Actieve ingrediënten: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Nexavar gebruikt? Waar is het voor?
Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van hepatocarcinoom.
Nexavar wordt ook gebruikt voor de behandeling van nierkanker (gevorderd niercelcarcinoom) wanneer het in een vergevorderd stadium is en wanneer standaardtherapie niet heeft geholpen om het te stoppen of als ongeschikt wordt beschouwd.
Nexavar wordt gebruikt voor de behandeling van schildklierkanker (gedifferentieerde schildklierkanker).
Nexavar is een zogenaamde multikinaseremmer. Het werkt door de groeisnelheid van kankercellen te vertragen en de bloedtoevoer te blokkeren waardoor kankercellen kunnen groeien.
Contra-indicaties Wanneer Nexavar niet mag worden gebruikt
Neem Nexavar . niet in
- als u allergisch bent voor sorafenib of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6).
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Nexavar . inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Nexavar inneemt.
Wees extra voorzichtig met Nexavar, vooral
- Als er huidproblemen optreden. Nexavar kan huiduitslag en huidreacties veroorzaken, vooral op handen en voeten. Deze effecten kunnen meestal door de arts worden behandeld. Anders kan de arts de behandeling stopzetten of helemaal stoppen.
- Als u een hoge bloeddruk heeft. Nexavar kan een verhoging van de bloeddruk veroorzaken; uw arts zal uw bloeddruk regelmatig controleren en kan geneesmiddelen voorschrijven om hoge bloeddruk te behandelen.
- Als u bloedingsproblemen heeft of als u warfarine of fenprocomon gebruikt. Behandeling met Nexavar kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Als u warfarine of fenprocomon gebruikt, geneesmiddelen die het bloed verdunnen om bloedstolsels te voorkomen, kan er een verhoogd risico op bloedingen zijn.
- Als u pijn op de borst of hartproblemen heeft. Uw arts kan besluiten de behandeling stop te zetten of helemaal stop te zetten.
- Als u een hartaandoening heeft, zoals een 'elektrische signaalstoring die 'QT-verlenging' wordt genoemd.
- Als u binnenkort een operatie moet ondergaan of net heeft gehad. Nexavar kan de wondgenezing beïnvloeden. Als u op het punt staat een operatie te ondergaan, zal uw behandeling met Nexavar waarschijnlijk worden stopgezet. Uw arts zal dan beslissen wanneer u het moet terugnemen.
- Als u wordt behandeld met irinotecan of docetaxel, die ook geneesmiddelen tegen kanker zijn, kan Nexavar de effecten en vooral de bijwerkingen van deze geneesmiddelen versterken.
- Als u neomycine of andere antibiotica gebruikt. De werkzaamheid van Nexavar kan verminderd zijn - Als u ernstig leverfalen heeft U kunt bijwerkingen krijgen als u dit geneesmiddel gebruikt.
- Als u een verminderde nierfunctie heeft. Uw arts zal uw water- en elektrolytenbalans controleren.
- Vruchtbaarheid. Nexavar kan de vruchtbaarheid bij zowel mannen als vrouwen verminderen.Als dit op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts.
- Gastro-intestinale perforatie kan optreden tijdens de behandeling (zie rubriek 4: Mogelijke bijwerkingen). In dit geval zal de arts de behandeling stopzetten.
- Als u schildklierkanker heeft, zal uw arts de calcium- en schildklierhormoonspiegels in uw bloed controleren.
Vertel het uw arts als een van deze situaties op u van toepassing is. Het kan zijn dat u voor deze problemen moet worden behandeld, of uw arts kan de dosis Nexavar wijzigen of de behandeling helemaal stopzetten (zie ook rubriek 4: Mogelijke bijwerkingen).
Kinderen en adolescenten
Nexavar is nog niet onderzocht bij kinderen en adolescenten.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Nexavar . veranderen
Sommige geneesmiddelen kunnen Nexavar beïnvloeden of erdoor worden beïnvloed. Vertel het uw arts of apotheker als u een van de geneesmiddelen op deze lijst of andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of zou kunnen gaan gebruiken, inclusief geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen:
- Rifampicine, neomycine of andere geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te behandelen (antibiotica)
- Hypericum perforatum, ook bekend als "Sint-janskruid, een kruidenbehandeling voor depressie"
- Fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, behandelingen voor epilepsie en andere ziekten
- Dexamethason, een corticosteroïd dat bij verschillende ziekten wordt gebruikt
- Warfarine of fenprocomon, anticoagulantia die worden gebruikt om bloedstolsels te voorkomen
- Doxorubicine, capecitabine, docetaxel, paclitaxel en irinotecan, gebruikt bij de behandeling van kanker.
- Digoxine, gebruikt bij de behandeling van licht of matig hartfalen
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Voorkom dat u zwanger wordt terwijl u met Nexavar wordt behandeld. Als u in de vruchtbare leeftijd bent, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Nexavar. Als u zwanger wordt terwijl u met Nexavar wordt behandeld, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, die zal beslissen of de behandeling moet worden voortgezet of gestopt.
U mag uw baby geen borstvoeding geven terwijl u met Nexavar wordt behandeld, omdat dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van uw baby kan verstoren.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is geen reden om aan te nemen dat Nexavar de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen zal beïnvloeden.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Nexavar gebruikt: Dosering
De aanbevolen dosis Nexavar voor volwassenen is tweemaal daags twee tabletten van 200 mg.
Deze komen overeen met een dagelijkse dosis van 800 mg of vier tabletten per dag. Neem Nexavar-tabletten in met een glas water, tussen de maaltijden of bij voedsel met een laag tot middelhoog vetgehalte. Gebruik dit geneesmiddel niet bij zeer vet voedsel, omdat dit de werkzaamheid kan verminderen. Als u van plan bent erg vet te eten, neem dan de tabletten minimaal 1 uur voor of 2 uur na de lunch in. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Het is belangrijk om dit geneesmiddel elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen om de concentratie in het bloed constant te houden.
Dit geneesmiddel wordt gewoonlijk ingenomen zolang klinische voordelen worden opgemerkt en er geen ondraaglijke bijwerkingen zijn.
