Toxicodynamiek

1) EIWIT DOELEN

Hier zijn enkele voorbeelden van eiwitdoelen. In het eerste voorbeeld beschouwen we een "hemoproteïne dat hemoglobine is", en een zeer vergelijkbare giftige stof, namelijk koolmonoxide (CO). Koolmonoxide, dat 250 keer meer op zuurstof lijkt, bindt zich aan de -EME-groep van hemoglobine, waardoor het transport van zuurstof wordt voorkomen.De weefselcellen sterven aan ANEMIC HYPOXIA omdat ze niet de nodige zuurstof krijgen voor cellulaire ademhaling.
In het tweede voorbeeld wordt rekening gehouden met een enzymatisch eiwitmolecuul, namelijk Cyt C-oxidase, en het verwante toxische cyanide. Cyt C-oxidase is een enzym dat behoort tot de elektronentransportketen. Cellulaire ademhaling vindt plaats op het niveau van het mitochondrion en Cyt C-oxidase maakt gebruik van zuurstof om ervoor te zorgen dat vier H + -ionen uit het mitochondrion worden verdreven; deze uitdrijving van waterstofionen vormt het potentiaalverschil dat nodig is voor de synthese van ATP.Als dit enzym wordt geblokkeerd door cyanide, gebruikt Cyt C-oxidase geen moleculaire zuurstof meer, wordt de optimale protongradiënt niet gevormd buiten het mitochondrion, bijgevolg maakt de cel geen ATP aan. Opnieuw gaan de cellen in tegenstelling tot de dood door hypoxie, we spreken, in het bijzonder van CYTOTOXISCHE HYPOXIE.
Onder alle eiwitdoelen vinden we de receptoren die in de algemene farmacologie zijn uitgelegd. De belangrijkste toxines, zoals nicotine en strychnine, kunnen interageren met verschillende receptoren.

2) LIPIDE DOELEN

De lipiden die het meest worden aangetast door vrije radicalen zijn die van het membraan. De vrije radicaal, vanuit chemisch oogpunt, wordt gevormd omdat er geen "heterolyse" is tussen twee atomen, daarom worden er geen twee ionen met een homogene lading gevormd, maar is er een "homolyse".

Homolyse wordt gekenmerkt door een ongelijke verdeling van de ladingen.

Vrije radicalen worden gevormd uit externe stoffen (xenobiotica), maar ook binnen ons organisme (zuurstof vrije radicalen). We kunnen dus stellen dat vrije radicalen zich zowel van buitenaf als van binnenuit in ons organisme kunnen vormen.

Hoe worden deze radicalen gevormd?

Vrije zuurstofradicalen kunnen zich vormen wanneer er een verandering is in de partiële zuurstofspanning in de cel, dus er zijn plotselinge veranderingen in de zuurstofdruk. Dit plotselinge gebrek aan zuurstof bevordert de vorming van radicale soorten in ischemische (hersenen) of hartweefsels. De radicale zuurstofsoorten zijn voornamelijk het SUPEROXIDE ANION en de OXIDRILE.Het gebrek aan antioxidanten (vitamine A, C en E), celveroudering, xenobiotica en tenslotte de acute en/of chronische ontstekingstoestanden zijn allemaal fenomenen die kunnen leiden tot de vorming van vrije radicalen.

Zoals vermeld, zijn de meest aangetaste lipiden die van het membraan en het proces dat wordt onderzocht is LIPOPEROXIDATIE. Dit biologische proces leidt tot de vernietiging van de organisatie van het fosfolipidemembraan, waardoor zowel het functionele als het structurele aspect van het celmembraan wordt gewijzigd. Lipoperoxidatie van lipiden maakt deel uit van een fenomeen dat bekend staat als OXIDATIEVE STRESS en dat alle biomoleculen aantast, zoals eiwitten, lipiden en DNA.

De cel kan reageren op deze mogelijke schade door het ontstaan van vrije zuurstofradicalen, omdat het bepaalde enzymen heeft die de activiteit van de radicalen tegengaan.

