegels hoger zijn dan 3 keer de "Institutionele bovengrens van normaal" IULN of levertransaminasespiegels hoger dan 5 keer de IULN-limiet, moet Glivec worden geschorst zolang de bilirubine is teruggekeerd naar waarden onder 1,5 keer de IULN-limiet en transaminasespiegels lager dan 2,5 keer de IULN-limiet. De behandeling met Glivec kan worden voortgezet met een verlaagde dagelijkse dosering. Bij volwassenen moet de dosis worden verlaagd van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar 600 mg en bij kinderen van 340 naar 260 mg/m2/dag.

Hematologische bijwerkingen

Een dosisverlaging of stopzetting van de behandeling wordt aanbevolen voor ernstige neutropenie en trombocytopenie, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.

Speciale categorieën patiënten

Pediatrisch gebruik: er is geen ervaring bij kinderen met CML jonger dan 2 jaar en bij kinderen met Ph + ALL jonger dan 1 jaar (zie rubriek 5.1) Ervaring bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en met HES/LEC is heel beperkt.

De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld in klinische onderzoeken De momenteel beschikbare gepubliceerde gegevens zijn samengevat in rubriek 5.1, maar er kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering .

Leverfalen: imatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. Patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis dienen de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per dag te krijgen. De dosis kan worden verlaagd als deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).

Classificatie van leverfunctiestoornissen:

ULN = bovengrens van normaal voor de instelling

AST = aspartaataminotransferase

Nierfalen: Patiënten met een nierfunctiestoornis of die dialyse ondergaan, dienen als aanvangsdosis de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per dag te krijgen. Voorzichtigheid is echter geboden bij deze patiënten. De dosis kan worden verlaagd als het niet wordt verdragen. Indien getolereerd, kan de dosis worden verhoogd vanwege een gebrek aan werkzaamheid (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen: de farmacokinetiek van imatinib bij ouderen is niet specifiek onderzocht. Bij volwassen patiënten werden geen significante leeftijdsgerelateerde farmacokinetische verschillen waargenomen in klinische onderzoeken waarbij meer dan 20% van de patiënten van 65 jaar of ouder betrokken waren.Er is geen specifieke dosisaanbeveling vereist bij oudere mensen.

04.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik

Wanneer Glivec samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven, zijn geneesmiddelinteracties mogelijk. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Glivec met proteaseremmers, azol-antischimmelmiddelen, sommige macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (bijv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, bortezomidine, , docetaxel, kinidine) of warfarine en andere coumarinederivaten (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital ofHypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan Glivec aanzienlijk verminderen, waardoor het risico op falen van de behandeling mogelijk toeneemt. Daarom moet gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Hypothyreoïdie

Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hadden ondergaan die levothyroxinevervanging kregen tijdens de behandeling met Glivec (zie rubriek 4.5). Schildklierstimulerend hormoon (TSH)-spiegels moeten bij dergelijke patiënten nauwlettend worden gecontroleerd.

Hepatotoxiciteit

Het metabolisme van Glivec gebeurt voornamelijk via de lever en slechts 13% van de uitscheiding vindt plaats via de nieren Bij patiënten met een leverfunctiestoornis (licht, matig of ernstig) dienen perifere bloedtesten en leverenzymen nauwlettend te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). ). Er is gevonden dat patiënten met GIST levermetastasen kunnen hebben die een leverfunctiestoornis kunnen veroorzaken.

Gevallen van leverbeschadiging, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib. Wanneer imatinib wordt gecombineerd met hooggedoseerde chemotherapiebehandelingen, is een toename van ernstige leverreacties gemeld. De leverfunctie moet nauwlettend worden gecontroleerd in situaties waarin imatinib wordt gecombineerd met chemotherapieschema's, waarvan ook bekend is dat deze in verband worden gebracht met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Vloeistofretentie

Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten die met Glivec werden behandeld. Daarom wordt het ten zeerste aanbevolen om patiënten regelmatig te wegen. Onverwachte snelle gewichtstoename dient zorgvuldig te worden onderzocht en indien nodig dienen passende ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische onderzoeken is er een verhoogde incidentie van deze voorvallen bij ouderen en mensen met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen.Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met hartdisfunctie.

Patiënten met hartaandoeningen

Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen moeten nauwlettend worden gevolgd en alle patiënten met tekenen of symptomen die verband houden met hart- of nierfalen moeten worden geëvalueerd en behandeld.

Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen in het myocardium, zijn geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linkerventrikeldisfunctie in verband gebracht met HES-celdegranulatie kort na het starten van de imatinib-therapie. De aandoening is gemeld als reversibel bij systemische toediening van steroïden, hemodynamische ondersteunende maatregelen en bij tijdelijke stopzetting van imatinib. Aangezien bij imatinib soms cardiale bijwerkingen zijn gemeld, moet de baten/risicoverhouding van imatinib-therapie bij de HES/CEL-patiëntenpopulatie zorgvuldig worden afgewogen voordat met de behandeling wordt begonnen.

Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met herschikkingen van het PDGFR-gen kunnen in verband worden gebracht met verhoogde eosinofielenspiegels. Daarom moet bij patiënten met HES/CEL en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met verhoogde niveaus van eosinofielen, evaluatie door een cardioloog, het uitvoeren van een echocardiogram en bepaling van serumtroponine worden overwogen voordat imatinib wordt toegediend. van de norm, aan het begin van de therapie, moet periodieke controle door een cardioloog en het profylactische gebruik van systemische steroïden (1-2 mg / kg) worden overwogen gedurende één tot twee weken gelijktijdig met "start van de therapie.

Maagbloeding

In de studie bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-intestinale als intratumorbloedingen gemeld (zie rubriek 4.8). Op basis van de beschikbare gegevens zijn er geen predisponerende factoren (bijv. tumorgrootte, tumorlocatie, stollingsveranderingen) geïdentificeerd die patiënten met GIST een hoger risico op beide soorten bloedingen geven. Omdat verhoogde vasculariteit en neiging tot bloeden deel uitmaken van de aard en het klinische verloop van GIST's, moeten algemene medische praktijken en procedures voor het bewaken en behandelen van bloedingen voor alle patiënten worden toegepast.

Daarnaast is antrale maag-vasculaire ectasie (GAVE), een zeldzame oorzaak van gastro-intestinale bloedingen, gemeld tijdens postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en andere ziekten (zie rubriek 4.8).

Tumorlysissyndroom

Vanwege het mogelijke optreden van tumorlysissyndroom (TLS), wordt correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurspiegels aanbevolen voordat met Glivec wordt gestart (zie rubriek 4.8).

Laboratorium analyse

Voer tijdens de behandeling met Glivec regelmatig een volledig bloedbeeld uit. Behandeling van CML-patiënten met Glivec is in verband gebracht met neutropenie of trombocytopenie. Het optreden van deze cytopenieën is echter waarschijnlijk gerelateerd aan het stadium van de behandelde ziekte en kwam vaker voor bij patiënten met CML in de acceleratiefase of blastaire crisis dan bij patiënten met CML in de chronische fase. De behandeling met Glivec kan worden stopgezet of de dosis kan worden verlaagd zoals aanbevolen in rubriek 4.2.

De leverfunctie (transaminase, bilirubine, alkalische fosfatase) moet regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten die met Glivec worden behandeld.

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie lijkt de plasmablootstelling van imatinib hoger te zijn dan die waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie, mogelijk als gevolg van verhoogde plasmaspiegels van alfazuurglycoproteïne (AGP), een eiwit waaraan imatinib bindt, bij deze patiënten Patiënten met nierinsufficiëntie dienen de laagste startdosering te krijgen Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen met voorzichtigheid te worden behandeld De dosis kan worden verlaagd indien niet getolereerd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Langdurige behandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie. Daarom moet de nierfunctie worden geëvalueerd voordat de behandeling met imatinib wordt gestart en tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd, met bijzondere aandacht voor patiënten met risicofactoren voor nierdisfunctie.Als nierdisfunctie wordt waargenomen, moet deze op de juiste manier worden beheerd en behandeld in overeenstemming met de standaardbehandelingsrichtlijnen .

