Actieve ingrediënten: Paclitaxel
Abraxane 5 mg/ml poeder voor suspensie voor infusie
Waarom wordt Abraxane gebruikt? Waar is het voor?
Wat is Abraxane
Abraxane bevat paclitaxel gebonden aan albumine, een menselijk eiwit, als het werkzame bestanddeel in minuscule deeltjes die bekend staan als nanodeeltjes.Paclitaxel behoort tot een groep geneesmiddelen die taxanen worden genoemd en die worden gebruikt bij kankertherapie.
- Paclitaxel is het deel van het geneesmiddel dat de tumor aantast, het werkt door de deling van de tumorcellen, die vervolgens afsterven, te stoppen.
- Albumine is het deel van het geneesmiddel dat paclitaxel helpt op te lossen in het bloed en door de bloedvatwanden naar de tumor te reizen. Dit betekent dat er geen andere chemicaliën nodig zijn die bijwerkingen kunnen veroorzaken, die levensbedreigend kunnen zijn. Sommige bijwerkingen zijn veel minder vaak voor bij Abraxane.
Waar is Abraxane voor?
Abraxane wordt gebruikt om de volgende soorten kanker te behandelen:
Borstkanker
- Borstkanker die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam (dit wordt "uitgezaaide" borstkanker genoemd).
- Abraxane wordt gebruikt bij uitgezaaide borstkanker wanneer ten minste één 'andere therapie is geprobeerd maar niet heeft gewerkt' en als de patiënte niet geschikt is voor behandelingen die een groep geneesmiddelen bevatten die 'antracyclines' worden genoemd.
- Mensen met uitgezaaide borstkanker die Abraxane kregen, in gevallen waarin een andere therapie niet succesvol was, hadden meer kans op een vermindering van de tumorgrootte en leefden langer dan mensen die een alternatieve therapie namen.
Kanker van de alvleesklier
- Abraxane wordt samen met een geneesmiddel genaamd gemcitabine gebruikt voor gemetastaseerde alvleesklierkanker. Mensen met uitgezaaide alvleesklierkanker (pancreaskanker die zich naar andere delen van het lichaam heeft verspreid) die in een klinische studie met Abraxane en gemcitabine werden behandeld, leefden langer dan mensen die alleen gemcitabine kregen.
longkanker
- Abraxane wordt samen met een geneesmiddel genaamd carboplatine gebruikt voor de behandeling van de meest voorkomende longkanker, 'niet-kleincellige longkanker' genaamd.
- Abraxane wordt gebruikt bij niet-kleincellige longkanker wanneer een operatie of bestralingstherapie niet geschikt is om de ziekte te behandelen.
Contra-indicaties Wanneer Abraxane niet mag worden gebruikt
Gebruik geen Abraxane
- als u allergisch bent voor paclitaxel of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6);
- als u borstvoeding geeft;
- als u een laag aantal witte bloedcellen heeft (witte bloedcellen, aanvankelijk aantal neutrofielen < 1.500 cellen / mm3 - informatie hierover zal door uw arts worden verstrekt).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Abraxane inneemt
Praat met uw arts of verpleegkundige voordat u Abraxane . gebruikt
- als de nierfunctie is verminderd;
- als u ernstige leverproblemen heeft;
- als u hartproblemen heeft.
Raadpleeg uw arts of verpleegkundige als u een van deze aandoeningen heeft terwijl u Abraxane gebruikt; uw arts kan besluiten de behandeling te stoppen of de dosis te verlagen:
- als u abnormale blauwe plekken, bloedingen of tekenen van infectie heeft, zoals keelpijn of koorts;
- als u gevoelloosheid, tintelingen, steken, gevoeligheid voor aanraking of spierzwakte voelt;
- als u ademhalingsproblemen heeft, zoals kortademigheid of een droge hoest.
Kinderen en adolescenten
Dit geneesmiddel is niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat borstkanker, alvleesklierkanker en longkanker niet voorkomen in deze leeftijdsgroepen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Abraxane . veranderen
Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidengeneesmiddelen. Dit is omdat Abraxane de manier waarop sommige andere geneesmiddelen werken kan beïnvloeden en sommige andere geneesmiddelen de manier waarop Abraxan werkt kunnen beïnvloeden.
Wees voorzichtig en raadpleeg uw arts wanneer u Abraxane samen met een van de volgende middelen gebruikt:
- geneesmiddelen om infecties te behandelen (dwz antibiotica, zoals erytromycine, rifampicine, enz.; vraag uw arts, verpleegkundige of apotheker als u niet zeker weet of het geneesmiddel dat u gebruikt een antibioticum is), inclusief geneesmiddelen voor de behandeling van schimmelinfecties (bijv. ketoconazol )
- geneesmiddelen die worden gebruikt om de stemming te stabiliseren, soms ook antidepressiva genoemd (bijv. fluoxetine)
- geneesmiddelen die worden gebruikt om epileptische aanvallen (epilepsie) te behandelen (bijv. carbamazepine, fenytoïne)
- geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedlipidenspiegels te verlagen (bijv. gemfibrozil)
- geneesmiddelen tegen brandend maagzuur of maagzweren (bijv. cimetidine)
- geneesmiddelen voor de behandeling van hiv en aids (bijv. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapine)
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Paclitaxel kan ernstige aangeboren (geboorte)afwijkingen veroorzaken en mag daarom niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling met Abraxane en gedurende 1 maand na stopzetting van de behandeling.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Abraxane, aangezien het niet bekend is of de werkzame stof paclitaxel in de moedermelk terechtkomt.
Mannelijke patiënten wordt geadviseerd geen kinderen te verwekken tijdens de therapie en gedurende zes maanden nadat de therapie is stopgezet, en om te informeren naar de opslag van sperma voorafgaand aan de behandeling, vanwege de mogelijkheid dat therapie met Abraxane permanente onvruchtbaarheid kan veroorzaken.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen zich moe of duizelig voelen nadat ze Abraxane hebben gekregen. Als dit gebeurt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschap of machines gebruiken.
Als andere geneesmiddelen worden voorgeschreven als onderdeel van uw therapie, raadpleeg dan uw arts over de mogelijkheid om auto te rijden en machines te bedienen.
Abraxane bevat natrium
Elke ml Abraxane bevat ongeveer 4,2 mg natrium. Als u een natriumarm dieet volgt, dient u hier rekening mee te houden.
Dosering en wijze van gebruik Hoe Abraxane te gebruiken: Dosering
Abraxane zal door een arts of verpleegkundige via intraveneuze perfusie in een ader worden toegediend. De toegediende hoeveelheid is afhankelijk van het lichaamsoppervlak en de resultaten van het bloedonderzoek. De gebruikelijke dosis voor borstkanker is 260 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven gedurende 30 minuten De gebruikelijke dosis voor gevorderde alvleesklierkanker is 125 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven over een periode van 30 minuten 30 minuten. De gebruikelijke dosis voor niet-kleincellige longkanker is 100 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend gedurende 30 minuten.
Hoe vaak wordt Abraxane gegeven?
Voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker wordt Abraxane gewoonlijk eenmaal per drie weken gegeven (op dag 1 van een cyclus van 21 dagen).
Voor de behandeling van gevorderde pancreaskanker wordt Abraxane gegeven op dag 1, 8 en 15 van elke 28-daagse behandelingscyclus, met gemcitabine kort na Abraxane.
Voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker wordt Abraxane eenmaal per week gegeven (d.w.z. op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 21 dagen) en carboplatine eenmaal per drie weken (d.w.z. alleen op dag 1 van elke 21-daagse cyclus). dagcyclus), onmiddellijk na de toediening van de dosis Abraxane.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Abraxane
Zoals alle geneesmiddelen kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen:
- Haarverlies (de meeste gevallen van haarverlies traden op minder dan een maand na het starten van de behandeling met Abraxane. Wanneer het optreedt, is haarverlies uitgesproken (meer dan 50%) bij de meeste patiënten)
- Uitslag
- Abnormale afname van het aantal van bepaalde soorten witte bloedcellen (neutrofielen, lymfocyten of leukocyten) in het bloed
- Tekort aan erytrocyten (rode bloedcellen)
- Vermindering van het aantal bloedplaatjes in het bloed
- Effecten op perifere zenuwen (pijn, gevoelloosheid, tintelingen of verlies van gevoel)
- Pijn in een of meer gewrichten
- Spierpijn
- Misselijkheid, diarree, constipatie, irritatie van de mond, verlies van eetlust
- hij kokhalsde
- Zwakte en vermoeidheid, koorts
- Uitdroging, smaakveranderingen, gewichtsverlies
- Lage kaliumspiegels in het bloed
- Depressie, slaapstoornissen
- Hoofdpijn
- Rillingen
- Moeite met ademhalen
- Duizeligheid
- Zwelling van de slijmvliezen en zachte weefsels
- Toename van leverfunctiewaarden
- Pijn in de extremiteiten
- Hoest
- Buikpijn
- bloedneus
Vaak voorkomende bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen:
- Jeuk, droge huid, nagelveranderingen
- Infectie, koorts met een verlaging van het aantal witte bloedcellen (neutrofielen) in het bloed, blozen, spruw, ernstige infectie van het bloed die kan worden veroorzaakt door een verlaging van het aantal witte bloedcellen
- Vermindering van het aantal van alle soorten bloedcellen
- Pijn op de borst of keelpijn
- Indigestie, buikproblemen
- Verstopte neus
- Rugpijn, botpijn
- Verminderde spiercoördinatie of moeite met lezen, meer of minder tranen, verlies van wimpers
- Veranderingen in hartslag of ritme, hartfalen
- Verlaging of verhoging van de bloeddruk
- Roodheid of zwelling op de plaats waar de naald wordt ingebracht
- Ongerustheid
- Infectie in de longen
- Urineweginfectie
- Darmobstructie, ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de galwegen
- Acuut nierfalen
- Verhoogd bilirubine in het bloed
- Hoesten met bloed
- Droge mond, moeite met slikken
- Spier zwakte
- Wazig zien
Soms voorkomende bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen:
- Gewichtstoename, bloedlactaatdehydrogenase (een enzym) verhoogd, nierfunctie verlaagd, bloedsuiker verhoogd, bloedfosfor verhoogd
- Verminderde of ontbrekende reflexen, onwillekeurige bewegingen, neuralgie, flauwvallen, duizeligheid bij het opstaan, tremor, verlamming van de aangezichtszenuw
- Oogirritatie, oogpijn, roodheid van het oog, jeukende ogen, dubbel zien, verminderde gezichtsscherpte of het zien van flitsende lichten, wazig zien door zwelling van het netvlies (cystoïd macula-oedeem)
- Oorpijn, oorsuizen
- Hoesten met slijm, kortademigheid bij het lopen of traplopen, loopneus of droge neus, verminderde ademhalingsgeluiden, water in de longen, heesheid, bloedstolsel in de long, droge keel
- Flatulentie (darmgas), maagkrampen, pijn in het tandvlees, rectale bloeding
- Pijn bij het plassen, vaak plassen, bloed in de urine, urine-incontinentie
- Nagelpijn, pijnlijke nagelgevoeligheid, nagelverlies, netelroos, huidpijn, lichtgevoelige reactie, pigmentatiestoornis, toegenomen zweten, nachtelijk zweten, witte vlekken op de huid, huidlaesies, zwelling van het gezicht
- Verlaagd fosforgehalte in het bloed, vochtretentie, laag albuminegehalte in het bloed, verhoogde dorst, verlaagd bloedcalcium, verlaagde bloedsuikerspiegel, verlaagd natriumgehalte in het bloed
- Pijn en verstopte neus, huidinfecties, katheterinfectie
- Blauwe plek
- Pijn waar de tumor zich bevindt, tumornecrose
- Verlaagde bloeddruk bij het staan, koude ledematen (handen en voeten)
- Moeite met lopen, zwelling
- Allergische reactie
- Verminderde leverfunctie, vergrote lever
- Pijn op de borst? Rusteloosheid
- Kleine bloeding in de huid door bloedstolsels?
- Een ziekte die gepaard gaat met de vernietiging van rode bloedcellen en acuut nierfalen
Zeldzame bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen:
- Huidreactie op een ander middel of longontsteking na bestraling
- Vorming van bloedstolsels
- Zeer trage pols, hartaanval
- Lekkage van het geneesmiddel uit de ader
- Een verstoring van het elektrische geleidingssysteem van het hart (atrioventriculair blok)
Zeer zeldzame bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen:
Ernstige ontsteking / uitslag van de huid en slijmvliezen (Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse) Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Meld bijwerkingen ook rechtstreeks via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de injectieflacon na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Gesloten injectieflacons: Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Na de eerste reconstitutie moet de suspensie onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de suspensie maximaal 8 uur in de koelkast (2 ° C - 8 ° C) worden bewaard in de injectieflacon die in de buitenverpakking wordt bewaard die het geneesmiddel tegen licht beschermt.
De gereconstitueerde suspensie in intraveneuze perfusie kan maximaal 8 uur worden bewaard bij een temperatuur van maximaal 25 ° C.
Uw arts of apotheker is verantwoordelijk voor de juiste verwijdering van ongebruikt Abraxane.
Welke stoffen zitten er in Abraxane?
Het actieve ingrediënt is paclitaxel.
Elke injectieflacon bevat 100 mg of 250 mg paclitaxel gebonden aan albumine geformuleerd in nanodeeltjes
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel gebonden aan albumine geformuleerd in nanodeeltjes.
Het andere bestanddeel is humaan albumine (dat natrium, natriumcaprylaat en N-acetyl DL-tryptofanaat bevat).
Hoe ziet Abraxane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Abraxane is een wit tot geel poeder voor suspensie voor infusie. Abraxane is verkrijgbaar in glazen injectieflacons die 100 mg of 250 mg albuminegebonden paclitaxel bevatten, geformuleerd in nanodeeltjes.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ABRAXANE 5 MG / ML POEDER VOOR OPSCHORTING VOOR INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel gebonden aan albumine, geformuleerd in nanodeeltjes.
Elke injectieflacon bevat 250 mg paclitaxel gebonden aan albumine, geformuleerd in nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel gebonden aan albumine geformuleerd in nanodeeltjes.
Hulpstoffen met bekende effecten
Elke ml concentraat bevat 0,183 mmol natrium, overeenkomend met 4,2 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor suspensie voor infusie.
De gereconstitueerde suspensie heeft een pH van 6-7,5 en een osmolaliteitswaarde van 300-360 mOsm/kg.
Het poeder is wit tot geel van kleur.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Abraxane monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij volwassen patiënten bij wie eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte heeft gefaald en voor wie standaardtherapie met antracycline niet is geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Abraxane in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.
Abraxane in combinatie met carboplatine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker bij volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve chirurgie en/of radiotherapie.
04.2 Dosering en wijze van toediening
Abraxane mag alleen worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog op afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische middelen. Het mag niet worden vervangen door andere paclitaxel-formuleringen.
Dosering
Borstkanker
De aanbevolen dosis Abraxane is 260 mg/m2 om de 3 weken intraveneus gedurende 30 minuten toe te dienen.
Dosisaanpassing tijdens de behandeling van borstkanker
Bij patiënten die zich presenteren met ernstige neutropenie (aantal neutrofielen 3 gedurende een week of langer) of ernstige sensorische neuropathie tijdens behandeling met Abraxane, moet de dosis in volgende kuren worden verlaagd tot 220 mg/m2. Als ernstige neutropenie of sensorische neuropathie terugkeert, moet de dosis verder worden verlaagd tot 180 mg/m2. Abraxane mag pas worden toegediend als het aantal neutrofielen weer boven de 1500 cellen/mm3 is gekomen. Voor graad 3 sensorische neuropathie, onderbreek de behandeling tot terug naar graad 1 of 2, en verlaag dan de dosis voor alle volgende kuren.
Pancreasadenocarcinoom
De aanbevolen dosis Abraxane in combinatie met gemcitabine is 125 mg/m2, intraveneus toe te dienen gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. De aanbevolen gelijktijdige dosis gemcitabine is 1.000 mg/m2, te intraveneus toegediend gedurende 30 minuten onmiddellijk na voltooiing van de toediening van Abraxane op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.
Dosisaanpassing tijdens behandeling van pancreasadenocarcinoom
Tabel 1: Dosisverlagingen voor patiënten met pancreasadenocarcinoom
Tabel 2: Dosisaanpassingen voor neutropenie en/of trombocytopenie aan het begin van een cyclus of tijdens een cyclus voor patiënten met pancreasadenocarcinoom
Afkortingen: ANC = absoluut aantal neutrofielen (ANC = absoluut aantal neutrofielen); WBC = leukocyten (WBC = Witte Bloedcel)
Tabel 3: Dosisaanpassingen voor andere bijwerkingen bij patiënten met pancreasadenocarcinoom
a Zie tabel 1 voor dosisverlagingen
Niet-kleincellige longkanker:
De aanbevolen dosis Abraxane is 100 mg/m2, toe te dienen via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. De aanbevolen dosis carboplatine is AUC = 6 mg · min/ml, te alleen toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, beginnend zodra Abraxane klaar is.
