Actieve ingrediënten: Simvastatine
ALPHEUS 20 mg filmomhulde tabletten
ALPHEUS 40 mg filmomhulde tabletten
Indicaties Waarom wordt Alpheus gebruikt? Waar is het voor?
ALPHEUS bevat de werkzame stof simvastatine die behoort tot een groep geneesmiddelen die statines worden genoemd. ALPHEUS is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de niveaus van totaal cholesterol, "slechte" cholesterol (LDL-cholesterol) en vetachtige stoffen, triglyceriden genaamd, in het bloed te verlagen. Bovendien verhoogt ALPHEUS het gehalte aan "goed" cholesterol (HDL-cholesterol).
Cholesterol is een van de vele vetstoffen die in de bloedbaan worden aangetroffen. Totaal cholesterol bestaat voornamelijk uit LDL-cholesterol en HDL-cholesterol.
LDL-cholesterol wordt vaak "slechte" cholesterol genoemd omdat het zich kan ophopen in slagaderwanden en plaques kan vormen. Na verloop van tijd kan deze plaque-opbouw leiden tot vernauwing van de slagaders. Deze vernauwing kan de bloedtoevoer naar vitale organen zoals het hart en de hersenen vertragen of blokkeren. Deze blokkade van de bloedstroom kan een hartaanval of beroerte veroorzaken.
HDL-cholesterol wordt vaak "goede" cholesterol genoemd omdat het helpt voorkomen dat slechte cholesterol zich ophoopt in de bloedvaten en beschermt tegen hartaandoeningen.
Triglyceriden zijn een andere vorm van vet in het bloed die het risico op hartaandoeningen kan verhogen.U moet een cholesterolverlagend dieet volgen terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
ALPHEUS wordt gebruikt als aanvulling op het dieet om cholesterol te verlagen als u:
- verhoogd cholesterolgehalte in het bloed (primaire hypercholesterolemie) of hoge vetgehaltes in het bloed (gemengde hyperlipidemie).
- een erfelijke ziekte (homozygote familiaire hypercholesterolemie) die uw cholesterolgehalte in het bloed verhoogt. Het kan zijn dat u ook met andere behandelingen wordt behandeld.
- manifeste hart- en vaatziekten of diabetes mellitus ALPHEUS kan de overleving verlengen door het risico op problemen die verband houden met hartaandoeningen te verminderen, ongeacht de cholesterolwaarden in het bloed.
De meeste mensen hebben geen onmiddellijke symptomen van een hoog cholesterolgehalte. Uw arts kan uw cholesterol controleren met een eenvoudige bloedtest. Ga regelmatig naar uw arts, houd uw cholesterolwaarden bij en bespreek doelen met uw arts.
Contra-indicaties Wanneer Alpheus niet mag worden gebruikt
- als u allergisch bent voor simvastatine of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel
- als u momenteel leverproblemen heeft
- als u zwanger bent of borstvoeding geeft
- als u geneesmiddel(en) gebruikt met een of meer van de volgende werkzame stoffen:
- Itraconazol, ketoconazol (gebruikt om schimmelinfecties te behandelen)
- erytromycine, claritromycine of telitromycine (gebruikt voor de behandeling van - infecties)
- HIV-proteaseremmers (HIV-proteaseremmers worden gebruikt voor HIV-infecties)
- nefazodon (gebruikt om depressie te behandelen)
Vraag uw arts om advies als u niet zeker weet of het geneesmiddel dat u gebruikt een van de hierboven genoemde geneesmiddelen is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Alpheus inneemt
Vertel uw arts of apotheker voordat u Alpheus gebruikt:
- als u medische aandoeningen heeft, waaronder allergieën.
- als u grote hoeveelheden alcohol gebruikt.
- als u ooit een leverziekte heeft gehad. In dit geval is ALPHEUS mogelijk niet geschikt voor u.
- als u een operatie moet ondergaan. Het kan zijn dat u voor een korte tijd moet stoppen met het gebruik van ALPHEUS.
- als u een geneesmiddel met de naam fusidinezuur (een geneesmiddel tegen bacteriële infecties) via de mond of injectie gebruikt of in de afgelopen 7 dagen heeft ingenomen. De combinatie van fusidinezuur en Alpheus kan ernstige spierproblemen veroorzaken (rabdomyolyse).
Uw arts zal een bloedonderzoek moeten laten doen voordat u ALPHEUS gebruikt en als u symptomen van leverproblemen heeft tijdens het gebruik van ALPHEUS. Deze analyse wordt gedaan om te weten of de lever goed functioneert.
Uw arts kan ook bloedonderzoeken laten uitvoeren om uw leverfunctie te controleren nadat u met de behandeling met ALPHEUS bent begonnen.
Terwijl u met dit geneesmiddel wordt behandeld, zal uw arts zorgvuldig controleren of u geen diabetes heeft of geen risico loopt om diabetes te ontwikkelen. U loopt het risico diabetes te krijgen als u een hoge bloedsuiker- en vetwaarden heeft, als u overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft.
Vertel het uw arts als u een ernstige longziekte heeft.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zonder reden spierpijn, gevoeligheid of zwakte ervaart met een onbekende oorzaak. De reden hiervoor is dat spierproblemen zelden ernstig kunnen zijn en letsel aan spierweefsel kunnen omvatten met nierbeschadiging tot gevolg.
Vertel het uw arts of apotheker ook als u constant spierzwakte heeft. Aanvullende tests en medicijnen kunnen nodig zijn om deze aandoening te diagnosticeren en te behandelen.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Alpheus veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken. Het is met name belangrijk dat uw arts wordt geïnformeerd als u een of meer geneesmiddelen gebruikt met een van de volgende werkzame stoffen. Het gebruik van ALPHEUS met een van deze geneesmiddelen kan het risico op spierproblemen vergroten.
- ciclosporine (vaak gebruikt bij orgaantransplantatiepatiënten)
- danazol (een door de mens gemaakt hormoon dat wordt gebruikt voor de behandeling van endometriose, een aandoening waarbij het baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder groeit)
- geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (zoals itraconazol, ketoconazol ()
- fibraten met actieve ingrediënten zoals gemfibrozil en bezafibraat (gebruikt om cholesterol te verlagen)
- erytromycine, claritromycine, telitromycine (gebruikt om bacteriële infecties te behandelen).
- HIV-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (gebruikt voor de behandeling van aids)
- nefazodon (gebruikt om depressie te behandelen)
- amiodaron (gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen)
- verapamil of diltiazem (gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk, pijn op de borst geassocieerd met hartaandoeningen of andere hartaandoeningen)
Als u oraal fusidinezuur moet gebruiken om bacteriële infecties te behandelen, moet u tijdelijk stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.Uw arts zal u vertellen wanneer u weer met Alpheus moet beginnen.Het gebruik van Alpheus met fusidinezuur kan in zeldzame gevallen leiden tot spierzwakte, gevoeligheid of pijn (rabdomyolyse).
