Actieve ingrediënten: Parecoxib
Dynastat 40 mg poeder voor oplossing voor injectie
Indicaties Waarom wordt Dynastat gebruikt? Waar is het voor?
Dynastat bevat de werkzame stof parecoxib.
Dynastat wordt gebruikt voor de kortdurende behandeling van postoperatieve pijn bij volwassenen.
Het behoort tot een categorie geneesmiddelen die COX-2-remmers worden genoemd (afkorting van cyclo-oxygenase-2-remmers). Pijn en zwelling worden soms veroorzaakt door bepaalde stoffen die door het menselijk lichaam worden geproduceerd, prostaglandinen genaamd. Dynastat werkt door de niveaus van deze prostaglandinen te verlagen.
Contra-indicaties Wanneer Dynastat niet mag worden gebruikt
Gebruik Dynastat niet
- als u allergisch bent voor parecoxib of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u ooit een ernstige allergische reactie (vooral een ernstige huidreactie) op een geneesmiddel heeft gehad
- als u een allergische reactie heeft gehad op een groep geneesmiddelen die "sulfonamiden" worden genoemd (bijvoorbeeld sommige antibiotica die worden gebruikt om bepaalde infecties te behandelen)
- als u een actieve maag- of darmzweer of een bloeding in de maag of darmen heeft
- als u ooit een allergische reactie heeft gehad op acetylsalicylzuur (aspirine) of op andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. ibuprofen) of op COX-2-remmers Reacties na inname van dit geneesmiddel kunnen zijn: ademhalingsmoeilijkheden (bronchospasme), verstopte neus , jeuk, uitslag of zwelling van het gezicht, de lippen of de tong, andere allergische reacties of neuspoliepen
- als u in het laatste trimester van de zwangerschap bent
- als je borstvoeding geeft
- als u een ernstige leverziekte heeft
- als u lijdt aan een inflammatoire darmaandoening (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn)
- als u hartfalen heeft
- als u op het punt staat een hart- of arteriële operatie te ondergaan (inclusief een operatie aan de kransslagader)
- als u een openlijke hartaandoening en/of cerebrovasculaire aandoening heeft, bijvoorbeeld als u een hartaanval, beroerte, lichte beroerte (Transient Ischemic Attack) of blokkades in de bloedvaten van het hart of de hersenen heeft gehad of als u een ingreep heeft moeten ondergaan om deze belemmeringen op te heffen of te verhelpen
- als u problemen met de bloedsomloop heeft of ooit heeft gehad (perifere vaatziekte)
Als u zich in een van deze gevallen bevindt, hoeft u de injectie niet te krijgen. Vertel het onmiddellijk aan uw arts of verpleegkundige.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Dynastat inneemt
Gebruik Dynastat niet als u een actieve maag- of darmzweer of gastro-intestinale bloeding heeft
Gebruik Dynastat niet als u een ernstige leverziekte heeft
Praat met uw arts of verpleegkundige voordat u Dynastat gebruikt:
- Als u eerder een maagzweer, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal heeft gehad
- Als u acetylsalicylzuur (aspirine) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (bijv. ibuprofen) gebruikt
- Als je rookt
- Als u suikerziekte heeft
- Als u angina, bloedstolsels, hoge bloeddruk of verhoogd cholesterolgehalte heeft
- Als u geneesmiddelen gebruikt die de bloedplaatjesaggregatie beïnvloeden (bijv. acetylsalicylzuur)
- Als u vochtretentie heeft (oedeem)
- Als u een lever- of nierziekte heeft.
- Als u uitgedroogd bent - dit kan gebeuren als u diarree heeft of als u heeft overgegeven of niet kunt drinken
- Als u een infectie heeft, omdat dit een koortsachtige toestand kan maskeren (wat een teken van infectie is)
- Als u geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te verminderen (bijv. warfarine/warfarine-achtige anticoagulantia of nieuwe orale anticoagulantia, bijv. apixaban)
- Als u geneesmiddelen gebruikt die corticosteroïden worden genoemd (bijvoorbeeld prednison)
- Als u een klasse geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van depressie die selectieve serotonineheropnameremmers worden genoemd (bijv. sertraline).
Dynastat kan een verhoging van de bloeddruk of een verergering van reeds bestaande hypertensie veroorzaken, wat kan leiden tot een toename van bijwerkingen die verband houden met hartaandoeningen. Terwijl u met Dynastat wordt behandeld, kan uw arts uw bloeddruk willen controleren.
Kinderen en adolescenten
Kinderen en jongeren onder de 18 jaar mogen Dynastat niet gebruiken.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Dynastat veranderen
Vertel het uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt of heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken Geneesmiddelen kunnen soms met elkaar interfereren Uw arts kan de dosering van Dynastat of andere geneesmiddelen verlagen of u aanraden andere geneesmiddelen te gebruiken. uw arts om te weten of u:
- Acetylsalicylzuur (aspirine) of andere ontstekingsremmende geneesmiddelen
- Fluconazol - gebruikt voor schimmelinfecties
- ACE-remmers, angiotensine II-remmers, bètablokkers en diuretica - gebruikt bij hoge bloeddruk en hartaandoeningen
- Ciclosporine of tacrolimus - gebruikt na transplantaties
- Warfarine of andere warfarine-achtige geneesmiddelen - gebruikt om bloedstolsels te voorkomen, inclusief nieuwere geneesmiddelen zoals apixaban
- Lithium - gebruikt voor de behandeling van depressie
- Rifampicine - gebruikt voor bacteriële infecties
- Antiaritmica - gebruikt om een onregelmatige hartslag te behandelen
- Fenytoïne of carbamazepine - gebruikt bij epilepsie
- Methotrexaat - gebruikt bij reumatoïde artritis en kanker
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
- Als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden, vertel dit dan aan uw arts. Dynastat wordt niet aanbevolen tijdens de eerste 6 maanden van de zwangerschap en u mag geen Dynastat krijgen tijdens het laatste trimester van de zwangerschap.
- Als u borstvoeding geeft, mag u Dynastat niet gebruiken, omdat kleine hoeveelheden Dynastat in de melk terechtkomen.
- NSAID's, waaronder Dynastat, kunnen de conceptie bemoeilijken. Vertel het uw arts als u van plan bent zwanger te worden of als u moeite heeft om zwanger te worden.
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden, vraag dan uw arts of verpleegkundige om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig of moe voelt na de injectie, rijd dan niet en bedien geen machines totdat u zich weer beter voelt.
Dynastat bevat
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dwz het is in wezen 'natriumvrij'.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe Dynastat te gebruiken: Dosering
Dynastat wordt aan u toegediend door een arts of verpleegkundige. Ze zullen het poeder oplossen voordat ze u de injectie geven en de oplossing in een ader of spier injecteren.De injectie kan snel en direct in een ader of in een bestaande lijn worden gedaan (in een dun slangetje dat in een ader stroomt), of het kan langzaam en diep in de spier worden gedaan. Dynastat kan alleen aan u worden gegeven voor korte perioden en alleen voor pijnverlichting.
De normaal aanbevolen startdosering is 40 mg.
Een volgende dosis van 20 mg of 40 mg kan u 6-12 uur na de eerste dosis worden gegeven.
U mag niet meer dan 80 mg in een periode van 24 uur krijgen.
Sommige mensen hebben mogelijk kleinere doses nodig:
- Mensen met leverproblemen
- Mensen met ernstige nierproblemen
- Patiënten ouder dan 65 jaar met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg
- Mensen die worden behandeld met fluconazol
Als Dynastat samen met sterke pijnstillers (opioïde pijnstillers genoemd) zoals morfine wordt gebruikt, zal de dosis Dynastat dezelfde zijn als hierboven.