De twee gevaarlijkste radicalen worden als voorbeeld genomen. Het superoxide anion kan worden gedeactiveerd en omgezet in waterstofperoxide (H2O2) dankzij het superoxide dismutase (SOD) enzym. Het waterstofperoxide dat ontstaat door de werking van de SOD is giftig voor ons lichaam en moet op de een of andere manier worden geëlimineerd.De enzymen catalase en GPO (glutathionperoxidase) zorgen ervoor dat het waterstofperoxide wordt geëlimineerd in de vorm van water. Als deze twee systemen niet voldoende zouden zijn om het waterstofperoxide te elimineren, zou dit reageren met het Fe2+, met vorming van de hydroxylradicaal. De reactie tussen waterstofperoxide en Fe2+ wordt FENTON-REACTIE genoemd. Alle toegelichte reacties moeten achter elkaar plaatsvinden. op zodanige wijze dat waterstofperoxide wordt geëlimineerd en de mogelijkheid dat laatstgenoemde hydroxylradicalen produceert, wordt verminderd.

3) DOELGROEPEN - SH
Het derde doelwit zijn de SH-groepen van eiwitten, die worden geoxideerd door vrije zuurstofradicalen.

De eiwitten die de meeste schade oplopen door vrije radicalen zijn:

Alle cytoskeleteiwitten die -SH-groepen bezitten, zoals actine en tubuline;
Integrale eiwitten van het plasmamembraan;
Alle membraansystemen van signaaltransductie.
De eiwitten van het mitochondriale membraan;
ATPase die het calciumion uit de cel transporteert (de ophoping van calcium in de cel leidt tot celdood);
Het proteïneKinase C;

Glutathion (GSH) beschermt de cel tegen oxidatieve stress. Glutathion slaagt erin de werking van waterstofperoxide te deactiveren dankzij GPO (glutathionperoxidase).

Het geoxideerde GSH kan weer worden gereduceerd als het over NADPH beschikt; als er geen "NADPH of c" is, is er te veel waterstofperoxide, de GSH zal niet in gereduceerde vorm kunnen terugkeren, dus het zal niet langer functioneel zijn tegen oxidatieve stress.

4) NUCLEICNEZUURDOELSTELLINGEN

Het doelwit van toxische stoffen zijn nucleïnezuren, die worden gevormd door pyrimidine- en purine-basenparen. De xenobiotische verbindingen die werken als alkylerende middelen van de purine- en pyrimidinebasen, voorkomen de synthese en replicatie van de DNA-streng. Onder deze gevaarlijke stoffen vinden we de NITROSAMINEN die worden gevormd tussen de nitrieten, gebruikt als conserveermiddel in vlees en worst, en de secundaire aromatische amines die zijn afgeleid van verschillende kookmethoden.

In de maag, waar de pH erg zuur is, reageren nitrieten en secundaire aromatische amines, waarbij nitrosaminen worden gevormd, waarvan de functie zeer gevaarlijk is voor de DNA-streng.

Een andere giftige stof die werkt als een DNA-alkyleringsmiddel is AFLATOXIN. Dit laatste is een mycotoxine dat verantwoordelijk is voor de vervuiling van granen. Eenmaal in ons lichaam binnengedrongen, wordt het gemetaboliseerd met de vorming van een epoxymetaboliet die verantwoordelijk is voor het alkylerende effect.

Zoals kan worden afgeleid, worden nitrosaminen in ons lichaam gevormd door een reactie tussen twee verbindingen die via voedsel worden geïntroduceerd, terwijl aflatoxine in ons lichaam wordt geïntroduceerd als gevolg van besmette granen.
Naast de belangrijkste schade van onjuiste DNA-replicatie, kan er een mogelijke vorming zijn van de verkeerde basetriplets, die de verkeerde aminozuren synthetiseren. DNA-fragmentatie kan ook optreden, met als gevolg vernietiging van de moleculen waaruit de basen bestaan (opening van de imidazoolring), met uiteindelijke vorming van de hydroxylradicaal.Met de opening van de imidazoolring wordt de DNA-replicatie geblokkeerd. , verknopingen kan ontstaan tussen de basen (CROSSING LINKING) van dezelfde streng of complementaire strengen Door de vorming van deze bindingen scheidt de DNA-streng zich niet tijdens replicatie.
Samengevat zijn de mogelijke DNA-schade door giftige stoffen:

VORMING VAN ADDUCTEN (DNA-alkylering);
FRAGMENTATIE VAN DNA (opening van de "imidazolring met blokkering van replicatie);
VORMING VAN GEKRUISTE BINDINGEN TUSSEN DE BASIS (niet openen van de gloeidraad tijdens replicatie).

Met het vierde doelwit wordt het deel afgesloten waarin de mogelijke doelwitten van de verslaafden worden uitgelegd.