Pediatrische populatie

Er zijn gevallen van groeiachterstand gemeld bij kinderen en pre-adolescenten die werden behandeld met imatinib. De langetermijneffecten van langdurige behandeling met imatinib op de groei bij kinderen zijn niet bekend. Daarom wordt zorgvuldige monitoring van de groei aanbevolen bij kinderen die imatinib krijgen (zie rubriek 4.8).

04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verhogen:

Stoffen die de activiteit van het cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 remmen (bijv. proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-antischimmelmiddelen waaronder ketoconazol, sommige, sommige macolidraconazol; , claritromycine en telitromycine) zou het metabolisme kunnen verminderen en de imatinibconcentraties kunnen verhogen. Er was een significante toename van de blootstelling aan imatinib (gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van imatinib namen toe met respectievelijk 26% en 40%) bij gezonde proefpersonen bij gelijktijdige toediening met een enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4-remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Glivec met de CYP3A4-remmers.

Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verlagen:

Stoffen die de CYP3A4-activiteit stimuleren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidon ofHypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan Glivec aanzienlijk verminderen, waardoor het risico op falen van de behandeling mogelijk toeneemt. Voorbehandeling met meerdere doses van 600 mg rifampicine gevolgd door een enkele dosis van 400 mg Glivec resulteerde in een verlaging van de Cmax en AUC (0-∞) van ten minste 54% en 74% ten opzichte van hun waarden zonder behandeling met rifampicine Gelijkaardige resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen die werden behandeld met Glivec terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica (EIAED) gebruikten, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne De plasma-AUC van imatinib was met 73% verlaagd in vergelijking met patiënten die niet met EIAED werden behandeld. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of sterke CYP3A4-inductoren en imatinib moet worden vermeden.

Werkzame stoffen waarvan de plasmaconcentratie kan worden veranderd door Glivec

Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax- en AUC-waarden van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk 2- en 3,5-voudig, wat wijst op een "remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Glivec met CYP3A4-substraten met een kort therapeutisch venster ( bijv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine. Glivec kan de plasmaconcentraties verhogen van andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijv. benzidodiazool, calcium-triazool-blokkers) HMG-CoA-reductaseremmers, bijv. statines enz.).

Vanwege het bekende verhoogde risico op bloedingen in combinatie met het gebruik van imatinib (bijv. bloeding), moeten patiënten die anticoagulantia nodig hebben, standaard heparine of laagmoleculaire heparine krijgen in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine.

In vitro Glivec remt de activiteit van het cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6 bij concentraties die vergelijkbaar zijn met de concentraties die de activiteit van CYP3A4 beïnvloeden.Imatinib 400 mg tweemaal daags had een remmend effect op het door CYP2D6 gemedieerde metabolisme van metoprolol, met een verhoging van de Cmaxe van de AUC met ongeveer 23% (90 % BI [1,16-1,30]). Dosisaanpassingen lijken niet nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6-substraten, maar voorzichtigheid is geboden bij CYP2D6-substraten met een smal therapeutisch venster, zoals metoprolol. Klinische controle moet worden overwogen bij patiënten die met metoprolol worden behandeld.

In vitro, Glivec remt de O-glucuronidering van paracetamol met een Ki-waarde van 58,5 micromol/l. Deze remming werd niet waargenomen in vivona toediening van 400 mg Glivec en 1000 mg paracetamol. Hogere doses Glivec en paracetamol zijn niet onderzocht.

Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van hoge doses Glivec en paracetamol.

Bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan die levothyroxine krijgen, kan de plasmablootstelling aan levothyroxine afnemen bij gelijktijdige toediening met Glivec (zie rubriek 4.4.) Voorzichtigheid is daarom geboden. Het mechanisme van de waargenomen interactie is echter momenteel niet bekend.

Er is klinische ervaring met de gelijktijdige toediening van Glivec met chemotherapie bij patiënten met Ph + ALL (zie rubriek 5.1), maar de geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapieregimes zijn niet volledig gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, zoals hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase gepaard kan gaan met verhoogde hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom vereist het gebruik van Glivec in combinatie speciale voorzorgsmaatregelen.

04.6 Zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben echter reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) en het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Glivec mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk. zwangerschap, informeer de patiënt dan over het mogelijke risico voor de foetus.

Voedertijd

Er is beperkte informatie over de distributie van imatinib in moedermelk. Evaluaties bij twee vrouwen die borstvoeding gaven, toonden aan dat zowel imatinib als zijn actieve metaboliet in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden. De melk/plasmaverhouding, beoordeeld bij een enkele patiënt, werd vastgesteld op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, wat wijst op een grotere distributie van de metaboliet in melk. Rekening houdend met de gecombineerde concentratie van imatinib en de metaboliet en de maximale dagelijkse melkinname van zuigelingen, lijkt de totale blootstelling laag te zijn (ongeveer 10% van een therapeutische dosis). niet bekend, mogen vrouwen die imatinib gebruiken geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische onderzoeken werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed (zie rubriek 5.3). Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die met Glivec werden behandeld om het effect op de vruchtbaarheid en spermatogenese te evalueren.Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens de behandeling met Glivec, dienen hun arts te raadplegen.

04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten erop worden gewezen dat bijwerkingen zoals duizeligheid, wazig zien of slaperigheid kunnen optreden tijdens de behandeling met imatinib. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het besturen van voertuigen en het gebruik van machines.

04.8 Bijwerkingen

Patiënten met gevorderde kankers kunnen een aantal onduidelijke klinische aandoeningen hebben die het moeilijk maken om de oorzaak van bijwerkingen te beoordelen, gezien de verscheidenheid aan symptomen die verband houden met de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de gelijktijdige toediening van talrijke medicijnen.

In klinische CML-onderzoeken werd stopzetting van het geneesmiddel als gevolg van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, bij 4% van de patiënten in de gevorderde chronische fase na falen van de interferontherapie, bij 4% van de patiënten in de gevorderde chronische fase. in de acceleratiefase na falen van interferontherapie en bij 5% van de patiënten met een blastaire crisis na falen van interferontherapie. In de GIST-onderzoeken werd de toediening van het geneesmiddel stopgezet bij 4% van de patiënten vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen.

Bijwerkingen waren vergelijkbaar in alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer myelosuppressie waargenomen bij CML-patiënten dan bij GIST-patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan de onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST, ondervonden 7 patiënten (5%) CTC-graad 3/4 GI-bloedingen (3 patiënten), intratumorbloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt). De locatie van GI-tumoren kan de oorzaak zijn geweest van GI-bloeding (zie rubriek 4.4). GI-bloedingen en tumorbloedingen kunnen ernstig en soms fataal zijn. De meest voorkomende (≥10%) geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die bij beide aandoeningen werden gemeld, waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en huiduitslag. Oppervlakkig oedeem, voornamelijk beschreven als periorbitaal oedeem of oedeem van de onderste ledematen, werd in alle onderzoeken vaak gevonden. Deze oedemen waren echter zelden ernstig en kunnen worden behandeld met diuretica, andere ondersteunende maatregelen of door de dosis Glivec te verlagen.

Wanneer imatinib werd gecombineerd met hooggedoseerde chemotherapie bij patiënten met Ph + ALL, werd voorbijgaande levertoxiciteit in termen van verhoogde transaminasen en hyperbilirubinemie waargenomen. Gezien de beperkte veiligheidsinformatie komen de tot nu toe gemelde bijwerkingen bij kinderen overeen met het veiligheidsprofiel dat is vastgesteld bij volwassen Ph + ALL-patiënten. Veiligheidsinformatie voor kinderen met Ph + ALL is zeer beperkt, maar er zijn geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld.

Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, longoedeem en snelle gewichtstoename met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen gezamenlijk worden omschreven als "vochtretentie". Deze reacties kunnen gewoonlijk worden behandeld door tijdelijk geen Glivec en diuretica en andere geschikte ondersteunende therapeutische maatregelen te nemen. Sommige van deze reacties kunnen echter ernstig of levensbedreigend zijn en verschillende patiënten met een blastaire crisis zijn overleden met een complex klinisch beeld van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen. Uit klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten kwam geen specifiek veiligheidsaspect naar voren.

Bijwerkingen

Bijwerkingen die als meer dan één geïsoleerd geval zijn gemeld, worden hieronder opgesomd per systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,

Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest voorkomende eerst.

Bijwerkingen en hun frequenties worden weergegeven in tabel 1.