Dosisaanpassing tijdens behandeling van niet-kleincellige longkanker:
Abraxane mag pas op dag 1 van de cyclus worden toegediend als het absolute aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen / mm3 is en het aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen / mm3 is. Voor elke volgende wekelijkse dosis Abraxane moeten patiënten een ANC 500 cellen / mm3 en een aantal bloedplaatjes > 50.000 cellen / mm3 hebben; anders moet de dosis worden opgeschort totdat deze waarden zijn hersteld. Wanneer de waarden terugkeren naar deze niveaus, hervat u de dosering de volgende week volgens de criteria in tabel 4. Verlaag de volgende dosis alleen als aan de criteria in tabel 4 wordt voldaan.
Tabel 4: Dosisverlagingen voor hematologische toxiciteiten bij patiënten met niet-kleincellige longkanker
1 Verlaag op dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosis Abraxane en carboplatine tegelijkertijd. Verlaag op dag 8 of 15 van de cyclus van 21 dagen de dosis Abraxane; verlaag de dosis carboplatine bij de volgende cyclus.
2 Tot 7 dagen na de geplande dosis van dag 1 van de volgende cyclus
Voor huidtoxiciteit graad 2 of 3, diarree graad 3 of mucositis graad 3, onderbreek de behandeling totdat de toxiciteit verbetert tot ≤ graad 1, hervat vervolgens de behandeling volgens de richtlijnen in tabel 5. Voor graad perifere neuropathie ≥ 3, onderbreek de behandeling totdat de toestand terugkeert tot ≤ graad 1. De behandeling kan worden hervat met het eerstvolgende lagere dosisniveau in de volgende cycli, volgens de richtlijnen in tabel 5. Voor elke andere graad 3 niet-hematologische toxiciteit of 4, stop de behandeling totdat de toxiciteit verbetert tot ≤ graad 2, hervat dan de behandeling zoals vermeld in tabel 5.
Tabel 5: Dosisverlagingen voor niet-hematologische toxiciteiten bij patiënten met niet-kleincellige longkanker
1 Verlaag op dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosis Abraxane en carboplatine tegelijkertijd. Verlaag op dag 8 of 15 van de cyclus van 21 dagen de dosis Abraxane; verlaag de dosis carboplatine bij de volgende cyclus.
Speciale populaties
Patiënten met leverinsufficiëntie
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1 tot ≤ 1,5 x ULN en aspartaataminotransferase [ASAT] ≤ 10 x ULN) is geen dosisaanpassing vereist, ongeacht de indicatie. Doses zijn hetzelfde als verwacht voor patiënten met een normale leverfunctie.
Voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker en voor patiënten met niet-kleincellige longkanker met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 5 x ULN en ASAT ≤ 10 x ULN), wordt een dosisverlaging van 20% aanbevolen. De verlaagde dosis kan worden verhoogd tot de dosis die bedoeld is voor patiënten met een normale leverfunctie, als de patiënt de behandeling gedurende ten minste twee cycli verdraagt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas met matige tot ernstige leverfunctiestoornis, zijn er onvoldoende gegevens om doseringsaanbevelingen mogelijk te maken (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met totaal bilirubine > 5 x ULN of AST > 10 x ULN zijn er onvoldoende gegevens om doseringsaanbevelingen mogelijk te maken, ongeacht de indicatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring ≥ 30 tot geschatte creatinineklaring
Oudere patiënten
Voor patiënten van 65 jaar en ouder worden geen verdere dosisverlagingen aanbevolen die verder gaan dan die voor alle patiënten.
Van de 229 patiënten die in een gerandomiseerde studie werden behandeld met Abraxane als monotherapie voor borstkanker, was 13% ten minste 65 jaar oud en had perifeer oedeem bij patiënten ≥ 65 jaar.
Van de 421 pancreasadenocarcinoompatiënten die in een gerandomiseerde studie werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine, was 41% 65 jaar of ouder en 10% was 75 jaar of ouder. Bij patiënten van 75 jaar en ouder die werden behandeld met Abraxane en gemcitabine, was er een verhoogde incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).Patiënten met pancreasadenocarcinoom van 75 jaar of ouder dienen zorgvuldig te worden geëvalueerd alvorens behandeling te overwegen (zie rubriek 4.4).
Van de 514 patiënten met niet-kleincellige longkanker die in de gerandomiseerde studie werden behandeld met Abraxane in combinatie met carboplatine, was 31% 65 jaar of ouder en 3,5% 75 jaar of ouder. Voorvallen van myelosuppressie, perifere neuropathie en artralgie kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar. Ervaring met het gebruik van Abraxane/carboplatine bij patiënten van 75 jaar en ouder is beperkt.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering, waarbij gebruik wordt gemaakt van gegevens van 125 patiënten met vergevorderde solide tumoren, geeft aan dat patiënten ≥ 65 jaar mogelijk meer vatbaar zijn voor het ontwikkelen van neutropenie tijdens de eerste behandelingskuur.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Abraxane bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0-17 jaar Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van Abraxane bij pediatrische patiënten voor de indicatie van gemetastaseerde borstkanker, pancreasadenocarcinoom of niet-kleincellige long kanker.
Wijze van toediening
Dien de gereconstitueerde suspensie van Abraxane intraveneus toe met behulp van een infusieset die is uitgerust met een filter van 15 micron. Na toediening wordt aanbevolen om de infusielijn door te spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie om zeker te zijn van toediening van de volledige dosis.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Patiënten met een initiële neutrofielentellingwaarde 3.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Abraxane is een aan albumine nanodeeltjes gebonden paclitaxel-formulering, die aanzienlijk andere farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere paclitaxel-formuleringen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).Het mag niet worden vervangen door andere paclitaxel-formuleringen.
overgevoeligheid
Zeldzame gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties zijn gemeld, waaronder zeer zeldzame gevallen van fatale anafylactische reacties. Als een overgevoeligheidsreactie optreedt, moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gestaakt, moet symptomatische therapie worden gestart en moet de patiënt niet langer worden behandeld met paclitaxel.
hematologie
Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie) komt vaak voor na behandeling met Abraxane. Neutropenie is dosisgerelateerd en is een vorm van dosisbeperkende toxiciteit. Tijdens de behandeling met Abraxane moet frequente controle van het bloedbeeld worden uitgevoerd. De patiënt mag niet opnieuw worden onderworpen aan vervolgkuren met Abraxane totdat de neutrofielen zijn teruggekeerd tot een niveau van > 1.500 cellen/mm3 en het aantal bloedplaatjes tot een niveau van > 100.000 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
neuropathie
Sensorische neuropathie komt vaak voor na behandeling met Abraxane, hoewel de ontwikkeling van ernstige symptomen minder vaak voorkomt. Graad 1 of 2 sensorische neuropathie vereist in het algemeen geen dosisverlaging. Als Abraxane als monotherapie wordt gebruikt en als zich sensorische neuropathie van graad 3 ontwikkelt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de toestand terugkeert naar graad 1 of 2, en daarna wordt aanbevolen de dosis voor alle volgende kuren met Abraxane te verlagen (zie paragraaf 4.2). Voor het gecombineerde gebruik van Abraxane en gemcitabine, als zich perifere neuropathie graad 3 of hoger ontwikkelt, stop dan met Abraxane; zet de behandeling met gemcitabine voort met dezelfde dosis. Hervat Abraxane met een lagere dosis wanneer perifere neuropathie daalt tot graad 0 of 1 (zie rubriek 4.2). Voor het gecombineerde gebruik van Abraxane en carboplatine, in aanwezigheid van perifere neuropathie graad 3 of hoger, moet de behandeling worden onderbroken tot verbetering tot graad 0 of 1, en daarna moet de dosis Abraxane en carboplatine voor alle volgende cycli worden verlaagd (zie rubriek 4.2).
Sepsis
Sepsis werd waargenomen met een incidentie van "5% bij patiënten met of zonder neutropenie die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine. Complicaties als gevolg van reeds bestaande pancreaskanker, met name galwegobstructie of de aanwezigheid van galstents, werden geïdentificeerd als belangrijke factoren. een patiënt koorts heeft (ongeacht het aantal neutrofielen), start de behandeling met breedspectrumantibiotica In geval van febriele neutropenie, stop met Abraxane en gemcitabine tot de koorts afneemt en een ANC ≥ 1.500 cellen/mm3 , hervat dan de behandeling met verlaagde dosisniveaus (zie paragraaf 4.2).
