Actieve ingrediënten: Mirabegron
Betmiga 25 mg tabletten met verlengde afgifte
Betmiga 50 mg tabletten met verlengde afgifte
Waarom wordt Betmiga gebruikt? Waar is het voor?
Betmiga bevat de werkzame stof mirabegron. Het is een blaasspierverslapper (een zogenaamde bèta-3-adrenerge receptoragonist), die de activiteit van een overactieve blaas vermindert en de symptomen ervan behandelt.
Betmiga wordt gebruikt voor de behandeling van symptomen van het overactieve blaassyndroom bij volwassenen, zoals:
- plotselinge behoefte om de blaas te legen (zogenaamde urgentie)
- de noodzaak om de blaas vaker dan normaal te legen (zogenaamde verhoogde urinefrequentie)
- onvermogen om de blaaslediging onder controle te houden (zogenaamde aandrangincontinentie).
Contra-indicaties Wanneer Betmiga niet mag worden gebruikt
Neem Betmiga niet in:
- als u allergisch bent voor mirabegron of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
- als u een ongecontroleerde zeer hoge bloeddruk heeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Betmiga inneemt
Praat met uw arts of apotheker voordat u Betmiga gebruikt:
- als u moeite heeft met het legen van uw blaas of als u een zwakke urinestraal heeft of als u andere geneesmiddelen voor een overactieve blaas gebruikt, zoals antimuscarinegeneesmiddelen
- als u nier- of leverproblemen heeft. Het kan zijn dat uw arts uw dosis moet verlagen of u kan vertellen Betmiga niet te gebruiken, vooral als u andere medicijnen gebruikt, zoals itraconazol, ketoconazol, ritonavir of claritromycine. Vertel het uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt.
- als u een zeer hoge ongecontroleerde bloeddruk heeft.
- als u een "ECG-afwijking" (het volgen van hartactiviteit) heeft die bekend staat als QT-verlenging of als u een geneesmiddel gebruikt waarvan bekend is dat het deze afwijking veroorzaakt, zoals: geneesmiddelen die worden gebruikt om hartritmestoornissen te behandelen, zoals kinidine, sotalol, procaïnamide, ibutilide flecaïnide, dofetilide en amiodaron; geneesmiddelen voor de behandeling van allergische rinitis; antipsychotica (geneesmiddelen voor de behandeling van geestesziekten), zoals thioridazine, mesoridazine, haloperidol en chloorpromazine; anti-infectieuze geneesmiddelen, zoals pentamidine, moxifloxacine, erytromycine.
Als u last heeft van hoge bloeddruk, kan mirabegron uw bloeddruk verhogen of verergeren. Het wordt aanbevolen dat uw arts uw bloeddruk controleert terwijl u mirabegron gebruikt.
Kinderen en adolescenten
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en adolescenten onder de 18 jaar, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Betmiga in deze leeftijdsgroep nog niet is aangetoond.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Betmiga veranderen
Vertel het uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of mogelijk gaat gebruiken.
Betmiga kan de werking van sommige andere geneesmiddelen beïnvloeden en sommige andere geneesmiddelen kunnen de werking van Betmiga beïnvloeden.
- Vertel het uw arts als u thioridazine (een geneesmiddel voor de behandeling van geestesziekten), propafenon of flecaïnide (geneesmiddelen voor de behandeling van hartritmestoornissen), imipramine of desipramine (geneesmiddelen voor de behandeling van depressie) gebruikt. Voor deze specifieke geneesmiddelen kan het nodig zijn dat uw arts uw dosis aanpast.
- Vertel het uw arts als u digoxine gebruikt, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hartfalen of hartritmestoornissen te behandelen. De bloedspiegels van dit geneesmiddel worden gemeten door uw arts. Als uw bloedspiegels abnormaal zijn, kan uw arts de dosis digoxine aanpassen. .
- Vertel het uw arts als u dabigatran etexilaat gebruikt (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het risico op verstopping van bloedvaten in de hersenen of het lichaam veroorzaakt door stolselvorming te verminderen bij volwassen patiënten met abnormale hartritmes (atriumfibrilleren) en met andere risicofactoren) . Voor dit medicijn kan een dosisaanpassing door uw arts nodig zijn.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, mag u Betmiga niet gebruiken.
Als u borstvoeding geeft, vraag dan uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit geneesmiddel gaat waarschijnlijk over in de moedermelk. Samen met uw arts moet u beslissen of u Betmiga inneemt of borstvoeding geeft. Het is niet mogelijk om beide te doen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat dit geneesmiddel de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen aantast.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Betmiga gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet van 50 mg oraal in te nemen. Als u nier- of leverproblemen heeft, kan het zijn dat uw arts uw dosis moet verlagen tot eenmaal daags één oraal ingenomen tablet van 25 mg. Neem dit medicijn in met vloeistof en slik de tablet heel door. Breek of kauw de tablet niet. Betmiga kan voor, tijdens of na de maaltijd worden ingenomen.
Overdosering Wat te doen als u te veel Betmiga heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Betmiga heeft ingenomen dan u zou mogen
Als u meer tabletten heeft ingenomen dan voorgeschreven, of als iemand anders uw tabletten per ongeluk heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of ziekenhuis.
Symptomen van overdosering kunnen zijn: een snelle hartslag, een verhoging van de pols of een verhoging van de bloeddruk.
Bent u vergeten Betmiga in te nemen?