Overdosering Wat te doen als u te veel Dynastat heeft ingenomen
Als u meer Dynastat heeft ingenomen dan u zou mogen, kunt u bijwerkingen krijgen die zijn gemeld bij de aanbevolen doseringen.
Als u twijfelt over het gebruik van dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts of verpleegkundige.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Dynastat
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Stop onmiddellijk met het innemen van Dynastat en neem contact op met uw arts:
- als u huiduitslag of "zweren in enig deel van het lichaam krijgt (bijvoorbeeld huid, mond, ogen, lippen of tong), of andere tekenen van een allergische reactie krijgt zoals uitslag, zwelling van het gezicht, lippen of tong die piepende ademhaling, moeite met ademhalen of slikken kan veroorzaken - dit komt zelden voor
- als u blaren of vervelling van de huid heeft - dit is zelden het geval
- Het begin van huidreacties kan op elk moment optreden, maar komt vaker voor in de eerste maand van de behandeling; de frequentie van deze voorvallen lijkt hoger te zijn voor valdecoxib, een parecoxib-achtig geneesmiddel, in vergelijking met andere COX-2-remmers
- als u geelzucht heeft (de huid of het wit van de ogen is geel)
- als u tekenen van bloeding in uw maag of darmen heeft, zoals zwarte of bloederige ontlasting of bloed overgeven
Zeer vaak: kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
? Misselijkheid (zich ziek voelen)
Vaak: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- Veranderingen in bloeddruk (toename of afname)
- Rugpijn
- Zwelling van enkels, benen en voeten (vochtophoping)
- Gevoelloosheid - de huid kan minder gevoelig zijn voor pijn of aanraking
- Braken, maagpijn, spijsverteringsproblemen, constipatie, opgeblazen gevoel en winderigheid
- Verandering van normale nierfunctiewaarden
- Agitatie of moeite om in slaap te vallen
- Duizeligheid
- Risico op bloedarmoede - veranderingen in rode bloedcellen na een operatie die vermoeidheid en kortademigheid kunnen veroorzaken
- Keelpijn of moeite met ademhalen (kortademigheid)
- Jeukende huid
- Vermindering van de hoeveelheid urine
- Post-extractie alveolitis (ontsteking en pijn na het trekken van tanden)
- Verhoogd zweten
- Lage kaliumspiegels bij bloedonderzoek
Soms: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- Hartaanval
- Risico op cerebrovasculaire aandoeningen, bijv. beroerte, of voorbijgaande ischemische aanval (voorbijgaande vermindering van de bloedtoevoer naar de hersenen) / lichte beroerte of angina, of verstopping van bloedvaten naar het hart of de hersenen
- Bloedstolsels in de longen
- Verdere verhoging van de bloeddruk
- Zweren van het spijsverteringskanaal, chronische maagzuurreflux
- Vertraging van de hartslag
- Lage bloeddruk bij het staan
- Verandering van normale leverfunctiewaarden
- Bewijs van blauwe plekken door laag aantal bloedplaatjes
- Risico op chirurgische wondinfectie, abnormale afscheiding uit chirurgische wonden
- Huidverkleuring of blauwe plekken
- Complicaties bij wondgenezing na een operatie
- Verhoogde bloedsuikerspiegels
- Pijn op de injectieplaats of reactie op de injectieplaats
- Huiduitslag, jeukende huiduitslag (netelroos)
- Anorexia (verlies van eetlust)
- Pijn in de gewrichten
- Verhoogde niveaus van enzymen in het bloed als gevolg van tests die wijzen op hart-, hersen- of spierweefselletsel of stress
- Droge mond
- Spier zwakte
- Pijn in de oren
- Ongebruikelijke buikgeluiden
Zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen
- Huiduitslag of zweren in enig deel van het lichaam (bijv. huid, mond, ogen, lippen of tong), of andere tekenen van allergische reacties zoals uitslag, zwelling van het gezicht, lippen en tong, piepende ademhaling,
- moeite met ademhalen of slikken (mogelijk fataal)
- Zwelling, blaarvorming of vervelling van de huid
- Acuut nierfalen
- Hepatitis (ontsteking van de lever)
- Ontsteking van de keel (slokdarm)
- Ontsteking van de alvleesklier (kan leiden tot maagpijn)
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
- Instorting door ernstige bloeddrukdaling
- Hartfalen
- Nierfalen
- Verhoogde frequentie of onregelmatige hartslag
- piepende ademhaling
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de injectieflacon na EXP De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities voorafgaand aan reconstitutie.
Het wordt aanbevolen om Dynastat zo snel mogelijk na het mengen met het oplosmiddel te gebruiken, hoewel het kan worden bewaard als de instructies aan het einde van de bijsluiter strikt worden opgevolgd. De te injecteren oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Gebruik de oplossing niet als de te injecteren oplossing resten van deeltjes bevat of als het poeder of de oplossing verkleurd is.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Dynastat
- De werkzame stof is parecoxib (zoals parecoxibnatrium). Elke injectieflacon bevat 40 mg parecoxib, als 42,36 mg parecoxibnatrium. Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel wordt een concentratie van 20 mg/ml parecoxib verkregen. Na reconstitutie in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing bevat Dynastat ongeveer 0,44 mEq natrium per injectieflacon.
- De andere stoffen in dit middel zijn: Watervrij dinatriumfosfaat Fosforzuur en/of natriumhydroxide (om de zuurgraad van de oplossing aan te passen)
Hoe ziet Dynastat er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Dynastat is verkrijgbaar als wit tot gebroken wit poeder.
Het poeder zit in doorzichtige glazen injectieflacons (5 ml) met een stop, verzegeld met een paarse flip-off-dop op de aluminium verzegeling.
Deadline "> Informatie voor zorgprofessionals
De volgende informatie is alleen bedoeld voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Dosering
De aanbevolen dosis is 40 mg, intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.); het kan indien nodig worden gevolgd door doses van 20 mg of 40 mg met tussenpozen van 6-12 uur, op voorwaarde dat de dagelijkse dosis van 80 mg niet wordt overschreden. Intraveneuze bolusinjectie kan snel en direct in een ader of in een bestaande lijn worden gegeven.Intramusculaire injectie moet langzaam en diep in de spier worden gedaan.
Klinische ervaring met Dynastat langer dan drie dagen is beperkt.
Aangezien het cardiovasculaire risico van specifieke cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-remmers kan toenemen met de dosis en de duur van de blootstelling, moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn en moet de laagste effectieve dagelijkse dosis worden gebruikt.
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van ernstige hypotensie die kort na toediening van parecoxib optrad. Sommige hiervan traden op zonder andere tekenen van anafylaxie. Artsen moeten voorbereid zijn om ernstige hypotensie te behandelen.
Toediening vindt plaats via intramusculaire (i.m.) of intraveneuze (i.v.) injectie.
De i.m. injectie dient langzaam en diep in de spier en de i.v. bolus kan snel en direct in een ader of in een bestaande intraveneuze lijn worden toegediend.
Wijze van toediening anders dan intraveneus of intramusculair
Toedieningsroutes (bijv. intra-articulair, intrathecaal) anders dan intraveneus of intramusculair zijn niet onderzocht en dienen niet te worden gebruikt.
Oplosmiddelen voor reconstitutie
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen. Het geneesmiddel mag alleen worden gereconstitueerd met een van de volgende oplossingen:
- natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injecties/infusie
- glucose-oplossing voor infusie 50 mg / ml (5%); of
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride en 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor injecties/infusie
De volgende oplosmiddelen kunnen niet worden gebruikt voor reconstitutie:
- Het gebruik van Ringer-lactaatoplossing voor injectie of glucose 50 mg/ml (5%) in Ringer-lactaatoplossing voor injecties voor reconstitutie van parecoxib wordt niet aanbevolen, aangezien dit de vorming van een neerslag van parecoxib veroorzaakt.