Longontsteking
Longontsteking trad op bij 1% van de patiënten wanneer Abraxane alleen werd gebruikt en bij 4% van de patiënten wanneer Abraxane werd gebruikt in combinatie met gemcitabine. Houd alle patiënten nauwlettend in de gaten voor tekenen en symptomen van pneumonie. Eenmaal uitgesloten. een "infectieuze etiologie en diagnose van pneumonie vastgesteld, stop dan definitief met de behandeling met Abraxane en gemcitabine en begin onmiddellijk met passende therapie en ondersteunende maatregelen (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Aangezien de toxiciteit van paclitaxel kan toenemen bij leverinsufficiëntie, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van Abraxane aan patiënten met leverinsufficiëntie. Patiënten met leverinsufficiëntie kunnen een verhoogd risico op toxiciteit vertonen, vooral na myelosuppressie; deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd, omdat ze vormen van ernstige myelosuppressie kunnen ontwikkelen.
Abraxane wordt niet aanbevolen bij patiënten met totaal bilirubine > 5 x ULN of ASAT > 10 x ULN). Bovendien wordt Abraxane niet aanbevolen bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 x ULN en ASAT ≤ 10 x ULN) (zie rubriek 5.2).
Cardiotoxiciteit
Zeldzame meldingen van congestief hartfalen en linkerventrikeldisfunctie zijn waargenomen bij proefpersonen die met Abraxane werden behandeld. De meeste proefpersonen waren eerder blootgesteld aan cardiotoxische geneesmiddelen, zoals anthracyclines, of hadden eerder een hartaandoening gehad. Daarom moeten patiënten die met Abraxane worden behandeld, zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden van cardiale voorvallen.
CZS-metastase
De werkzaamheid en veiligheid van Abraxane bij patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn niet vastgesteld.CZS-metastasen worden over het algemeen niet goed onder controle gehouden door systemische chemotherapie.
Gastro-intestinale symptomen
In geval van misselijkheid, braken en diarree na toediening van Abraxane, kunnen patiënten worden behandeld met veelgebruikte anti-emetica en constipatiemiddelen.
Patiënten van 75 jaar of ouder
Voor patiënten van 75 jaar en ouder is geen voordeel aangetoond voor behandeling met Abraxane in combinatie met gemcitabine, in vergelijking met alleen gemcitabine. Bij zeer oudere patiënten (≥ 75 jaar) die werden behandeld met Abraxane en gemcitabine, was er een verhoogde incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling, waaronder hematologische toxiciteit, perifere neuropathie, verminderde eetlust en dehydratie Bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas 75 jaar van leeftijd en ouder, evalueer zorgvuldig het vermogen om Abraxane in combinatie met gemcitabine te verdragen, waarbij in het bijzonder rekening wordt gehouden met de prestatiestatus, comorbiditeiten en verhoogd risico op infecties (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Ander
Hoewel de beschikbare gegevens beperkt zijn, is er geen duidelijk voordeel in termen van verlengde algehele overleving aangetoond bij patiënten met pancreasadenocarcinoom die normale CA 19-9-spiegels hadden voorafgaand aan de start van de behandeling met Abraxane en gemcitabine (zie rubriek 5.1).
Erlotinib mag niet worden toegediend in combinatie met Abraxane plus gemcitabine (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
In gereconstitueerde vorm bevat elke ml Abraxane-concentraat 0,183 mmol natrium, overeenkomend met 4,2 mg natrium. Patiënten met een natriumarm dieet dienen hiermee rekening te houden.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het metabolisme van paclitaxel wordt gedeeltelijk gekatalyseerd door de cytochroom P450 iso-enzymen CYP2C8 en CYP3A4 (zie rubriek 5.2). Daarom is, bij gebrek aan een farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties, voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van paclitaxel met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze remmende eigenschappen hebben (bijv. ketoconazol en andere van imidazool afgeleide antischimmelmiddelen, erytromycine, fluoxetine, gemfibrozil, cimetidine, ritonavir , saquinavir, indinavir en nelfinavir) of inductie (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine) van het iso-enzym CYP2C8 of CYP3A4.
Paclitaxel en gemcitabine hebben geen gemeenschappelijke metabole route. De klaring van paclitaxel wordt voornamelijk bepaald door CYP2C8- en CYP3A4-gemedieerd metabolisme, gevolgd door uitscheiding via de gal, terwijl gemcitabine wordt geïnactiveerd door cytidinedeaminase, gevolgd door uitscheiding via de urine. Farmacokinetische interacties tussen Abraxane en gemcitabine zijn niet onderzocht bij mensen.
Er is een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met Abraxane en carboplatine bij patiënten met niet-kleincellige longkanker. Er waren geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tussen Abraxane en carboplatine.
Abraxane is geïndiceerd als monotherapie voor borstkanker, in combinatie met gemcitabine voor adenocarcinoom van de alvleesklier of in combinatie met carboplatine voor niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.1). Abraxane mag niet gelijktijdig met andere middelen worden gebruikt.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Abraxane en tot een maand na het stoppen van de behandeling. Voor mannelijke patiënten die Abraxane-therapie krijgen, wordt geadviseerd geen kinderen te verwekken tijdens de therapie en gedurende zes maanden na het staken ervan.
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van paclitaxel bij zwangere vrouwen Men denkt dat paclitaxel ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt bij toediening tijdens de zwangerschap Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Abraxane mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen kinderen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken, tenzij de klinische toestand van de moeder behandeling met paclitaxel vereist.
Voedertijd
Het is niet bekend of paclitaxel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen die bij zuigelingen kunnen optreden, is Abraxane gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.De borstvoeding moet daarom worden gestaakt voor de duur van de behandeling.
Vruchtbaarheid
Abraxane bleek onvruchtbaarheid te veroorzaken bij mannelijke ratten (zie rubriek 5.3). Mannelijke patiënten wordt aangeraden om vóór de behandeling te informeren naar de opslag van sperma, aangezien therapie met Abraxane permanente onvruchtbaarheid kan veroorzaken.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abraxane heeft lichte tot matige effecten op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Abraxane kan bijwerkingen veroorzaken zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak), die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Patiënten moeten erop worden gewezen dat ze in geval van vermoeidheid of duizeligheid moeten afzien van het besturen van een voertuig en het gebruik van machines.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende klinisch relevante bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Abraxane waren neutropenie, perifere neuropathie, artralgie/myalgie en gastro-intestinale stoornissen.
De frequentie van bijwerkingen geassocieerd met toediening van Abraxane wordt weergegeven in Tabel 6 (Abraxane als monotherapie), Tabel 7 (Abraxane in combinatie met gemcitabine) en Tabel 9 (Abraxane in combinatie met carboplatine).
Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Borstkanker (Abraxane alleen gegeven)
Tabel met bijwerkingen Tabel 6 geeft de bijwerkingen weer die verband houden met de toediening van Abraxane en die zijn ervaren door patiënten die zijn opgenomen in onderzoeken waarbij Abraxane als monotherapie werd toegediend voor elke dosis en indicatie (N = 789).
Tabel 6: Bijwerkingen gemeld met Abraxane monotherapie in klinische onderzoeken voor elke dosis
MedDRA = Medisch woordenboek voor regelgevende activiteiten
SMQ = gestandaardiseerde MedDra-zoekopdracht (gestandaardiseerde MedDRA-zoekopdrachten, groep van verschillende MedDRA-voorkeurstermen om een medisch concept weer te geven).
1 De frequentie van overgevoeligheidsreacties wordt berekend op basis van een sterk gerelateerd geval in een populatie van 789 patiënten.
2 Zoals gemeld in de postmarketingmonitoring van Abraxane.
3 De frequentie van pneumonie wordt berekend door het combineren van gegevens van 1310 patiënten in klinische onderzoeken die werden behandeld met Abraxane als monotherapie voor borstkanker en andere indicaties met behulp van de MedDRA SMQ Interstitiële longziekte (zie rubriek 4.4).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De meest voorkomende en klinisch relevante bijwerkingen bij 229 patiënten met gemetastaseerde borstkanker die werden behandeld met 260 mg/m2 Abraxane eenmaal per drie weken in het klinische fase III-hoofdonderzoek, worden hieronder vermeld.
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
De meest voorkomende vorm van hematologische toxiciteit bleek neutropenie te zijn (gemeld bij 79% van de patiënten), die snel reversibel was en verband hield met de dosis; leukopenie werd gevonden bij 71% van de patiënten. Graad 4 neutropenie trad op bij 9% van de met Abraxane behandelde patiënten. Febriele neutropenie trad op bij vier patiënten. Vormen van bloedarmoede (Hb
Zenuwstelselaandoeningen
Over het algemeen waren de frequentie en ernst van neurotoxiciteit bij met Abraxane behandelde patiënten gerelateerd aan de dosis. Perifere neuropathie (voornamelijk graad 1 of 2 sensorische neuropathie) werd ervaren bij 68% van de met Abraxane behandelde patiënten, waarvan 10% graad 3; er waren geen gevallen van graad 4 sensorische neuropathie.