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u het zich herinnert, tenzij het 6 uur of minder duurt tot uw volgende dosis. Ga dan verder met het innemen van het geneesmiddel op het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u bent vergeten meer doses in te nemen, neem dan contact op met uw arts en volg zijn advies op.
Als u stopt met het innemen van Betmiga
Stop niet voortijdig met het innemen van Betmiga als u geen onmiddellijk effect ziet. Uw blaas kan enige tijd nodig hebben om zich aan te passen.Blijf uw tabletten innemen.
Stop niet met de behandeling wanneer uw blaasconditie verbetert. Als u stopt met de behandeling, kunnen de symptomen van uw overactieve-blaassyndroom terugkeren.Stop niet met het innemen van Betmiga zonder eerst met uw arts te overleggen, aangezien uw symptomen van het overactieve-blaassyndroom kunnen terugkeren.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Betmiga
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De ernstigste bijwerkingen kunnen een onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren) zijn. Dit is een bijwerking die soms voorkomt (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen), maar als deze bijwerking optreedt, stop dan met het innemen van het geneesmiddel en raadpleeg onmiddellijk een arts.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
- Snellere hartslag (tachycardie)
- Infectie van de urinekanalen (urineweginfecties) - Misselijkheid
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
- Blaasontsteking (cystitis)
- Bewustwording van de hartslag (hartkloppingen)
- vaginale infectie
- Indigestie (dyspepsie)
- Maaginfectie (gastritis)
- Zwelling van de gewrichten
- Jeuk aan de vulva of vagina (vulvovaginale jeuk)
- Verhoogde bloeddruk
- Verhoogde leverenzymen (GGT, AST en ALT)
- Jeuk, uitslag of uitslag (netelroos, uitslag, maculaire uitslag, papulaire uitslag, pruritus)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
- Zwelling van het ooglid (ooglidoedeem)
- Zwelling van de lippen (lipoedeem)
- Zwelling van de diepere huidlagen, veroorzaakt door een toename van vocht dat elk deel van het lichaam, inclusief het gezicht, de tong of de keel, kan aantasten en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken.
- Kleine paarsachtige huiduitslag (purpura)
- Ontsteking van kleine bloedvaten, meestal in de huid (leukocytoclastische vasculitis)
- Onvermogen om de blaas volledig te legen (urineretentie)
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- Slapeloosheid
Betmiga kan het voor u moeilijker maken om uw blaas te legen als u een blaasobstructie heeft of als u andere geneesmiddelen gebruikt om een overactieve blaas te behandelen.Bel onmiddellijk uw arts als u uw blaas niet kunt legen.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, blister of fles na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na eerste opening van de fles moeten de tabletten binnen 6 maanden worden gebruikt.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Betmiga
- Het actieve ingrediënt is mirabegron. Elke tablet bevat 25 mg of 50 mg mirabegron.
- De andere stoffen in dit middel zijn: Tabletkern: Macrogol, hydroxypropylcellulose, butylhydroxytolueen, magnesiumstearaat. Omhulling: hypromellose, macrogol, geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 25 mg).
Beschrijving van het uiterlijk van Betmiga en de inhoud van de verpakking
Betmiga 25 mg filmomhulde tabletten met verlengde afgifte zijn bruine en ovale tabletten, gegraveerd met het bedrijfslogo en "325" aan dezelfde kant. Betmiga 50 mg filmomhulde tabletten met verlengde afgifte zijn gele en ovale tabletten, gegraveerd met het bedrijfslogo en "355" aan dezelfde kant.
Betmiga is verkrijgbaar in alu-alu blisterverpakkingen van 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 of 200 tabletten en in flessen van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) met silicagel droogmiddel en kindveilige sluiting, die 90 tabletten bevatten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. De flessen zijn mogelijk niet beschikbaar in uw land.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
BETMIGA 25 MG TABLETTEN MET VERLENGDE AFGIFTE
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 25 mg mirabegron.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Bruine, ovale tablet, gegraveerd met het bedrijfslogo en "325" aan dezelfde kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van aandrang, verhoogde frequentie van urineren en/of aandrangincontinentie die kan optreden bij volwassen patiënten met het syndroom van een overactieve blaas (OAB).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen (inclusief oudere patiënten)
De aanbevolen dosis is 50 mg eenmaal daags, ingenomen met of zonder voedsel.
Speciale populaties
Nier- en leverfunctiestoornis
Betmiga is niet onderzocht bij patiënten met nierziekte in het eindstadium (GFR 2 of patiënten die hemodialyse nodig hebben) of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) en wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiëntenpopulaties (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
De volgende tabel geeft aanbevelingen voor dagelijkse dosering bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie in aanwezigheid of afwezigheid van krachtige CYP3A-remmers (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
1. Mild: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 60 tot 89 ml / min / 1,73 m2; matig: GFR 30 tot 59 ml/min/1,73m2; ernstig: GFR 15 tot 29 ml/min/1,73m2.