Vertel het uw arts ook als u geneesmiddelen gebruikt met een van de volgende werkzame stoffen:
- geneesmiddelen met een werkzame stof om bloedstolsels te voorkomen, zoals warfarine, fenprocoumon of acenocoumarol (anticoagulantia)
- fenofibraat (ook gebruikt om cholesterol te verlagen)
- niacine (ook gebruikt om cholesterol te verlagen) in hoge doses (≥1 g per dag).
U moet uw arts ook vertellen dat hij een nieuw geneesmiddel voorschrijft dat u ALPHEUS gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken
Grapefruitsap bevat een of meer stoffen die de manier waarop het lichaam bepaalde geneesmiddelen gebruikt, waaronder ALPHEUS, veranderen.Consumptie van grapefruitsap moet worden vermeden.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik ALPHEUS niet als u zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of als u vermoedt dat u zwanger bent. Als u zwanger wordt terwijl u ALPHEUS gebruikt, stop dan onmiddellijk met het gebruik en neem contact op met uw arts.
Gebruik ALPHEUS niet als u borstvoeding geeft, aangezien het niet bekend is of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van ALPHEUS zijn onderzocht bij jongens in de leeftijd van 10 tot 17 jaar en bij meisjes die al minstens één jaar menstrueren (menstrueren) (zie rubriek 3: Hoe wordt ALPHEUS ingenomen). bij kinderen onder de 10 jaar. Vraag uw arts om meer informatie.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat ALPHEUS uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen verstoort. Houd er echter rekening mee dat duizeligheid is gemeld na inname van ALPHEUS
ALPHEUS bevat lactose
ALPHEUS-tabletten bevatten een suiker genaamd lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe gebruikt u Alpheus: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. Uw arts zal bepalen welke tabletsterkte voor u geschikt is, op basis van uw toestand, huidige behandeling en uw risicoprofiel. Tijdens de behandeling met ALPHEUS moet u een dieet volgen om uw cholesterolgehalte te verlagen.
Dosering
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet van 20 mg of 40 mg via de mond.
volwassenen
De startdosering is gewoonlijk 20 mg of, in sommige gevallen, 40 mg per dag. Uw arts kan uw dosis na ten minste 4 weken aanpassen tot maximaal 80 mg per dag. Neem niet meer dan 80 mg per dag.
Uw arts kan lagere doses voorschrijven, vooral als u enkele van de hierboven genoemde geneesmiddelen gebruikt of bepaalde nierproblemen heeft.
De dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen voor volwassen patiënten met een zeer hoog cholesterolgehalte en met een hoog risico op hartaandoeningen die hun ideale cholesterolgehalte niet hebben bereikt met de laagste doses.
Kinderen
Voor kinderen (leeftijd 10-17 jaar) is de gebruikelijke aanbevolen startdosering 10 mg per dag. De maximale aanbevolen dosis is 40 mg per dag.
Methode en duur van de behandeling
Neem ALPHEUS 's avonds in. U kunt het ongeacht de maaltijden innemen. Ga door met het innemen van ALPHEUS tenzij uw arts zegt dat u met de behandeling moet stoppen.
Als uw arts ALPHEUS heeft voorgeschreven met een ander cholesterolverlagend geneesmiddel dat een galzuurbindend middel bevat, moet u ALPHEUS ten minste 2 uur vóór of 4 uur na inname van het galzuurbindende geneesmiddel innemen.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten ALPHEUS in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen; neem gewoon uw gebruikelijke dosis ALPHEUS de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van ALPHEUS
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat te doen als u te veel Alpheus heeft ingenomen
In geval van accidentele overdosering van ALPHEUS, waarschuw dan onmiddellijk uw arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Alpheus
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Als een van de volgende ernstige bijwerkingen optreedt, moet u de behandeling stopzetten en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of naar de eerste hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan.
- spierpijn, gevoeligheid, zwakte of krampen. In zeldzame gevallen kunnen deze spierproblemen ernstig zijn en kunnen ze letsel aan spierweefsel omvatten met nierbeschadiging tot gevolg
- overgevoeligheidsreacties (allergieën), waaronder:
- zwelling van het gezicht, de tong en de keel die ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
- ernstige spierpijn, meestal in de schouders of heupen uitslag met zwakte in de benen en nekspieren • gewrichtspijn of -ontsteking (polymyalgia rheumatica)
- ontsteking van bloedvaten (vasculitis)
- ongewone blauwe plekken, uitslag en zwelling (dermatomyositis),
- netelroos, gevoeligheid van de huid voor de zon, koorts, blozen
- kortademigheid (dyspneu) en zich onwel voelen
- lupusachtig symptoomcomplex (inclusief huiduitslag, gewrichtsaandoeningen en effecten op bloedcellen)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten):
- laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede)
- gevoelloosheid of zwakte in de armen en benen
- hoofdpijn, tintelend gevoel, duizeligheid
- spijsverteringsstoornissen (buikpijn, constipatie, winderigheid, indigestie, diarree, misselijkheid, braken, ontsteking van de alvleesklier, vaak geassocieerd met ernstige buikpijn)
- leverproblemen, hepatitis, gele verkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- uitslag, jeuk, haaruitval
- zwakheid
- verwardheid.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare informatie niet worden bepaald):
- Constante spierzwakte
Bijkomende mogelijke bijwerkingen gemeld bij sommige statines:
- slaapstoornissen, waaronder slapeloosheid en nachtmerries
- geheugenverlies
- seksuele problemen
- depressie
- ademhalingsproblemen waaronder aanhoudende hoest en/of kortademigheid en koorts.
- suikerziekte.
De kans hierop is groter als u een hoge bloedsuiker- en vetgehalte heeft, overgewicht heeft en een hoge bloeddruk heeft. Uw arts zal u tijdens de behandeling met dit geneesmiddel controleren.
Er zijn verhogingen waargenomen van sommige bloedtestwaarden (serumtransaminasen) gerelateerd aan de leverfunctie en spierenzymen (creatinekinase).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem op: www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren bij een temperatuur lager dan 25°C.
Geneesmiddelen niet weggooien via het afvalwater of met huishoudelijk afval.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Andere informatie
Wat bevat ALPHEUS:
ALPHEUS 20 mg filmomhulde tabletten
Elke pil bevat:
het werkzame bestanddeel is simvastatine 20 mg
De andere stoffen in dit middel zijn: Lactosemonohydraat, butylhydroxyanisol, ascorbinezuur, citroenzuurmonohydraat, microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, hypromellose, hydroxypropylcellulose, titaniumdioxide, talk, geel ijzeroxide, rood ijzeroxide.