Tabel 1 Overzichtstabel van bijwerkingen

* Dit soort reacties zijn voornamelijk gemeld uit postmarketingervaring met Glivec, waaronder spontane meldingen en ernstige bijwerkingen die zijn gemeld in lopende onderzoeken, uitgebreide toegangsprogramma's, klinische farmacologische onderzoeken en verkennende onderzoeken bij de niet-goedgekeurde indicaties. populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een causaal verband met blootstelling aan imatinib vast te stellen.

1 Pneumonie werd het vaakst gemeld bij patiënten met gevorderde CML en bij patiënten met GIST.

2 Hoofdpijn kwam vaker voor bij GIST-patiënten.

3 Op patiëntjaarbasis werden cardiale voorvallen, waaronder congestief hartfalen, vaker waargenomen bij patiënten met gevorderde CML dan bij patiënten met chronische CML.

4 Blozen kwam vaker voor bij patiënten met GIST en bloeding (hematoom, bloeding) kwam vaker voor bij patiënten met GIST en gevorderde CML (CML-AP en CML-BC).

5 Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met gevorderde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.

6 + 7 Buikpijn en gastro-intestinale bloedingen werden het vaakst waargenomen bij patiënten met GIST.

8 Er zijn enkele fatale gevallen van leverfalen en levernecrose gemeld.

9 Pijn aan het skeletspierstelsel en gerelateerde voorvallen werden vaker waargenomen bij CML-patiënten dan bij GIST-patiënten.

10 Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.

Afwijkingen in laboratoriumanalyses:

hematologie

Bij CML kwamen cytopenieën, en in het bijzonder neutropenie en trombocytopenie, vaak voor in alle onderzoeken, met een indicatie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥ 750 mg (fase I-onderzoek).Het optreden van cytopenie bleek echter ook duidelijk af te hangen van het stadium van de ziekte, de frequentie van neutropenie (ANC

In de studie bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST werd bloedarmoede graad 3 en 4 gemeld bij respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, wat bij ten minste enkele van deze patiënten verband kon houden met gastro-intestinale of intratumorale bloedingen. Neutropenie van graad 3 en 4 werd waargenomen bij respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en trombocytopenie van graad 3 bij 0,7% van de patiënten Geen enkele patiënt ontwikkelde trombocytopenie van graad 4. leukocyten (WBC's) en neutrofielentellingen kwamen vooral voor tijdens de eerste zes weken van therapie, met waarden die daarna relatief stabiel blijven.

Biochemie

Ernstige verhoging van graad 3 of 4 transaminasen (alanineaminotransferase) en 4,8% verhoging van graad 3 of 4 aspartaataminotransferase (AST) werd waargenomen bij CML-patiënten, 3%.

Er zijn gevallen geweest van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige gevallen was de afloop fataal, waaronder één patiënt die werd behandeld met hoge doses paracetamol.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.

04.9 Overdosering

Ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis is beperkt Geïsoleerde gevallen van overdosering met Glivec zijn spontaan en in de literatuur gemeld In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en een passende symptomatische behandeling krijgen. gevallen is "verbeterd" of "vast". De volgende voorvallen zijn gemeld met verschillende doseringsintervallen:

volwassen bevolking

1200-1600 mg (behandelingsduur variërend van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierspasmen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn, hoofdpijn, verminderde eetlust.

1800-3200 mg (tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, spierpijn, verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.

6400 mg (enkele dosis): In de literatuur is een geval gemeld van een patiënt met misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verlaagd aantal neutrofielen, verhoogde transaminasen.

8-10 g (enkele dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.

Pediatrische populatie

Een 3-jarig kind dat werd blootgesteld aan een enkelvoudige dosis van 400 mg had braken, diarree en anorexia en een ander 3-jarig kind dat werd blootgesteld aan een enkelvoudige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.

In het geval van een overdosis moet de patiënt worden geobserveerd en een passende ondersteunende behandeling krijgen.

05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

05.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: proteïne-tyrosinekinaseremmer, ATC-code: L01XE01

Werkingsmechanisme

Imatinib is een klein eiwit-tyrosinekinaseremmermolecuul dat de activiteit van het Bcr-Abl-tyrosinekinase krachtig remt, evenals verschillende tyrosinekinasereceptoren: Kit, de stamcelfactor (SCF)-receptor die wordt gecodeerd door het proto-oncogen c-Kit , discoidin-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2), koloniestimulerende factorreceptor (CSF-1R) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor-alfa- en bètareceptoren (PDGFR-alfa en PDGFR bèta). Imatinib kan ook cellulaire gebeurtenissen remmen die worden gemedieerd door de activering van deze receptorkinasen.

Farmacodynamische effecten

Imatinib is een proteïne-tyrosinekinaseremmer die de Bcr-Abl-tyrosinekinase krachtig remt op niveaus in vitro, op cellulair niveau e in vivo. De verbinding remt selectief de proliferatie en induceert apoptose in Bcr-Abl-positieve cellijnen en verse leukemiecellen van Philadelphia-chromosoom-positieve CML en acute lymfoblastische leukemie (ALL) patiënten.

In vivo de verbinding vertoont antitumoractiviteit als een enkelvoudig middel in diermodellen met Bcr-Abl-positieve tumorcellen.

Imatinib is ook een tyrosinekinasereceptorremmer voor van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), PDGF-R en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en remt cellulaire gebeurtenissen die worden gemedieerd door PDGF en SCF. In vitroimatinib remt de proliferatie en induceert apoptose in stromale tumorcellen van het maagdarmkanaal (GIST), die een actieve mutatie van kit. Constitutieve activering van de PDGF-receptor of Abl-eiwittyrosinekinase als gevolg van fusie van verschillende partnereiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken geweest bij de pathogenese van MDS/MPD, HES/CLE en DFSP. Imatinib remt signalering en wordt aangedreven door celproliferatie door PDGFR-deregulering en Abl-kinase-activiteit.

Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie

De werkzaamheid van Glivec is gebaseerd op de algemene waarden van hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving van de ziekte.Met uitzondering van nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, zijn er geen gecontroleerde klinische onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, wat betekent verbetering van de ziektegerelateerde symptomen of een verhoogde overleving.

Er zijn drie grote, open, ongecontroleerde internationale fase II-onderzoeken uitgevoerd bij Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) CML-patiënten met gevorderde, versnelde of blastaire crisisziekte, andere Ph+-leukemie of chronische fase CML, maar die geen baat hebben gehad bij eerdere interferon-alfa (IFN) therapie. Een grote, gerandomiseerde, open-label internationale fase III-studie werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph + CML. Daarnaast werden pediatrische patiënten behandeld in twee fase I- en één fase II-studies.

In alle klinische onderzoeken was 38-40% van de patiënten ≥60 jaar en 10-12% van de patiënten ≥70 jaar.

Chronische fase, nieuwe diagnose: Deze fase III-studie bij volwassen patiënten vergeleek de behandeling met alleen Glivec en de combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine (Ara-C). Patiënten die niet reageerden (geen complete hematologische respons (REC) na 6 maanden, toename van het aantal witte bloedcellen (WBC), geen belangrijke cytogenetische respons (MCR) na 24 maanden), die een verlies van respons ondervonden (verlies van de REC en MCR) of ernstige intolerantie voor behandeling, mocht overstappen op de alternatieve behandeling. In de Glivec-arm werden patiënten behandeld met dagelijkse doses van 400 mg. In de IFN-arm kregen patiënten subcutaan IFN-doses van 5 MIU/m2/dag in combinatie met Ara-C in een dosis van 20 mg/m2/dag gedurende 10 dagen per maand.