2. Mild: Child-Pugh klasse A; Matig: Child-Pugh klasse B.
3. Voor krachtige CYP3A-remmers, zie rubriek 4.5.
Seks
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van mirabegron bij kinderen onder de 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
De tablet moet eenmaal daags met vloeistof worden ingenomen, in zijn geheel worden doorgeslikt en mag niet worden gekauwd, gedeeld of gebroken.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornis
Betmiga is niet onderzocht bij patiënten met terminale nierziekte (GFR 2 of bij patiënten die hemodialyse nodig hebben) en wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie. Gegevens bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR 15 tot 29 ml/min/1,73 m2) zijn beperkt; op basis van farmacokinetische onderzoeken (zie rubriek 5.2) wordt bij deze populatie een dosisverlaging tot 25 mg aanbevolen. Het gebruik van Betmiga wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR 15 tot 29 ml/min/1,73 m2) die gelijktijdig krachtige CYP3A-remmers krijgen (zie rubriek 4.5).
leverfunctiestoornis
Betmiga is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) en wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie. Het gebruik van Betmiga wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (Klasse B van Child-Pugh ) die gelijktijdig krachtige CYP3A-remmers krijgen (zie rubriek 4.5).
Hypertensie
Betmiga is niet onderzocht bij patiënten met ernstige ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg); daarom wordt het gebruik bij deze patiënten niet aanbevolen.Bij patiënten met stadium 2 hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) zijn er beperkte gegevens.
Patiënten met aangeboren of verworven QT-intervalverlenging
In klinische onderzoeken veroorzaakte toediening van Betmiga in therapeutische doses geen klinisch relevante verlenging van het QT-interval (zie rubriek 5.1) patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, daarom is het effect van mirabegron bij deze patiënten niet bekend. moet worden gebruikt bij het toedienen van mirabegron aan deze patiënten.
Patiënten met cervicale urethraobstructie die antimuscarinegeneesmiddelen gebruiken voor OAB
In postmarketing zijn gevallen van urineretentie gemeld bij patiënten die mirabegron gebruikten bij proefpersonen met obstructie van de blaasuitgang (BOO) en bij proefpersonen die antimuscarinica gebruikten om OAB te behandelen. Een gecontroleerde veiligheid bij klinische studiepatiënten met BOO toonde geen verhoogde urineretentie aan bij patiënten behandeld met Betmiga; aan de andere kant moet Betmiga echter met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met klinisch significante BOO.Betmiga moet ook met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die antimuscarinegeneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van OAB.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gegevens in vitro
Mirabegron wordt via meerdere routes getransporteerd en gemetaboliseerd. Mirabegron is een substraat voor cytochroom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT), de extracellulaire membraantransporter P-glycoproteïne (P-gp) en de intracellulaire organische kationtransporter (OCT) OCT3, OCT2 en OCT . Studies met mirabegron in humane levermicrosomen en recombinante humane CYP's hebben aangetoond dat mirabegron een matige, tijdsafhankelijke remmer van CYP2D6 en een zwakke remmer van CYP3A is. Bij hoge concentraties remde mirabegron het door P-gp gemedieerde geneesmiddeltransport.
Gegevens in vivo
CYP2D6-polymorfisme
Het genetische polymorfisme van CYP2D6 heeft een minimale invloed op de gemiddelde plasmablootstelling aan mirabegron (zie rubriek 5.2) De interactie van mirabegron met een bekende CYP2D6-remmer wordt niet verwacht en is niet onderzocht. Er zijn geen dosisaanpassingen van mirabegron nodig bij toediening met CYP2D6-remmers of bij patiënten die CYP2D6 slecht metaboliseren.
Interactie tussen drugs
Het effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van mirabegron en het effect van mirabegron op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen werden geëvalueerd in onderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses. De meeste geneesmiddelinteracties zijn onderzocht door toediening van mirabegron in een dosis van 100 mg als tablet met gecontroleerd oraal absorptiesysteem (OCAS).
Interactiestudies van mirabegron met metoprolol en metformine maakten gebruik van 160 mg mirabegron met onmiddellijke afgifte (IR).
Klinisch relevante interacties tussen mirabegron en geneesmiddelen die een van de CYP-iso-enzymen of -transporters remmen, induceren of substraten zijn, worden niet verwacht, behalve voor het remmende effect van mirabegron op het metabolisme van CYP2D6-substraten.
Effect van enzymremmers
De blootstelling aan Mirabegron (AUC) was 1,8-voudig verhoogd in aanwezigheid van krachtige CYP3A/P-gp-ketoconazolremmers bij gezonde vrijwilligers Wanneer Betmiga wordt gegeven in combinatie met CYP3A- en/of P-gp-remmers is een dosisaanpassing niet nodig. D "aan de andere kant bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR 30 tot 89 ml/min/1,73 m2) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pough Class A) die gelijktijdig krachtige CYP3A-remmers krijgen, zoals itraconazol, ketoconazol, ritonavir en claritromycine, is de aanbevolen dagelijkse dosis 25 mg eenmaal daags met of zonder voedsel (zie rubriek 4.2). Betmiga wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR 15 tot 29 ml/min/1,73 m2) of bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pough-klasse B) die gelijktijdig CYP3A-remmers krijgen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Effect van enzyminductoren
Stoffen die CYP3A of P-gp induceren, verlagen de plasmaconcentratie van mirabegron. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig wanneer mirabegron wordt toegediend met rifampicine of andere inductoren van CYP3A of P-gp in therapeutische doses.
Effect van mirabegron op CYP2D6-substraten
Bij gezonde vrijwilligers is de remmende werking van mirabegron tegen CYP2D6 matig en wordt de CYP2D6-activiteit hersteld binnen 15 dagen na stopzetting van mirabegron Herhaalde toedieningen van de dagelijkse dosis mirabegron IR veroorzaken een stijging van 90% in Cmax en 229% van de AUC van een enkele dosis metoprolol. Herhaalde toediening van de dagelijkse dosis mirabegron resulteert in een stijging van 79% in Cmax en 241% in AUC bij een enkele dosis desipramine.