- Het gebruik van steriel water voor injecties wordt niet aanbevolen omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Procedure voor reconstitutie
Voor reconstitutie van gelyofiliseerd parecoxib (zoals parecoxibnatrium) moet een aseptische techniek worden gebruikt.
40 mg injectieflacon: verwijder de paarse flip-off dop totdat het centrale deel van de rubberen stop van de 40 mg parecoxib injectieflacon zichtbaar is. Zuig met een steriele naald en spuit 2 ml van een geschikt oplosmiddel op en steek de naald door het centrale deel van de rubberen stop om het oplosmiddel over te brengen in de parecoxibflacon van 40 mg.
Los het poeder volledig op met een zachte draaiende beweging en controleer het gereconstitueerde product voor gebruik.
De gereconstitueerde oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er resten van deeltjes worden aangetroffen.
De volledige inhoud van de injectieflacon moet voor een enkele toediening worden opgezogen.Als een dosis van minder dan 40 mg nodig is, moet overtollig geneesmiddel worden weggegooid.
Compatibiliteit van de intraveneuze oplossing
Dynastat in oplossing met andere geneesmiddelen kan neerslagvorming veroorzaken en daarom mag Dynastat niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, noch tijdens de reconstitutiestap noch op het moment van toediening. Bij patiënten bij wie dezelfde infuuslijn moet worden gebruikt voor de toediening van een ander geneesmiddel, moet de infuuslijn voor en na toediening van Dynastat worden doorgespoeld met een compatibele oplossing.
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen kan Dynastat intraveneus of intramusculair worden geïnjecteerd of alleen in intraveneuze lijnen die het volgende toedienen:
- natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injecties/infusie
- glucose-oplossing voor infusie 50 mg/ml (5%)
- 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride en 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor injecties/infusie; of
- Ringer's lactaatoplossing voor injecties
Toediening van Dynastat via dezelfde infuuslijn met glucose 50 mg/ml (5%) in Ringer-lactaatoplossing of andere intraveneuze vloeistoffen die niet in deze rubriek worden vermeld, wordt niet aanbevolen omdat dit de vorming van een neerslag van parecoxib veroorzaakt.
De oplossing is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet in de koelkast of vriezer worden bewaard.
Chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing, die niet mag worden gekoeld of ingevroren, is aangetoond tot 24 uur bij 25°C. Daarom moet 24 uur worden beschouwd als de maximale houdbaarheid van het gereconstitueerde product. Vanwege het belang van het risico op microbiologische infectie voor injecteerbare producten, moet de gereconstitueerde oplossing echter onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de reconstitutie wordt uitgevoerd onder gevalideerde en gecontroleerde aseptische omstandigheden.Als niet aan deze vereisten wordt voldaan, moeten de bewaartijden en -voorwaarden voorafgaand aan gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaal gesproken niet langer zijn dan 12 uur bij 25°C.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
DYNASTAT POEDER EN OPLOSMIDDEL
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
40 mg injectieflacon: Elke injectieflacon bevat 40 mg parecoxib (overeenkomend met 42,36 mg parecoxibnatrium) dat moet worden gereconstitueerd. Na reconstitutie is de uiteindelijke concentratie van parecoxib 20 mg/ml.
Na reconstitutie in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing bevat Dynastat ongeveer 0,22 mEq natrium per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Kortdurende behandeling van postoperatieve pijn.
De beslissing om een selectieve COX-2-remmer voor te schrijven moet gebaseerd zijn op een beoordeling van de algemene risico's van de individuele patiënt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
04.2 Dosering en wijze van toediening -
De aanbevolen dosis is 40 mg, intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.); het kan indien nodig worden gevolgd door doses van 20 mg of 40 mg met tussenpozen van 6-12 uur, op voorwaarde dat de dagelijkse dosis van 80 mg niet wordt overschreden. Intraveneuze bolusinjectie kan snel en direct in een ader of in een bestaande lijn worden toegediend.Intramusculaire injectie moet langzaam en diep in de spier worden toegediend (zie rubriek 6.6 voor instructies voor reconstitutie).
Gelijktijdig gebruik met opioïde analgetica: Opioïde analgetica kunnen worden gebruikt in combinatie met parecoxib in de dosering die hierboven is beschreven. Bij alle klinische evaluaties werd parecoxib in vaste doses gegeven, terwijl opioïden naar behoefte werden gegeven (PRN).
Aangezien het cardiovasculaire risico van specifieke cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-remmers kan toenemen met de dosering en de duur van de blootstelling, moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn en moet de laagste effectieve dagelijkse dosering worden gebruikt.
Dynastat in oplossing met andere geneesmiddelen kan precipitatie veroorzaken en daarom mag Dynastat niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, noch tijdens de reconstitutiestap noch op het moment van toediening. Bij patiënten bij wie dezelfde infusielijn moet worden gebruikt voor de toediening van een ander geneesmiddel, moet de infusielijn voor en na toediening van Dynastat voldoende worden doorgespoeld met een compatibele oplossing.
Compatibiliteit van de i.v.-infuuslijn
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen kan Dynastat alleen intraveneus of intramusculair worden geïnjecteerd of in intraveneuze lijnen die het volgende toedienen:
natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%)
glucose-oplossing 50 g/l (5%) voor infusie
4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injecties
Ringer-lactaatoplossing voor injecties
In-line intraveneuze injectie waarbij glucose 50 g/l (5%) wordt toegediend in Ringer-lactaatoplossing of andere intraveneuze vloeistoffen die niet in de vorige paragraaf zijn vermeld, wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot precipitatie van het product in de oplossing.
Bejaarden: Aanpassing van de dosering is gewoonlijk niet nodig bij oudere patiënten (≥ 65 jaar). Bij oudere patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg moet de behandeling echter worden gestart met de helft van de normaal aanbevolen dosis Dynastat en moet de maximale dagelijkse dosis worden verlaagd tot 40 mg (zie rubriek 5.2).
Veranderde leverfunctie: Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 5-6) is een dosisaanpassing over het algemeen niet nodig. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9) moeten voorzichtig beginnen met de behandeling en de normaal aanbevolen dosering van Dynastat halveren en de maximale dagelijkse dosis verlagen tot 40 mg. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score ≥ 10), daarom is het gebruik van Dynastat gecontra-indiceerd bij deze patiëntencategorie (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Veranderde nierfunctie: op basis van farmacokinetische resultaten is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-80 ml/min.). Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring vochtretentie moet de behandeling met parecoxib worden gestart met de laagst aanbevolen dosis en de nierfunctie van de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring met gebruik bij kinderen. Daarom wordt het gebruik van Dynastat bij deze patiënten niet aanbevolen.
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Voorgeschiedenis van ernstige allergische geneesmiddelreacties van elk type, met name huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom, epidermale necrolyse, erythema multiforme of patiënten met bekende overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Actieve maagzweer of gastro-intestinale bloeding.
Proefpersonen bij wie bronchospasme, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of andere allergische reacties zijn opgetreden na inname van acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder COX-2-remmers (cyclus-oxygenase-2) .
Derde trimester van zwangerschap en borstvoeding (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Ernstige leverinsufficiëntie (serumalbumine)
Chronische ontsteking van de darm.
Congestief hartfalen (NYHA II-IV).