Maagdarmstelselaandoeningen
29% van de patiënten meldde misselijkheid en 25% meldde diarree.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia is waargenomen bij > 80% van de met Abraxane behandelde patiënten. De meeste gevallen van alopecia zijn opgetreden binnen een maand na aanvang van de behandeling met Abraxane. Bij de meeste patiënten met alopecia wordt een uitgesproken haarverlies van ≥ 50% verwacht.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie trad op bij 32% van de met Abraxane behandelde patiënten, ernstig in 6% van de gevallen. 24% van de met Abraxane behandelde patiënten had myalgie, die in 7% van de gevallen ernstig was. Symptomen, meestal van voorbijgaande aard, verschenen meestal drie dagen na toediening van Abraxane en verdwenen binnen een week.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie / vermoeidheid werd gemeld bij 40% van de patiënten.
Pancreasadenocarcinoom (Abraxane gegeven in combinatie met gemcitabine)
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen werden geëvalueerd bij 421 patiënten die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine en bij 402 patiënten die werden behandeld met gemcitabine als monotherapie die systemische eerstelijnsbehandeling kregen voor gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas in een gerandomiseerd, gecontroleerd, fase III-onderzoek. Tabel 7 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn geëvalueerd bij patiënten met pancreasadenocarcinoom die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine.
Tabel 7: Bijwerkingen gemeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine (N = 421)
MedDRA = Medisch woordenboek voor regelgevende activiteiten; SMQ = gestandaardiseerde MedDra-zoekopdracht (gestandaardiseerde MedDRA-zoekopdrachten, groep van verschillende MedDRA-voorkeurstermen om een medisch concept weer te geven).
1 beoordeeld door SMQ (breed toepassingsgebied).
2 beoordeeld door SMQ interstitiële longziekte (breed toepassingsgebied).
In dit gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label fase III-onderzoek werden bijwerkingen gemeld die de dood tot gevolg hadden binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel bij 4% van de patiënten die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine en bij 4% van de patiënten die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine % patiënten behandeld met alleen gemcitabine.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De meest voorkomende en belangrijkste incidenties van bijwerkingen bij 421 patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas, behandeld met 125 mg/m2 Abraxane in combinatie met gemcitabine, in een dosis van 1.000 mg/m2 toegediend op dag 1, 8 en 15 van elk 28-daagse cyclus in de fase III klinische studie.
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Tabel 8 vermeldt de frequentie en ernst van in het laboratorium gedetecteerde hematologische afwijkingen voor patiënten die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine of met alleen gemcitabine.
Tabel 8: Hematologische afwijkingen gedetecteerd in het laboratorium in het pancreasadenocarcinoomonderzoek
a405 patiënten geëvalueerd in de Abraxane/gemcitabine-groep
b388 patiënten geëvalueerd in de gemcitabinegroep
c404-patiënten geëvalueerd in de Abraxane/gemcitabine-groep
Perifere neuropathie
Voor patiënten die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine was de mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3 perifere neuropathie 140 dagen. De mediane tijd tot verbetering van ten minste 1 graad was 21 dagen en de mediane tijd tot verbetering van graad 3 tot graad 0 of 1 perifere neuropathie was 29 dagen. Van de patiënten die stopten vanwege perifere neuropathie, was 44% (31/70 patiënten) in staat om Abraxane opnieuw te starten met een lagere dosis. Geen van de patiënten behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine had perifere neuropathie graad 4.
Sepsis
Sepsis werd waargenomen met een incidentie van "5% bij patiënten met of zonder neutropenie die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine tijdens het uitvoeren van een klinisch onderzoek naar pancreasadenocarcinoom. Complicaties als gevolg van reeds bestaande pancreaskanker, in het bijzonder galwegobstructie. of aanwezigheid van een galstent, zijn geïdentificeerd als belangrijke factoren.Als een patiënt koorts heeft (ongeacht het aantal neutrofielen), start de behandeling met breedspectrumantibiotica.In geval van febriele neutropenie, stop met Abraxane en gemcitabine tot koorts en bij ANC ≥ 1.500 cellen / mm3, dan hervat de behandeling met verlaagde dosisniveaus (zie rubriek 4.2).
Longontsteking
Longontsteking werd waargenomen met een incidentie van 4% bij gebruik van Abraxane in combinatie met gemcitabine. Van de 17 gevallen van pneumonie die werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine, waren er 2 fataal. Houd patiënten nauwlettend in de gaten voor tekenen en symptomen van longontsteking. Zodra een infectieuze etiologie is uitgesloten en de diagnose pneumonie is vastgesteld, moet de behandeling met Abraxane en gemcitabine definitief worden gestaakt en moet onmiddellijk met passende therapie en ondersteunende maatregelen worden begonnen (zie rubriek 4.2).
Niet-kleincellige longkanker (Abraxane gegeven in combinatie met carboplatine)
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die verband houden met de toediening van Abraxane in combinatie met carboplatine staan vermeld in Tabel 9.
Tabel 9: Bijwerkingen gemeld met Abraxane in combinatie met carboplatine (N = 514)
MedDRA = Medisch woordenboek voor regelgevende activiteiten: SMQ = gestandaardiseerde MedDra-query
1 Gebaseerd op laboratoriumbeoordelingen: hoogste mate van myelosuppressie (behandelde populatie)
2 beoordeeld door SMQ neuropathie (breed toepassingsgebied)
3 beoordeeld door SMQ interstitiële longziekte (breed toepassingsgebied)
Voor patiënten met niet-kleincellige longkanker die werden behandeld met Abraxane en carboplatine, was de mediane tijd tot het eerste optreden van behandelingsgerelateerde perifere neuropathie graad 3 121 dagen, terwijl de mediane tijd tot verbetering van behandelingsgerelateerde perifere neuropathie van graad 3 tot graad 1 38 dagen geweest. Geen van de met Abraxane en carboplatine behandelde patiënten kreeg perifere neuropathie graad 4.
Anemie en trombocytopenie werden vaker gemeld in de Abraxane-arm dan in de Taxol-arm (respectievelijk 54% vs. 28% en 45% vs. 27%).
Door de patiënt gerapporteerde taxaan-geassocieerde toxiciteit werd beoordeeld door de 4 subgroepen van de Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) -Taxanes-vragenlijst. Bij analyse van herhaalde metingen gaven 3 van de 4 subgroepen (perifere neuropathie, hand-/voetpijn en gehoor) de voorkeur aan Abraxane en carboplatine (p 0,002). Voor de andere subgroep (oedeem) waren er geen verschillen tussen de behandelarmen.
Postmarketingervaring
Gevallen van hersenzenuwverlamming, stembandparese en - zelden - ernstige overgevoeligheidsreacties zijn gemeld tijdens postmarketingmonitoring van Abraxane.
Tijdens de behandeling met Abraxane zijn er zeldzame meldingen geweest van verminderde gezichtsscherpte als gevolg van cystoïd macula-oedeem. Abraxane moet worden stopgezet na diagnose van cystoïd macula-oedeem.
Gevallen van palmoplantaire erytrodysesthesie zijn gemeld bij patiënten die eerder werden behandeld met capecitabine als onderdeel van de continue monitoring van Abraxane.Omdat deze voorvallen vrijwillig zijn gemeld in de klinische praktijk, kan een nauwkeurige beoordeling van de frequentie niet worden gemaakt en is er geen causaal verband met het gebruik van de drug werd dus vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Er is geen antidotum bekend voor een overdosis paclitaxel. In het geval van een overdosis moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd. De therapie moet gericht zijn op de belangrijkste verwachte toxiciteiten, in het bijzonder: beenmergsuppressie, mucositis en perifere neuropathie.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, alkaloïden uit planten en andere natuurlijke producten, taxanen, ATC-code: L01CD01
Werkingsmechanisme
Paclitaxel is een antimicrotubulaire stof die de aggregatie van microtubuli uit tubulinedimeren bevordert en ze stabiliseert door hun depolymerisatie te voorkomen.Deze stabilisatie remt de normale dynamische reorganisatie van de microtubulistructuur, essentieel voor de vitale interfase en voor cellulaire mitotische functies. Verder induceert paclitaxel de vorming van abnormale klonten of "bundels". van microtubuli tijdens de celcyclus en van meerdere microtubuli-astrosferen tijdens mitose.