Voorzichtigheid is geboden als mirabegron gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen met een smalle therapeutische index en significant gemetaboliseerd door CYP2D6, zoals thioridazine, type C1-antiaritmica (bijv. flecaïnide, propafenon) en tricyclische antidepressiva (bijv. imipramine, desipramine). Voorzichtigheid is ook geboden als mirabegron gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6-substraten waarvan de dosis individueel moet worden getitreerd.
Effect van mirabegron op transporters
Mirabegron is een zwakke P-gp-remmer. Bij gezonde vrijwilligers verhoogt mirabegron de Cmax en AUC met 29% en 27% van het P-gp-substraat digoxine.Bij patiënten die beginnen met de combinatie van Betmiga en digoxine, moet in eerste instantie de lagere dosis digoxine worden voorgeschreven.
De serumdigoxineconcentratie moet worden gecontroleerd en gebruikt voor dosistitratie van digoxine om het gewenste klinische effect te bereiken. Er moet rekening worden gehouden met het remmende potentieel van mirabgron tegen P-gp wanneer Betmiga wordt gecombineerd met een substart die gevoelig is voor P-gp. P-gp, bijv. dabigatran .
Andere interacties
Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen wanneer mirabegron gelijktijdig werd toegediend met therapeutische doses solifenacine, tamsulosine, warfarine, metformine of gecombineerde orale anticonceptiva die ethinylestradiol en levonorgestrel bevatten. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
Verhoogde blootstelling aan mirabegron veroorzaakt door geneesmiddelinteractie kan gepaard gaan met een verhoogde hartslag.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Betmiga bij zwangere vrouwen Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Betmiga wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
Voedertijd
Mirabegron wordt uitgescheiden in de melk van knaagdieren en zal daarom naar verwachting in de moedermelk aanwezig zijn (zie rubriek 5.3). Er zijn geen studies uitgevoerd om de invloed van mirabegron op de productie van moedermelk bij mensen, de aanwezigheid in de moedermelk of het effect op zuigelingen die borstvoeding krijgen te onderzoeken.Betmiga mag niet worden toegediend tijdens borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Bij dieren werden geen behandelingsgerelateerde effecten van mirabegron op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Het effect van mirabegron op de vruchtbaarheid bij de mens is niet vastgesteld.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Betmiga heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Betmiga werd geëvalueerd bij 8.433 patiënten met OAB, van wie 5.648 ten minste één dosis mirabegron hadden gekregen tijdens fase 2/3 van het klinische programma, en 622 patiënten hadden Betmiga gedurende ten minste 1 jaar (365 dagen) gekregen. In de drie dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 weken durende onderzoeken in fase 3. De meeste reacties waren licht tot matig van aard.
De meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten die met Betmiga 50 mg werden behandeld tijdens de drie dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 12 weken, waren tachycardie en urineweginfecties. De frequentie van tachycardie was 1,2% bij patiënten die Betmiga 50 mg kregen. Tachycardie veroorzaakte stopzetting van de behandeling bij 0,1% van de patiënten die Betmiga 50 mg kregen. De frequentie van urineweginfecties was 2,9% bij patiënten die Betmiga 50 mg kregen. Urineweginfecties leidden bij geen van de patiënten die Betmiga 50 mg kregen tot stopzetting van de behandeling. Ernstige bijwerkingen waren onder meer atriale fibrillatie (0,2%).
Bijwerkingen die werden waargenomen tijdens een 1 jaar durende (langdurige) studie van de werkzame stof (muscarine-antagonist) waren qua type en ernst vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden waargenomen in de drie 12 weken durende dubbelblinde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken.
Tabel met bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens de drie 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken.
De frequentie van bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
Binnen dezelfde frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
* waargenomen tijdens postmarketingervaring
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem.
04.9 Overdosering
Mirabegron werd toegediend aan gezonde vrijwilligers in enkelvoudige doses tot 400 mg. Bij deze dosis waren de geregistreerde bijwerkingen hartkloppingen (1 van de 6 proefpersonen) en een verhoogde hartslag boven 100 slagen per minuut (hsm) (3 van de 6 proefpersonen).Meerdere doses mirabegron tot 300 mg per dag gedurende 10 dagen lieten een verhoging van de polsslag en systolische bloeddruk zien bij toediening aan gezonde vrijwilligers.
Behandeling van overdosering dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. In geval van overdosering wordt monitoring van pols, bloeddruk en ECG aanbevolen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologische middelen, urinaire spasmolytica. ATC-code: G04BD12.
Werkingsmechanisme
Mirabegron is een krachtige en selectieve agonist van bèta-3-adrenerge receptoren. Mirabegron resulteerde in ontspanning van de gladde spieren van de blaas in geïsoleerd ratten- en menselijk weefsel, verhoogde concentraties van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) in het blaasweefsel van ratten en vertoonde een ontspannend effect op de blaas in urineblaasmodellen van ratten.
Mirabegron verhoogde het gemiddelde plasvolume per urineren en verminderde de frequentie van contracties die niet leiden tot mictie, zonder de plasdruk of resturine te beïnvloeden in overactieve blaasmodellen van ratten In een aapmodel vertoonde mirabegron een verminderde plasfrequentie Deze resultaten geven aan dat mirabegron verbetert urineopslagfunctie door bèta-3-adrenerge receptoren in de blaas te stimuleren.