ALPHEUS 40 mg filmomhulde tabletten
Elke pil bevat:
het werkzame bestanddeel is simvastatine 40 mg
De andere stoffen in dit middel zijn: Lactosemonohydraat, butylhydroxyanisol, ascorbinezuur, citroenzuurmonohydraat, microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, hypromellose, hydroxypropylcellulose, titaandioxide, talk, rood ijzeroxide.
Beschrijving van hoe ALPHEUS eruit ziet en de inhoud van de verpakking:
ALPHEUS 20 mg filmomhulde tabletten
Verpakt in blisterverpakkingen van 10 en 28 tabletten van 20 mg.
ALPHEUS 40 mg filmomhulde tabletten
Verpakt in blisterverpakkingen van 10 en 28 tabletten van 40 mg.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALPHEUS TABLETTEN BEDEKT MET FILM
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 20 mg simvastatine.
Elke tablet bevat 40 mg simvastatine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie.
Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als voedingssupplement, wanneer de respons op dieet en andere niet-farmacologische behandelingen (bijv. lichaamsbeweging, gewichtsvermindering) onvoldoende is.
Behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie als voedingssupplement en andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet geschikt zijn.
Cardiovasculaire preventie
Vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met manifeste atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of diabetes mellitus, met normale of verhoogde cholesterolwaarden, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren en andere cardioprotectieve therapieën (zie rubriek 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Het doseringsbereik is 5-80 mg / dag, oraal toegediend als een enkele dosis 's avonds. Dosisaanpassingen, indien nodig, moeten worden gemaakt met tussenpozen van niet minder dan 4 weken tot een maximum van 80 mg / dag. gegeven als een enkelvoudige dosis dosis 's avonds. De dosering van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties.
Hypercholesterolemie
De patiënt moet op een standaard cholesterolverlagend dieet worden gezet en moet dit dieet tijdens de behandeling met ALPHEUS voortzetten. De startdosering is gewoonlijk 10-20 mg/dag, 's avonds als een enkele dosis gegeven. Patiënten die een grote LDL-C-verlaging (meer dan 45%) nodig hebben, kunnen beginnen met 20-40 mg/dag als enkelvoudige dosis 's avonds. Doseringsaanpassingen, indien nodig, moeten worden gemaakt zoals hierboven gespecificeerd.
Homozygote familiale hypercholesterolemie
Op basis van de resultaten van een gecontroleerd klinisch onderzoek is de aanbevolen dosering van ALPHEUS 40 mg/dag 's avonds of 80 mg/dag verdeeld over drie doses van 20 mg, 20 mg en één avonddosis van 40 mg. ALPHEUS moet bij deze patiënten worden gebruikt als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als deze behandelingen niet beschikbaar zijn.
Cardiovasculaire preventie
De gebruikelijke dosering van ALPHEUS is 20 tot 40 mg/dag, gegeven als een enkele dosis 's avonds bij patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekte (CHZ, met of zonder hyperlipidemie). Medicamenteuze therapie kan gelijktijdig met dieet en lichaamsbeweging worden gestart.Doseringsaanpassingen moeten, indien nodig, worden gemaakt zoals hierboven gespecificeerd.
Gelijktijdige therapie
ALPHEUS is effectief alleen of in combinatie met galzuurbindende harsen. Toediening dient ofwel > 2 uur vóór of > 4 uur na toediening van een galzuurbindend middel plaats te vinden.
Voor patiënten die ciclosporine, danazol, gemfibrozil, andere fibraten (behalve fenofibraat) of niacine in lipidenverlagende doseringen (≥ 1 g/dag) gelijktijdig met ALPHEUS gebruiken, mag de dosering van ALPHEUS niet hoger zijn dan 10 mg/dag. Bij patiënten die amiodaron of verapamil gelijktijdig met ALPHEUS gebruiken, mag de dosering van ALPHEUS niet hoger zijn dan 20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Dosering bij nierinsufficiëntie
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring)
Gebruik bij ouderen
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar)
Voor kinderen en adolescenten (jongens met Tanner-stadium II en hoger en meisjes die al minstens een jaar postmenarchaal zijn, in de leeftijd van 10 tot 17 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, is de gebruikelijke aanbevolen startdosering 10 mg eenmaal daags. s avonds. Kinderen en adolescenten dienen voorafgaand aan de behandeling met simvastatine op een standaard cholesterolverlagend dieet te worden geplaatst en dienen dit dieet voort te zetten tijdens de behandeling met simvastatine.
Het aanbevolen doseringsbereik is 10-40 mg / dag; de maximale aanbevolen dosis is 40 mg / dag. Doses moeten individueel worden bepaald volgens het aanbevolen therapeutische doel volgens de aanbevelingen voor pediatrische behandeling (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Dosisaanpassingen moeten worden uitgevoerd met tussenpozen van 4 of meer weken.
Ervaring met ALPHEUS bij prepuberale kinderen is beperkt.
04.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor simvastatine of voor één van de hulpstoffen
Actieve leverziekte of aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen zonder duidelijke oorzaak
- Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6)
- Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubriek 4.5).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Myopathie / rabdomyolyse
Simvastatine kan, net als andere HMG-CoA-reductaseremmers, af en toe myopathie veroorzaken die zich manifesteert als spierpijn, gevoeligheid of zwakte geassocieerd met verhogingen van de creatinekinase (CK)-spiegels van meer dan 10 keer de bovengrens van normaal, soms manifesterend als rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie en zeer zelden zijn fatale effecten opgetreden. Het risico op myopathie wordt verhoogd door hoge niveaus van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma.
Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogde serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling.
Net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse dosisafhankelijk.
In een database van klinische onderzoeken waarin 41.050 patiënten werden behandeld met simvastatine, waarbij 24.747 patiënten (ongeveer 60%) gedurende ten minste 4 jaar werden behandeld, was de incidentie van myopathie ongeveer 0,02%, 0,08% en 0,53% bij 20, 40 en 80 mg / dag, respectievelijk In deze klinische onderzoeken werden patiënten nauwlettend gevolgd en werden sommige geneesmiddelen die een wisselwerking hadden, uitgesloten.
Meting van creatinekinaseniveaus
CK-spiegels mogen niet worden gemeten na zware inspanning of in de aanwezigheid van een alternatieve oorzaak van CK-stijging, omdat dit de interpretatie van gegevens bemoeilijkt.Als de CK-spiegels significant verhoogd zijn bij baseline (meer dan 5 keer de limiet hoger dan normaal), moeten deze opnieuw worden -gemeten na 5-7 dagen om de resultaten te bevestigen.