Abraxane bevat humaan serum albumine-gebonden paclitaxel-nanodeeltjes van ongeveer 130 nm groot, waarin paclitaxel aanwezig is in een amorfe, niet-kristallijne toestand. Bij intraveneuze toediening dissociëren de nanodeeltjes snel in albumine-gebonden paclitaxelcomplexen. , oplosbaar, ongeveer 10 nm qua grootte. De eigenschap van albumine om caveolaire endotheliale transcytose van plasmabestanddelen te mediëren, is bekend en onderzoeken in vitro aangetoond dat de aanwezigheid van albumine in Abraxane het transport van paclitaxel door endotheelcellen bevordert. Er wordt verondersteld dat het verbeterde caveolaire transendotheliale transport wordt gemedieerd door de albuminereceptor gp-60, en dat een verhoogde accumulatie van paclitaxel optreedt in het tumorgebied als gevolg van het uitgescheiden cysteïnerijke zure eiwit (Afgescheiden eiwitzuur rijk aan cysteïne, SPARC), een albuminebindend eiwit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
Ter ondersteuning van het gebruik van Abraxane voor gemetastaseerde borstkanker zijn gegevens beschikbaar van 106 patiënten uit twee open-label eenarmige onderzoeken en van 454 patiënten die werden behandeld in een gerandomiseerde vergelijkende fase III-studie.
Eenarmige onderzoeken openen
In één onderzoek werd Abraxane toegediend als een 30 minuten durend infuus in een dosis van 175 mg/m2 aan 43 patiënten met uitgezaaide borstkanker. In het andere geval was de gebruikte dosis 300 mg/m2 als infusie van 30 minuten bij 63 patiënten met uitgezaaide borstkanker. Het geneesmiddel werd toegediend zonder voorbehandeling met steroïden of geplande ondersteuning met G-CSF. Er werden cycli gegeven met tussenpozen. Responspercentages voor totaal patiënten waren respectievelijk 39,5% (95% BI: 24,9% - 54,2%) en 47,6% (95% BI: 35,3%) % - 60,0%) De gemiddelde tijd tot ziekteprogressie was 5,3 maanden (175 mg/m2; 95 % BI: 4,6 - 6,2 maanden) en 6,1 maanden (300 mg/m2; 95% BI: 4,2 - 9,8 maanden).
Gerandomiseerde vergelijkende studie
De multicenter studie werd uitgevoerd bij patiënten met uitgezaaide borstkanker, die elke 3 weken werden behandeld met paclitaxel als enig middel, of in de vorm van paclitaxel geformuleerd met oplosmiddel in een dosis van 175 mg/m2, als een 3 uur durend infuus met voorbehandeling ter preventie van overgevoeligheid (N = 225) of in de Abraxane-vorm in een dosis van 260 mg/m2 door infusie van 30 minuten zonder voorbehandeling (N = 229).
Vierenzestig procent van de patiënten had een verslechterde algemene toestand (ECOG 1 of 2) bij opname in het onderzoek; 79% had viscerale metastasen en 76% had metastasen op meer dan 3 plaatsen. Veertien procent van de patiënten had geen eerdere chemotherapie gekregen; 27% adjuvante chemotherapie alleen had gekregen, 40% had alleen chemotherapie met gemetastaseerde ziekte, en 19% had chemotherapie in beide ziektesituaties Negenenvijftig procent was experimenteel behandeld met het medicijn als tweedelijns of hogere therapie Zevenenzeventig procent van de patiënten had eerder blootgesteld aan antracyclines.
Resultaten voor het totale responspercentage, tijd tot ziekteprogressie, ziektevrije overleving en algehele overleving voor patiënten die therapie krijgen na 1a worden hieronder weergegeven.
* Gegevens gebaseerd op Klinisch Onderzoeksrapport: CA012-0 Final Appendix 23 maart 2005
een Chi-kwadraattoets
bTest log-rang
In de gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie werden 229 met Abraxane behandelde patiënten beoordeeld op veiligheid. De neurotoxiciteit van paclitaxel werd beoordeeld met een verbetering van één graad voor patiënten die op enig moment tijdens de behandeling graad 3 perifere neuropathie ervoeren. Het natuurlijke beloop van perifere neuropathie bij het verdwijnen bij baseline als gevolg van cumulatieve toxiciteit van Abraxane na> 6 behandelingscycli is niet geëvalueerd en blijft onbekend.
Pancreasadenocarcinoom
Een multicenter, multinationale, gerandomiseerde, open-label studie bij 861 patiënten werd uitgevoerd om Abraxane/gemcitabine te vergelijken met alleen gemcitabine als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas. Abraxane werd toegediend aan patiënten (N = 431) als intraveneuze infusie gedurende 30-40 minuten, in een dosis van 125 mg/m2, gevolgd door gemcitabine als intraveneuze infusie gedurende 30-40 minuten, in een dosis van 1.000 mg/m2. m2, toegediend op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. In de vergelijkende behandelarm werd gemcitabine als monotherapie toegediend aan patiënten (N = 430) in de aanbevolen dosis en het aanbevolen regime. De behandeling werd toegediend tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. Van de 431 patiënten met adenocarcinoom van de alvleesklier die werden gerandomiseerd voor behandeling met Abraxane in combinatie met gemcitabine, was de meerderheid (93%) blank, 4% zwart en 2% Aziatisch. 16% had een Karnofsky-schaal (KPS)-score van 100; 42% had een KPS van 90; 35% had een KPS van 80; 7% had een KPS van 70 en een hoog cardiovasculair risico, een voorgeschiedenis van perifeer arterieel vaatlijden en/of bindweefselziekte en/of interstitiële longziekte werden uitgesloten van het onderzoek.
Patiënten kregen een behandeling gedurende een mediane duur van 3,9 maanden in de Abraxane/gemcitabine-arm en 2,8 maanden in de gemcitabine-arm. 32% van de patiënten in de Abraxane/gemcitabine-arm werd gedurende 6 maanden of langer behandeld, vergeleken met 15% van de patiënten in de gemcitabine-arm. Voor de behandelde populatie was de mediane relatieve dosisintensiteit voor gemcitabine 75% in de Abraxane/gemcitabine-arm en 85% in de gemcitabine-arm De mediane relatieve dosisintensiteit van Abraxane was 81% Abraxane/gemcitabine-arm, een hogere mediane cumulatieve dosis gemcitabine (11.400 mg/m2) werd toegediend dan de gemcitabine-arm (9.000 mg/m2).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de totale overleving (OS).De belangrijkste secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en algehele respons (ORR), beide beoordeeld door onafhankelijke, centrale, geblindeerde radiologische beoordeling met behulp van RECIST-richtlijnen (versie 1.0).
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten van de gerandomiseerde studie bij patiënten met pancreasadenocarcinoom (intent-to-treat-populatie)
BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA + G / G = hazard ratio van Abraxane + gemcitabine / gemcitabine, pA + G / pG = ratio van Abraxane + gemcitabine / gemcitabine responspercentages
gestratificeerd Cox-model voor proportionele gevaren
Gestratificeerde log rank btest, gestratificeerd naar geografische regio (Noord-Amerika vs. anderen), KPS (70-80 vs. 90-100) en aanwezigheid van levermetastasen (ja vs. nee).
Er was een statistisch significante verbetering in OS voor patiënten die werden behandeld met Abraxane/gemcitabine in vergelijking met alleen gemcitabine, met een toename van 1,8 maand in de mediane OS, een totale vermindering van 28% van het risico op overlijden, een verbetering van 59% 1-jaarsoverleving en een 125% verbetering in 2-jaars overlevingspercentages.
De effecten van de behandeling op OS waren in het voordeel van de Abraxane/gemcitabine-arm in de meeste vooraf gespecificeerde subgroepen (inclusief geslacht, KPS, geografische regio, primaire pancreaskankerplaats, stadium bij diagnose, aanwezigheid van levermetastasen, aanwezigheid van peritoneale carcinomatose, eerdere Whipple-procedure, aanwezigheid van een biliaire stent bij baseline, aanwezigheid van longmetastasen en aantal metastatische plaatsen) voor overleving was het 1,08 (95% BI 0,653; 1,797). Voor patiënten met CA 19-9-spiegels binnen de normale uitgangswaarde was de HR voor overleving 1,07 (95% BI 0,692; 1,661).
Er was een statistisch significante verbetering van de PFS bij patiënten die werden behandeld met Abraxane/gemcitabine in vergelijking met alleen gemcitabine, met een toename van 1,8 maanden in de mediane PFS.