In totaal werden 1.106 patiënten gerandomiseerd, 553 voor elke arm. De baselinekenmerken van de twee groepen waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd was 51 jaar (spreiding 18-70 jaar), met 21,9% van de patiënten in de leeftijd ≥60 jaar, 59% was man en 41% vrouw, 89,9% was blank en 4,7% zwart. Zeven jaar nadat de laatste patiënt was ingeschreven, was de mediane duur van de eerstelijnsbehandeling respectievelijk 82 en 8 maanden in de Glivec-arm en de IFN-arm. De mediane duur van de tweedelijnsbehandeling met Glivec was 64 maanden. In het algemeen was bij patiënten die eerstelijnsbehandeling met Glivec kregen de gemiddelde dagelijkse dosis 406 ± 76 mg. Het belangrijkste werkzaamheidseindpunt van het onderzoek is progressievrije overleving. Progressie werd gedefinieerd als een van de volgende: progressie naar een acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van complete hematologische respons (REC) of majeure cytogenetische respons (MCR) of, bij patiënten die geen REC bereiken, een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks passend therapeutisch beleid De belangrijkste secundaire eindpunten zijn belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire respons (restminimum ziektebeoordeling), tijd tot acceleratiefase en blastaire crisis en overleving De resultaten worden getoond in Tabel 2.

Tabel 2 Respons in nieuw gediagnosticeerde CML-studie (gegevens van 84 maanden)

* P

** Moleculaire responspercentages zijn gebaseerd op beschikbare monsters

Hematologische responscriteria (alle responsen moeten na ten minste 4 weken worden bevestigd):

WBC

Cytogenetische responscriteria: volledig (0% Ph + metafasen), gedeeltelijk (1-35%), klein (36-65%) of minimaal (66-95%). De belangrijkste respons (0-35%) combineert zowel volledige als gedeeltelijke respons.

Belangrijkste criteria voor moleculaire respons: in perifeer bloed ≥ 3 log reductie in Bcr-Abl-transcript (gemeten met kwantitatieve reverse transcriptase RT-PCR) ten opzichte van de gestandaardiseerde baseline.

De percentages van complete hematologische respons, majeure cytogenetische respons en complete cytogenetische respons bij eerstelijnsbehandeling werden berekend volgens de Kaplan-Meier-methode, waarbij non-responsen werden afgekapt op de datum van de laatste evaluatie. percentages, geschat voor eerstelijnsbehandeling met Glivec, waren als volgt beter van 12 maanden tot 84 maanden therapie: CHR van respectievelijk 96,4% tot 98,4% en CCyR van respectievelijk 69, 5% tot 87,2%.

Na 7 jaar follow-up waren er 93 (16,8%) voorvallen van progressie in de Glivec-arm: 37 (6,7%) progressie in de acceleratiefase / blastaire crisis, 31 (5,6%) verlies van MCyR, 15 (2,7%) verlies van CHR of toename van het aantal witte bloedcellen en 10 gevallen (1,8%) van niet-CML-gerelateerd overlijden Er waren 165 voorvallen (29,8%) in de IFN + Ara-C-behandeling, waarvan 130 tijdens de eerstelijnsbehandeling met IFN + Ara-C.

Het geschatte percentage progressievrije patiënten naar de acceleratiefase of blastaire crisis na 84 maanden was significant hoger in de Glivec-arm dan in de IFN-arm (92,5% vs. 85,1%, p.

Er waren respectievelijk 71 (12,8%) en 85 (15,4%) sterfgevallen in de Glivec- en IFN + Ara-C-armen. De geschatte totale overleving na 84 maanden is respectievelijk 86,4% in de Glivec-randomisatie-arm en 83,3% in de IFN + Ara-C-arm (log-rank-test p = 0,073).Het eindpunt "tijd tot gebeurtenis" wordt sterk beïnvloed door het "hoge percentage cross-over van de IFN + Ara-C-arm naar de Glivec-arm. Het effect van behandeling met Glivec op de overleving bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd verder beoordeeld door een "retrospectieve analyse van de hierboven gerapporteerde Glivec-gegevens en de primaire gegevens van een ander fase III-onderzoek met IFN + Ara-C (n = 325) met een identiek doseringsschema. Superioriteit werd aangetoond in deze retrospectieve analyse. van Glivec tegen IFN + Ara -C in termen van totale overleving (p

De mate van cytogenetische en moleculaire respons had een duidelijk effect op de langetermijnresultaten bij patiënten die Glivec kregen. Terwijl naar schatting 96% (93%) van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden progressievrij was naar de acceleratiefase/blastaire crisis na 84 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na 12 maanden progressievrij naar CML in gevorderd stadium na 84 maanden (algemene p

In dit onderzoek waren de toegestane dosisverhogingen van 400 mg per dag tot 600 mg per dag en vervolgens van 600 mg per dag tot 800 mg per dag. Na 42 maanden follow-up ondervonden 11 patiënten een bevestigd verlies (over 4 weken) van hun cytogenetische respons. Van deze 11 patiënten hadden 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, waarvan 2 met herstel van de cytogenetische respons (1 gedeeltelijke en 1 volledige, de laatste bereikte ook de moleculaire respons), terwijl van de 7 patiënten die zij de dosis niet had verhoogd, had slechts één de volledige cytogenetische respons hersteld. Het aantal bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg in vergelijking met de patiëntenpopulatie voorafgaand aan de dosisverhoging (n = 551). De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale bloedingen, conjunctivitis en verhogingen van de transaminasen of bilirubine Andere bijwerkingen zijn gemeld met gelijke of lagere frequentie.

Chronische fase, falen van interferontherapie: 532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van 400 mg. Patiënten werden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologische insufficiëntie (29%), cytogenetische insufficiëntie (35%) of interferon-intolerantie (36%). Patiënten hadden eerder mediaan 14 maanden IFN-therapie ontvangen met doses ≥ 25 x 106 IE/week en waren allemaal in de chronische gevorderde fase, met een gemiddelde tijd van 32 maanden vanaf de diagnose.De primaire werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de mate van majeure cytogenetische respons (complete plus partiële respons, Ph + metafasen van 0 tot 35% in het bot merg).

In deze studie bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die volledig was bij 53% van de patiënten (bevestigd voor 43%) (Tabel 3). Bij 95% van de patiënten werd een volledige hematologische respons bereikt.

Versnelde fase: 235 volwassen patiënten met ziekte in de acceleratiefase namen deel aan het onderzoek. De eerste 77 patiënten begonnen met de behandeling met 400 mg, later werd het protocol aangepast om hogere doses mogelijk te maken en de overige 158 patiënten begonnen met de behandeling met 600 mg.

De primaire werkzaamheidsvariabele was hematologische respons, gerapporteerd als complete hematologische respons, geen bewijs van leukemie (d.w.z. klaring van blasten uit merg en bloed maar zonder volledig herstel van perifeer bloed zoals het geval is bij volledige responsen), of terugkeer naar chronische fase CML . Bij 71,5% van de patiënten werd een bevestigde hematologische respons bereikt (tabel 3). Belangrijk is dat ook een relevante cytogenetische respons werd bereikt bij 27,7% van de patiënten, die volledig was bij 20,4% van de patiënten (bevestigd voor 16%). Voor patiënten die werden behandeld met 600 mg waren de huidige schattingen van de mediane progressievrije overleving en de totale overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.

Myeloïde blastencrisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd. 95 (37%) hadden eerder chemotherapie ondergaan voor de behandeling van ziekte in de acceleratiefase of blastaire crisis ("voorbehandelde patiënten"), terwijl 165 (63%) niet waren behandeld ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten begonnen de behandeling met 400 mg, later werd het protocol aangepast om hogere doses mogelijk te maken en de overige 223 patiënten begonnen met de behandeling met 600 mg.

De primaire werkzaamheidsvariabele was het hematologische responspercentage, gerapporteerd als complete hematologische respons, geen bewijs van leukemie of terugkeer naar CML in de chronische fase, waarbij dezelfde criteria werden gebruikt als in het onderzoek in de versnelde fase. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% bij niet eerder behandelde patiënten en 22% bij eerder behandelde patiënten). Het responspercentage was daarom hoger bij patiënten die werden behandeld met 600 mg (33%) dan bij patiënten die werden behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De gemiddelde overlevingsschatting van eerder onbehandelde en behandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.

Lymfoïde ontploffing crisis: een beperkt aantal patiënten nam deel aan de fase I-onderzoeken (n = 10). De waarde van de hematologische respons was 70%, met een duur van 2-3 maanden.

Tabel 3 Respons in CML-onderzoeken bij volwassenen

Pediatrische patiënten: In totaal 26 pediatrische patiënten van 2 / dag (n = 5), 340 mg / m² / dag (n = 9), 440 mg / m² / dag (n = 7) en 570 mg / m² / dag (n = 5) ). Van de 9 patiënten met CML in de chronische fase voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een volledige en gedeeltelijke cytogenetische respons, voor een hogere cytogenetische respons (MCR) dan 77%.

