Depressie en neurotransmitters
Depressie is een ernstige psychiatrische aandoening die veel mensen treft. Het betreft de stemming, geest en lichaam van patiënten, die zich hopeloos voelen en een gevoel van hopeloosheid, nutteloosheid en hulpeloosheid ervaren.
Neurotransmitters worden gesynthetiseerd in de presynaptische zenuwuiteinden, opgeslagen in blaasjes en uiteindelijk vrijgegeven in de synaptische wand (de ruimte tussen de presynaptische en postsynaptische zenuwuiteinden) als reactie op bepaalde stimuli.
Eenmaal vrijgekomen uit de afzettingen, interageren de monoaminen met hun eigen receptoren - zowel presynaptische als postsynaptische - om hun biologische activiteit uit te voeren.
Op deze manier wordt de overdracht van de zenuwimpuls van het ene neuron naar het andere mogelijk gemaakt.
Na het uitvoeren van hun functie worden de monoaminen door specifieke transporters opgepikt en teruggebracht in de presynaptische zenuwuiteinden.
Op dit punt grijpt monoamineoxidase (of MAO) in, de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme en de afbraak van monoaminen.
Monoamineoxidaseremmers (of MAO-remmers) kunnen deze enzymen blokkeren; op deze manier verhogen ze de concentratie - en dus de activiteit - van de monoaminerge neurotransmitters, waardoor de depressieve pathologie verbetert.
Geschiedenis
De ontdekking van MAO-remmers gebeurde bij toeval, dankzij de ontwikkeling van derivaten van een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van tuberculose, isoniazide (hydrazide van nicotinezuur).
Hyproniazide - Chemische structuur
De eerste analoog van isoniazide die werd gesynthetiseerd was de "iproniazide. Tijdens de klinische proeffasen van dit derivaat werd een aanzienlijke verbetering van de stemming waargenomen bij patiënten die aan tuberculose leden, maar iproniazide bleek hepatotoxisch te zijn bij de therapeutische doses die nodig zijn om zowel een "antituberculeuze werking als een" antidepressivum te verkrijgen.
De ontdekking van de antidepressieve werking van iproniazide gaf echter een impuls aan de zoektocht naar nieuwe remmers van monoamineoxidase. Deze impuls leidde tot de synthese van hydrazinederivaten en niet-hydrazinederivaten met een lagere toxiciteit dan iproniazide.
Classificatie
De classificatie van monoamineoxidaseremmers kan in principe op twee manieren gebeuren.
De eerste onderverdeling is de onderverdeling die MAO-remmers indeelt in:
- Hydrazine-derivaten, zoals fenelzine;
- Niet-hydrazinederivaten, zoals tranicylpromine, chloorgiline en selegiline.
De tweede classificatie is die welke wordt uitgevoerd op basis van de al dan niet selectiviteit naar de verschillende isovormen van monoamineoxidase.
In feite zijn er twee isovormen van MAO bekend, het monoamineoxidase type A (MAO-A) en die van type B (MAO-B).
MAO-A en MAO-B verschillen in hun specificiteit voor bepaalde substraten en in de verschillende distributie binnen de weefsels van het organisme. Op basis van deze onderverdeling kunnen we dus onderscheiden:
- Niet-selectieve en onomkeerbare remmers van MAO's, zoals fenelzine en tranicylpromine;
- Selectieve MAO-A-remmers, zoals moclobemide;
- Selectieve MAO-B-remmers, zoals selegiline. Dit medicijn wordt echter niet zozeer gebruikt bij de behandeling van depressie, maar bij de behandeling van de ziekte van Parkinson die wordt gekenmerkt door een verminderde dopaminerge transmissie centraal, in de nigrostriatale gebieden.
Werkingsmechanisme
Monoamine-oxidasen zijn enzymen die voornamelijk worden aangetroffen in zenuwweefsel, lever en longen.
Hun taak is om de oxidatieve deaminering (dwz de eliminatie van aminogroepen) van sommige endogene substraten (monoaminen), waaronder adrenaline, noradrenaline, serotonine, dopamine, tyramine en fenylethylamine, te katalyseren.
Zoals vermeld zijn er twee isovormen van monoamineoxidase bekend, de MAO-A en de MAO-B die verschillen in hun specificiteit voor bepaalde monoaminen en in hun distributie in verschillende weefsels.
- MAO-A's zijn selectiever voor het metabolisme van noradrenaline en serotonine.
- MAO-B daarentegen vertoont een grotere selectiviteit voor het metabolisme van tyramine en dopamine.
De andere monoaminen worden gemetaboliseerd door beide isovormen zonder bijzondere selectiviteit.
Ongeacht het type enzymatische isovorm dat wordt geremd, is het werkingsmechanisme van MAO-remmers altijd hetzelfde. Deze geneesmiddelen zijn in staat monoamineoxidase te remmen, waardoor het metabolisme en de afbraak van endogene monoaminen wordt voorkomen.
Als de monoaminen niet worden gemetaboliseerd, neemt hun concentratie toe; daarom neemt hun biologische activiteit ook toe. Dit leidt tot een verbetering van de depressieve pathologie.
Voordat MAO-remmers echter hun farmacologische werking uitoefenen, kan het een eerste latentieperiode nodig hebben, variërend van enkele dagen tot enkele maanden.
Aan de andere kant kan het antidepressieve effect, eenmaal geactiveerd, zelfs weken na de onderbreking van de therapie aanhouden.