Behandeling van postoperatieve pijn na coronaire bypasstransplantatie (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Gevestigde ischemische hartziekte, perifere arteriële ziekte en/of cerebrale vasculaire ziekte.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Klinische ervaring met Dynastat langer dan drie dagen is beperkt.
Aangezien bijwerkingen kunnen toenemen met toenemende doses parecoxib, andere COX-2's en NSAID's, moeten patiënten die parecoxib krijgen, worden gecontroleerd na dosisverhogingen en bij afwezigheid van een verhoogde werkzaamheid van het geneesmiddel. moeten andere therapeutische alternatieven worden overwogen (zie rubriek 4.2). .
Langdurige behandeling met COX-2-remmers is in verband gebracht met het risico op cardiovasculaire en trombotische bijwerkingen. Noch de exacte omvang van het risico dat gepaard gaat met een enkele dosis, noch de exacte duur van de behandeling die gepaard gaat met een verhoogd risico is vastgesteld.
Patiënten met significante risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (bijv. hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, roken van sigaretten) mogen alleen na zorgvuldige overweging met parecoxib worden behandeld (zie rubriek 5.1).
Passende maatregelen dienen te worden genomen en stopzetting van parecoxib dient te worden overwogen als bij deze patiënten verergering van specifieke klinische symptomen wordt waargenomen (zie rubriek 5.1). Dynastat is niet onderzocht bij andere cardiovasculaire revascularisatieprocedures dan coronaire bypass-transplantatie. Studies naar andere chirurgische ingrepen dan coronaire bypass-transplantatie omvatten alleen American Society of Anaesthesiology (ASA) I-III-patiënten.
Selectieve COX-2-remmers zijn geen vervanging voor acetylsalicylzuur voor de profylaxe van trombo-embolische ziekten van cardiovasculaire oorsprong, omdat ze geen effect hebben op de bloedplaatjesfunctie.Daarom mag de trombocytenaggregatieremmers niet worden stopgezet (zie rubriek 5.1).
Complicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (perforaties, zweren of bloedingen), waarvan sommige fataal, zijn gemeld bij patiënten die met parecoxib werden behandeld. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale complicaties die verband houden met het gebruik van NSAID's: ouderen, patiënten die tegelijkertijd andere NSAID's of acetylsalicylzuur gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals als zweren en gastro-intestinale bloedingen Wanneer parecoxibnatrium gelijktijdig wordt toegediend met acetylsalicylzuur (zelfs bij lage doses) is er een verhoogd risico op gastro-intestinale bijwerkingen (gastro-intestinale ulceratie of andere gastro-intestinale complicaties).
Dynastat is onderzocht bij tandheelkundige, orthopedische en gynaecologische chirurgie (voornamelijk in het geval van hysterectomie) en bij bypass-chirurgie van de kransslagader. Ervaring met andere soorten chirurgie, zoals gastro-intestinale of urologische chirurgie, is beperkt.
Ernstige huidreacties, waaronder erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en Stevens-Johnson-syndroom (sommige gevallen met fatale afloop) zijn gemeld tijdens postmarketingsurveillance bij patiënten die parecoxib kregen. Daarnaast zijn gevallen van necrotische epidermolyse met fatale afloop gemeld bij patiënten die valdecoxib kregen (de actieve metaboliet van parecoxib) en deze kunnen niet worden uitgesloten voor parecoxib (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op deze bijwerkingen in de vroege stadia van de behandeling: in de meeste gevallen treden de symptomen op binnen de eerste maand van de behandeling.
Artsen dienen passende maatregelen te nemen om te controleren op ernstige huidreacties tijdens de behandeling (bijv. extra patiëntbezoeken). Patiënten moeten worden geadviseerd om eventuele huidreacties onmiddellijk aan hun arts te melden.
De behandeling met parecoxib dient te worden gestaakt bij het optreden van de eerste tekenen van huiduitslag, mucosale laesies of andere tekenen van overgevoeligheid. Het is bekend dat ernstige huidreacties kunnen optreden bij NSAID's, waaronder selectieve COX-2-remmers en bij andere geneesmiddelen. De frequentie van ernstige huidreacties lijkt echter hoger te zijn voor valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) dan voor andere selectieve COX-2-remmers. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties op sulfonamiden kunnen een verhoogd risico hebben op huidreacties (zie rubriek 4.3). Patiënten die geen voorgeschiedenis hebben van sulfonamide-allergie kunnen ook risico lopen op ernstige huidreacties.
Overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angio-oedeem) zijn gemeld uit postmarketingervaring met valdecoxib en parecoxib (zie rubriek 4.8) Sommige van deze reacties zijn opgetreden bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties op sulfonamiden (zie rubriek 4.3). met parecoxib moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van overgevoeligheid.
Episodes van acuut nierfalen zijn gemeld tijdens postmarketingsurveillance bij patiënten die parecoxib kregen (zie rubriek 4.8). Aangezien remming van de prostaglandinesynthese kan leiden tot verslechtering van de nierfunctie en vochtretentie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van Dynastat aan patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2) of hypertensie, of aan patiënten met een verminderde hart- of leverfunctie of als ze andere aandoeningen die vatbaar zijn voor vochtretentie.
Voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling met Dynastat bij gedehydrateerde patiënten. In dit geval is het raadzaam om ze te rehydrateren voordat de behandeling met Dynastat wordt gestart.
Waterretentie en oedeem
Net als bij andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, zijn vochtretentie en oedeem waargenomen bij sommige patiënten die parecoxib kregen. Parecoxib moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde hartfunctie, reeds bestaand oedeem of andere predisponerende aandoeningen of die de vochtretentie kunnen verergeren, inclusief patiënten die diuretica gebruiken of anderszins een risico op hypovolemie hebben.
In het geval dat er klinische aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de toestand van deze patiënten, dienen passende maatregelen te worden genomen, waaronder stopzetting van parecoxib.
Hypertensie
Zoals met alle andere NSAID's, kan parecoxib leiden tot nieuwe of verergering van reeds bestaande hypertensie en beide kunnen bijdragen aan een verhoogde incidentie van cardiovasculaire voorvallen.
NSAID's, waaronder parecoxib, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij hypertensieve patiënten. De bloeddruk moet nauwlettend worden gecontroleerd tijdens de start en tijdens de behandeling met parecoxib.Als de bloeddruk significant stijgt, moet een alternatieve behandeling worden overwogen.
Het wordt aanbevolen om Dynastat met voorzichtigheid te gebruiken bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9) (zie rubriek 4.2).
Als tijdens de behandeling een verslechtering van de klinische toestand van een van de hierboven beschreven orgaansystemen optreedt, dienen passende maatregelen te worden genomen en dient te worden overwogen de behandeling met parecoxibnatrium te staken.
Dynastat kan koortstoestanden en andere tekenen van ontsteking maskeren (zie rubriek 5.1). Er zijn geïsoleerde meldingen geweest van verergering van infecties van de weke delen in combinatie met het gebruik van NSAID's en in preklinische onderzoeken met Dynastat (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het controleren van de chirurgische incisie bij patiënten die met Dynastat worden behandeld op tekenen van infectie.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Dynastat met warfarine en andere orale anticoagulantia (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van parecoxib met andere NSAID's (exclusief aspirine) moet worden vermeden.
Zoals elk geneesmiddel dat de cyclo-oxygenase/prostaglandinesynthese remt, wordt Dynastat niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6 en 5.1).