Een totaal van 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, eenarmige, multicenter, fase II-studie. Patiënten werden behandeld met Glivec 340 mg/m2/dag, zonder onderbrekingen bij afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit. Bij pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML induceerde behandeling met Glivec een snelle respons met een complete hematologische respons (REC) van 78% na 8 weken therapie. Het hoge percentage REC was geassocieerd met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, vergelijkbaar met de resultaten die werden waargenomen bij volwassenen.Bovendien werd in 16% van de gevallen een partiële cytogenetische respons (PCyR) waargenomen voor een respons. groter (MCyR) dan 81%. Bij de meerderheid van de patiënten die een complete cytogenetische respons (CCyR) bereikten, trad CCyR op tussen maand 3 en maand 10 met een mediane tijd tot respons, gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting, van 5,6 maanden.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af ​​te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Glivec in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (bcr-abl-translocatie) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische studies in Ph + ALL

Nieuw gediagnosticeerde Ph + ALL: In een gecontroleerde studie (ADE10) van imatinib versus inductiechemotherapie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, induceerde imatinib als monotherapie een significant hoger percentage complete hematologische reacties dan chemotherapie (96,3% versus 50%; p = 0,0001) Wanneer noodtherapie met imatinib werd toegediend aan patiënten die niet of onvoldoende reageerden op chemotherapie, werd waargenomen dat 9 van de 11 patiënten (81,8%) een volledige hematologische respons hadden bereikt. abl-transcript bij patiënten behandeld met imatinib dan bij patiënten behandeld met chemotherapie na 2 weken therapie (p = 0,02) Alle patiënten hadden imatinib en consolidatiechemotherapie ontvangen (zie tabel 4) na de inductiefase en de bcr-abl-transcriptniveaus in de week 8 waren identiek in beide armen. Zoals voorspeld door de onderzoeksopzet, werd er geen verschil waargenomen in de duur van remissie, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een volledige moleculaire respons en met minimale resterende ziekte een betere uitkomst hadden in termen van zowel de duur van de remissie. p = 0,01) en ziektevrije overleving (p = 0,02).

De resultaten die werden waargenomen bij een populatie van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph + ALL-patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) komen overeen met de hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met inductiechemotherapie (zie tabel 4) bereikte een volledig hematologisch responspercentage van 93% (147 van de 158 evalueerbare patiënten) en een cytogenetisch responspercentage van meer dan 90% (19 van de 21 evalueerbare patiënten). was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten).In de twee onderzoeken (AJP01 en AUS01) overschreed de duur van de ziektevrije overleving (DFS) en de totale overleving (OS) consequent meer dan 1 jaar en was superieur aan historische controles (p DFS).

Tabel 4 Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met Glivec

Pediatrische patiënten: In totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen patiënten met Ph + ALL (in de leeftijd van 1 tot 22 jaar) namen deel aan de fase III I2301, multicenter, open-label, niet-gerandomiseerde, sequentiële cohortstudie en werden behandeld met Glivec ( 340 mg/m2/dag) in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Glivec werd met tussenpozen gegeven in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroeger begin van Glivec van cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste dosisintensiteit van Glivec en cohort 5 kreeg de hoogste dosisintensiteit (de langste duur in dagen van behandeling met Glivec continu dagelijks toegediend tijdens de eerste kuren van de chemotherapiebehandeling).Bij patiënten in cohort 5 (n = 50) verbeterde continue dagelijkse blootstelling aan Glivec aan het begin van de behandelingskuur in combinatie met chemotherapie de 4-jaars event-free overleving (EFS) vergeleken met historische controles (n = 120), die standaard chemotherapie kregen zonder Glivec (respectievelijk 69,6% versus 31,6%). De geschatte 4-jarige OS in cohort 5 was 83,6% versus 44,8% in historische controles. 20 van de 50 patiënten (40%) in cohort 5 kregen een hematopoëtische stamceltransplantatie.

Tabel 5 Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met Glivec in onderzoek I2301

G-CSF = granulocytgroeifactor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, IV = intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = gepegyleerde asparaginase, MESNA = natrium-2-mercaptoethaansulfonaat, iii = of hoger wanneer het niveau van MTX is

Studie AIT07 was een fase II/III, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie waarbij 128 patiënten (1 tot

Ph + recidiverend / refractair ALL: Wanneer imatinib als monotherapie werd gebruikt bij patiënten met recidiverende/refractaire Ph + ALL, was er een 30% (9% compleet) hematologisch responspercentage en een 23% hoger cytogenetisch responspercentage bij 53 patiënten, van de 411 evalueerbaar voor het antwoord. (Precies, van de 411 patiënten werden er 353 behandeld in de "context van een uitgebreid toegangsprogramma dat niet voorzag in het verzamelen van gegevens over de primaire respons.) In de hele populatie van 411 patiënten met recidiverende/refractaire Ph + ALL, was de de mediane tijd tot progressie varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden en bij de 401 evalueerbare patiënten varieerde de mediane totale overleving van 4,9 tot 9. De gegevens waren vergelijkbaar bij heranalyse en omvatten alleen patiënten van 55 jaar of ouder.

Klinische studies bij MDS / MPD

Ervaring met Glivec bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responspercentages.Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken die klinisch voordeel of verhoogde overleving aantonen. Er werd een open-label, multicenter klinisch Fase II-onderzoek (onderzoek B2225) uitgevoerd om Glivec te evalueren bij verschillende patiëntenpopulaties met risicovolle ziekten geassocieerd met Abl-, Kit- of PDGFR-eiwittyrosinekinasen. Er werden 7 patiënten geïncludeerd in dit onderzoek. MPD die waren behandeld met Glivec 400 mg per dag Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) gehad en één patiënt had een hematologische partiële respons (PHR) Op het moment van de oorspronkelijke analyse hadden drie van de vier patiënten met detectie van de herschikking van het PDGFR-gen hadden ze een hematologische respons ontwikkeld (2 CHR en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar. Daarnaast werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD gerapporteerd in 13 publicaties. 21 patiënten werden behandeld met Glivec 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. bij elf patiënten werd een herschikking van het PDGFR-gen gevonden, 9 van deze patiënten hadden CHR en PHR 1. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie bleek uit bijgewerkte informatie over 6 van deze 11 patiënten dat alle patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden). Dezelfde publicatie rapporteerde langetermijn-follow-upgegevens van 12 patiënten (waaronder 5 patiënten uit studie B2225) met MDS/MPD met herschikkingen van het PDGFR-gen. Deze patiënten hadden Glivec gekregen gedurende een mediane periode van 47 maanden (bereik 24 dagen - 60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel CHR, tien hadden een volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en afname of verdwijning van fusietranscripten gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische responsen hielden aan gedurende een mediaan van respectievelijk 49 maanden (bereik 19-60) en 47 maanden (bereik 16-59). De totale overleving is 65 maanden vanaf de diagnose (bereik 25-234). Toediening van Glivec aan patiënten zonder genetische translocatie leidt over het algemeen niet tot verbetering.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. Vijf patiënten met MDS/MPD geassocieerd met PDGFR-genherschikking zijn gerapporteerd in 4 publicaties. De leeftijden van deze patiënten varieerden van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in een dosis van 50 mg per dag of in doses variërend van 92,5 tot 340 mg/m2. Alle patiënten bereikten een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of of een klinische reactie.