Tijdens de accumulatiefase, dwz wanneer de urine zich ophoopt in de blaas, is er sprake van stimulatie van de sympathische zenuwen.Noradrenaline komt vrij uit de zenuwuiteinden, wat voornamelijk de activering van de bèta-adrenerge receptoren van de blaasspieren bepaalt, en dus de ontspanning van de gladde spier van de blaas. Tijdens de ledigingsfase wordt de blaas voornamelijk aangestuurd door het parasympathische zenuwstelsel. Acetylcholine, afgegeven door de bekkenzenuwuiteinden, stimuleert de cholinerge receptoren M & SUP2 en M & SUP3; en induceert contractie van de blaas Activering van de M & SUP2; het remt ook de cAMP-verhogingen die worden geïnduceerd door bèta-3-adrenerge receptoren.Daarom zou stimulatie van bèta-3-adrenerge receptoren het ledigingsproces niet moeten verstoren, zoals bevestigd bij ratten met gedeeltelijke urethrale obstructie, waar mirabegron de frequentie van contracties verminderde. ledigen, zonder het ledigingsvolume door urineren, noch de ledigingsdruk of het volume van de resterende urine te beïnvloeden.
Farmacodynamische effecten
urodynamica
Betmiga in doses van 50 mg en 100 mg eenmaal daags toegediend gedurende 12 weken bij mannelijke proefpersonen met lagere urinewegsymptomen (LUTS) en cervicale urethraobstructie (BOO) vertoonde geen effect op cystometrische parameters en was veilig en werd goed verdragen. De effecten van mirabegron op de maximale stroomsnelheid en detrusordruk bij maximale stroomsnelheid werden geëvalueerd in een urodynamisch onderzoek bij 200 mannelijke patiënten met LUTS en BOO. Toediening van mirabegron in doses van 50 mg en 100 mg eenmaal daags gedurende 12 weken had geen nadelige invloed op de maximale stroomsnelheid of detrusordruk bij de maximale stroomsnelheid. In deze studie bij mannelijke patiënten met LUTS/BOO was de gecorrigeerde gemiddelde verandering (SE) vanaf baseline tot het einde van de behandeling in restvolume na mictie (ml) 0,55, 17,89, 30,77 voor de placebogroepen. , mirabegron 50 mg en mirabegron 100 mg.
Effect op het QT-interval
Betmiga in doses van 50 mg en 100 mg had geen effect op het individueel gecorrigeerde QT-interval voor de hartslag (QTcI-interval), beoordeeld voor het geslacht of de hele groep.
Een grondig QT-onderzoek (TQT) (n = 164 gezonde mannelijke vrijwilligers en n = 153 gezonde vrouwelijke vrijwilligers met een gemiddelde leeftijd van 33 jaar) evalueerde het effect van herhaalde orale doses mirabegron in de aangegeven dosis (50 mg eenmaal daags) en twee supratherapeutische doses (100 mg en 200 mg eenmaal daags) gedurende het QTcI-interval Supratherapeutische doses zijn respectievelijk ongeveer 2,6 en 6,5 maal de therapeutische dosisblootstelling. Een enkele dosis van 400 mg moxifloxacine werd gebruikt als positieve controle. Elk dosisniveau van mirabegron en moxifloxacine werd geëvalueerd in afzonderlijke behandelingsarmen, beide met placebocontrole (parallel cross-over design). Voor mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die mirabegron kregen in doses van 50 mg en 100 mg, was de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval, eenzijdige test, op geen enkel moment hoger dan 10 msec voor het bijbehorende maximale gemiddelde verschil. in het QTcI-interval. Bij vrouwelijke proefpersonen die mirabegron kregen in een dosis van 50 mg, was het gemiddelde verschil met placebo in het QTcI-interval 5 uur na de dosis 3,67 msec (bovengrens van de eenzijdige test met 95% betrouwbaarheidsinterval, 5,72 msec). Bij mannelijke proefpersonen was het verschil 2,89 msec (bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval, eenzijdige test, 4,90 msec). Bij een dosis van 200 mg mirabegron was het QTcI-interval bij mannelijke proefpersonen op geen enkel moment langer dan 10 msec , terwijl bij vrouwelijke proefpersonen de bovengrens van het eenzijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval 10 msec tussen 0,5 en 6 uur overschreed, met een maximaal verschil ten opzichte van placebo na 5 uur, waar het gemiddelde effect 10,42 msec was (bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval interval, eenzijdige test, 13,44 msec) De resultaten voor QTcF en QTcIf waren consistent met het QTcI-interval.
In dit TQT-onderzoek resulteerde mirabegron in een dosisafhankelijke verhoging van de hartslag op ECG in het onderzochte dosisbereik van 50 mg tot 200 mg. Het maximale gemiddelde verschil in hartslag met placebo varieerde van 6,7 bpm met mirabegron 50 mg op 17,3 bpm met mirabegron 200 mg bij gezonde proefpersonen.