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Farmacodynamische interacties
De behandeling met anticoagulantia moet worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste dagen van de Dynastat-therapie bij patiënten die al worden behandeld met warfarine of andere orale anticoagulantia, aangezien deze patiënten een hoger risico op bloedingscomplicaties hebben. Daarom moeten patiënten die orale anticoagulantia gebruiken nauwlettend worden gecontroleerd op de protrombinetijd (INR), vooral tijdens de eerste paar dagen van de behandeling wanneer de behandeling met parecoxib wordt gestart of wanneer de dosering van parecoxib wordt gewijzigd (zie rubriek 4.4).
Dynastat had geen effect op door acetylsalicylzuur gemedieerde remming van de bloedplaatjesaggregatie of bloedingstijd Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Dynastat kan worden gebruikt in combinatie met een lage dosis acetylsalicylzuur (≤ 325 mg). toediening van een lage dosis acetylsalicylzuur heeft een verhoogd risico op gastro-intestinale ulcera of andere gastro-intestinale complicaties aangetoond in vergelijking met het gebruik van alleen parecoxib (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van parecoxibnatrium en heparine had geen effect op de farmacodynamiek van heparine (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) vergeleken met heparine alleen.
NSAID's kunnen het effect van diuretica en antihypertensiva verminderen.Net als NSAID's kan het risico op acuut nierfalen toenemen wanneer ACE-remmers of diuretica gelijktijdig worden toegediend met parecoxibnatrium.
De combinatie van NSAID's met ciclosporine of tacrolimus kan het nefrotoxische effect van ciclosporine en tacrolimus versterken. De nierfunctie moet worden gecontroleerd wanneer parecoxibnatrium en een van deze stoffen gelijktijdig worden toegediend.
Dynastat kan worden gebruikt in combinatie met opioïde analgetica. In klinische onderzoeken was de dagelijkse behoefte aan opioïden die naar behoefte werden toegediend significant verminderd wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met parecoxib werden toegediend.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van parecoxib (of het actieve deel valdecoxib)
Parecoxib wordt snel gehydrolyseerd tot de werkzame stof valdecoxib. Studies bij mensen hebben aangetoond dat het metabolisme van valdecoxib voornamelijk wordt gemedieerd door cytochromiale iso-enzymen 3A4 en 2C9.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 62% en 19%), wanneer laatstgenoemde werd toegediend in combinatie met fluconazol (voornamelijk een CYP2C9-remmer), wat erop wijst dat de dosis parecoxibnatrium moet worden verlaagd bij patiënten die met fluconazol worden behandeld .
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 38% en 24%) bij gelijktijdige toediening met ketoconazol (CYP3A4-remmer), maar een dosisaanpassing wordt over het algemeen niet nodig geacht voor behandelde patiënten met ketoconazol.
De effecten van enzyminductie zijn niet onderzocht Het metabolisme van valdecoxib kan worden verhoogd wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met enzyminducerende geneesmiddelen zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of dexamethason.
Effecten van parecoxib (of zijn actieve metaboliet valdecoxib) op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Behandeling met valdecoxib (40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) verhoogde de plasmaconcentratie van dextromethorfan (substraat van cytochroom CYP2D6) met een factor drie. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Dynastat samen met andere geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door cytochroom CYP2D6 en die nauwe therapeutische marges hebben (bijv. flecaïnide, propafenon en metoprolol).
De plasmablootstelling van omeprazol (substraat van cytochroom CYP2C19) toegediend in een dosis van 40 mg eenmaal daags nam toe met 46% na toediening van valdecoxib 40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, terwijl de plasmablootstelling aan valdecoxib onaangetast bleef. Deze resultaten tonen aan dat, hoewel valdecoxib niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom CYP2C19, valdecoxib een remmer van dit iso-enzym kan zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Dynastat in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van cytochroom CYP2C19 (bijv. fenytoïne, diazepam of imipramine).
In interactiestudies bij patiënten met reumatoïde artritis die wekelijks werden behandeld met intramusculair methotrexaat, veroorzaakte orale toediening van valdecoxib (40 mg tweemaal daags) geen klinisch significante effecten op de plasmaconcentraties van methotrexaat. Adequate controle van de toxiciteit van methotrexaat moet echter worden overwogen wanneer deze twee geneesmiddelen in combinatie worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en lithium resulteerde in significante verlagingen van de serumklaring (25%) en de renale klaring (30%) van lithium met een 34% hogere serumblootstelling dan alleen lithium. Serumlithiumconcentraties moeten zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens behandeling met parecoxibnatrium wordt gestart of gecontroleerd bij patiënten die lithium krijgen.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en glibenclamide (CYP3A4-substraat) had geen effect op de farmacokinetiek (blootstelling) of farmacodynamiek (bloedglucose- en insulinespiegels) van glibenclamide.
Injecteerbare anesthetica: gelijktijdige toediening van 40 mg intraveneus parecoxibnatrium en propofol (CYP2C9-substraat) of midazolam (CYP3A4-substraat) veranderde de farmacokinetiek (metabolisme en blootstelling) of farmacodynamiek (effecten op elektrocardiogram, psychomotorische testen en hersteltijdsedatie) van intraveneuze toediening van propofol of midazolam niet Bovendien had gelijktijdige toediening van valdecoxib geen significant effect op het hepatische of intestinale CYP3A4-gemedieerde metabolisme van oraal toegediende midazolam. Parecoxibnatrium 40 mg per intraveneuze toediening veranderde de farmacokinetiek van intraveneuze toediening van fentanyl of alfentanyl (CYP3A4-substraten) niet.
Inhaleerbare anesthetica: Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd. In chirurgische onderzoeken waarbij parecoxibnatrium preoperatief werd toegediend, werd geen farmacodynamische interactie waargenomen bij patiënten die werden behandeld met parecoxibnatrium en geïnhaleerde anesthetica zoals lachgas en isofluraan (zie rubriek 5.1).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Zwangerschap:
Er wordt aangenomen dat parecoxibnatrium ernstige geboorteafwijkingen kan veroorzaken wanneer het in het laatste trimester van de zwangerschap wordt gegeven, omdat:
net als andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, kan het voortijdige sluiting van het arteriële kanaal of baarmoederinertie veroorzaken (zie rubrieken 4.3, 5.1 en 5.3).
Dynastat is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) in het laatste trimester van de zwangerschap.
Net als andere COX-2-remmers wordt Dynastat niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Net als andere COX-2-remmers wordt Dynastat niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Er zijn geen adequate klinische gegevens over het gebruik van parecoxibnatrium tijdens de zwangerschap of tijdens de bevalling Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubrieken 5.1 en 5.3) Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. Dynastat mag niet worden gebruikt tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap of tijdens de bevalling, tenzij dit absoluut noodzakelijk is (d.w.z. het mogelijke voordeel voor de patiënt opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus).
Voedertijd:
Parecoxib, valdecoxib (de actieve metaboliet ervan) en een actieve metaboliet van valdecoxib worden uitgescheiden in de melk van ratten. Het is niet bekend of valdecoxib wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dynastat mag niet worden toegediend tijdens borstvoeding (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van Dynastat op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die echter last krijgen van duizeligheid, vertigo of slaperigheid na toediening van Dynastat, dienen autorijden of het bedienen van machines te vermijden.
04.8 Bijwerkingen -
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen gerapporteerd in afnemende volgorde van ernst.