Overdosering Wat te doen als u te veel Nexavar . heeft ingenomen
Wat u moet doen als u meer van Nexavar heeft ingenomen dan u zou mogen
Vertel het uw arts onmiddellijk als u of iemand anders meer heeft ingenomen dan de voorgeschreven dosis. Als u te veel Nexavar gebruikt, worden bijwerkingen waarschijnlijker of ernstiger, met name diarree en huidreacties. Uw arts kan u vertellen om te stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Nexavar . in te nemen
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als uw volgende dosis kort daarna is, vergeet dan de gemiste dosis en ga verder met uw
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Nexavar
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Dit geneesmiddel kan ook de resultaten van sommige bloedonderzoeken veranderen.
Heel gewoon:
kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
- diarree
- malaise (misselijkheid)
- zich zwak of moe voelen (vermoeidheid)
- pijn (waaronder pijn in de mond, buik, hoofdpijn, botpijn, pijn bij kanker)
- haaruitval (alopecia)
- roodheid of pijn in de handpalmen of voetzolen (hand-voet huidreactie)
- jeuk of uitslag
- hij kokhalsde
- bloeding (inclusief bloeding in de hersenen, darmwand en luchtwegen)
- hoge bloeddruk of verhoogde bloeddruk (hypertensie)
- infecties
- verlies van eetlust (anorexia)
- constipatie
- gewrichtspijn (artralgie)
- koorts
- gewichtsverlies
- droogheid van de huid
Gemeenschappelijk:
kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- griepachtige ziekte
- indigestie (dyspepsie)
- moeite met slikken (dysfagie)
- ontsteking of droge mond, pijn in de tong (stomatitis en ontsteking van het slijmvlies)
- laag calciumgehalte in het bloed (hypocalciëmie)
- lage kaliumspiegels in het bloed (hypokaliëmie)
- spierpijn (myalgie)
- gevoeligheidsstoornissen in de vingers en tenen, waaronder tintelingen en gevoelloosheid (perifere sensorische neuropathie)
- depressie
- erectieproblemen (impotentie)
- stemveranderingen (dysfonie)
- acne
- ontstoken, droge of schilferende huid (dermatitis, vervellen van de huid)
- hartfalen
- hartaanval (myocardinfarct) of pijn op de borst
- tinnitus (oorsuizen)
- nierfalen
- hoog eiwitgehalte in de urine (proteïnurie)
- algemene zwakte of verlies van kracht (asthenie)
- verminderd aantal witte bloedcellen (leukopenie en neutropenie)
- verminderd aantal rode bloedcellen (bloedarmoede)
- laag aantal bloedplaatjes in het bloed (trombocytopenie)
- ontsteking van de haarzakjes (folliculitis)
- verminderde schildklieractiviteit (hypothyreoïdie)
- laag natriumgehalte in het bloed (hyponatriëmie)
- veranderingen in de smaakzin (dysgeusie)
- roodheid van het gezicht en vaak andere delen van de huid (blozen)
- loopneus (loopneus)
- brandend maagzuur (gastro-oesofageale refluxziekte)
- huidkanker (keratoacanthoom / plaveiselcelkanker)
- verdikking van de buitenste laag van de huid (hyperkeratose)
- plotselinge onwillekeurige samentrekking van een spier (spierspasmen)
Ongewoon:
kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- maagontsteking (gastritis)
- maag (buik) pijn als gevolg van pancreatitis, ontsteking van de galblaas en/of galwegen
- geel worden van de huid of ogen (geelzucht) veroorzaakt door hoge niveaus van galpigmenten (hyperbilirubinemie)
- allergische reacties (inclusief huidreacties en netelroos)
- uitdroging
- borstvergroting (gynaecomastie)
- moeite met ademhalen (longziekte)
- eczeem
- overmatige schildklieractiviteit (hyperthyreoïdie)
- meerdere huiduitslag (erythema multiforme)
- hoge bloeddruk
- gastro-intestinale perforatie
- reversibel oedeem in de achterkant van de hersenen dat gepaard kan gaan met hoofdpijn, veranderd bewustzijn, toevallen en visuele symptomen, waaronder verlies van gezichtsvermogen (posterieure reversibele leuko-encefalopathie)
- plotselinge, ernstige allergische reactie (anafylactische reactie)
Bijzonder:
kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
- allergische reactie met zwelling van de huid (bijv. gezicht, tong) die ademhalings- en slikproblemen kan veroorzaken (angio-oedeem)
- abnormaal hartritme (QT-verlenging)
- Ontsteking van de lever, wat kan leiden tot misselijkheid, braken, buikpijn en geelzucht (door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis)
- een "zonnebrandachtige uitslag op de huid die eerder is blootgesteld aan bestralingstherapie en kan ernstig zijn (actinisch-achtige dermatitis)
- ernstige reacties van de huid en/of slijmvliezen, waaronder pijnlijke blaren en koorts, met loslating van grote delen van de huid (Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse)
- abnormale spierafbraak die kan leiden tot nierproblemen (rabdomyolyse)
- nierbeschadiging die verlies van grote hoeveelheden eiwit in de urine veroorzaakt (nefrotisch syndroom)
- ontsteking van de bloedvaten in de huid die zich kan manifesteren als uitslag (leukocytoclastische vasculitis)
Niet bekend:
frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
- verminderde hersenfunctie die gepaard kan gaan met bijvoorbeeld slaperigheid, gedragsveranderingen of verwardheid (encefalopathie)
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na EXP en op elke blisterverpakking na EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaar dit geneesmiddel niet boven 25°C.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat Nexavar
- Het actieve ingrediënt is sorafenib. Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: Tabletkern: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat. Tabletomhulling: hypromellose, macrogol, titaniumdioxide (E171) en rood ijzeroxide (E172)
Hoe ziet Nexavar er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Nexavar 200 mg filmomhulde tabletten zijn rood en rond, met het Bayer-kruis aan de ene kant en "200" aan de andere kant. Ze worden geleverd in dozen van 112 tabletten, die vier doorzichtige kalenderblisterverpakkingen van elk 28 tabletten bevatten.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
NEXAVAR 200 MG
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sorafenib (als tosylaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Rode, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten met aan de ene kant een Bayer-kruis en aan de andere kant "200".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Hepatocarcinoom
Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom (zie rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom
Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom bij wie eerdere behandeling met interferon-alfa of interleukine-2 heeft gefaald, of die niet in aanmerking komen voor een dergelijke therapie.
Gedifferentieerde schildklierkanker
Nexavar is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde, progressieve, radioactief jodium-refractaire gedifferentieerde schildklierkanker (papillair/folliculair/Hürthle-cel).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Nexavar moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankertherapieën.