Diabetes mellitus: er zijn aanwijzingen dat statines, als klasse-effect, de bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten, met een hoog risico op het ontwikkelen van diabetes, een zodanige mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken dat antidiabetische therapie geschikt is. Dit risico weegt echter niet op tegen de vermindering van het vasculaire risico bij het gebruik van statines en zou daarom geen reden moeten zijn om de behandeling te staken. verhoogde triglyceridenspiegels, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch worden gecontroleerd in overeenstemming met nationale richtlijnen.
Voor de behandeling
Alle patiënten die met simvastatinetherapie beginnen of de dosering ervan verhogen, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en moeten worden geïnstrueerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte onmiddellijk te melden.
Statines dienen met voorzichtigheid te worden voorgeschreven aan patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een baseline-referentiewaarde vast te stellen, moet het CK-niveau worden gemeten voordat de behandeling wordt gestart in de volgende gevallen:
- Ouderen (leeftijd > 70 jaar)
- Nierfunctiestoornis
- Ongecontroleerde hypothyreoïdie
- Persoonlijke of familiegeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
- Aanwezigheid van eerdere episodes van spiertoxiciteit met een statine of fibraat
- Alcohol misbruik.
In de bovengenoemde gevallen moet het risico dat de behandeling met zich meebrengt worden beoordeeld in relatie tot het mogelijke voordeel en in het geval van behandeling wordt nauwlettende controle van de patiënt aanbevolen. Als de patiënt eerder ervaring heeft gehad met spieraandoeningen tijdens behandeling met een fibraat of een statine, mag de behandeling met een ander klasselid alleen met voorzichtigheid worden gestart. Als de CK-spiegels bij baseline significant verhoogd zijn (meer dan 5 keer de bovengrens van normaal), mag de behandeling niet worden gestart.
Tijdens de behandeling
Als de patiënt spierpijn, zwakte of krampen meldt zonder duidelijke oorzaak tijdens statinebehandeling, moeten de CK-spiegels worden gemeten. In geval van significant verhoogde CK-spiegels (meer dan 5 keer de bovengrens van normaal), moet de therapie worden gestaakt bij afwezigheid van zware inspanning. Bovendien moet het staken van de behandeling worden overwogen als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als de CK-waarden lager zijn dan 5 keer de bovengrens van normaal.De behandeling moet worden stopgezet als myopathie om een andere reden wordt vermoed.
Alleen als de symptomen afnemen en de CK-spiegels weer normaal worden, kan herintroductie van de statine of de introductie van een alternatieve statine in de laagste dosis en onder nauwlettende controle worden overwogen.
De behandeling met simvastatine moet een paar dagen voor een grote electieve operatie tijdelijk worden stopgezet en als zich een ernstige medische of chirurgische aandoening ontwikkelt.
Maatregelen om het risico op myopathie veroorzaakt door geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5)
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt significant verhoogd door het gelijktijdige gebruik van simvastatine met krachtige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers, nefazodon) en met wielrenner (zie rubriek 4.2).
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt ook verhoogd door gelijktijdig gebruik van andere fibraten, niacine in lipidenverlagende doseringen (≥ 1 g/dag) of door gelijktijdig gebruik van amiodaron of verapamil met de hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Er is ook een licht verhoogd risico wanneer diltiazem wordt gebruikt met simvastatine 80 mg.
Met betrekking tot CYP3A4-remmers is daarom het gelijktijdig gebruik van simvastatine met itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine niet kan worden vermeden, moet de behandeling met simvastatine tijdens de behandeling worden stopgezet. Bovendien is voorzichtigheid geboden bij het combineren van simvastatine met enkele andere, minder krachtige CYP3A4-remmers: ciclosporine, verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdige inname van grapefruitsap en simvastatine moet worden vermeden.
De dosering van simvastatine mag niet hoger zijn dan 10 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig ciclosporine, danazol, gemfibrozil of lipidenverlagende doses niacine (≥1 g/dag) krijgen. Combinatiegebruik van simvastatine met gemfibrozil moet worden vermeden, tenzij de voordelen waarschijnlijk opwegen tegen het verhoogde risico dat de combinatie met zich meebrengt. De voordelen van het gebruik van simvastatine 10 mg/dag in combinatie met andere fibraten (behalve fenofibraat), niacine, ciclosporine of danazol moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke risico's van deze combinaties (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Voorzichtigheid is geboden wanneer fenofibraat wordt voorgeschreven met simvastatine, aangezien beide geneesmiddelen myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze afzonderlijk worden gegeven.
Gelijktijdig gebruik van simvastatine in doses hoger dan 20 mg/dag met amiodaron of verapamil moet worden vermeden, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Alpheus mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen die fusidinezuur bevatten of binnen 7 dagen na beëindiging van de behandeling met fusidinezuur.Bij patiënten bij wie het gebruik van fusidinezuur bij systemische therapie essentieel wordt geacht, moet de behandeling met statines worden onderbroken voor de duur van behandeling met zuur Gevallen van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) zijn gemeld bij patiënten die fusidinezuur en gecombineerde statines kregen (zie rubriek 4.5). Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp in te roepen als ze symptomen van spierzwakte, pijn of gevoeligheid ervaren.
Statinetherapie kan 7 dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden gestart.
In uitzonderlijke omstandigheden, waarin het gebruik van fusidinezuur wordt verlengd, bijv. voor de behandeling van ernstige infecties, mag de noodzaak van gelijktijdige toediening van Alpheus en fusidinezuur alleen per geval en onder zorgvuldig medisch toezicht worden overwogen .
Levereffecten
Aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen (tot > 3 x ULN) zijn opgetreden in klinische onderzoeken bij sommige volwassen patiënten die simvastatine kregen. Wanneer simvastatine werd stopgezet of stopgezet bij deze patiënten, keerden de transaminasespiegels gewoonlijk langzaam terug naar het niveau van voor de behandeling.
Het wordt aanbevolen om leverfunctietests uit te voeren voordat de behandeling wordt gestart en daarna wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Patiënten voor wie een dosis van 80 mg is vastgesteld, moeten voorafgaand aan de toediening, 3 maanden na aanvang van de dosis van 80 mg en periodiek daarna (bijv. elke 6 maanden) maanden) gedurende het eerste jaar van de behandeling worden onderworpen aan aanvullende tests. moet worden betaald aan die patiënten die verhoogde serumtransaminasespiegels ontwikkelen, en bij deze patiënten moeten de metingen onmiddellijk worden herhaald en daarom vaker worden uitgevoerd.Als de transaminasespiegels stijgen, vooral als deze stijgen tot driemaal de bovengrens van normaal en persistent zijn, moet simvastatine worden stopgezet.
Het product moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren.
Net als bij andere lipidenverlagende geneesmiddelen zijn matige (minder dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde) verhogingen van serumtransaminasen gemeld na behandeling met simvastatine. Deze veranderingen traden kort na het begin van de behandeling met simvastatine op, waren vaak van voorbijgaande aard, gingen niet gepaard met symptomen en het staken van de behandeling was niet nodig.