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die parecoxib kregen (N = 5402) in 28 placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
[Zeer vaak (≥ 1/10), Vaak (≥ 1/100,
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: faryngitis, alveolaire osteïtis (alveolitis na extractie)
Soms: abnormale drainage van serum uit de sternale wond, wondinfectie
Aandoeningen van het bloed en het lymfestelsel
Vaak: postoperatieve anemie
Soms: trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: anafylactoïde reacties
Metabolisme en voedingsstoornissen
Vaak: hypokaliëmie
Soms: anorexia, hyperglykemie
Psychische stoornissen
Vaak: agitatie, slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hypesthesie, duizeligheid
Soms: cerebrovasculaire aandoeningen
Oor- en labyrintaandoeningen
Soms: oorpijn
Cardiale pathologieën
Soms: myocardinfarct, bradycardie
Vasculaire pathologieën
Vaak: hypertensie (verergerd), orthostatische hypotensie
Soms: verergerde hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: ademhalingsfalen
Soms: longembolie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid
Vaak: buikpijn, braken, constipatie, dyspepsie, flatulentie
Soms: gastroduodenale ulceratie, gastro-oesofageale refluxstoornis, droge mond, abnormaal gastro-intestinaal geluid.
Zelden: pancreatitis, oesofagitis, mondoedeem (periorale zwelling)
Huid- en huidweefselaandoeningen
Vaak: pruritus, hyperhidrose
Soms: ecchymose, huiduitslag, urticaria
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: rugpijn
Soms: artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Gemeente: oligurië
Zelden: acuut nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: perifeer oedeem
Soms: asthenie, pijn op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats
Diagnostische toetsen
Vaak: bloedcreatinine verhoogd
Soms: creatinefosfokinase verhoogd, lactaatdehydrogenase verhoogd, SGOT verhoogd, SGPT verhoogd, bloedureum verhoogd
Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties
Soms: complicaties na de behandeling (huid)
De volgende ernstige bijwerkingen zijn zelden gemeld in verband met NSAID's en kunnen voor Dynastat niet worden uitgesloten: bronchospasme en hepatitis.
Patiënten die met Dynastat worden behandeld en een bypassoperatie van de kransslagader ondergaan, lopen een hoger risico op bijwerkingen zoals cardiovasculaire/trombo-embolische voorvallen, diepe chirurgische infecties en complicaties van sternale wondherstelprocessen. Trombo-embolische / cardiovasculaire voorvallen omvatten myocardinfarct, beroerte / TIA, longembolie en diepe veneuze trombose (zie rubrieken 4.3 en 5.1).
De volgende reacties zijn gemeld in verband met het gebruik van parecoxib tijdens de postmarketingperiode:
Zelden: nierfalen, congestief hartfalen, dyspneu, tachycardie en Stevens-Johnson-syndroom.
Zeer zelden: erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis en overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie en angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
De volgende reactie is gemeld tijdens de postmarketingsetting in verband met het gebruik van valdecoxib en kan voor parecoxib niet worden uitgesloten: necrotische epidermolyse (zie rubriek 4.4).
04.9 Overdosering -
Gevallen van overdosering met parecoxib zijn in verband gebracht met bijwerkingen die ook zijn beschreven bij aanbevolen doses parecoxib.
In het geval van een overdosis moeten patiënten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende behandeling. Valdecoxib wordt niet geëlimineerd door hemodialyse. Diurese of alkalisatie van urine zijn mogelijk geen effectieve methoden vanwege de hoge binding van valdecoxib aan plasma-eiwitten.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: Coxib, ATC-code: M01AH04
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib. Valdecoxib is een selectieve remmer van cyclo-oxygenase-2 (COX-2), die oraal effectief is, indien toegediend in het klinische werkzaamheidsbereik. Cyclo-oxygenase is verantwoordelijk voor de vorming van prostaglandinen. Er zijn twee isovormen van het cyclo-oxygenase geïdentificeerd. oxygenase, COX-1 en COX-2 Van COX-2 is aangetoond dat het de isovorm is van het enzym dat wordt geïnduceerd als reactie op pro-inflammatoire stimuli en wordt verondersteld primair verantwoordelijk te zijn voor de synthese van pijnveroorzakende prostanoïden. COX-2 is ook betrokken bij de processen van ovulatie, eicelimplantatie en sluiting van het arteriële kanaal, bij de regulatie van de nierfunctie en bij de activiteit van het centrale zenuwstelsel (inductie van koorts, pijnperceptie en cognitieve functie). zou ook een rol kunnen spelen bij de genezing van zweren: het is in feite geïsoleerd in de weefsels rond maagzweren bij mensen, maar het belang ervan in het genezingsproces van de ulcera is niet vastgesteld.
Het verschil in antibloedplaatjesactiviteit tussen sommige COX-1-remmende NSAID's en selectieve COX-2-remmers kan klinisch significant zijn bij patiënten met een risico op trombo-embolische reacties.Selectieve COX-2-remmers verminderen de vorming van systemische prostacycline (en dus misschien ook van de endotheliale ) zonder de tromboxaan van bloedplaatjes te beïnvloeden Het klinische belang van deze waarnemingen is niet vastgesteld.
De werkzaamheid van Dynastat is vastgesteld in klinische onderzoeken waarbij een pijnlijke component aanwezig was op het gebied van tandheelkundige, gynaecologische (hysterectomie), orthopedische (inbrengen van knie- en heupprothesen) en bypasschirurgie. trad op in 7-13 minuten, het klinisch significante analgetische effect in 23-39 minuten en het piekeffect binnen 2 uur na toediening van een enkelvoudige dosis Dynastat 40 mg per route intraveneus of intramusculair De mate van analgetisch effect van de dosis van 40 mg was vergelijkbaar met die van ketorolac 60 mg intramusculair toegediend of ketorolac 30 mg intraveneus toegediend. Na eenmalige toediening bleek de duur van het analgetische effect afhankelijk te zijn van de dosis en het klinische pijnpatroon en varieerde van 6 uur tot meer dan 12 uur.
Effecten op opioïden opslaan : In een placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij orthopedie en algemene chirurgie kregen patiënten (n = 1050) parenterale Dynastat in een startdosis van 40 mg IV, gevolgd door 20 mg tweemaal daags gedurende minimaal 72 uur, naast de standaarddosis. behandeling die patiëntgecontroleerde aanvullende toediening van opioïden omvatte. De afname van het opioïdengebruik tijdens de behandeling met Dynastat op dag 2 en 3 was 7,2 mg en 2,8 mg (respectievelijk 37% en 28%).Deze afname van het opioïdengebruik ging gepaard met een afname van het opioïdengebruik. patiënten. Er werd extra pijnverlichting waargenomen in vergelijking met het gebruik van alleen opioïden Aanvullende onderzoeken uitgevoerd in andere chirurgische settings hebben vergelijkbare waarnemingen opgeleverd Er zijn geen gegevens beschikbaar die wijzen op een beter algemeen bijwerkingenprofiel bij het gebruik van parecoxib dan bij gebruik in combinatie met placebo. opioïden.
Studies over het maagdarmstelsel: in kortetermijnstudies (7 dagen) werd de incidentie van gastroduodenale ulcera of erosies endoscopisch waargenomen bij gezonde jonge of oudere proefpersonen (leeftijd ≥ 65 jaar) na toediening van Dynastat (5-21%), hoewel deze hoger was dan die gevonden bij placebo (5-12%), is statistisch significant lager dan de incidentie die is waargenomen met NSAID's (66-90%).
Postoperatieve veiligheidsstudies na coronaire bypasstransplantatie: Als onderdeel van twee placebogecontroleerde veiligheidsonderzoeken waarin patiënten gedurende ten minste 3 dagen parecoxibnatrium kregen en vervolgens voor een totale duur van 10-14 dagen overschakelden op oraal valdecoxib, naast het melden van bijwerkingen, werden eerder gespecificeerde categorieën van voorvallen routinematig beoordeeld en geïdentificeerd door een onafhankelijke commissie van deskundigen. Tijdens de behandeling kregen alle patiënten standaard pijnverlichting.
Patiënten werden behandeld met een lage dosis acetylsalicylzuur voorafgaand aan randomisatie en tijdens de twee coronaire bypass-transplantaatonderzoeken.