Klinische studies in HES / CLE

Er werd een open-label, multicenter klinisch fase II-onderzoek (onderzoek B2225) uitgevoerd om Glivec te evalueren bij verschillende patiëntenpopulaties met een ernstige ziekte geassocieerd met Abl-, Kit- of PDGFR-eiwittyrosinekinasen.In dit onderzoek werden 14 patiënten met HES/CEL behandeld met dagelijkse doses Glivec van 100 mg tot 1.000 mg Extra 162 patiënten met HES/CEL, gerapporteerd in 35 casusrapporten en gepubliceerde casusreeksen, kregen Glivec in dagelijkse doses van 75 mg tot 800 mg. Cytogenetische afwijkingen werden geëvalueerd bij 117 patiënten van de totale populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd fusiekinase FIP1L1-PDGFRα geïdentificeerd. In 3 andere gepubliceerde artikelen testten nog eens vier patiënten met HES positief voor FIP1L1-fusiekinase -PDGFRα. Alle 65 patiënten waren positief voor FIP1L1-PDGFRα-fusiekinase, had een CHR bereikt die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden afgekapt op het moment van rapportage). en gerapporteerd in een recente publicatie, hadden 21 van deze 65 patiënten ook volledige moleculaire remissie bereikt met een mediane follow-up van 28 maanden (spreiding 13-67 maanden). De leeftijden van deze patiënten varieerden van 25 tot 72 jaar.Bovendien werden door de onderzoekers klinische gevallen van symptoomverbetering en andere functionele orgaanafwijkingen gemeld. Verbeteringen in het hart, zenuwstelsel, huid/onderhuids weefsel, luchtwegen/thoracaal/mediastinum, musculoskeletaal/bindend/vasculair en maagdarmkanaal zijn gemeld.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met HES/CEL. Drie patiënten met HES en CLE geassocieerd met PDGFR-genherschikking werden gerapporteerd in 3 publicaties. De leeftijden van deze patiënten varieerden van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in een dosis van 300 mg/m2 per dag of in doses van 200 tot 400 mg per dag.Alle patiënten hadden een hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een volledige moleculaire respons.

Klinische studies bij inoperabele en/of gemetastaseerde GIST

Er is een internationale, gerandomiseerde, niet-gecontroleerde, fase II, open-label studie uitgevoerd bij patiënten met inoperabele of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). In deze studie werden 147 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd. kregen oraal 400 mg of 600 mg eenmaal daags Deze patiënten waren 18 tot 83 jaar oud en hadden een pathologische diagnose van inoperabele en/of gemetastaseerde maligne GIST positief voor kit. Immunohistochemische tests met Kit-antilichaam (A-4502, gepolykloneerd konijnenantiserum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) werden periodiek uitgevoerd in overeenstemming met de analyse met de avidine-biotine-peroxidasecomplexmethode na terugwinning van het antigeen.

Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responswaarden. Tumoren moesten meetbaar zijn op ten minste één punt van de ziekte, en de karakterisering van de respons was gebaseerd op criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG) De resultaten worden vermeld in Tabel 6.

Tabel 6 Beste tumorrespons in studie STIB2222 (GIST)

Er waren geen verschillen in het responspercentage tussen de twee behandelingsgroepen. Een significant aantal patiënten bij wie de ziekte was gestabiliseerd op het moment van de interim-analyse bereikte een gedeeltelijke respons met een langere behandeling (mediane follow-up van 31 maanden). De mediane tijd tot respons was 13 weken (95% BI 12-23). tijd tot falen van de behandeling bij patiënten die reageerden was 122 weken (95% BI 106-147) terwijl het in de totale onderzoekspopulatie 84 weken was (95% BI 71- 109) De mediane totale overleving werd niet bereikt De Kaplan-Meir-schatting voor overleving na 36 maanden follow-up is 68%.

In de twee klinische onderzoeken (onderzoek B2222 en intergroepsonderzoek S0033) werd de dagelijkse dosis Glivec verhoogd tot 800 mg bij patiënten die overgingen naar lagere dagelijkse doses van 400 mg of 600 mg. De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten; 6 patiënten bereikten een gedeeltelijke respons en 21 stabilisatie van de ziekte na dosisverhoging voor een algemeen klinisch voordeel van 26% Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het veiligheidsprofiel van Glivec niet te worden beïnvloed door de dagelijkse dosisverhoging tot 800 mg bij patiënten vordert tot lagere dagelijkse doses van 400 mg of 600 mg.

Klinische studies voor de adjuvante behandeling van GIST

Adjuvante behandeling met Glivec werd geëvalueerd in een multicenter, dubbelblinde, langdurige, placebogecontroleerde fase III-studie (Z9001) met 773 patiënten. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 18 tot 91 jaar.De patiënten die deelnamen aan de studie hadden een histologische diagnose, door middel van immunohistochemie, van primaire GIST met expressie van het Kit-eiwit en een tumordiameter groter dan 3 cm, met volledige resectie van de primaire GIST binnen 14-70 dagen voor inschrijving. Na resectie van de primaire GIST werden patiënten gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen: Glivec 400 mg/dag of placebo gedurende één jaar.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid van het onderzoek was terugvalvrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook.

Glivec verlengde de RFS significant, waarbij 75% van de patiënten vrij van recidief na 38 maanden in de Glivec-groep versus 20 maanden in de placebogroep (respectievelijk 95% BI [30 - niet in te schatten]; [14 - niet in te schatten)]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p

Het risico op recidief bij patiënten na resectie van de primaire GIST werd retrospectief beoordeeld op basis van de volgende prognostische factoren: tumorgrootte, mitotische index, tumorlocatie. Mitotische indexgegevens waren beschikbaar voor 556 van de 713 patiënten [intention-to-treat (ITT)-populatie] Resultaten van subgroepanalyses, in overeenstemming met de risicoclassificaties van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) en het Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , worden weergegeven in Tabel 7. Er werd geen voordeel waargenomen in de groepen met een laag en zeer laag risico. Er werd geen algemeen overlevingsvoordeel waargenomen.

Tabel 7 Samenvatting van onderzoek Z9001 RFS-analyse door NIH en AFIP risicoclassificaties

* volledige follow-up periode; NS - Niet in te schatten

Een tweede fase III, open-label, multicenter onderzoek (SSG XVIII / AIO) vergeleek 12 maanden behandeling met Glivec 400 mg/dag versus 36 maanden behandeling bij patiënten na chirurgische resectie van de GIST en met een van de volgende factoren: tumor > 5 cm en mitotische telling > 5/50 high-power velden (HPF); o tumordiameter > 10 cm en elke mitotische telling of tumor van elke grootte met een mitotische telling > 10/50 HPF of tumorruptuur in de buikholte. In totaal waren 397 patiënten het ermee eens en werden ze gerandomiseerd in het onderzoek (199 patiënten in de arm van 12 maanden en 198 patiënten in de arm van 36 maanden), de mediane leeftijd was 61 jaar (bereik 22-84 jaar). follow-up was 54 maanden (vanaf de datum van randomisatie tot de data cut-off datum), met een totaal van 83 maanden tussen de eerste gerandomiseerde patiënt en de cut-off datum.

Het primaire eindpunt van de studie was recidiefvrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook.

Behandeling met Glivec gedurende zesendertig maanden verlengde RFS significant in vergelijking met behandeling met Glivec gedurende 12 maanden (met totale Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Bovendien verlengde behandeling met Glivec gedurende zesendertig maanden de totale overleving (OS) significant in vergelijking met behandeling met Glivec gedurende 12 maanden (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabel 8)

Een langere behandelingsduur (> 36 maanden) kan het begin van verdere recidieven vertragen; de impact van dit bewijs op de algehele overleving blijft echter onbekend.

Het totale aantal sterfgevallen was 25 in de behandelarm van 12 maanden en 12 in de behandelarm van 36 maanden.

In de ITT-analyse, dwz met inbegrip van alle onderzoekspopulaties, was behandeling met imatinib gedurende 36 maanden superieur aan behandeling gedurende 12 maanden In een geplande subgroepanalyse per mutatietype, bij patiënten met exon 11-gerelateerde mutatie, HR voor RFS gedurende 36 maanden behandeling was 0,35 [95% BI: 0,22; 0,56] Vanwege het lage aantal waargenomen voorvallen kunnen geen conclusies worden getrokken voor andere, minder vaak voorkomende subgroepen van mutaties.

Tabel 8 Behandeling met Glivec gedurende 12 maanden en 36 maanden (onderzoek SSGXVIII / AIO)

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met c-Kit-positieve GIST's. Zeventien patiënten met GIST (met of zonder Kit- en PDGFR-mutaties) zijn gemeld in 7 publicaties. De leeftijden van deze patiënten varieerden van 8 tot 18 jaar en imatinib was toegediend bij zowel adjuvante als gemetastaseerde ziekten in dagelijkse doses variërend van 300 tot 800 mg Bij de meerderheid van de pediatrische patiënten die werden behandeld voor GIST ontbraken gegevens bevestiging voor c- kit- of PDGFR-mutaties die mogelijk tot tegenstrijdige klinische resultaten hebben geleid.