Verminderde functionaliteit van transporteiwitten
Verminderde functie van de levertransporteiwitten OATP kan de systemische blootstelling aan simvastatine verhogen en het risico op myopathie en rabdomyolyse verhogen.Een verminderde functie kan zowel optreden als gevolg van remming door interactie met geneesmiddelen {bijv. ciclosporine} als bij patiënten met het genotype SLC01B1 C.521T > C. Patiënten die drager zijn van het SLC01B1-gen-allel (C.521T>C), dat codeert voor een minder actief OATP1B1-eiwit, hebben een verhoogde systemische blootstelling aan simvastatine en een verhoogd risico op myopathie.Het risico op myopathie gerelateerd aan een hoge dosis (SO mg) simvastatine is over het algemeen ongeveer 1%, zonder genetische testen Op basis van de resultaten van de SEARCH-studie werden dragers van het homozygote C-allel (ook wel CC genoemd) behandeld met SO mg een kans van 15% hebben om binnen een jaar myopathie te ontwikkelen, terwijl het risico bij heterozygote dragers van het C{CT)-allel 1,5% is. Het relatieve risico is 0,3% bij patiënten met het meest voorkomende genotype {TT) (zie rubriek 5.2). Indien beschikbaar moet genotypering voor de aanwezigheid van het C-allel worden overwogen als onderdeel van de baten-risicobeoordeling voordat 80 mg simvastatine wordt voorgeschreven aan individuele patiënten en hoge doses, bij patiënten met het CC-genotype, moeten worden vermeden. van dit gen bij genotypering sluit de mogelijkheid van myopathie niet uit.
Interstitiële longziekte
Bij sommige statines zijn uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte gemeld, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.8). Symptomen kunnen zijn: dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als het vermoeden bestaat dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de statinetherapie worden stopgezet.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van simvastatine bij patiënten van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie werden geëvalueerd in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij adolescente jongens met Tanner-stadium II en hoger en bij meisjes na de menarche gedurende ten minste één jaar. bijwerkingenprofiel dat over het algemeen vergelijkbaar is met dat van patiënten die met placebo werden behandeld Doses hoger dan 40 mg werden niet onderzocht bij deze populatie In dit beperkte gecontroleerde onderzoek werden geen duidelijke effecten op groei of groei waargenomen op seksuele rijping bij adolescente jongens of meisjes, of effecten op de lengte van de menstruatiecyclus bij meisjes (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.1) Adolescente meisjes moeten worden geadviseerd om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling met simvastatine (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid van een behandeling langer dan 48 weken niet onderzocht en zijn de langetermijneffecten op de lichamelijke, intellectuele en seksuele rijping niet bekend. onder de 10 jaar, en zelfs niet bij prepuberale kinderen en premenarchale meisjes.
Waarschuwing dat het geneesmiddel lactose bevat : Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Interacties met lipidenverlagende geneesmiddelen die myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze alleen worden gegeven
Het risico op myopathie, inclusief rabdomyolyse, is verhoogd bij gelijktijdige toediening met fibraten en niacine (nicotinezuur) (≥ 1 g/dag). Verder is er een farmacokinetische interactie met gemfibrozil die leidt tot verhoogde plasmaspiegels van simvastatine (zie hieronder Farmacokinetische interacties en rubrieken 4.2 en 4.4). Wanneer simvastatine en fenofibraat gelijktijdig worden toegediend, is er geen bewijs dat het risico op myopathie groter is dan de som van de individuele risico's die aan beide geneesmiddelen zijn verbonden. Adequate farmacovigilantie en farmacokinetische gegevens zijn niet beschikbaar voor de andere fibraten.
Effecten van andere geneesmiddelen op simvastatine
Interacties met CYP3A4
Simvastatine is een substraat van cytochroom P450 3A4. Krachtige remmers van cytochroom P450 3A4 verhogen het risico op myopathie en rabdomyolyse door de concentratie van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma te verhogen tijdens behandeling met simvastatine. Dergelijke remmers zijn onder meer itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers en nefazodon Gelijktijdige toediening van itraconazol resulteerde in een meer dan 10-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur (de actieve metaboliet bèta-hydroxyzuur). Telithromycine veroorzaakte een 11-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur.
Daarom is de combinatie met itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd. Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine onvermijdelijk is, moet de behandeling met simvastatine tijdens de behandeling worden stopgezet. Voorzichtigheid is geboden bij het combineren van simvastatine met enkele andere, minder krachtige CYP3A4-remmers: ciclosporine, verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Cyclosporine
Het risico op myopathie/rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van ciclosporine, met name met hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De dosering van simvastatine mag daarom niet hoger zijn dan 10 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig ciclosporine krijgen. Hoewel het mechanisme niet volledig wordt begrepen, is aangetoond dat ciclosporine de AUC van HMG-CoA-reductaseremmers verhoogt.De toename van de AUC voor simvastatinezuur is vermoedelijk gedeeltelijk te wijten aan remming van CYP3A4.
Danazol: het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van danazol met hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Gemfibrozil
Gemfìbrozil verhoogt de AUC van simvastatinezuur met een factor 1,9, mogelijk als gevolg van remming van de glucuronideringsroute (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Amiodaron en verapamil
Het risico op myopathie en rabdomyolyse wordt verhoogd door gelijktijdige toediening van amiodaron of verapamil met hogere doses simvastatine (zie rubriek 4.4). In een lopend klinisch onderzoek werd myopathie gemeld bij 6% van de patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg en amiodaron.
Een "analyse van de beschikbare klinische onderzoeken toonde een" incidentie van myopathie van ongeveer 1% bij patiënten die werden behandeld met simvastatine 40 mg of 80 mg en verapamil. In een farmacokinetisch onderzoek resulteerde gelijktijdige toediening met verapamil in een 2,3 maal hogere blootstelling aan simvastatine zuur, vermoedelijk gedeeltelijk te wijten aan remming van CYP3A4.Daarom mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig amiodaron of verapamil krijgen, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk niet opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie en rabdomyolyse.
Diltiazem
Een "analyse van beschikbare klinische onderzoeken toonde een" incidentie van myopathie van 1% aan bij patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg en diltiazem. Het risico op myopathie bij patiënten die 40 mg simvastatine gebruikten, was niet verhoogd bij gelijktijdige toediening van diltiazem (zie In een farmacokinetisch onderzoek, gelijktijdige toediening diltiazem veroorzaakte een 2,7-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur, mogelijk als gevolg van remming van CYP3A4 Daarom mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 40 mg/dag bij patiënten die gelijktijdig met diltiazem worden behandeld, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie en rabdomyolyse.