Effecten op pols en bloeddruk bij patiënten met OAB
In de drie dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 weken durende fase 3-onderzoeken bij patiënten met OAB (gemiddelde leeftijd: 59 jaar) die eenmaal daags 50 mg Betmiga kregen, werd een toename van het gemiddelde verschil met placebo waargenomen van ongeveer 1 bpm voor pols en ongeveer 1 mmHg of minder voor systolische bloeddruk / diastolische bloeddruk (SBP / DBP). De veranderingen in pols en bloeddruk zijn omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Effect op intraoculaire druk (IOP)
Mirabegron 100 mg eenmaal daags toegediend vertoonde geen verhoging van de IOD bij gezonde proefpersonen na 56 dagen behandeling. In een fase 1-onderzoek waarin het effect van Betmiga op de IOD werd geëvalueerd door Goldmann-applanatietonometrie bij 310 gezonde proefpersonen, was een dosis van 100 mg mirabegron niet-inferieur aan placebo voor het primaire eindpunt van het behandelingsverschil in termen van gemiddelde verandering van baseline tot dag 56 in gemiddelde / onderwerp IOP; de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval, tweezijdige test van het behandelingsverschil tussen mirabegron 100 mg en placebo was 0,3 mmHg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Betmiga werd geëvalueerd in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 weken durende fase 3-onderzoeken voor de behandeling van het overactieve blaassyndroom geassocieerd met symptomen van urgentie en frequentie met of zonder incontinentie, waaronder vrouwen (72%) en mannelijke (28%) patiënten met een gemiddelde leeftijd van 59 jaar (leeftijdsbereik: 18-95 jaar). De onderzoekspopulatie bestond uit ongeveer 48% van de patiënten die niet eerder antimuscarinetherapie ondergingen en ongeveer 52% van de patiënten die eerder met antimuscarinica werden behandeld. In één onderzoek kregen 495 patiënten een actief controlegeneesmiddel (formulering met verlengde afgifte van tolterodine).
De co-primaire werkzaamheidseindpunten bestonden uit: verandering ten opzichte van baseline in het gemiddelde aantal incontinentie-episodes gedurende 24 uur aan het einde van de behandeling; verandering van baseline tot einde van behandeling in gemiddeld aantal micties per 24 uur op basis van een ingevuld mictiedagboek gedurende 3 dagen Mirabegron liet statistisch significante verbeteringen zien ten opzichte van placebo voor zowel co-primaire eindpunten als secundaire eindpunten (zie tabellen 1 en 2) .
Tabel 1: Co-primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten geselecteerd aan het einde van de behandeling voor de verenigde onderzoeken
De verenigde onderzoeken bestonden uit onderzoeken 046 (EU/Australië), 047 (Noord-Amerika [NA]) en 074 (EU/NA).
† Kleinste-kwadratengemiddelde gecorrigeerd voor baseline, geslacht en studie.
* Statistisch significant hoger dan placebo op het niveau van 0,05 zonder multipliciteitscorrectie.
# Statistisch significant hoger dan placebo op het voor multipliciteit gecorrigeerde niveau van 0,05.
FAS: Volledige analyseset, alle gerandomiseerde patiënten die ten minste 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen in dubbelblind en met een mictiemeting in het baselinedagboek en ten minste 1 post-baseline bezoekdagboek met mictiemeting.
FAS-I: Subgroep van FAS met ten minste 1 incontinentie-episode in het dagboek bij baseline.
CI: Betrouwbaarheidsinterval
Tabel 2: Co-primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten geselecteerd aan het einde van de behandeling voor onderzoeken 046, 047 en 074
† Kleinste-kwadratengemiddelde gecorrigeerd voor baseline, geslacht en geografische regio.
* Statistisch significant hoger dan placebo op het niveau van 0,05 zonder multipliciteitscorrectie.
# Statistisch significant hoger dan placebo op het voor multipliciteit gecorrigeerde niveau van 0,05.
‡ Vanuit statistisch oogpunt, niet-significante superioriteit ten opzichte van placebo op het multipliciteitsgecorrigeerde niveau van 0,05.
FAS: Volledige analyseset, alle gerandomiseerde patiënten die ten minste 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen in dubbelblind en mictiedagboek bij baseline en ten minste 1 post-baseline bezoekdagboek met mictieberekening.
FAS-I: Subgroep van FAS met ten minste 1 incontinentie-episode in het dagboek bij baseline.
Betmiga 50 mg eenmaal daags toegediend was effectief bij de eerste detectie in week 4 en de werkzaamheid bleef gedurende de 12 weken durende behandelingsperiode behouden. Een langdurig gerandomiseerd onderzoek met actieve controle toonde aan dat de werkzaamheid behouden bleef gedurende de behandelperiode van 1 jaar.
Subjectieve verbetering van de parameters van de kwaliteit van leven met betrekking tot gezondheid
In de drie dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 12 weken resulteerde de behandeling van OAB-symptomen met eenmaal daags toegediende mirabegron in een statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo in de volgende gezondheidsgerelateerde parameters voor kwaliteit van leven: tevredenheid met de behandeling en ergernis van de symptomen.
Werkzaamheid bij patiënten die al dan niet eerder antimuscarinetherapieën hebben ondergaan voor de behandeling van OAB
De werkzaamheid is aangetoond bij patiënten die al dan niet eerder antimuscarinetherapieën ondergaan voor de behandeling van OAB.Mirabegron bleek ook werkzaam te zijn bij patiënten die eerder waren gestopt met antimuscarinetherapie voor de behandeling van OAB vanwege onvoldoende werkzaamheid (zie tabel 3).