Klinische studies in de DFSP

Er werd een open-label, multicenter klinisch fase II-onderzoek (onderzoek B2225) uitgevoerd, waaraan 12 patiënten met DFSP deelnamen die werden behandeld met Glivec 800 mg per dag. De leeftijd van patiënten met DFSP varieerde van 23 tot 75 jaar; de DFSP was gemetastaseerd, met lokaal recidief na initiële chirurgische resectie en werd bij aanvang van het onderzoek als niet verder reseceerbaar beschouwd Primair bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responspercentages. Van de 12 ingeschreven patiënten hadden er 9 een respons, waarvan er één volledig was en 8 gedeeltelijk. Drie van de patiënten met partiële respons werden vervolgens door een operatie ziektevrij gemaakt. De mediane duur van de behandeling in onderzoek B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van 24,3 maanden. Nog eens 6 patiënten met DFSP die met Glivec werden behandeld, werden gemeld in 5 gepubliceerde klinische gevallen, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. Volwassen patiënten beschreven in de gepubliceerde literatuur werden behandeld met Glivec 400 mg (4 gevallen) of 800 mg per dag (1 geval). Vijf patiënten hadden een respons, waarvan 3 volledig en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de therapie in de gepubliceerde literatuur varieerde van 4 weken tot meer dan 20 maanden. Translocatie t (17:22) [(q22:q13)] of het genproduct ervan was aanwezig bij bijna alle patiënten die reageerden op behandeling met Glivec.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf patiënten met DFSP- en PDGFR-genherschikking werden gerapporteerd in 3 publicaties. De leeftijden van deze patiënten varieerden van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in een dosis van 50 mg per dag of in doses van 400 tot 520 mg/m2 per dag.Alle patiënten bereikten een gedeeltelijke en/of volledige respons.

05.2 "Farmacokinetische eigenschappen

Glivec Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van Glivec werd geëvalueerd over een dosisbereik van 25 tot 1.000 mg. De farmacokinetische profielen van het plasma werden geanalyseerd op dag 1 en dag 7 of dag 28, tegen de tijd dat de plasmaconcentraties steady-state hadden bereikt.

Absorptie

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor de capsuleformulering is 98%. Er is een hoge inter-patiëntvariabiliteit in de plasma-AUC-spiegels van imatinib na een orale dosis Bij toediening met een vetrijke maaltijd was de absorptiesnelheid van imatinib minimaal verminderd (11% verlaging van Cmax en verlenging van Tmax met 1,5 uur), met een lichte afname van de AUC (7,4%) in relatie tot nuchtere omstandigheden Het effect van eerdere operaties op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.

Verdeling

Bij klinisch relevante concentraties van imatinib, plasma-eiwitbinding, gebaseerd op experimenten in vitro, was ongeveer 95%, voornamelijk voor albumine en alfazuurglycoproteïnen, met minimale binding aan lipoproteïnen.

Biotransformatie

De belangrijkste circulerende metaboliet bij de mens is het N-gedemethyleerde derivaat van piperazine dat in vitro een activiteit vertoont die vergelijkbaar is met het molecuul waarvan het afkomstig is. De plasma-AUC van deze metaboliet bleek slechts 16% van de AUC van imatinib te zijn.De plasma-eiwitbinding van de N-desmethylmetaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.

Imatinib en de N-desmethylmetaboliet waren samen goed voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)). De rest van de circulerende radioactiviteit was te wijten aan een aantal minder belangrijke metabolieten.

De resultaten in vitro toonde aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450-enzym was dat de biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een hele groep potentiële comedicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V), lieten alleen erytromycine (IC50 50 mcM) en fluconazol (IC50 118 mcM) zien welk metabolisme klinisch relevant zijn.

Imatinib in vitro bleek een competitieve remmer te zijn van substraten gelabeld voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki-waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 mol/L. De maximale plasmaconcentraties van imatinib bij patiënten zijn 2-4 μmol/l, en daarom is CYP2D6 en/of CYP3A4/5 gemedieerde metabole remming van de gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar remde wel het metabolisme van paclitaxel, als gevolg van de competitieve remming van CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Deze Ki-waarde is veel hoger dan de plasmaspiegels van imatinib die bij patiënten worden verwacht en daarom wordt geen interactie verwacht bij gelijktijdige toediening van 5-fluorouracil of paclitaxel en imatinib.

Eliminatie

Op basis van de terugwinning van verbinding(en) na een orale dosis 14C-gelabelde imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de feces (68% van de dosis) en urine (13% van de dosis). dosis bestond uit onveranderd imatinib (5% urine, 20% feces), de rest waren metabolieten.

Plasma farmacokinetiek

Na orale toediening bij gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat suggereert dat een eenmaal daagse dosering geschikt is. De gemiddelde AUC-toename na dosisverhoging was lineair en dosisproportioneel over het bereik van 25-1.000 mg imatinib na orale toediening.accumulatie was 1,5-2,5 keer groter dan die bij steady-state na eenmaaldaagse dosering.

Farmacokinetiek bij patiënten met GIST

Bij GIST-patiënten was de steady-state blootstelling 1,5 keer hoger dan die waargenomen voor CML-patiënten bij dezelfde dosis (400 mg per dag).Op basis van voorlopige farmacokinetische populatieanalyses bij GIST-patiënten waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvan is aangetoond dat ze een statistisch significante correlatie hebben met de farmacokinetiek van imatinib. Een verlaging van de albuminewaarden veroorzaakte een verlaging van de klaring (CL/f) en hogere WBC-waarden hebben geleid tot een verlaging van de CL/f. Deze correlaties zijn echter zijn niet voldoende gemarkeerd om een ​​dosisaanpassing te rechtvaardigen Bij deze patiëntenpopulatie kan de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk leiden tot leverfalen en een verstoord metabolisme.

Populatiefarmacokinetiek

Farmacokinetische populatieanalyse bij CML-patiënten bracht een beperkt effect van leeftijd op het distributievolume aan het licht (12% toename bij patiënten> 65 jaar). Deze variatie wordt niet als klinisch significant beschouwd. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt van 50 kg de verwachte gemiddelde klaring 8,5 l/u is, terwijl voor een patiënt met een gewicht van 100 kg de klaring zal toenemen tot 11,8 l/u. Deze variaties worden niet voldoende geacht om dosisaanpassing op basis van kilogram lichaamsgewicht mogelijk te maken. Geslacht heeft geen effect op de imatinibkinetiek.

Farmacokinetiek bij kinderen

Net als bij volwassen patiënten werd imatinib snel geabsorbeerd bij pediatrische patiënten na orale toediening in zowel fase I- als fase II-onderzoeken. Door aan kinderen doses van 260 en 340 mg/m2/dag toe te dienen, werd een blootstelling bereikt die vergelijkbaar is met die verkregen bij volwassenen die werden behandeld met respectievelijk doses van 400 mg en 600 mg. Vergelijking van de AUC (0-24) met dag 8 en dag 1 niveaus bij een dosis van 340 mg/m2/dag toonde een accumulatie van het geneesmiddel 1,7 maal die optredend na herhaalde toediening van een enkelvoudige dosis per dag.

Op basis van een gecombineerde farmacokinetische populatieanalyse bij pediatrische patiënten met hematologische aandoeningen (CML, Ph + ALL of andere hematologische aandoeningen die met imatinib worden behandeld), neemt de klaring van imatinib toe met een groter lichaamsoppervlak (BSA). Na correctie voor het effect van lichaamsoppervlak, vertoonden andere demografische factoren zoals leeftijd, lichaamsgewicht en body mass index geen klinisch significante effecten op de blootstelling aan imatinib. De analyse bevestigde dat de blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die 260 mg/m2 eenmaal daags (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m2 eenmaal daags (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) kregen, vergelijkbaar was met die bij volwassen patiënten die imatinib 400 mg kregen. of 600 mg eenmaal daags.

Verminderde orgaanfunctie

Imatinib en zijn metabolieten worden niet significant via de nieren uitgescheiden. Patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie lijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, wat overeenkomt met een 1,5-voudige toename van plasma-AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De klaring van imatinib als vrij geneesmiddel is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met een verminderde nierfunctie en normaal als renale excretie vertegenwoordigt slechts een kleine eliminatieroute voor imatinib (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Hoewel de resultaten van de farmacokinetische analyses aantoonden dat er aanzienlijke variatie tussen proefpersonen is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).