Grapefruit SAP
Grapefruitsap remt cytochroom P450 3A4. Gelijktijdige inname van simvastatine en grote hoeveelheden (meer dan één liter per dag) grapefruitsap resulteerde in een 7-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur Inname van 240 ml grapefruitsap in de ochtend en simvastatine in de avond resulteerde in een 1,9 -voudige verhoging. De inname van grapefruitsap tijdens de behandeling met simvastatine moet daarom worden vermeden.
Effecten van simvastatine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Simvastatine heeft geen remmend effect op cytochroom P450 3A4. Daarom wordt geen effect van simvastatine op plasmaconcentraties van stoffen die worden gemetaboliseerd via cytochroom P450 3A4 verwacht.
Orale anticoagulantia
In twee klinische onderzoeken, één bij normale vrijwilligers en de andere bij patiënten met hypercholesterolemie, had simvastatine 20-40 mg/dag een bescheiden versterkend effect van coumarine-anticoagulantia: de protrombinetijd gerapporteerd als International Normalised Ratio (INR) nam toe van een baseline van 1,7 tot 1,8 en een uitgangswaarde van 2,6 tot 3,4 bij respectievelijk vrijwilligers en onderzoekspatiënten Zeer zeldzame gevallen van verhoogde INR zijn gemeld Bij patiënten die met cumarine-anticoagulantia worden behandeld, moet de protrombinetijd worden bepaald voordat de behandeling met simvastatine wordt gestart en vaak genoeg tijdens de vroege stadia van de therapie om ervoor te zorgen dat er geen significante verandering in de protrombinetijd optreedt Zodra een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kan de protrombinetijd worden gecontroleerd met de intervallen die routinematig worden aanbevolen voor patiënten die cumarine-anticoagulantia krijgen. tina wordt gewijzigd of onderbroken, moet dezelfde procedure worden herhaald. Simvastatinetherapie is niet in verband gebracht met bloedingen of veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia kregen.
Fusidinezuur
Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van systemisch fusidinezuur en statines. Het mechanisme van deze interactie (of het nu farmacodynamisch, farmacokinetisch of beide is) is nog onbekend. Gevallen van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) zijn gemeld bij patiënten die deze combinatie gebruikten.
Als behandeling met fusidinezuur noodzakelijk is, moet de behandeling met Alpheus worden gestaakt tijdens behandeling met fusidinezuur. (zie ook rubriek 4.4)
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
ALPHEUS is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd met simvastatine bij zwangere vrouwen. Er zijn zeldzame meldingen geweest van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. In een prospectieve analyse van ongeveer 200 zwangerschappen die tijdens het eerste trimester werden blootgesteld aan ALPHEUS of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer, was de incidentie van aangeboren afwijkingen echter vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch voldoende om een toename van aangeboren afwijkingen van 2,5 keer of groter dan de baseline-incidentie uit te sluiten.
Hoewel er geen bewijs is dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij het nageslacht van patiënten die worden behandeld met ALPHEUS of andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmers verschilt van de incidentie die wordt gezien bij de algemene populatie, kan behandeling van moeders met ALPHEUS de foetale spiegels van mevalonaat, een voorloper van cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces en het routinematig stopzetten van lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap zou een beperkte invloed moeten hebben op het langetermijnrisico dat gepaard gaat met primaire hypercholesterolemie. Om deze redenen mag ALPHEUS niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn , zwanger willen worden of vermoeden dat ze zwanger zijn De behandeling met ALPHEUS moet worden gestaakt voor de duur van de zwangerschap of totdat is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3 ).
Voedertijd
Het is niet bekend of simvastatine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Aangezien veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en aangezien ernstige bijwerkingen kunnen optreden, mogen vrouwen die ALPHEUS gebruiken geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ALPHEUS heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Houd er echter rekening mee dat duizeligheid tijdens het rijden of het bedienen van machines zelden is gemeld in postmarketingervaring.
04.8 Bijwerkingen
De frequenties van de volgende bijwerkingen, gemeld in klinische onderzoeken en/of postmarketinggebruik, zijn gerangschikt op basis van de beoordeling van hun incidentiepercentages in grote langdurige placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waaronder HPS en 4S met 20.536 en 4.444 patiënten respectievelijk (zie rubriek 5.1). Voor HPS werden behalve myalgie, verhogingen van serumtransaminasen en CK alleen ernstige bijwerkingen geregistreerd. Voor 4S werden alle onderstaande bijwerkingen geregistreerd. Als de incidentiecijfers voor simvastatine lager waren of vergelijkbaar waren met die van placebo in deze onderzoeken , en er waren meldingen van spontane voorvallen die redelijkerwijs als causaal gerelateerd konden worden geclassificeerd, deze bijwerkingen werden geclassificeerd als "zeldzaam".
In de "HPS (zie rubriek 5.1) van 20.536 patiënten behandeld met simvastatine 40 mg/dag (n = 10.269) of placebo (n = 10.267), waren de veiligheidsprofielen vergelijkbaar tussen patiënten behandeld met simvastatine 40 mg en patiënten behandeld met placebo in de mediane duur van de studie van 5 jaar Het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen was vergelijkbaar (4,8% bij patiënten behandeld met simvastatine 40 mg versus 5,1% bij patiënten behandeld met placebo) myopathie was minder dan 0,1% bij patiënten behandeld met simvastatine 40 mg. Er waren verhoogde transaminasespiegels (meer dan 3 keer de bovengrens van normaal, bevestigd door herhaalde tests) bij 0,21% (n = 21) van de patiënten die werden behandeld met simvastatine 40 mg, vergeleken met 0,09% (n = 9) van de patiënten die werden behandeld met placebo.
De frequenties van bijwerkingen zijn gerangschikt volgens het volgende criterium: zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100,
Veranderingen van het bloed- en lymfestelsel:
Bijzonder: Bloedarmoede.
Aandoeningen van het zenuwstelsel:
Bijzonder: hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie.
Maagdarmstelsel:
Bijzonder: constipatie, buikpijn, opgeblazen gevoel, dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken, pancreatitis.
Lever- en galsysteem:
Bijzonder: hepatitis / geelzucht.
Huid en aanhangsels:
Bijzonder: huiduitslag, jeuk, alopecia.
Musculoskeletaal systeem, bindweefsel en botweefsel:
Zelden: myopathie, rabdomyolyse (zie rubriek 4.4), myalgie, spierkrampen.
Frequentie niet bekend: immuungemedieerde necrotiserende myopathie (zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en wijzigingen aan de toedieningsplaats:
Bijzonder: asthenie.
Schijnbaar overgevoeligheidssyndroom, waaronder enkele van de volgende kenmerken, is zelden gemeld: angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, verhoogde BSE, artritis en artralgie, urticaria, fotosensitiviteit, koorts, blozen, dyspnoe en malaise .
