Depressie en neurotransmitters
Depressie is een ernstige psychiatrische aandoening die veel mensen treft. Het betreft de stemming, geest en lichaam van patiënten, die zich hopeloos voelen en een gevoel van hopeloosheid, nutteloosheid en hulpeloosheid ervaren.
Monoamines worden gesynthetiseerd in de presynaptische zenuwuiteinden, opgeslagen in blaasjes en vervolgens vrijgegeven in de synaptische wand (de ruimte tussen de presynaptische en postsynaptische zenuwuiteinden) als reactie op bepaalde stimuli.
Eenmaal vrijgekomen uit de afzettingen, interageren de monoaminen met hun eigen receptoren - zowel presynaptische als postsynaptische - om hun biologische activiteit uit te voeren.
Op deze manier wordt de overdracht van de zenuwimpuls van het ene neuron naar het andere mogelijk gemaakt.
Na het uitvoeren van hun functie binden de monoaminen zich aan de receptoren die verantwoordelijk zijn voor hun heropname (SERT voor de heropname van serotonine en NET voor de heropname van noradrenaline) en keren terug in het presynaptische zenuwuiteinde.
Serotonine (5-HT) wordt beschouwd als de belangrijkste neurotransmitter die betrokken is bij depressieve pathologieën en veranderingen in de concentratie ervan zijn in verband gebracht met veel stemmingsstoornissen.
De selectieve serotonineheropnameremmers (of SSRI's) zijn in staat - zoals de naam al aangeeft - de heropname van serotonine in de presynaptische terminatie te remmen, wat de toename van het 5-HT-signaal bevordert. Deze toename leidt tot een verbetering van de depressieve pathologie.
Geschiedenis
De eerste antidepressiva die werden gesynthetiseerd waren TCA's (tricyclische antidepressiva). Er werd echter opgemerkt dat deze antidepressiva - naast het remmen van de heropname van monoamine - ook andere systemen in het lichaam blokkeerden, wat een lange lijst van bijwerkingen veroorzaakte, waarvan sommige zeer ernstig.
Aangezien al bij het gebruik van de eerste antidepressiva duidelijk was dat serotonine een rol speelde in de etiologie van depressie, was het doel van farmaceutisch chemici om de ideale SSRI te identificeren en te synthetiseren, met als doel het verkrijgen van een zeer selectief medicijn voor de transporter van serotonineheropname en dat het weinig - of geen - affiniteit had met de neuroreceptoren die verantwoordelijk zijn voor de bijwerkingen van TCA's.
Zimeldina - Chemische structuur
Het eerste succes werd behaald met de synthese van zimeldine, een derivaat van het tricyclische antidepressivum amitriptyline. Dit molecuul was namelijk in staat om selectief de heropname van 5-HT te remmen, met een minimaal effect op de heropname van noradrenaline; belangrijker nog, zimeldine had niet de typische bijwerkingen van de TCA's.
Zimeldine werd zo het model voor de ontwikkeling van toekomstige SSRI's.
Classificatie
SSRI's kunnen als volgt worden geclassificeerd op basis van hun chemische structuur:
- Fenoxy fenylalkylaminenzoals fluoxetine, paroxetine, citalopram en escitalopram;
- fenylalkylaminen, zoals sertraline;
- Andere soorten SSRI's (zoals fluvoxamine).
Werkingsmechanisme
SSRI's remmen de transporter die verantwoordelijk is voor de heropname van serotonine (SERT) en hebben weinig of geen affiniteit voor het transport van noradrenaline heropname.
Vanwege hun hoge affiniteit voor SERT remmen SSRI's de binding van serotonine aan zijn transporter. Deze remming resulteert in een langer verblijf van 5-HT in de synaptische wand. Op deze manier kan serotonine gedurende een langere tijd interageren met zijn receptoren - zowel presynaptisch als postsynaptisch. Deze grotere receptorinteractie leidt tot een toename van de serotonerge transmissie.
Verder blijkt dat langdurige behandeling met SSRI's leidt tot een vermindering van de bindingsplaatsen voor serotonine op de SERT, waardoor de functionaliteit van de transporter zelf, die niet langer in staat is om grote hoeveelheden 5-HT.