Dosering
De aanbevolen dosis Nexavar voor volwassenen is 400 mg sorafenib (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags (overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 800 mg).
De behandeling moet worden voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteiten optreden.
Aanpassing van de dosering
Voor de behandeling van vermoedelijke bijwerkingen kan een tijdelijke onderbreking of dosisverlaging van de behandeling met sorafenib nodig zijn.
Wanneer een dosisverlaging nodig is tijdens de behandeling van hepatocellulair carcinoom (hepatocellulair carcinoom, HCC) en niercelcarcinoom (niercelcarcinoom, RCC), moet de dosis Nexavar worden verlaagd tot twee 200 mg sorafenib-tabletten eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Wanneer een dosisverlaging nodig is tijdens de behandeling van gedifferentieerde schildklierkanker (gedifferentieerd schildkliercarcinoom, DTC), moet de dosis Nexavar worden verlaagd tot 600 mg sorafenib per dag in verdeelde doses (twee tabletten van 200 mg en één tablet van 200 mg met een tussenpoos van twaalf uur).
Als verdere dosisverlaging nodig is, kan Nexavar worden verlaagd tot 400 mg sorafenib per dag in verdeelde doses (twee tabletten van 200 mg met een tussenpoos van twaalf uur) en, indien nodig, verder worden verlaagd tot één tablet van 200 mg eenmaal daags. Na verbetering van de niet-hematologische bijwerkingen kan de dosis Nexavar worden verhoogd.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Nexavar bij oudere kinderen en adolescenten
oudere bevolking
Voor de oudere populatie (patiënten ouder dan 65 jaar) is geen dosisaanpassing nodig.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over dialysepatiënten (zie rubriek 5.2).
Controle van de water- en elektrolytenbalans is aan te raden bij patiënten met een risico op nierinsufficiëntie.
leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met Child Pugh A of B (lichte tot matige) leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis Child Pugh C (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
Sorafenib moet tussen de maaltijden of bij een vetarme of matige vetmaaltijd worden toegediend. Als de patiënt van plan is een vetrijke maaltijd te nuttigen, moeten sorafenib-tabletten ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd worden ingenomen.De tabletten moeten worden doorgeslikt met een glas water.
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Dermatologische toxiciteit
Hand-voet huidreactie (palmplantaire erytrodysesthesie) e uitslag vertegenwoordigen de meest voorkomende bijwerkingen van sorafenib. Uitslag en hand-voet huidreacties zijn meestal graad 1 en 2, volgens i Algemene toxiciteitscriteria (CTC), en verschijnen over het algemeen tijdens de eerste zes weken van de behandeling met sorafenib. De behandeling van dermatologische toxiciteit kan lokale therapieën omvatten om de symptomen te verlichten, tijdelijke onderbreking van de behandeling en/of een verandering in de dosering van sorafenib, of in ernstige of aanhoudende gevallen, definitieve onderbreking van de toediening ervan (zie rubriek 4.8).
Hypertensie
Een hogere incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sorafenib Bij deze patiënten was hypertensie gewoonlijk licht tot matig, trad op in de vroege stadia van de behandeling en reageerde op standaard antihypertensieve therapie. De bloeddruk moet regelmatig worden gecontroleerd en indien nodig worden behandeld volgens de huidige medische praktijk. In het geval van ernstige of aanhoudende hypertensie of hypertensieve crisis, ondanks het starten van een antihypertensieve therapie, wordt aanbevolen om de toediening van sorafenib definitief te staken (zie rubriek 4.8).
Bloeding
Het risico op bloedingen kan toenemen na toediening van sorafenib. Als een bloedingsepisode medisch ingrijpen vereist, wordt aanbevolen om de toediening van sorafenib definitief te staken (zie rubriek 4.8).
Cardiale ischemie en/of hartaanval
In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (onderzoek 1, zie rubriek 5.1) was de incidentie van een tijdens de behandeling ontstaan hartinfarct of ischemie hoger in de sorafenibgroep (4,9%) dan in de behandelingsgroep. In onderzoek 3 (zie rubriek 5.1) was de incidentie van een hartaanval of cardiale ischemie tijdens de behandeling 2,7% bij patiënten behandeld met sorafenib en 1,3% bij patiënten behandeld met placebo. Patiënten met instabiele coronaire hartziekte of met een recent myocardinfarct werden uitgesloten van deze onderzoeken. De noodzaak van tijdelijke of permanente stopzetting van de behandeling met sorafenib moet worden overwogen bij patiënten die cardiale ischemie en/of hartinfarct ontwikkelen (zie rubriek 4.8).
Verlenging van het QT-interval
Van sorafenib is aangetoond dat het het QT/QTc-interval verlengt (zie rubriek 5.1), wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire aritmie. Gebruik sorafenib met voorzichtigheid bij patiënten die QTc-verlenging hebben of kunnen krijgen, zoals patiënten met een aangeboren lange QT syndroom, patiënten die worden behandeld met een hoge cumulatieve dosis antracyclines, patiënten die bepaalde antiaritmica of andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot QT-verlenging, en patiënten met elektrolytstoornissen, bijvoorbeeld hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie Wanneer sorafenib bij deze patiënten wordt gebruikt, periodieke elektrocardiografie en elektrolytmetingen (magnesium, kalium en calcium) moeten tijdens de behandelingsperiode worden uitgevoerd.
Gastro-intestinale perforatie
Gastro-intestinale perforatie komt soms voor en is gemeld bij minder dan 1% van de patiënten die sorafenib gebruiken. In sommige gevallen was er geen verband met een duidelijke intra-abdominale tumor. In het geval van gastro-intestinale perforatie moet de toediening van sorafenib worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
leverfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh C). Bij dergelijke patiënten kan de blootstelling toenemen, aangezien sorafenib voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening van warfarine
Onregelmatige bloedingsepisodes of een verhoging van de INR (Internationaal genormaliseerd
Verhouding) zijn gemeld bij sommige patiënten die warfarine gebruikten tijdens de behandeling met sorafenib. Patiënten die met warfarine of fenprocoumon worden behandeld, moeten regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in de protrombinetijd, INR of klinisch relevante bloedingsepisodes (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Complicaties bij wondgenezing
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar het effect van sorafenib op de wondgenezing Een tijdelijke stopzetting van de behandeling met sorafenib wordt om voorzorgsredenen aanbevolen bij patiënten die een grote operatie ondergaan De klinische ervaring met betrekking tot wanneer de behandeling moet worden hervat na een grote operatie is beperkt. Daarom moet de beslissing om de behandeling met sorafenib te hervatten na een grote operatie gebaseerd zijn op een klinische beoordeling van adequate wondgenezing.
oudere bevolking
Er zijn gevallen van nierfalen gemeld. Daarom moet monitoring van de nierfunctie worden overwogen.