Zoekopdrachten:
Bijzonder: verhogingen van serumtransaminasen (alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, gamma-glutamyltranspeptidase) (zie rubriek 4.4 Levereffecten), verhogingen van alkalische fosfatase; verhogingen van de serum-CK-spiegels (zie rubriek 4.4).
Klasse-effecten: slaapstoornissen, waaronder slapeloosheid en nachtmerries, geheugenverlies, seksuele disfunctie, depressie.
Diabetes mellitus: frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, verhoogde triglyceridenspiegels, voorgeschiedenis van hypertensie).
Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.4).
Kinderen en adolescenten (10-17 jaar)
In een 48 weken durende studie bij kinderen en adolescenten (jongens met Tanner-stadium II en hoger en meisjes in postmenarche gedurende ten minste één jaar) in de leeftijd van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (n = 175), werd het profiel Veiligheid en verdraagbaarheid van de simvastatinegroep was over het algemeen vergelijkbaar met die van de placebogroep. De langetermijneffecten op fysieke, intellectuele en seksuele rijping zijn onbekend. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar na één jaar behandeling. (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Tot op heden is een beperkt aantal gevallen van overdosering gemeld; de maximale ingenomen dosis was 3,6 g. Alle patiënten herstelden zonder gevolgen. Er is geen specifieke behandeling in geval van overdosering. In dit geval moeten symptomatische en ondersteunende maatregelen worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA-reductaseremmers.
ATC-code: C10A A01.
Na orale inname wordt simvastatine, dat een inactief lacton is, in de lever gehydrolyseerd tot de overeenkomstige actieve bèta-hydroxyzuurvorm die een krachtige remmende werking heeft op HMG-CoA-reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductase). Dit enzym katalyseert de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat, een vroege en beperkende reactie in de biosynthese van cholesterol.
Van simvastatine is aangetoond dat het zowel normale als verhoogde LDL-C-concentraties verlaagt. LDL wordt gevormd uit Very Low Density Protein (VLDL) en wordt voornamelijk afgebroken door de LDL-receptor met hoge affiniteit. Het mechanisme van het LDL-verlagende effect van simvastatine kan zowel de verlaging van de VLDL-cholesterolconcentratie (C-VLDL) als de inductie van de LDL-receptor, wat leidt tot een verlaging van de productie en een toename van het LDL-C-katabolisme. Apolipoproteïne B neemt ook aanzienlijk af tijdens behandeling met simvastatine Simvastatine verhoogt ook matig HDL-C en verlaagt plasma-TG Als gevolg van deze veranderingen worden de verhoudingen tussen totaal cholesterol en HDL-C en LDL-C en HDL-C verlaagd.
Hoog risico op coronaire hartziekte (CHD) of bestaande coronaire hartziekte
In de "Hartbeschermingsstudie (HPS) de effecten van simvastatinetherapie werden bestudeerd bij 20.536 patiënten (40-80 jaar) met of zonder hyperlipidemie en met coronaire hartziekte, andere occlusieve arteriële aandoeningen of diabetes mellitus. In deze studie werden 10.269 patiënten behandeld met simvastatine, 40 mg/dag en 10.267 met placebo voor een gemiddelde duur van 5 jaar. Bij baseline hadden 6.793 patiënten (33%) LDL-C-spiegels lager dan 116 mg/dL; 5.063 patiënten (25%) hadden niveaus tussen 116 mg/dL en 135 mg/dL; en 8.680 patiënten (42%) hadden niveaus boven 135 mg / dL.
Behandeling met simvastatine 40 mg/dag in vergelijking met placebo verminderde significant het risico op mortaliteit door alle oorzaken (1.328 [12,9%] voor met simvastatine behandelde patiënten versus 1.507 [14,7%] voor patiënten behandeld met placebo; p = 0,0003), als gevolg van een 18% reductie in coronaire sterfte (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; 1,2% afname van absoluut risico. De afname van niet-vasculaire sterfte bereikte geen statistische significantie Simvastatine verminderde ook het risico op ernstige coronaire voorvallen (een samengesteld eindpunt inclusief niet-fataal MI en CHD sterfte) met 27% (p
Simvastatine verminderde de noodzaak van coronaire revascularisatieprocedures (inclusief coronaire bypasstransplantatie of percutane transluminale coronaire angioplastiek) en perifere revascularisatieprocedures en andere niet-coronaire revascularisatieprocedures met 30% (beroerte met 25% (LDL-cholesterol) onder 3,0 mmol/L bij inclusie .
In de Scandinavian Simvastatine Survival Study (4S) werd het effect van simvastatinetherapie op de totale mortaliteit geëvalueerd bij 4.444 patiënten met CHD en een baseline totaal cholesterol van 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). -blinde, placebogecontroleerde, multicentrische studie, patiënten met angina of eerder myocardinfarct (MI) werden behandeld met een dieet, standaardbehandelingsmaatregelen en simvastatine 20-40 mg / dag (n = 2.221 ) of placebo (n = 2.223) voor een mediane duur van 5,4 jaar Simvastatine verminderde het risico op overlijden met 30% (absolute risicoreductie 3,3%) Het risico op overlijden door coronaire hartziekte was verminderd met 42% (absolute risicoreductie van 3,5%). voorvallen (overlijden door CHZ plus in het ziekenhuis bewezen stille niet-fatale MI) met 34% Bovendien verminderde simvastatine het risico op cerebrovasculaire voorvallen, fataal en niet-fataal (beroerte en aanval voorbijgaande ischemische) met 28%. Er was geen significant statistisch verschil tussen de groepen in niet-cardiovasculaire mortaliteit.
Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde hyperlipidemie
In vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg/dag bij patiënten met hypercholesterolemie waren de gemiddelde LDL-C-verlagingen respectievelijk 30, 38, 41 en 47%. In onderzoeken bij patiënten met gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie van simvastatine 40 mg en 80 mg waren de mediane verlagingen van triglyceriden respectievelijk 28 en 33% (placebo: 2%), en de gemiddelde verhogingen van HDL-C waren 2%. 16% (placebo: 3%), respectievelijk.
Klinische studies bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar)
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 175 patiënten (99 jongens met Tanner stadium II en hoger en 76 meisjes in postmenarche gedurende ten minste één jaar) van 10 tot 17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,1 jaar) met heterozygote familiale hypercholesterolemie (heFH) werden gerandomiseerd naar behandeling met simvastatine of placebo gedurende 24 weken (baseline-onderzoek). Het studie-inclusiecriterium vereiste een baseline LDL-C-niveau tussen 160 en 400 mg/dL en ten minste één ouder met een LDL-C-niveau > 189 mg/dL. De dosering simvastatine (eenmaal daags 's avonds) was 10 mg gedurende de eerste 8 weken, 20 mg gedurende de tweede 8 weken en daarna 40 mg. In een 24-weekse verlenging van de studie werden 144 patiënten geselecteerd om de therapie voort te zetten en kregen simvastatine 40 mg of placebo.