In het eerste onderzoek naar bypassoperaties aan de kransslagader, een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 14 dagen, werden patiënten beoordeeld die tweemaal daags intraveneus 40 mg parecoxib werden behandeld gedurende minimaal 3 dagen, gevolgd door behandeling met tweemaal daags 40 mg valdecoxib ( parecoxibnatrium/valdecoxib) (n = 311) of placebo/placebo (n = 151). 9 categorieën van eerder gespecificeerde voorvallen (cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen, pericarditis, nieuw optreden of verergering van hartfalen, nierdisfunctie/-falen, complicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, ernstige bloedingen zonder het maagdarmkanaal te beïnvloeden, infecties, pulmonale complicaties van niet-gerelateerde oorsprong werden geëvalueerd . besmettelijk en dood). Een significant hogere incidentie (pi-ischemie, cerebrovasculaire accidenten, diepe veneuze trombose en longembolie) werd waargenomen in de parecoxib/valdecoxib-behandelingsgroep vergeleken met de placebo/placebo-behandelingsgroep in de intraveneuze toedieningsperiode (respectievelijk 2,2% en 0). %) en voor de gehele duur van het onderzoek (respectievelijk 4,8% en 1,3%). Complicaties van chirurgische wonden (de meeste met betrekking tot de sternale wond) werden met een hogere frequentie waargenomen in de parecoxib/valdecoxib-behandelingsgroep.
In het tweede onderzoek naar bypassoperaties aan de kransslagader werden vier eerder gespecificeerde gebeurteniscategorieën geëvalueerd (cardiovasculair/trombo-embolisch; nierdisfunctie/nierfalen; bovenste gastro-intestinale ulcera/bloeding; sternale wondcomplicaties). Patiënten werden binnen 24 uur na coronaire bypasstransplantatie als volgt gerandomiseerd: startdosis parecoxib 40 mg intraveneus gevolgd door 20 mg intraveneus elke 12 uur gedurende minimaal 3 dagen, gevolgd door valdecoxib oraal 20 mg elke 12 uur (n = 544) gedurende in totaal 10 dagen behandeling; intraveneuze placebo gevolgd door oraal valdecoxib (n = 544) of intraveneus placebo gevolgd door oraal placebo (n = 548 Een significant hogere incidentie (p = 0,033) van voorvallen in de cardiovasculaire/trombo-embolische categorie was gedetecteerd in de parecoxib/valdecoxib-behandelingsgroep (2,0%) vergeleken met de placebo/placebo-behandelingsgroep (0,5%). Behandeling met placebo/valdecoxib ging ook gepaard met een hogere incidentie van cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen dan met placebo, maar dit verschil bereikte geen statistische significantie. Drie van de zes cardiovasculaire trombo-embolische voorvallen in de placebo/valdecoxib-behandelingsgroep traden op tijdens de placebobehandelingsperiode; deze patiënten kregen geen valdecoxib. De eerder gespecificeerde gebeurtenissen die in alle drie de behandelingsgroepen met de hoogste incidentie optraden, vielen in de categorie chirurgische wondcomplicaties, waaronder diepe chirurgische infecties en sternale wondherstelprocessen.
Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen actieve behandelingen en placebo voor een van de andere eerder gespecificeerde gebeurteniscategorieën (nierdisfunctie/-falen, bovenste gastro-intestinale complicaties of sternale wondcomplicaties.
Veiligheidsstudies in de algemene chirurgie: In een groot (n = 1.050) groot onderzoek naar orthopedische/algemene chirurgie werden patiënten behandeld met een startdosis van 40 mg parecoxib intraveneus gevolgd door 20 mg intraveneus om de 12 uur gedurende minimaal 3 dagen, gevolgd door oraal valdecoxib (20 mg elke 12 uur) (n = 525) gedurende in totaal 10 dagen behandeling, of intraveneuze placebo gevolgd door orale placebo (n = 525). Bij deze patiënten die een operatie ondergingen, was er geen significant verschil in het algehele veiligheidsprofiel voor parecoxibnatrium/valdecoxib in vergelijking met placebo, inclusief de vier categorieën van voorvallen die eerder zijn gespecificeerd en hierboven beschreven voor het tweede bypass-onderzoek.
Bloedplaatjesstudies: In een reeks kleine klinische onderzoeken met meervoudige doses die zijn uitgevoerd bij gezonde jonge en oudere proefpersonen, vertoonde toediening van Dynastat 20 mg of 40 mg tweemaal daags geen effect op de bloedplaatjesaggregatie of bloeding in vergelijking met toediening van Dynastat 40 mg tweemaal daags. had geen klinisch significant effect op de door acetylsalicylzuur gemedieerde remming van de bloedplaatjesfunctie (zie rubriek 4.5).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Na intraveneuze of intramusculaire toediening wordt parecoxib snel omgezet in valdecoxib, het farmacologisch actieve deel, door enzymatische hydrolyse in de lever.
Absorptie
De blootstelling aan valdecoxib na toediening van een enkelvoudige dosis Dynastat, zoals bepaald door zowel de curve van de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd (AUC) als de piekplasmaconcentratie (Cmax), is ongeveer lineair over het klinische dosisbereik. na tweemaal daagse dosering waren lineair tot 50 mg intraveneus en 20 mg intramusculair. stabiele toestand werden binnen 4 dagen bereikt bij een dubbel daags doseringsschema.
De maximale plasmaconcentratie van valdecoxib werd bereikt in ongeveer 30 minuten en ongeveer 1 uur na toediening van respectievelijk enkelvoudige intraveneuze en intramusculaire doses van 20 mg parecoxibnatrium. Blootstelling aan valdecoxib na intraveneuze en intramusculaire toediening was vergelijkbaar in termen van AUC en Cmax. Blootstelling aan parecoxib was vergelijkbaar in termen van AUC na zowel intraveneuze als intramusculaire toediening.
De gemiddelde Cmax van parecoxib na intramusculaire toediening was lager dan bij intraveneuze bolustoediening, een factor die kan worden toegeschreven aan vertraagde extravasculaire absorptie na intramusculaire toediening. Deze verlagingen worden niet als klinisch significant beschouwd, aangezien de Cmax-waarde van valdecoxib vergelijkbaar is na intramusculaire en intraveneuze toediening.
Verdeling
Het distributievolume van valdecoxib na intraveneuze toediening is ongeveer 55 liter. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 98% over het concentratiebereik dat wordt bereikt met de hoogste aanbevolen doseringen, namelijk 80 mg/dag Valdecoxib, maar niet parecoxib, wordt uitgebreid gedistribueerd in erytrocyten.
Metabolisme
In vivo parecoxib wordt snel bijna volledig omgezet in valdecoxib en propionzuur met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 min. De eliminatie van valdecoxib is te wijten aan een intens levermetabolisme waarbij meerdere metabole routes betrokken zijn, waaronder die van cytochroom P450 (CYP)-fracties 3A4 en 2C9 en de glucuronidering van het sulfonamidegedeelte (ongeveer 20%). Een gehydroxyleerde metaboliet van valdecoxib is geïdentificeerd in humaan plasma (via de cytochromiale route) die actief is als een COX-2-remmer. Deze metaboliet vertegenwoordigt ongeveer 10% van de valdecoxib-concentratie; vanwege de lage concentratie van deze metaboliet wordt niet verwacht dat dit een klinisch significant effect heeft na toediening van therapeutische doses parecoxibnatrium.