Interactie tussen drugs
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van sorafenib met stoffen die voornamelijk worden gemetaboliseerd en/of geëlimineerd via de UGT1A1- (bijv. irinotecan) of UGT1A9-route (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel (zie rubriek 4.5).
De combinatie met neomycine of met andere antibiotica die ernstige ecologische stoornissen in de gastro-intestinale microflora kunnen veroorzaken, kan leiden tot een afname van de biologische beschikbaarheid van sorafenib (zie rubriek 4.5).Het risico op een afname van de plasmaconcentratie van sorafenib moet worden beoordeeld voordat wordt begonnen. een kuur met antibiotica.
Er werd een hogere mortaliteit waargenomen bij patiënten met plaveiselcellongkanker die werden behandeld met sorafenib in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie.
In twee gerandomiseerde klinische onderzoeken, waarin patiënten met niet-kleincellige longkanker (Niet-kleincellige longkanker, NSCLC), was de hazard ratio (HR) voor totale overleving in een subgroep van patiënten met plaveiselcellongkanker 1,81 (95% BI 1,19; 2,74) bij patiënten die werden behandeld met sorafenib in aanvulling op behandeling met paclitaxel/carboplatine en 1,22 (95% BI 1,19; 2,74) CI 0,82; 1,80) bij patiënten die werden behandeld met sorafenib als aanvulling op de behandeling met gemcitabine/cisplatine. Er werd geen overheersende doodsoorzaak waargenomen, maar een verhoogde incidentie van respiratoire insufficiëntie, bloeding en infectie werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sorafenib in aanvulling op op platina gebaseerde therapie.
Pathologie-specifieke waarschuwingen
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)
Voordat de behandeling wordt gestart, wordt artsen aanbevolen om de prognose van de individuele patiënt zorgvuldig te evalueren op basis van de maximale laesiegrootte (zie rubriek 5.1), ziektegerelateerde symptomen (zie rubriek 5.1) en de snelheid van progressie.
Behandeling van vermoedelijke bijwerkingen kan een "tijdelijke onderbreking of dosisverlaging van de behandeling met sorafenib noodzakelijk maken. In onderzoek 5 (zie rubriek 5.1) stopte 37% van de proefpersonen tijdelijk met de behandeling en verlaagde 35% de dosis al in cyclus 1 van de behandeling met sorafenib.
Dosisverlaging was slechts gedeeltelijk effectief in het verlichten van bijwerkingen. Herhaalde baten- en risicobeoordelingen worden daarom aanbevolen, rekening houdend met antitumoractiviteit en verdraagbaarheid.
Bloeding in de DTC
Vanwege het potentiële risico op bloedingen moet tracheale, bronchiale en oesofageale infiltratie worden behandeld met lokale therapie voordat sorafenib wordt toegediend aan patiënten met DTC.
Hypocalciëmie in de DTC
Bij gebruik van sorafenib bij patiënten met DTC wordt nauwlettende controle van de bloedcalciumspiegels aanbevolen. In klinische onderzoeken was hypocalciëmie frequenter en ernstiger bij patiënten met DTC, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypoparathyreoïdie, in vergelijking met patiënten met niercelcarcinoom of hepatocarcinoom. Graad 3 en 4 hypocalciëmie trad op. Gemanifesteerd bij 6,8% en 3,4% van de met sorafenib behandelde patiënten met DTC (zie rubriek 4.8). Ernstige hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd om complicaties zoals verlenging van het QT-interval of torsades de pointes te voorkomen (zie de rubriek Verlenging van het QT-interval).
Onderdrukking van TSH in de DTC
In onderzoek 5 (zie rubriek 5.1) werden verhogingen van TSH-spiegels van meer dan 0,5 mE/l waargenomen bij patiënten die met sorafenib werden behandeld. Bij gebruik van sorafenib bij patiënten met DTC wordt nauwlettende controle van de TSH-spiegels aanbevolen.
Niercelcarcinoom
Patiënten met een hoog risico, zoals gedefinieerd door de MSKCC-prognostische groep (Monument Sloan Kettering Kankercentrum), werden niet opgenomen in de klinische fase III-studie bij niercelcarcinoom (zie studie 1 in rubriek 5.1) en de baten-risicoverhouding bij deze patiënten is niet vastgesteld.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Inductoren van metabole enzymen
Toediening van rifampicine gedurende 5 dagen voorafgaand aan toediening van een enkele dosis sorafenib resulteerde in een gemiddelde verlaging van de AUC van sorafenib van 37% Andere inductoren van CYP3A4 en/of glucuronidering (bijv. hypericum perforatum ook bekend als "sint-janskruid", fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en dexamethason) kunnen het metabolisme van sorafenib verhogen en daardoor de concentratie ervan verlagen.
CYP3A4-remmers
Ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, eenmaal daags toegediend gedurende 7 dagen aan gezonde mannelijke vrijwilligers, veranderde de gemiddelde AUC van een enkelvoudige dosis van 50 mg sorafenib niet.Deze gegevens suggereren dat de klinische farmacokinetische interacties van sorafenib met CYP3A4-remmers onwaarschijnlijk zijn.
CYP2B6-, CYP2C8- en CYP2C9-substraten
In vitro sorafenib remt CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9 met bijna gelijke potentie. In klinische farmacokinetische onderzoeken leidde gelijktijdige toediening van sorafenib 400 mg tweemaal daags met cyclofosfamide, een CYP2B6-substraat, of paclitaxel, een CYP2C8-substraat, echter niet tot klinisch significante remming. Deze gegevens suggereren dat sorafenib in de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags, is mogelijk geen remmer in vivo CYP2B6 of CYP2C8.
Bovendien leidde gelijktijdige behandeling met sorafenib en warfarine, een substraat van CYP2C9, niet tot veranderingen in de gemiddelde PT-INR in vergelijking met placebo. Daarom is ook het risico van een "remming" in vivo klinisch relevante CYP2C9 door sorafenib kan als laag worden beschouwd. Bij patiënten die warfarine of fenprocoumon gebruiken, moet hun INR echter regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-, CYP2D6- en CYP2C19-substraten
Gelijktijdige toediening van sorafenib en midazolam, dextromethorfan of omeprazol, die substraten zijn voor respectievelijk de cytochromen CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19, veranderde de blootstelling aan deze middelen niet. Dit geeft aan dat sorafenib noch een remmer noch een inductor van deze iso-enzymen is. , zijn klinische farmacokinetische interacties van sorafenib met substraten van deze enzymen onwaarschijnlijk.
UGT1A1- en UGT1A9-substraten
In vitro, sorafenib remde de glucuronidering door UGT1A1 en UGT1A9. De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend (zie hieronder en rubriek 4.4).
Opleiding in vitro over de inductie van enzymen van het CYP-systeem
CYP1A2- en CYP3A4-activiteiten waren niet veranderd na blootstelling van humane hepatocytenculturen aan sorafenib, wat erop wijst dat het onwaarschijnlijk is dat sorafenib een inductor van CYP1A2 en CYP3A4 is.
Substraten voor P-gp
In vitro, is aangetoond dat sorafenib het transporteiwit p-glycoproteïne (P-gp) remt. Bij gelijktijdige behandeling met sorafenib kan een verhoging van de plasmaconcentratie van substraten voor P-gp, zoals digoxine, niet worden uitgesloten.
Associatie met andere antineoplastische middelen
In klinische onderzoeken werd sorafenib toegediend met een aantal andere antineoplastische middelen in hun gebruikelijke dosering, waaronder gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capecitabine, doxorubicine, irinotecan, docetaxel en cyclofosfamide. Sorafenib had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van gemcitabine, cisplatine, carboplatine, oxaliplatine of cyclofosfamide.
Paclitaxel / carboplatine
• Toediening van paclitaxel (225 mg/m2) en carboplatine (AUC = 6) met sorafenib (≤ 400 mg tweemaal daags), met een onderbreking van 3 dagen van de toediening van sorafenib (de voorgaande twee dagen en de dag van toediening van paclitaxel / carboplatine ), had geen significant effect op de farmacokinetiek van paclitaxel.
• Gelijktijdige toediening van paclitaxel (225 mg/m2, eenmaal per 3 weken) en carboplatine (AUC = 6) met sorafenib (400 mg tweemaal daags, zonder onderbreking van de sorafenibdosering) resulteerde in een toename van 47% van de blootstelling aan sorafenib, een 29% toename van de blootstelling aan paclitaxel en een toename van 50% van de blootstelling aan 6-OH-paclitaxel De farmacokinetiek van carboplatine werd niet beïnvloed.
Deze gegevens geven aan dat er geen dosisaanpassing nodig is wanneer paclitaxel en carboplatine gelijktijdig worden toegediend met sorafenib met een onderbreking van 3 dagen van de toediening van sorafenib (de twee dagen vóór en de dag van toediening van paclitaxel/carboplatine). verhoogde blootstelling aan sorafenib en paclitaxel kort na gelijktijdige toediening van sorafenib zonder onderbreking van de dosering.
Capecitabine
Gelijktijdige toediening van capecitabine (750-1050 mg/m2 tweemaal daags, dag 1-14 elke 21 dagen) en sorafenib (200 of 400 mg tweemaal daags zonder onderbreking van de dosering) leidde niet tot significante veranderingen in de blootstelling aan sorafenib, maar een -50% verhoging van de blootstelling aan capecitabine en een verhoging van 0-52% van de blootstelling aan 5-FU De klinische relevantie van deze kleine, bescheiden verhogingen van de blootstelling aan 5-FU is niet bekend.capecitabine en 5-FU bij gelijktijdige toediening met sorafenib.
Doxorubicine / Irinotecan
Gelijktijdige behandeling met sorafenib resulteerde in een toename van 21% in de AUC van doxorubicine. Bij toediening met irinotecan, waarvan de metaboliet SN-38 vervolgens wordt gemetaboliseerd via de UGT1A1-route, was er een toename van 67-120% in "AUC van SN-38 en 26 - 42% in AUC van irinotecan." De klinische relevantie van deze gegevens is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (een dosis van 75 of 100 mg/m2 elke 21 dagen) gelijktijdig toegediend met sorafenib (200 mg of 400 mg tweemaal daags op dag 2 tot en met 19 van een 21-daagse therapiekuur, met een " 3 dagen overeenkomend met docetaxeltoediening ) resulteerde in een verhoging van de AUC en Cmax van docetaxel van respectievelijk 36-80% en 16-32% Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening met sorafenib en docetaxel (zie rubriek 4.4).
Associatie met andere agenten
neomycine
De combinatie met neomycine, een niet-systemisch antimicrobieel middel dat wordt gebruikt om de gastro-intestinale flora uit te roeien, verstoort de enterohepatische recirculatie van sorafenib (zie rubriek 5.2, Biotransformatie en metabolisme), wat resulteert in een verminderde blootstelling aan sorafenib. dagen daalde de gemiddelde blootstelling aan sorafenib met 54%. De effecten van andere antibiotica zijn niet onderzocht, maar zullen hoogstwaarschijnlijk afhangen van hun vermogen om te interfereren met micro-organismen met glucuronidase-activiteit.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van sorafenib bij zwangere vrouwen Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder misvormingen (zie rubriek 5.3) Er is aangetoond dat sorafenib en zijn metabolieten de placenta passeren bij ratten en naar verwachting veroorzaakt sorafenib schadelijke effecten. Sorafenib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, en alleen na zorgvuldige afweging van de behoeften van de moeder en het risico voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken.
Voedertijd
Het is niet bekend of sorafenib wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij dieren worden sorafenib en/of zijn metabolieten uitgescheiden in de melk Aangezien sorafenib de groei en ontwikkeling van de pasgeborene kan belemmeren (zie rubriek 5.3), dienen vrouwen de borstvoeding te staken tijdens de behandeling met sorafenib.
Vruchtbaarheid
Dierstudies tonen aan dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan aantasten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Er is geen reden om aan te nemen dat sorafenib de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
04.8 Bijwerkingen
De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren myocardischemie en -infarct, gastro-intestinale perforatie, geneesmiddelhepatitis, bloeding en hypertensie of hypertensieve crisis.
De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree, asthenie, alopecia, infectie, hand-voethuidreactie (overeenkomend in MedDRA met "palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom") en uitslag.
Bijwerkingen die zijn gemeld in verschillende klinische onderzoeken of bij gebruik na het in de handel brengen zijn weergegeven in tabel 1, gesorteerd op MedDRA en frequentie.De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
Binnen elke frequentieklasse worden bijwerkingen weergegeven in afnemende volgorde van ernst.
Tabel 1: Algehele bijwerkingen gemeld bij patiënten in verschillende klinische onderzoeken of bij gebruik na het in de handel brengen.
* Bijwerkingen kunnen levensbedreigend of dodelijk zijn. Deze voorvallen zijn ofwel ongewoon of minder frequent dan ongewoon.
** Hand-voethuidreactie komt overeen met palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom in MedDRA
Meer informatie over enkele bijwerkingen
Congestief hartfalen
in een door het bedrijf gesponsord klinisch onderzoek werd congestief hartfalen gemeld als bijwerking bij 1,9% van de patiënten die met sorafenib werden behandeld (N = 2276). In onderzoek 11213 (RCC) werden bijwerkingen die overeenkomen met congestief hartfalen gemeld bij 1,7% van de met sorafenib behandelde patiënten en 0,7% van de met placebo behandelde patiënten. In onderzoek 100554 (HCC) werden dergelijke voorvallen gemeld bij 0,99% van de met sorafenib behandelde patiënten en bij 1,1% van de met placebo behandelde patiënten.
Aanvullende informatie voor speciale populaties
In klinische onderzoeken kwamen bepaalde bijwerkingen, zoals hand-voethuidreactie, diarree, alopecia, gewichtsverlies, hypertensie, hypocalciëmie en keratoacanthoom / plaveiselcelcarcinoom, met een aanzienlijk hogere frequentie voor bij patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker in vergelijking met patiënten opgenomen in de onderzoeken naar nier- of hepatocellulair celcarcinoom.
Veranderingen in laboratoriumtests bij patiënten met HCC (onderzoek 3) en RCC (onderzoek 1)
Zeer vaak is een verhoging van lipase en amylase gemeld Een verhoging van graad 3 of 4 van lipase Algemene toxiciteitscriteriaBijwerkingen (CTCAE) traden op bij respectievelijk 11% en 9% van de patiënten in de sorafenib-groep in onderzoek 1 (RCC) en onderzoek 3 (HCC), versus 7% en 9% van de patiënten in de sorafenib-groep die werden behandeld met placebo. Een verhoging van CTCAE-graad 3 of 4 amylase trad op bij respectievelijk 1% en 2% van de patiënten in de sorafenibgroep in respectievelijk onderzoek 1 en onderzoek 3. versus 3% van de patiënten in beide placebogroepen Klinische pancreatitis werd gemeld bij 2 van de 451 patiënten behandeld met sorafenib (CTCAE-graad 4) in onderzoek 1, bij 1 van de 297 patiënten die werden behandeld met sorafenib (CTCAE-graad 2) in onderzoek 3 en bij 1 van de 451 patiënten (CTCAE-graad 2) die werden behandeld met placebo in onderzoek 1.
Hypofosfatemie is een veel voorkomende laboratoriumbevinding en werd waargenomen bij respectievelijk 45% en 35% van de met sorafenib behandelde patiënten in respectievelijk onderzoek 1 en onderzoek 3, versus respectievelijk 12% en 11% van de met placebo behandelde patiënten. CTCAE Graad 3 hypofosfatemie (1 - 2 mg/dL) trad op in onderzoek 1 bij 13% van de met sorafenib behandelde patiënten en bij 3% van de met placebo behandelde patiënten, terwijl het in onderzoek 3 optrad bij 11% van de met sorafenib behandelde patiënten en in 2% van de met placebo behandelde patiënten Er zijn geen gevallen van CTCAE-graad 4 hypofosfatemie gemeld (etiologie van hypofosfatemie geassocieerd met sorafenib is niet bekend.
CTCAE-graad 3 of 4 laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie en neutropenie, werden waargenomen bij ≥ 5% van de patiënten die met sorafenib werden behandeld.
Hypocalciëmie werd waargenomen bij 12% en 26,5% van de met sorafenib behandelde patiënten vergeleken met 7,5% en 14,8% van de patiënten in de placebogroep in respectievelijk onderzoek 1 en onderzoek 3. gevallen van hypocalciëmie waren licht (CTCAE-graad 1 en 2). CTCAE graad 3 hypocalciëmie (6,0 - 7,0 mg/dL) trad op bij 1,1% en 1,8% van de patiënten behandeld met sorafenib en bij 0,2% en 1,1% van de patiënten in de placebogroep, en een CTCAE graad 4 hypocalciëmie (
In onderzoeken 1 en 3 werd een verlaging van het kalium waargenomen bij respectievelijk 5,4% en 9,5% van de patiënten die met sorafenib werden behandeld, vergeleken met 0,7% en 5,9% van de patiënten die placebo kregen. De meeste gevallen van hypokaliëmie waren licht (CTCAE-graad 1). In deze onderzoeken trad CTCAE graad 3 hypokaliëmie op bij 1,1% en 0,4% van de met sorafenib behandelde patiënten en bij 0,2% en 0,7% van de patiënten in de placebogroep. gevallen van CTCAE graad 4 hypokaliëmie.
Veranderingen in laboratoriumtests bij patiënten met DTC (onderzoek 5)
Hypocalciëmie werd waargenomen bij 35,7% van de met sorafenib behandelde patiënten vergeleken met 11,0% van de patiënten in de placebogroep. De meeste gevallen van hypocalciëmie waren mild van ernst. CTCAE graad 3 hypocalciëmie trad op bij 6,8% van de met sorafenib behandelde patiënten en 1,9% van de patiënten in de placebogroep, terwijl CTCAE graad 4 hypocalciëmie optrad bij 3,4% van de patiënten, patiënten behandeld met sorafenib en bij 1,0% van de patiënten in de placebogroep.
Andere klinisch relevante laboratoriumveranderingen die zijn waargenomen in onderzoek 5 worden weergegeven in tabel 2.