05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het preklinische veiligheidsprofiel van imatinib werd geëvalueerd bij muizen, honden, apen en konijnen.

Toxiciteitsonderzoeken met meerdere doses lieten milde tot matige hematologische veranderingen zien bij muizen, honden en apen, vergezeld van beenmergveranderingen bij muizen en honden.

De lever was een doelwitorgaan bij muizen en honden. Milde tot matige verhogingen van transaminasespiegels en lichte verlagingen van cholesterol-, triglyceriden-, totaal eiwit- en albuminespiegels werden waargenomen bij beide soorten. Er werden geen histopathologische veranderingen in de lever waargenomen bij muizen Ernstige levertoxiciteit bij honden die gedurende 2 weken werden behandeld, met verhoogde leverenzymwaarden, hepatocellulaire necrose, necrose en hyperplasie van de galwegen.

Er werden verschijnselen van niertoxiciteit gevonden bij apen die gedurende 2 weken therapie ondergingen, met focale mineralisatie en verwijding van de niertubuli en tubulaire nefropathie. Bij verschillende van deze dieren werden verhoogde niveaus van bloedureumstikstof (BUN) en creatinine waargenomen In een 13 weken durend onderzoek werd bij muizen een tijdelijke epitheliale hyperplasie in de nierpapil en de urineblaas gevonden bij doses ≥6 mg/kg, zonder rapportage. eventuele veranderingen in serum- en urineparameters. Bij chronische behandeling van imatinib wordt een toename van het aantal opportunistische infecties waargenomen.

In een 39 weken durende apenstudie werd geen NOAEL (no-observed-advocaatniveau) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, wat overeenkomt met ongeveer een derde van de maximale humane dosis van 800 mg. berekend op basis van het lichaamsoppervlak. Therapie uitgevoerd op deze dieren resulteerde in een verergering van normaal onderdrukte malaria-infecties.

Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het werd getest in een bacteriële celtest in vitro (Ames-test), met een "zoogdiercelanalyse" in vitro (muislymfoom) en met een muis micronucleus-test in levende lijve. Positieve genotoxische effecten werden verkregen voor imatinib in een zoogdierceltest in vitro (ovarium van de Chinese hamster) vanwege clastogeniciteit (chromosomale aberratie) in aanwezigheid van metabole activering. Twee tussenproducten van het bereidingsproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct, bleken positief voor mutagenese in de Ames-test en één daarvan was ook positief in de analyse van muislymfoom.

In een vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd bij mannelijke muizen, met doses die ongeveer overeenkomen met de maximale dagelijkse klinische dosis van 800 mg, bepaald op basis van het lichaamsoppervlak, toegediend gedurende 70 dagen voorafgaand aan de paring, het gewicht van de testikels, dat van de bijbal en het percentage beweeglijk sperma daalde tot 60 mg/kg. Dit fenomeen werd niet gedetecteerd bij doses 20 mg/kg. Een lichte tot matige afname van de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses 30 mg/kg. Wanneer de dosering gedurende 14 dagen vóór de paring en tot de zesde dag van de dracht aan vrouwelijke muizen werd toegediend, was er geen effect op de paring of het aantal zwangerschappen. Bij doseringen van 60 mg/kg vertoonden vrouwelijke muizen significant foetaal verlies na implantatie en minder levende foetussen Dit werd niet gezien bij doseringen 20 mg/kg.

In een pre- en postnatale ontwikkelingsinterferentiestudie uitgevoerd bij ratten, met orale toediening, werd rode vaginale afscheiding waargenomen in de 45 mg/kg/dag-groep op dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis nam het aantal doodgeborenen en personen die stierven tussen dag 0 en 4 na de bevalling toe. Bij hetzelfde dosisniveau nam het gemiddelde lichaamsgewicht vanaf de geboorte tot het laatste offer af bij F1-nakomelingen, en het aantal proefpersonen dat voldeed aan de criteria voor scheiding van de voorhuid was iets verminderd. De vruchtbaarheid van de F1-generatie werd niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een afname van het aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij een dosis van 45 mg/kg/dag. Voor zowel moeders als de F1-generatie was de no-observed effect level (NOEL) 15 mg/kg/dag (een kwart van de maximale humane dosis van 800 mg).

Imatinib was teratogeen bij muizen wanneer het werd toegediend tijdens de organogenese in doses 100 mg/kg, wat ongeveer overeenkomt met de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, zoals bepaald door het lichaamsoppervlak.Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezigheid/vermindering van frontale botten en afwezigheid van pariëtale botten Deze effecten werden niet waargenomen bij doses 30 mg/kg.

In een ontwikkelingstoxicologisch onderzoek bij jonge ratten (dag 10 tot dag 70 post partum) werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in vergelijking met bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de toxicologische studie bij juveniele dieren werden effecten op de groei, vertraging in vaginale opening en scheiding van de voorhuid waargenomen bij ongeveer 0,3-2 keer de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis van 340 mg/m2. Bovendien werd mortaliteit waargenomen bij jonge dieren (rond het spenen) bij ongeveer 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis van 340 mg/m2.

Een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten die werden behandeld met doses van 15, 30 en 60 mg/kg/dag imatinib toonde een statistisch significante vermindering van de levensduur van mannetjes behandeld met 60 mg/kg/dag en vrouwtjes behandeld met doses 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van kadavers bracht cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwen) en papilloma van de voorhuid aan het licht als de belangrijkste oorzaken van overlijden of opoffering. De doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, de urineblaas, de urethra, de preputiale en clitorale klieren, de dunne darm, de bijschildklieren, de bijnieren en het niet-glandulaire deel van de maag.

Papillomen / carcinomen van de preputiale en clitorale klieren zijn waargenomen bij doses vanaf 30 mg / kg / dag die ongeveer 0,5 of 0,3 maal de dagelijkse menselijke blootstelling vertegenwoordigen bij respectievelijk 400 mg / dag of 800 mg / dag. dag (gebaseerd op AUC) en 0,4 maal de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/m2/dag (gebaseerd op AUC). De no-observed effect level (NOEL) was 15 mg/kg/dag Nieradenoom/carcinoom, papilloma van de urineblaas en urethra, adenocarcinomen van de dunne darm, adenomen van de parotisklieren, goedaardige en kwaadaardige tumoren van het medullaire deel van de bijnieren en papillomen / carcinomen van het niet-glandulaire deel van de maag werden waargenomen bij 60 mg / kg / dag die vertegenwoordigt ongeveer 1,7 of 1 maal de dagelijkse menselijke blootstelling bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag (op basis van de AUC) en 1,2 maal de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/m2/dag (op basis van de AUC). geen waargenomen effect (NOEL) was 30 mg/kg/dag.

Voor mensen zijn het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogenesestudie bij ratten nog niet opgehelderd.

Niet-neoplastische laesies die niet werden geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, hadden betrekking op het cardiovasculaire systeem, de pancreas, endocriene organen en tanden. De meest opvallende veranderingen waren onder meer cardiale hypertrofie en dilatatie die bij sommige dieren tot tekenen van hartfalen leidden.

De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.

06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE

06.1 Hulpstoffen

Inhoud capsule: Microkristallijne cellulose

Crospovidon

Magnesium stearaat

Colloïdaal silica, watervrij

Capsulewand: Gelatine

Rood ijzeroxide (E172)

Geel ijzeroxide (E172)

Titaandioxide (E171)

Drukinkt: Rood ijzeroxide (E172)

Schellak

06.2 Incompatibiliteit

Niet relevant.

06.3 Geldigheidsduur

2 jaar

06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking

PVC/aluminium blisterverpakking

Verpakkingen van 24, 48, 96, 120 en 180 capsules.

Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

06.6 Instructies voor gebruik en verwerking

Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.

07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

VK

08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU / 01/01/198 / 002-006

035372022

035372034

035372046

035372059

035372061

09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 07 november 2001

Datum van laatste verlenging: 07 november 2006

10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

D.CCE januari 2016

11.0 VOOR RADIO DRUGS, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE

12.0 VOOR RADIO DRUGS, AANVULLENDE GEDETAILLEERDE INSTRUCTIES OVER UITLEGENDE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE