Bèta-lactam-antibiotica

Algemeenheid

Bèta-lactams (of β-lactams) vormen een grote familie van antibiotica, bestaande uit talrijke moleculen die de centrale kern aan de basis van hun chemische structuur gemeen hebben: l "beta-lactam ring, ook eenvoudiger bekend als bèta-lactam.

De bèta-lactamring vormt niet alleen de centrale kern van deze klasse antibiotica, maar is ook de farmacofoor van deze moleculen, dat wil zeggen, het is de groep die de antibacteriële eigenschappen verleent die typisch zijn voor deze geneesmiddelen.

Klassen van bètalactamantibiotica

Binnen de grote familie van bètalactams vinden we vier klassen antibiotica, de penicillines, de cefalosporines, l carbapenems en ik monobactams.
De belangrijkste kenmerken van deze geneesmiddelen zullen hieronder kort worden toegelicht.

penicillines

Penicillines zijn antibiotica van natuurlijke oorsprong, omdat ze afkomstig zijn van een schimmel (dwz een schimmel).
Om precies te zijn, de voorlopers van deze klasse antibiotica - de penicilline G (of benzylpenicilline) en de penicilline V (of fenoxymethylpenicilline) - werden voor het eerst geïsoleerd uit culturen van Penicillium notatum (een schimmel die nu bekend staat als Penicillium chrysogenum).
De ontdekking van penicilline wordt toegeschreven aan Alexander Fleming die in 1928 observeerde hoe de kolonies van Penicillium notatum bacteriegroei konden remmen.
benzylpenicilline en fenoxymethylpenicilline werden echter pas tien jaar later geïsoleerd door een groep Britse chemici.
Vanaf dat moment begon de grote ontwikkeling van het onderzoek op het gebied van penicillines, in een poging om nieuwe en steeds veiligere en effectieve verbindingen te vinden.
Duizenden nieuwe moleculen werden ontdekt en gesynthetiseerd, waarvan sommige nog steeds in therapie worden gebruikt.
Penicillines zijn antibiotica met bacteriedodende werking, dat wil zeggen dat ze bacteriële cellen kunnen doden.
Onder de vele moleculen die tot deze grote klasse behoren, herinneren we ons ampicilline, amoxicilline, methicilline en oxacilline.

Cefalosporines

Cefalosporines zijn - net als penicillines - ook antibiotica van natuurlijke oorsprong.
Het molecuul beschouwd als de voorloper van deze klasse geneesmiddelen - de cefalosporine C - werd ontdekt door de Italiaanse arts Giuseppe Brotzu van de Universiteit van Cagliari.
In de loop der jaren zijn er talloze cefalosporines ontwikkeld met een verhoogde activiteit in vergelijking met hun natuurlijke voorloper, waardoor effectievere geneesmiddelen met een breder werkingsspectrum zijn verkregen.
Cefalosporines zijn ook bacteriedodende antibiotica.
Cefazoline, cefalexine, cefuroxim, cefaclor, ceftriaxon, ceftazidim, cefixime en cefpodoxim behoren tot deze klasse van geneesmiddelen.

Carbapenems

De stamvader van deze klasse geneesmiddelen is de thienamycine, die voor het eerst werd geïsoleerd uit actinomycete Streptomyces cattleya.
Er werd ontdekt dat thienamycine een verbinding was met een "intense antibacteriële activiteit, met een breed werkingsspectrum" en in staat om bepaalde typen β-lactamasen te remmen (met name enzymen die worden geproduceerd door sommige bacteriesoorten die in staat zijn bètalactam te hydrolyseren en de antibiotica).
Aangezien thienamycine erg onstabiel en moeilijk te isoleren bleek te zijn, werden er wijzigingen aangebracht in de structuur ervan, waardoor een stabieler halfsynthetisch eerste derivaat, imipenem, werd verkregen.
Meropenem en ertapenem behoren ook tot deze klasse van antibiotica.
Carbapenems zijn antibiotica met bacteriostatische werking, dat wil zeggen, ze zijn niet in staat om bacteriële cellen te doden, maar ze remmen hun groei.

Monobactami

Het enige medicijn dat tot deze klasse antibiotica behoort, is aztreonam.
Aztreonam is niet afkomstig van natuurlijke verbindingen, maar is van volledig synthetische oorsprong.Het heeft een werkingsspectrum dat beperkt is tot alleen Gram-negatieve bacteriën en heeft ook het vermogen om sommige soorten β-lactamasen te inactiveren.

Werkingsmechanisme

Alle bètalactamantibiotica werken door te interfereren met de synthese van de bacteriële celwand, d.w.z. ze interfereren met de synthese van peptidoglycaan.
Peptidoglycaan is een polymeer dat bestaat uit parallelle ketens van stikstofhoudende koolhydraten, die met elkaar zijn verbonden door verknopingen tussen aminozuurresiduen.
Deze bindingen worden gevormd door bepaalde enzymen die tot de familie van peptidasen behoren (carboxypeptidasen, transpeptidasen en endopeptidasen).
Bèta-lactam-antibiotica binden aan deze peptidasen en voorkomen de vorming van de bovengenoemde transversale bindingen; op deze manier worden zwakke plekken in het peptidoglycaan gevormd die leiden tot de lysis en dood van de bacteriële cel.

Resistentie tegen bètalactamantibiotica

Sommige bacteriesoorten zijn resistent tegen bètalactamantibiotica omdat ze bepaalde enzymen synthetiseren (le β-lactamase) in staat om de bèta-lactamring te hydrolyseren; daarbij inactiveren ze het antibioticum, waardoor het zijn functie niet kan uitoefenen.
Om dit resistentieprobleem te verhelpen, kunnen bètalactam-antibiotica samen met andere zogenaamde verbindingen worden toegediend β-lactamaseremmers die - zoals de naam al aangeeft - de activiteit van deze enzymen remmen.
Voorbeelden van deze remmers zijn de "clavulaanzuur die vaak wordt aangetroffen in combinatie met amoxicilline (zoals bijvoorbeeld in het geneesmiddel Clavulin®), de sulbactam die wordt gevonden in combinatie met ampicilline (zoals bijvoorbeeld in het geneesmiddel Unasyn®) en de tazobactam die in veel geneesmiddelen te vinden is in combinatie met piperacilline (zoals bijvoorbeeld in het geneesmiddel Tazocin®).
Antibioticaresistentie wordt echter niet alleen veroorzaakt door de productie van β-lactamase door de bacteriën, maar kan ook door andere mechanismen worden veroorzaakt.
Deze mechanismen omvatten:

• Veranderingen in de structuur van antibiotische doelen;
• Creatie en gebruik van een metabolische route die verschilt van degene die door het medicijn wordt geremd;
• Wijzigingen van de cellulaire permeabiliteit voor het geneesmiddel, op deze manier wordt de doorgang of de hechting van het antibioticum aan het bacteriële celmembraan belemmerd.

Helaas is het fenomeen antibioticaresistentie de laatste jaren flink toegenomen, vooral door het misbruik en misbruik dat ervan wordt gemaakt.
Daarom lopen krachtige en effectieve medicijnen als bètalactams in toenemende mate het gevaar onbruikbaar te worden vanwege de voortdurende ontwikkeling van resistente bacteriestammen.