Tabel 3: Co-primaire werkzaamheidseindpunten voor patiënten die eerder antimuscarinetherapie kregen voor de behandeling van OAB
De verenigde onderzoeken bestonden uit onderzoeken 046 (EU/Australië), 047 (Noord-Amerika [NA]) en 074 (EU/NA).
† Kleinste-kwadratengemiddelde gecorrigeerd voor baseline, geslacht, studie, subgroep, behandelingsinteractiesubgroep voor de gepoolde onderzoeken en kleinste-kwadratengemiddelde gecorrigeerd voor baseline, geslacht en geografische regio, subgroep, behandelingsinteractiesubgroep voor onderzoek 046.
FAS: Volledige analyseset, alle gerandomiseerde patiënten die ten minste 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel in dubbelblind en mictiedagboek kregen bij baseline en ten minste 1 post-baseline bezoekdagboek met mictiemeting.
FAS-I: Subgroep van FAS met ten minste 1 incontinentie-episode in het dagboek bij baseline.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Betmiga in een of meer subgroepen van pediatrische patiënten voor de indicaties "Behandeling van idiopathisch overactieve blaassyndroom" en "Behandeling van" neurogene detrusoroveractiviteit "(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers wordt mirabegron geabsorbeerd om piekplasmaconcentraties (Cmax) te bereiken tussen 3 en 4 uur. De absolute biologische beschikbaarheid nam toe van 29% bij een dosis van 25 mg tot 35% bij een dosis van 50 mg. De gemiddelde Cmax en AUC stegen meer dan dosisproportioneel over het dosisbereik In de totale mannelijke en vrouwelijke populatie resulteerde een 2-voudige verhoging van de dosis mirabegron, van 50 mg naar 100 mg, in een verhoging van de Cmax en AUCtau van ongeveer 2,9 respectievelijk 2,6-voudig, terwijl een 4-voudige verhoging van de dosis mirabegron, van 50 mg naar 200 mg, resulteerde in een verhoging van de Cmax en AUCtau van ongeveer 8,4 en 6,5 keer. De concentraties bij stabiele toestand worden bereikt binnen 7 dagen na eenmaal daagse toediening van mirabegron. Na eenmaal daagse dosering is de plasmablootstelling van mirabegron bij steady state ongeveer het dubbele van die waargenomen na toediening van een enkelvoudige dosis.
Effect van voedsel op absorptie
Gelijktijdige toediening van een tablet van 50 mg en een vetrijke maaltijd resulteerde in een verlaging van de Cmax en AUC van mirabegron met respectievelijk 45% en 17% Een vetarme maaltijd resulteerde in een verlaging van de Cmax en AUC van mirabegron met 75% en 51%, respectievelijk. In fase 3-onderzoeken werd mirabegron met of zonder voedsel toegediend, wat veilig en effectief bleek te zijn. Mirabegron kan daarom met of zonder voedsel worden ingenomen in de aanbevolen dosering.
Verdeling
Mirabegron is wijd verspreid. Het distributievolume bij stabiele toestand (Vss) is ongeveer 1670 L. Mirabegron is gebonden (ongeveer 71%) aan menselijke plasma-eiwitten en vertoont een matige "affiniteit voor albumine en alfa-1-zuurglycoproteïne. Mirabegron wordt verdeeld in erytrocyten. Concentraties. erytrocyten in vitro van 14C-mirabegron waren ongeveer 2 keer hoger dan die in plasma.
Biotransformatie
Mirabegron wordt gemetaboliseerd via meerdere routes, waaronder dealkylering, oxidatie, (directe) glucuronidering en amidehydrolyse. Mirabegron is de belangrijkste circulerende component na toediening van een enkele dosis 14C-mirabegron. Er zijn twee belangrijke metabolieten waargenomen in humaan plasma; beide zijn fase 2-glucuroniden die respectievelijk 16% en 11% van de totale blootstelling vertegenwoordigen. Deze metabolieten zijn niet farmacologisch actief.
Op basis van onderzoeken in vitro, lijkt het erop dat mirabegron het metabolisme niet remt van geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend door cytochroom P450-enzymen: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2E1 aangezien mirabegron de activiteit van deze enzymen niet remt bij klinisch niet-detecteerbare CYP3-concentraties. zal naar verwachting geen klinisch significante remming van OCT-gemedieerde geneesmiddeltransporters veroorzaken.
Hoewel de studies in vitro suggereren een rol voor CYP2D6 en CYP3A4 in het oxidatieve metabolisme van mirabegron, de resultaten in vivo geven aan dat deze iso-enzymen een beperkte rol spelen bij de algehele eliminatie in vitro en ex vivo toonde de betrokkenheid van butyrylcholinesterase, UGT en mogelijk alcoholdehydrogenase (ADH) aan bij het metabolisme van mirabegron, naast CYP3A4 en CYP2D6.
CYP2D6-polymorfisme
Bij gezonde proefpersonen die genetisch slechte metaboliseerders zijn van CYP2D6-substraten (gebruikt als vervanging voor remming van CYP2D6), was de gemiddelde Cmax en AUCinf van een enkele dosis van 160 mg van de mirabegron IR-formulering 14% en 19% hoger dan bij sterke metaboliseerders, Dit geeft aan dat het genetische polymorfisme van CYP2D6 een minimale invloed heeft op de gemiddelde plasmablootstelling aan mirabegron De interactie van mirabegron met een bekende CYP2D6-remmer is niet voorspelbaar en is niet onderzocht. Er is geen dosisaanpassing nodig voor mirabegron wanneer het wordt toegediend met CYP2D6-remmers of bij patiënten die CYP2D6 slecht metaboliseren.