Tabel 2: Tijdens de behandeling optredende laboratoriumafwijkingen gemeld bij DTC-patiënten (onderzoek 5) in de dubbelblinde fase
* Algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE), versie 3.0
** De etiologie van met sorafenib geassocieerde hypofosfatemie is niet bekend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau, website : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke behandelingen in geval van overdosering met sorafenib. De hoogste klinisch onderzochte dosis sorafenib is tweemaal daags 800 mg. Bijwerkingen die werden waargenomen na deze dosering waren voornamelijk diarree en dermatologische reacties. Als overdosering wordt vermoed, moet sorafenib worden stopgezet en, indien nodig, een ondersteunende therapie worden gestart.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers.
ATC-code: L01XE05.
Sorafenib is een kinaseremmer die zowel antiproliferatieve als anti-angiogene eigenschappen heeft aangetoond in vitro en in vivo.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Sorafenib is een kinaseremmer die de proliferatie van kankercellen remt in vitro. Sorafenib remt de groei van een breed spectrum van menselijke tumoren die zijn getransplanteerd in athymische muizen, wat ook resulteert in een vermindering van tumorangiogenese Sorafenib remt de activiteit van doelwitten in de tumorcel (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT- 3) en in de bloedvaten van de tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-ß). RAF-kinasen zijn serine/threonine-kinasen, terwijl c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-a receptor-tyrosinekinasen zijn.
Klinische werkzaamheid
De veiligheid en klinische werkzaamheid van sorafenib zijn onderzocht bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (hepatocellulair carcinoom, HCC), bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (niercelcarcinoom, RCC) en bij patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker (gedifferentieerd schildkliercarcinoom, DTC).
Hepatocarcinoom
Studie 3 (studie 100554) was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, internationale klinische fase III-studie bij 602 patiënten met hepatocellulaire kanker. De demografische gegevens en ziektekenmerken bij baseline waren vergelijkbaar tussen de sorafenib- en de placebogroep met betrekking tot de classificatie van de Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (graad 0: 54% versus 54%; graad 1: 38% versus 39%; graad 2: 8% versus 7%), naar de TNM-classificatie (fase I:
Het onderzoek werd gesloten nadat een geplande tussentijdse analyse van de totale overleving (OS) de vooraf gedefinieerde werkzaamheidslimiet had overschreden. Deze OS-analyse liet een statistisch significante toename van de OS zien voor met sorafenib behandelde patiënten in vergelijking met met placebo behandelde patiënten (HR: 0,69, p = 0,00058, zie tabel 3).
In deze studie zijn de gegevens bij patiënten met een leverfunctiestoornis van Child Pugh B beperkt en werd slechts één patiënt van Child Pugh C geïncludeerd.
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten van onderzoek 3 (onderzoek 100554) bij hepatocarcinoom
BI = Betrouwbaarheidsinterval, HR = Hazard ratio (sorafenib t.o.v. placebo)
* statistisch significant aangezien de p-waarde lager was dan de standaard afkapgrens van O "Brien Fleming, vastgesteld op 0,0077
** onafhankelijke radiologische beoordeling
Een tweede, internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek (onderzoek 4, 11849) evalueerde het klinische voordeel van sorafenib bij 226 patiënten met gevorderde leverkanker. Dit onderzoek, uitgevoerd in China, Korea en Taiwan, bevestigde de resultaten van onderzoek 3 met betrekking tot het gunstige baten-risicoprofiel van sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
In de vooraf gedefinieerde stratificatiefactoren (ECOG-classificatie, aan- of afwezigheid van macroscopische vasculaire invasie en/of extrahepatische verspreiding van de tumor) van onderzoeken 3 en 4 was de HR consequent in het voordeel van sorafenib boven placebo. Verkennende subgroepanalyses suggereerden een minder uitgesproken behandeleffect bij patiënten met metastasen op afstand al bij aanvang.
Niercelcarcinoom
De verdraagbaarheid en werkzaamheid van sorafenib bij de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC) zijn onderzocht in twee klinische onderzoeken:
Studie 1 (studie 11213) was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase III-studie die werd uitgevoerd bij 903 patiënten. Alleen patiënten met heldercellige niertumoren en met een lage en gemiddelde risicofactor volgens MSKCC werden geïncludeerd. De eindpuntprimair waren de totale overleving (OS, algemeen overleving) en progressievrije overleving (PFS, Progressie Vrij Overleving).
Ongeveer de helft van de patiënten had een algemene toestand gelijk aan 0 op de ECOG-schaal en de helft van de patiënten behoorde tot de prognostische groep met een lage score volgens de MSKCC-classificatie.
PFS werd beoordeeld volgens RECIST-criteria met een geblindeerde onafhankelijke radiologische beoordeling. PFS-analyse werd uitgevoerd op 342 voorvallen bij 769 patiënten. De mediane PFS-waarde was 167 dagen bij met sorafenib behandelde patiënten vergeleken met 84 dagen bij patiënten die placebo kregen (HR = 0,44; 95% BI: 0,35 - 0,55; p
Een analyse tussentijds (tweede analyse tussentijds) voor algehele overleving (algemeen overleving) werd uitgevoerd op 367 sterfgevallen bij 903 patiënten. De nominale alfa-waarde voor deze analyse was 0,0094. De mediane overleving was 19,3 maanden bij met sorafenib behandelde patiënten, vergeleken met 15,9 maanden bij patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo (HR = 0,77; 95% BI: 0,63-0,95; p = 0,015). Op het moment van analyse schakelden ongeveer 200 patiënten over van de placebogroep naar de sorafenibgroep.
Onderzoek 2 was een fase II-onderzoek met gerandomiseerde stopzetting van de behandeling bij patiënten met gemetastaseerde kanker, waaronder RCC. Patiënten met stabiele ziekte en onder behandeling met sorafenib werden gerandomiseerd naar placebo of naar voortzetting van de behandeling met sorafenib. PFS bij patiënten met RCC was significant groter (163 dagen) voor met sorafenib behandelde patiënten dan die waargenomen bij patiënten die placebo kregen (41 dagen) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC)
Studie 5 (studie 14295) was een internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie die werd uitgevoerd bij 417 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde radioactief jodium-refractaire DTC. Progressievrije overleving (PFS), zoals bepaald door geblindeerde onafhankelijke radiologische beoordeling op basis van RECIST-criteria, was het primaire eindpunt van het onderzoek. Secundaire eindpunten waren onder meer de totale overleving (OS), het tumorresponspercentage en de duur van de respons. open-label sorafenib krijgen.