Simvastatine verlaagde de plasma-LDL-C-, TG- en Apo B-spiegels significant. De resultaten die werden verkregen in de studieverlenging tot 48 weken waren vergelijkbaar met die waargenomen in de basisstudie.
Na 24 weken behandeling was de bereikte gemiddelde LDL-C-waarde 124,9 mg/dL (bereik: 64,0-289,0 mg/dL) in de 40 mg simvastatinegroep vergeleken met 207,8 mg/dL (bereik: 128,0-334,0 mg/dL) in de placebogroep.
Na 24 weken behandeling met simvastatine (met dosisverhogingen van 10, 20 tot 40 mg per dag met tussenpozen van 8 weken), was er een verlaging van de gemiddelde LDL-C-spiegels van 36,8% (placebo: verhoogd met 1,1% t.o.v. baseline), Apo B met 32,4% (placebo: 0,5%), en mediane TG-spiegels met 7,9% (placebo: 3,2%) en verhoogde gemiddelde HDL-C-spiegels met 8,3% (placebo: 3,6%). De langetermijnvoordelen van ALPHEUS op cardiovasculaire voorvallen zijn niet bekend bij kinderen met heFH.
Bij kinderen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie zijn de veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 40 mg per dag niet onderzocht. De werkzaamheid op lange termijn van simvastatinetherapie bij kinderen op het verminderen van morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd is niet vastgesteld.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Simvastatine is een inactief lacton dat in vivo gemakkelijk wordt gehydrolyseerd tot de overeenkomstige bèta-hydroxyzuurvorm, een krachtige remmer van HMG-CoA-reductase. Hydrolyse vindt voornamelijk plaats in de lever; de hydrolysesnelheid in menselijk plasma is erg laag.
Farmacokinetische eigenschappen werden geëvalueerd bij volwassenen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen en adolescenten.
Absorptie
Bij mensen wordt simvastatine goed geabsorbeerd en ondergaat het een uitgebreid primair extractieproces in de lever. De leverextractie hangt af van de mate van bloedstroom naar de lever. De lever is de primaire plaats van werking van de actieve vorm. De beschikbaarheid van de bèta- hydroxyzuurderivaat in de systemische circulatie na een orale dosis simvastatine bleek minder dan 5% van de dosis te zijn. De maximale plasmaconcentratie van de actieve remmers wordt 1-2 uur na toediening van simvastatine bereikt. gelijktijdige voeding heeft geen invloed op de absorptie.
De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige doseringen van simvastatine toonde aan dat er geen accumulatie van het geneesmiddel is na meervoudige dosering.
Verdeling
Simvastatine en zijn actieve metaboliet zijn voor meer dan 95% gebonden aan eiwitten.
Eliminatie
Simvastatine wordt actief getransporteerd naar hepatocyten via de drager OATP1B1.
Simvastatine is een substraat van CYP 3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5). De belangrijkste metabolieten van simvastatine in humaan plasma zijn bèta-hydroxyzuur en 4 andere actieve metabolieten. Na een orale dosis radioactief simvastatine bij de mens werd binnen 96 uur 13% van de radioactiviteit in de urine en 60% in de feces uitgescheiden.De hoeveelheid die in de feces wordt aangetroffen, vertegenwoordigt de geabsorbeerde equivalenten die worden uitgescheiden in de gal en de niet-geabsorbeerde equivalenten. Na intraveneuze injectie van de bèta-hydroxyzuurmetaboliet was de gemiddelde halfwaardetijd 1,9 uur Slechts gemiddeld 0,3% van de intraveneuze dosis werd in de urine uitgescheiden als remmende stoffen.
Speciale populaties
Alial-dragers SLC01B1 en S21T>C hebben een verminderde OATP1B1-activiteit. De gemiddelde blootstelling (AUC) aan de belangrijkste actieve metaboliet, simvastatinezuur, is 120% bij heterozygote dragers van het C-allel (CT) en 221% bij homozygoten (CC) vergeleken met die van patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) Het C-allel heeft een frequentie van 18% in de Europese bevolking. Bij patiënten met SLCOIBI-polymorfisme bestaat het risico op een verhoogde blootstelling aan simvastatine, wat kan leiden tot een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Op basis van conventionele dierstudies van farmacodynamiek, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeniteit zijn er geen andere risico's voor de patiënt dan die welke worden verwacht op basis van het farmacologische mechanisme. Bij maximaal verdraagbare doses bij ratten en konijnen veroorzaakte simvastatine geen foetale misvormingen en had het geen effecten op de vruchtbaarheid, reproductieve functie of neonatale ontwikkeling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
1 filmomhulde tablet van 20 mg bevat :
Hulpstoffen: Lactosemonohydraat, butylhydroxyanisol, ascorbinezuur, citroenzuurmonohydraat, microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, hypromellose, hydroxypropylcellulose, titaniumdioxide, talk, geel ijzeroxide, rood ijzeroxide.
1 filmomhulde tablet van 40 mg bevat: :
Hulpstoffen: Lactosemonohydraat, butylhydroxyanisol, ascorbinezuur, citroenzuurmonohydraat, microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, hypromellose, hydroxypropylcellulose, titaniumdioxide, talk, rood ijzeroxide.
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
In intacte verpakking: 2 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren bij een temperatuur lager dan 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
20 mg filmomhulde tabletten
PVC / PE / PVDC / Al heat-sealed blister in gelithografeerde kartonnen doos.
Doos met 10 tabletten in blisterverpakkingen.
Doos met 28 tabletten in twee blisters van 14 tabletten.
40 mg filmomhulde tabletten
PVC / PE / PVDC / Al heat-sealed blister in gelithografeerde kartonnen doos.
Doos met 10 tabletten in blisterverpakkingen.
Doos met 28 tabletten in twee blisters van 14 tabletten.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SF GROUP S.r.l.
Via Tiburtina, 1143
00156 Rome - Italië
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ALPHEUS 20 mg filmomhulde tabletten:
10 filmomhulde tabletten van 20 mg AIC n.037359015
ALPHEUS 20 mg filmomhulde tabletten:
28 filmomhulde tabletten van 20 mg AIC n.037359027
ALPHEUS 40 mg filmomhulde tabletten:
10 filmomhulde tabletten van 40 mg AIC n.037359039
ALPHEUS 40 mg filmomhulde tabletten:
28 filmomhulde tabletten van 40 mg AIC n.037359041
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
12 april 2007
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
april 2016