Eliminatie
Valdecoxib wordt geëlimineerd door levermetabolisme en minder dan 5% van valdecoxib wordt onveranderd in de urine teruggevonden. Er werd geen spoor van parecoxib onveranderd in de urine gevonden en alleen sporen in de feces. Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van inactieve metabolieten. De plasmaklaring (CLp) van valdecoxib is ongeveer 6 liter/uur. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) van valdecoxib na intraveneuze of intramusculaire toediening van parecoxibnatrium is ongeveer 8 uur.
Bejaarden: Dynastat is in farmacokinetische en klinische onderzoeken toegediend aan 335 oudere proefpersonen (in de leeftijd van 65 tot 96 jaar). Bij gezonde oudere proefpersonen was de schijnbare klaring van oraal valdecoxib verminderd, wat aantoont dat de plasmablootstelling van valdecoxib ongeveer 40% hoger is dan bij gezonde jonge proefpersonen.
De plasmablootstelling van valdecoxiballo stabiele toestand gecorrigeerd voor lichaamsgewicht was het ongeveer 16% hoger bij oudere vrouwen dan bij oudere mannen (zie rubriek 4.2).
Veranderde nierfunctie: Bij patiënten met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie die Dynastat 20 mg intraveneus kregen toegediend, werd parecoxib snel uit het plasma geklaard. Aangezien de eliminatie van valdecoxib niet primair renaal is, is er geen verandering in de valdecoxibklaring gevonden, zelfs niet bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of bij dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Veranderde leverfunctie: Matige leverfunctiestoornis resulteerde niet in verminderde snelheid of efficiëntie van de omzettingsmechanismen van parecoxib in valdecoxib. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7-9) moeten de behandeling starten met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en de maximale dagelijkse dosis moet worden verlaagd tot 40 mg, aangezien bij deze categorie patiënten de valdecoxib-concentraties meer dan verdubbeld waren (130%). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht en daarom wordt het gebruik van Dynastat bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van veiligheidsfarmacologie of toxiciteit bij herhaalde dosering bij 2 keer de maximale menselijke blootstelling aan parecoxib.In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering bij honden en ratten was de systemische blootstelling aan valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) echter ongeveer 0,8 keer groter dan de systemische blootstelling in de ouderen bij de maximaal aanbevolen therapeutische dosis van 80 mg per dag. Hogere doses zijn in verband gebracht met verergering en tragere genezing van huidinfecties, een effect dat waarschijnlijk in verband wordt gebracht met COX-2-remming.
In reproductietoxiciteitsstudies trad de incidentie van productverlies van conceptie, resorptie en foetale groeivertraging na implantatie op bij doseringen die niet resulteerden in maternale toxiciteit in studies uitgevoerd bij konijnen. Parecoxib had geen invloed op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten.
De effecten van parecoxibnatrium zijn niet onderzocht tijdens de late zwangerschap of in de prenatale en postnatale periode.Na enkelvoudige doses parecoxibnatrium intraveneus aan zogende ratten werden concentraties van parecoxib, valdecoxib en melk in de melk gevonden.een vergelijkbare actieve metaboliet van valdecoxib voor die in maternaal plasma.
Het carcinogene potentieel van parecoxibnatrium is niet onderzocht.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Stof
Watervrij dinatriumfosfaat.
Fosforzuur en/of natriumhydroxide (om de pH aan te passen).
oplosmiddel
Natriumchloride
Zoutzuur of natriumhydroxide (om de pH aan te passen)
Water voor injecties.
06.2 Incompatibiliteit "-
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
Dynastat en opioïden mogen niet samen in dezelfde spuit worden toegediend.
Gebruik voor reconstitutie van Ringer-lactaatoplossing voor injectie of glucose 50 g/l (5%) in Ringer-lactaatoplossing voor injecties veroorzaakt precipitatie van parecoxib uit de oplossing en wordt daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injecties wordt niet aanbevolen omdat de resulterende oplossing niet isotoon is.
Dynastat mag niet worden toegediend via dezelfde infuuslijn die wordt gebruikt om andere geneesmiddelen toe te dienen. De infusielijn moet voor en na toediening van Dynastat worden doorgespoeld met een compatibele oplossing (zie rubriek 6.6).
In-line intraveneuze injectie waarbij glucose 50 g/l (5%) wordt toegediend in Ringer-lactaatoplossing of andere intraveneuze vloeistoffen die niet in rubriek 6.6 staan vermeld, wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot precipitatie van het product in de oplossing.
06.3 Geldigheidsduur "-
3 jaar.
De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing is aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het onder aseptische omstandigheden bereide product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet meer dan 12 uur bij 25°C bedragen, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder omstandigheden van gecontroleerde en gevalideerde asepsis.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities voor reconstitutie.
Gereconstitueerde oplossingen mogen niet in de koelkast of vriezer worden bewaard.
Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Parecoxib-natriumflesjes
40 mg injectieflacons: Type I heldere kleurloze glazen injectieflacons (5 ml) met gelamineerde dop, verzegeld met een paarse flip-off dop gemonteerd op een aluminium dop.
flesjes met oplosmiddel
Injectieflacon van 2 ml: kleurloos neutraal glas, type I.
Dynastat is verkrijgbaar als steriele injectieflacon voor eenmalig gebruik verpakt met een injectieflacon van 2 ml gevuld met een volume van 2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing (zie verschillende verpakkingsgrootten en configuraties hieronder).
Pakken
Verpakking van 1 + 1: bevat 1 injectieflacon met 40 mg parecoxib en 1 ampul met 2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.
Verpakking van 3 + 3: bevat 3 injectieflacons met 40 mg parecoxib en 3 ampullen met 2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.
Verpakking van 5 + 5: bevat 5 injectieflacons met 40 mg parecoxib en 5 ampullen met 2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Dynastat moet vóór gebruik worden gereconstitueerd.Dynastat bevat geen conserveermiddelen.Voor de productbereiding moeten aseptische technieken worden gebruikt.
Oplosmiddelen voor reconstitutie
Reconstitueer Dynastat 40 mg met 2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.
De enige andere oplosmiddelen die geschikt zijn voor reconstitutie zijn:
glucose-oplossing 50 g/l (5%) voor infusie
4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injecties
Procedure voor reconstitutie
Gebruik een aseptische techniek om gelyofiliseerd parecoxib (zoals parecoxibnatrium) te reconstitueren. Verwijder de paarse flip-off-dop totdat het centrale deel van de rubberen stop van de parecoxibflacon van 40 mg zichtbaar is. Zuig met een steriele naald en spuit 2 ml van een geschikt oplosmiddel op en steek de naald door het centrale deel van de rubberen stop van de injectieflacon om het oplosmiddel over te brengen in de injectieflacon van 40 mg. Los het poeder volledig op met een zachte draaiende beweging en controleer het gereconstitueerde product voor gebruik. De volledige inhoud van de injectieflacon moet worden opgezogen voor een enkele toediening.
Na reconstitutie moet Dynastat vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er resten van fijnstof worden aangetroffen. Dynastat moet binnen 24 uur na reconstitutie worden toegediend (zie rubriek 6.3) of anders moet het worden weggegooid.
Het gereconstitueerde product is isotoon.
Compatibiliteit van de intraveneuze oplossing
Na reconstitutie met geschikte oplosmiddelen kan Dynastat alleen intraveneus of intramusculair worden geïnjecteerd of in intraveneuze lijnen die het volgende toedienen:
natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%)
glucose-oplossing 50 g/l (5%) voor infusie
4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injecties
Ringer-lactaatoplossing voor injecties
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Pfizer Limited
Sandwich
Kent CT13 9NJ
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/02/209 / 006-008
035631062
035631074
035631086
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 22 maart 2002
Verlenging van de vergunning: 22 maart 2007
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
21 februari 2011