Eliminatie
De totale lichaamsklaring (CLtot) van plasma is ongeveer 57 l/u. De terminale eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 50 uur De nierklaring (CLR) is ongeveer 13 l/u, wat overeenkomt met bijna 25% van de CLtot De renale eliminatie van mirabegron vindt voornamelijk plaats door actieve tubulaire secretie samen met glomerulaire filtratie. De uitscheiding via de urine van onveranderd mirabegron is dosisafhankelijk en varieert van ongeveer 6,0% na een dagelijkse dosis van 25 mg tot 12,2% na een dagelijkse dosis van 100 mg. Na toediening van 160 mg 14C-mirabegron aan gezonde vrijwilligers, zal ongeveer 55% van de de radiolabeller werd teruggevonden in de urine en 34% in de feces. Onveranderd Mirabegron was verantwoordelijk voor ongeveer 45% van de radioactiviteit in de urine, wat wijst op de aanwezigheid van metabolieten. Onveranderd Mirabegron was verantwoordelijk voor de meeste fecale radioactiviteit.
Leeftijd
De Cmax en AUC van mirabegron en zijn metabolieten na meerdere orale doses bij oudere vrijwilligers (leeftijd ≥ 65 jaar) waren vergelijkbaar met die van jongere vrijwilligers (leeftijd 18-45 jaar).
Seks
Cmax en AUC zijn respectievelijk ongeveer 40-50% hoger bij vrouwen dan bij mannen.Verschillen in Cmax en AUC per geslacht worden toegeschreven aan verschillen in lichaamsgewicht en biologische beschikbaarheid.
Ras
De farmacokinetiek van mirabegron wordt niet beïnvloed door ras.
Nierfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis Betmiga van 100 mg aan vrijwilligers met een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60 tot 89 ml/min/1,73 m2 zoals geschat in de studie Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), werden de gemiddelde Cmax en AUC van mirabegron zijn
steeg met respectievelijk 6% en 31% in vergelijking met vrijwilligers met een normale nierfunctie. Bij vrijwilligers met een matige nierfunctiestoornis (eGFR-MDRD 30 tot 59 ml/min/1,73 m2) stegen de Cmax en AUC met respectievelijk 23% en 66% Bij vrijwilligers met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR-MDRD 15 tot 29 ml/min / 1,73 m2), waren de gemiddelde Cmax en AUC respectievelijk 92% en 118% hoger. Mirabegron is niet onderzocht bij patiënten met terminale nierziekte (GFR 2 of patiënten die hemodialyse nodig hebben).
leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkelvoudige dosis Betmiga van 100 mg aan vrijwilligers met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A), stegen de gemiddelde Cmax en AUC van mirabegron met respectievelijk 9% en 19% in vergelijking met vrijwilligers met een normale leverfunctie. met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) waren de gemiddelde Cmax en AUC respectievelijk 175% en 65% hoger. Mirabegron is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische studies hebben doelorganen voor toxiciteit geïdentificeerd die compatibel zijn met klinische observaties. Bij ratten werden tijdelijke verhogingen van leverenzymen en hepatocytveranderingen (necrose en vermindering van glycogeendeeltjes) waargenomen. Een verhoging van de hartslag werd waargenomen bij zowel ratten als konijnen, honden en apen. Genotoxiciteits- en carcinogeniteitsonderzoeken hebben geen genotoxisch of carcinogeen potentieel aangetoond in vivo.
Bij subletale doses (19 maal de maximaal aanbevolen humane equivalente dosis, maximale aanbevolen humane dosis MHRD), werd geen verminderde vruchtbaarheid waargenomen (cardiomegalie) bij systemische blootstellingen die 36 keer hoger waren dan die waargenomen bij MHRD. longkwab) en verhoogde implantatieverliezen werden waargenomen bij konijnen bij systemische blootstellingen die 14 keer hoger waren dan in "MHRD, terwijl omkeerbare effecten op ossificatie (golvende ribben, vertraagde ossificatie, verminderd aantal verbeende segmenten in het borstbeen, metacarpus of middenvoet) werden waargenomen in de rat bij 22 keer hogere systemische blootstellingen dan in MHRD. Embryofetale toxiciteit werd gedetecteerd bij doses geassocieerd met maternale toxiciteit. Van de cardiovasculaire misvormingen die bij konijnen zijn waargenomen, is aangetoond dat ze worden gemedieerd door de activering van de bèta-1-adrenerge receptor.
Farmacokinetische onderzoeken met radioactief gelabeld mirabegron hebben aangetoond dat de moederverbinding en/of de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de melk van de rat in concentraties van ongeveer 1,7 maal de plasmaspiegels 4 uur na toediening (zie rubriek 4.6).
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tabletten
Macrogol
Hydroxypropylcellulose
Butylhydroxytolueen
Magnesium stearaat
Coating
Hypromellose
Macrogol
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening van de fles: 6 maanden
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Alu-alu blisterverpakkingen in dozen met 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 of 200 tabletten.
HDPE flessen met kindveilige polypropyleen (PP) doppen en silicagel droogmiddel met 90 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU / 1/12/809/015
042647154
EU / 1/12/809/016
042647166
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 20 december 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
DCCE november 2014