Niet-kleincellige longkanker
Een open-label, gerandomiseerde, multicenter studie werd uitgevoerd bij 1052 chemotherapie-naïeve patiënten met stadium IIIb/IV niet-kleincellige longkanker. In de studie werd Abraxane in combinatie met carboplatine vergeleken met paclitaxel geformuleerd in een oplosmiddel in combinatie met carboplatine, als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker. Meer dan 99% van de patiënten had een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1. Patiënten met reeds bestaande graad ≥ 2 neuropathie of ernstige risicofactoren die een van de belangrijkste orgaansystemen aantasten, werden uitgesloten. Abraxane werd toegediend aan patiënten (N = 521) als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, in een dosis van 100 mg/m2, op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen zonder premedicatie met steroïden en zonder profylaxe met granulocytkolonie stimulerende factor Onmiddellijk na het einde van de toediening van Abraxane werd carboplatine intraveneus toegediend in een dosis van AUC = 6 mg min/ml alleen op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen Paclitaxel geformuleerd met oplosmiddel werd toegediend aan patiënten (N = 531) in een dosis van 200 mg/m2 via intraveneuze infusie gedurende 3 uur met standaard premedicatie, onmiddellijk gevolgd door carboplatine, intraveneus toegediend in een dosis van AUC 6 mg · min./ml. Elk geneesmiddel werd toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. In beide armen werd de behandeling toegediend tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. De patiënten kregen in beide onderzoeksarmen een mediaan van 6 behandelingscycli.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was het totale responspercentage, gedefinieerd als het percentage patiënten dat een bevestigde volledige respons of objectieve partiële respons bereikte, gebaseerd op een onafhankelijke, centrale, geblindeerde radiologische beoordeling volgens de RECIST-criteria (versie 1.0). De Abraxane/carboplatine-arm rapporteerde een significant hoger algemeen responspercentage dan patiënten in de controle-arm: 33% vs. 25%, p = 0,005 (tabel 12) Er was een significant verschil in het algehele responspercentage in de Abraxane/carboplatine-arm vergeleken met de controlegroep arm bij patiënten met squameuze niet-kleincellige longkanker (N = 450, 41% vs 24%, p
Tabel 12: Totaal responspercentage in het gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (intent-to-treat-populatie)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HRA / T = hazard ratio Abraxane + carboplatine / paclitaxel geformuleerd met oplosmiddel + carboplatine; pA/pT = verhouding van responspercentages Abraxane + carboplatine / paclitaxel geformuleerd met oplosmiddel + carboplatine.
aP-waarde is gebaseerd op de chi-kwadraattoets.
Er waren geen statistisch significante verschillen in progressievrije overleving (op een geblindeerde radiologische beoordeling) en totale overleving tussen de twee behandelingsarmen. Er werd een non-inferioriteitsanalyse uitgevoerd voor PFS en OS, met een vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van 15%. Aan het non-inferioriteitscriterium werd voldaan voor zowel PFS als OS, met een bovengrens van 95% betrouwbaarheidsinterval voor geassocieerde hazard ratio's van minder dan 1.176 (tabel 13).
Tabel 13: Non-inferioriteitsanalyse van progressievrije overleving en algehele overleving in de gerandomiseerde studie bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (intent-to-treat-populatie)
BI = betrouwbaarheidsinterval; HRA / T = hazard ratio Abraxane + carboplatine / paclitaxel geformuleerd met oplosmiddel + carboplatine; pA/pT = verhouding van responspercentages Abraxane + carboplatine / paclitaxel geformuleerd met oplosmiddel + carboplatine.
a Volgens de methodologische overwegingen van het EMA met betrekking tot het PFS-eindpunt werden ontbrekende waarnemingen of het starten van een nieuwe vervolgtherapie niet gebruikt voor censuur.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Abraxane in alle subgroepen van pediatrische patiënten met gemetastaseerde borstkanker, pancreasadenocarcinoom en niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Klinische studies hebben het mogelijk gemaakt de farmacokinetiek van totaal paclitaxel vast te stellen na infusies van 30-180 minuten met Abraxane bij dosisniveaus van 80 tot 375 mg/m2. De blootstelling aan paclitaxel (AUC) neemt lineair toe van 2.653 tot 16.736 ng.uur/ml bij doseringen van 80 tot 300 mg/m2.
In een onderzoek bij patiënten met gevorderde solide tumoren werden de farmacokinetische kenmerken van paclitaxel na intraveneuze toediening van 260 mg/m2 Abraxane gedurende 30 minuten vergeleken met die waargenomen na injectie van 175 mg/m2 paclitaxel in oplosmiddel gedurende 3 uur. Op basis van niet-compartimentele farmacokinetische analyse was de plasmaklaring van paclitaxel met Abraxane hoger (43%) dan die verkregen met paclitaxel-injectie met oplosmiddelformulering, en het distributievolume was ook hoger (53%).
Er was geen verschil in de terminale halfwaardetijd.
In een onderzoek met herhaalde doses bij 12 patiënten die werden behandeld met Abraxane, intraveneus toegediend in een dosis van 260 mg/m2, was de intra-individuele variabiliteit in AUC 19% (spreiding = 3,21% -27,70%). Er was geen bewijs van accumulatie van paclitaxel met meerdere behandelingskuren.
Verdeling
Na toediening van Abraxane aan patiënten met solide tumoren, wordt paclitaxel gelijkmatig verdeeld in bloedcellen en plasma, met een hoge plasma-eiwitbinding (94%).
De eiwitbinding van paclitaxel na toediening van Abraxane werd geëvalueerd bij patiënten in een vergelijkend onderzoek door middel van ultrafiltratie. De vrije paclitaxelfractie was significant hoger met Abraxane (6,2%) dan met paclitaxel op oplosmiddelbasis (2,3%). Dit resulteerde in een significant hogere blootstelling aan ongebonden paclitaxel met Abraxane in vergelijking met paclitaxel opgelost in oplosmiddel, hoewel de totale blootstelling vergelijkbaar is. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat paclitaxel niet gevangen zit in de Cremophor EL-micellen, zoals het geval is met paclitaxel opgelost in oplosmiddel. Volgens gepubliceerde gegevens zijn de resultaten van onderzoeken in vitro op humane serumbindende eiwitten (bij gebruik van paclitaxel in concentraties tussen 0,1 en 50 mcg/ml), geven aan dat de aanwezigheid van cimetidine, ranitidine, dexamethason of difenhydramine de eiwitbinding van paclitaxel niet beïnvloedt.
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse is het totale distributievolume ongeveer 1.741 l. De relevante grootte van het distributievolume duidt op uitgebreide extravasculaire distributie van paclitaxel en/of het verband met weefsels.
Biotransformatie en eliminatie
Volgens gepubliceerde gegevens zijn de resultaten van onderzoeken in vitro op microsomen en weefselcoupes van menselijke lever geven aan dat paclitaxel voornamelijk wordt gemetaboliseerd tot 6α-hydroxypaclitaxel plus twee minder belangrijke metabolieten, 3"-P-hydroxypaclitaxel en 6α-3"-P-dihydroxyaclitaxel. De vorming van deze gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door respectievelijk CYP2C8-, CYP3A4- en zowel CYP2C8- als CYP3A4-iso-enzymen.
Bij patiënten met uitgezaaide borstkanker, na een infusie van 260 mg/m2 Abraxane gedurende 30 minuten, vertegenwoordigde de gemiddelde waarde voor cumulatieve uitscheiding in de urine van onveranderde werkzame stof 4% van de totale toegediende dosis, en minder dan 1% bestond uit van de metabolieten 6α-hydroxypaclitaxel en 3"-P-hydroxypaclitaxel, wat wijst op een grote niet-renale eliminatiesnelheid Paclitaxel wordt voornamelijk geëlimineerd door levermetabolisme en biliaire excretie.
In het klinische dosisbereik van 80 tot 300 mg/m2 varieert de gemiddelde plasmaklaring van paclitaxel van 13 tot 30 l/u/m2, terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd varieert van 13 tot 27 uur.
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de populatiefarmacokinetiek van Abraxane is onderzocht bij patiënten met gevorderde solide tumoren. De analyse omvatte patiënten met een normale leverfunctie (n = 130) en reeds bestaande milde (n = 8), matige (n = 7) of ernstige (n = 5) leverinsufficiëntie (volgens de criteria van deWerkgroep orgaandisfunctie De resultaten tonen aan dat lichte leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1 tot ≤ 1,5 x ULN) geen klinisch relevant effect heeft op de farmacokinetiek van paclitaxel. Patiënten met een matige (totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 3 x ULN) of ernstige (totaal bilirubine > 3 tot ≤ 5 x ULN) leverinsufficiëntie hebben een verlaging van 22% -26% van de maximale eliminatiesnelheid van paclitaxel en een toename van ongeveer 20% in de gemiddelde paclitaxel AUC vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie Leverinsufficiëntie heeft geen effect op de gemiddelde paclitaxel Cmax. Verder vertoont de eliminatie van paclitaxel een omgekeerde correlatie met totaal bilirubine en een directe correlatie met serumalbumine.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellen wijzen op een afwezigheid van correlatie tussen de leverfunctie (aangegeven door baseline albumine of totaal bilirubine) en neutropenie, na een correctie voor blootstelling aan Abraxane.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met totaal bilirubine > 5 x ULN of voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas (zie rubriek 4.2).
Nierfalen
De populatie-farmacokinetische analyse omvatte patiënten met een normale nierfunctie (n = 65) en een reeds bestaande lichte (n = 61), matige (n = 23) of ernstige (n = 1) nierfunctiestoornis (volgens de conceptrichtlijn van de 2010 FDA). Lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 tot
Oudere patiënten
De farmacokinetische populatieanalyse voor Abraxane omvatte patiënten in de leeftijd van 24 tot 85 jaar en toont aan dat leeftijd geen significante invloed heeft op de maximale eliminatiesnelheid en systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering, waarbij gebruik wordt gemaakt van gegevens van 125 patiënten met vergevorderde solide tumoren, geeft aan dat patiënten ≥ 65 jaar meer vatbaar kunnen zijn voor het ontwikkelen van neutropenie tijdens de eerste behandelingskuur, hoewel leeftijd geen invloed heeft op de plasmablootstelling aan paclitaxel.
Andere intrinsieke factoren
Farmacokinetische populatieanalyses voor Abraxane geven aan dat geslacht, ras (Aziatisch versus blank) en type solide tumoren geen klinisch belangrijk effect hebben op de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel Bij patiënten die 50 kg paclitaxel wegen Gewicht De AUC van paclitaxel was ongeveer 25% lager dan bij patiënten die 75 kg wogen. De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het carcinogene potentieel van paclitaxel. Op basis van gepubliceerde gegevens lijkt paclitaxel in klinische doses echter potentieel carcinogeen en genotoxisch te zijn vanwege het farmacodynamische werkingsmechanisme.Paclitaxel bleek zowel clastogeen als genotoxisch te zijn. in vitro(chromosomale afwijkingen in menselijke lymfocyten) die: in vivo (micronucleustest bij muizen). Paclitaxel was genotoxisch in vivo (micronucleustest bij muizen), maar er werden geen mutagene eigenschappen gevonden in de Ames-test of in de Chinese Hamster Ovary Hypoxanthine-Guanine-Phosphoribosyl-Transferase Gene Mutation Assay (CHO/HGPRT).
Paclitaxel in doses lager dan de therapeutische doses gebruikt bij mensen was gerelateerd aan verminderde vruchtbaarheid en foetale toxiciteit bij ratten Dierstudies met Abraxane brachten niet-reversibele toxische effecten aan het licht die de mannelijke voortplantingsorganen aantasten bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Humaan albumine-oplossing (bevat natrium, natriumcaprylaat en N-acetyl DL-tryptofanaat).
06.2 Incompatibiliteit
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
06.3 Geldigheidsduur
Gesloten flesje
3 jaar
Stabiliteit van de gereconstitueerde suspensie in de originele injectieflacon
Na de eerste reconstitutie moet de suspensie onmiddellijk worden overgebracht naar een infuuszak. Het medicijn was echter chemisch en fysisch stabiel in gebruik gedurende 8 uur bij 2 ° C - 8 ° C in de originele verpakking, beschermd tegen intens licht. Alternatieve lichtbescherming kan in een cleanroom worden voorzien.
Stabiliteit van de gereconstitueerde suspensie in de infuuszak
Na reconstitutie moet de in de infuuszak geplaatste suspensie onmiddellijk worden gebruikt. Het medicijn was echter gedurende 8 uur chemisch en fysisch stabiel bij temperaturen van maximaal 25 ° C.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gesloten flesjes
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht Bevriezing en koeling hebben geen nadelige effecten op de stabiliteit van het geneesmiddel Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaartemperaturen.
Gereconstitueerde suspensie
Voor de bewaarcondities na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
50 ml injectieflacon (type 1 glas) met een stop (butylrubber) en met een verzegeling (aluminium) met 100 mg paclitaxel gebonden aan albumine geformuleerd in nanodeeltjes.
100 ml injectieflacon (type 1 glas) met een stop (butylrubber) en met een verzegeling (aluminium) met 250 mg paclitaxel gebonden aan albumine geformuleerd in nanodeeltjes.
Verpakkingsgrootte van één injectieflacon.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Voorzorgsmaatregelen voor bereiding en toediening
Paclitaxel is een cytotoxisch geneesmiddel tegen kanker; net als bij andere potentieel toxische verbindingen, dienen bepaalde voorzorgsmaatregelen te worden genomen bij het hanteren van Abraxane. Het gebruik van handschoenen, een veiligheidsbril en beschermende kleding wordt aanbevolen. Als de suspensie in contact komt met de huid, de huid onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep. Bij contact met de slijmvliezen moeten deze goed worden afgespoeld met veel water Abraxane mag alleen worden bereid en toegediend door personeel dat voldoende is opgeleid in het omgaan met cytotoxische stoffen. Abraxane mag niet worden gehanteerd door zwangere vrouwen.
Gezien de mogelijkheid van extravasatie, wordt aanbevolen dat de plaats van infusie nauwlettend wordt gecontroleerd op infiltratie tijdens de toediening van het geneesmiddel.Het beperken van de infusie van Abraxane tot 30 minuten, zoals aangegeven, vermindert de kans op infusiegerelateerde reacties.
Reconstitutie en toediening van het geneesmiddel
Abraxane wordt geleverd als een steriel gelyofiliseerd poeder en moet vóór gebruik worden gereconstitueerd.Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg albumine-gebonden paclitaxel geformuleerd in nanodeeltjes.
100 mg injectieflacon: injecteer met een steriele spuit langzaam 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in een injectieflacon Abraxane gedurende ten minste 1 minuut.
Injectieflacon van 250 mg: Injecteer met een steriele spuit langzaam 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in een injectieflacon Abraxane gedurende ten minste 1 minuut.
De oplossing moet naar de binnenwand van de injectieflacon worden gericht. De oplossing mag niet rechtstreeks op het poeder worden geïnjecteerd, omdat hierdoor schuim ontstaat.
Als u klaar bent met het toevoegen van de oplossing, laat u deze ten minste 5 minuten staan zodat het poeder volledig kan doordringen. Draai de injectieflacon dan voorzichtig en langzaam rond en/of keer hem gedurende ten minste 2 minuten om totdat al het poeder volledig is geresuspendeerd. schuimvorming Indien schuim of klonten ontstaan, de oplossing minimaal 15 minuten laten staan totdat het schuim is verdwenen.
De gereconstitueerde suspensie moet een melkachtig en homogeen uiterlijk hebben zonder zichtbare neerslag. In de gereconstitueerde suspensie kunnen afzettingen optreden. Als precipitaties of afzettingen zichtbaar zijn, keert u de injectieflacon voorzichtig weer om om ervoor te zorgen dat deze vóór gebruik volledig geresuspendeerd is.
Onderzoek de suspensie in de injectieflacon op de aanwezigheid van neerslag. Dien de gereconstitueerde suspensie niet toe als er precipitaten in de injectieflacon worden waargenomen.
Het exacte totale volume van de 5 mg/ml suspensie die de patiënt nodig heeft, moet worden berekend en de juiste hoeveelheid gereconstitueerd Abraxane moet worden geïnjecteerd in een lege, steriele intraveneuze infuuszak van PVC of ander materiaal.
Het gebruik van medische hulpmiddelen die siliconensmeerolie bevatten (spuiten en infuuszakken) om Abraxane te reconstitueren en toe te dienen, kan leiden tot de vorming van eiwitachtige filamenten. Dien Abraxane toe met behulp van een infusieset die is uitgerust met een filter van 15 micron om toediening van deze filamenten te voorkomen. van een 15 micron filter verwijdert filamenten en verandert de fysische of chemische eigenschappen van het gereconstitueerde product niet.
Het gebruik van filters met een poriediameter van minder dan 15 micron kan ervoor zorgen dat het filter verstopt raakt.
Het gebruik van speciale containers of toedieningssets die geen (2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) bevatten, is niet vereist voor de bereiding en toediening van Abraxane-infusies.
Na toediening wordt aanbevolen om de infusielijn door te spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie om zeker te zijn van toediening van de volledige dosis.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/07/428/001
EU / 1/07/428/002
039399011
039399023
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 11 januari 2008
Datum van laatste verlenging: 11 januari 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
D.CCE juli 2015