Patiënten werden in de studie opgenomen als ze progressie vertoonden binnen 14 maanden voorafgaand aan de inschrijving en als ze een DTC hadden die ongevoelig was voor radioactief jodium (radioactief jodium, RAI). DTC ongevoelig voor RAI werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een niet-jodiumversterkende laesie op RAI-scintigrafie, of cumulatieve toediening van RAI ≥ 22,2 GBq, of progressie na RAI-behandeling in de voorafgaande 16 maanden inschrijving of na twee behandelingen met RAI uitgevoerd op een maximale afstand van 16 maanden van elkaar.
Baseline demografie en patiëntkenmerken waren goed gebalanceerd in de twee behandelingsgroepen. Metastasen waren aanwezig in de longen bij 86%, in de lymfeklieren bij 51% en in het bot bij 27% van de patiënten. De mediane cumulatieve activiteit van radioactief jodium die vóór inschrijving werd toegediend, was ongeveer 14,8 GBq. De meeste patiënten hadden papillair carcinoom (56,8%), gevolgd door folliculair carcinoom (25,4%) en slecht gedifferentieerd carcinoom (9,6%).
De mediane tijd tot PFS was 10,8 maanden in de sorafenibgroep, vergeleken met 5,8 maanden in de placebogroep. (HR = 0,587; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,454; 0,758; p unilateraal
Het effect van sorafenib op de PFS was constant, ongeacht de geografische regio, leeftijd boven of onder 60 jaar, geslacht, histologie en aan- of afwezigheid van botmetastasen.
In een totale overlevingsanalyse die 9 maanden na de afsluitdatum voor de definitieve PFS-analyse werd uitgevoerd, was er geen statistisch significant verschil in totale overleving tussen de behandelingsgroepen (HR 0,884; BI 95%: 0,633; 1,236, eenzijdige p- waarde van 0,236). De mediane OS werd niet bereikt in de sorafenib-arm, terwijl deze in de placebo-arm 36,5 maanden was. Honderdzevenenvijftig patiënten (75%) gerandomiseerd naar placebo en 61 patiënten (30%) gerandomiseerd naar sorafenib kregen open-label sorafenib.
De mediane duur van de behandeling in de dubbelblinde fase was 46 weken (bereik 0,3-135) voor patiënten die sorafenib kregen en 28 weken (bereik 1,7-132) voor patiënten die placebo kregen.
Er werd geen volledige respons waargenomen (volledige reactie, CR) volgens de RECIST-criteria. Het totale responspercentage (CR + gedeeltelijke respons, gedeeltelijke reactie (PR)), bepaald door onafhankelijke radiologische evaluatie, was hoger in de sorafenibgroep (24 patiënten, 12,2%) in vergelijking met de placebogroep (1 patiënt, 0,5%), p unilateraal
Een post-postanalyse van subgroepen op basis van maximale tumorgrootte toonde een behandelingseffect op PFS in het voordeel van sorafenib in vergelijking met placebo bij patiënten met een maximale tumorlaesiegrootte van 1,5 cm of meer (HR 0,54 (95% BI: 0,41-0,71)) , terwijl een numeriek lager effect werd geregistreerd bij patiënten met een maximale tumorlaesie van minder dan 1,5 cm (HR 0,87 (95% BI: 0,40 -1,89)).
Een post-hocanalyse op basis van symptomen van schildklierkanker die aanwezig waren in uitgangssituaties toonde een behandelingseffect op de PFS in het voordeel van sorafenib boven placebo bij zowel symptomatische als asymptomatische patiënten.HR-waarde voor progressie van vrije overleving was 0,39 (95% BI: 0,21 - 0,72) voor patiënten met symptomen bij baseline en 0,60 (95% BI: 0,45 - 0,81) voor patiënten zonder symptomen in basale omstandigheden.
Verlenging van het QT-interval
In een klinisch farmacologisch onderzoek werd QT/QTc gemeten bij 31 patiënten bij aanvang (voorbehandeling) en na behandeling. Na een behandelcyclus van 28 dagen, op het moment van maximale sorafenibconcentratie, was QTcB verlengd met 4 ± 19 msec en QTcF met 9 ± 18 msec, vergeleken met baseline voor de placebogroep. Geen enkele patiënt vertoonde een QTcB- of QTcF-waarde > 500 msec tijdens ECG-bewaking na de behandeling (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek bij alle subgroepen van pediatrische patiënten voor nier- en nierbekkenkanker (met uitzondering van nefroblastoom, nefroblastomatose, clear cell sarcoom, mesoblastisch nefroma, renaal medullair carcinoom en rhabdoïde tumor van de nier) en carcinoom van de lever en intrahepatische galwegen (exclusief hepatoblastoom) en gedifferentieerd schildkliercarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na toediening van sorafenib-tabletten is de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid 38 - 49% in vergelijking met een drank. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend. Na orale toediening bereikt sorafenib de piekplasmaspiegels in ongeveer 3 uur. Bij toediening bij een vetrijke maaltijd wordt de absorptie van sorafenib met ongeveer 30% verminderd in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
De gemiddelde Cmax en AUC nemen minder dan proportioneel toe bij doses boven 400 mg tweemaal daags. Plasma-eiwitbinding van sorafenib in vitro bedraagt 99,5%.
Herhaalde toediening van sorafenib gedurende 7 dagen resulteerde in 2,5 tot 7-voudige accumulatie in vergelijking met enkelvoudige toediening. Steady state van sorafenib wordt binnen 7 dagen bereikt, met een verhouding van gemiddelde piek- tot dalplasmaconcentraties van minder dan 2.
Evenwichtsconcentraties van sorafenib toegediend in een dosering van 400 mg tweemaal daags werden bepaald bij patiënten met DTC, RCC en HCC De hoogste gemiddelde concentratie werd waargenomen bij patiënten met DTC (ongeveer het dubbele van die waargenomen bij patiënten met RCC en HCC), maar de variabiliteit was hoog voor alle tumortypes De oorzaak van deze hogere concentratie bij DTC-patiënten is niet bekend.
Biotransformatie en eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van sorafenib is ongeveer 25 tot 48 uur. Sorafenib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4-gemedieerd oxidatief metabolisme en UGT1A9-gemedieerde glucuronoconjugatie. Geconjugeerd sorafenib kan in het maagdarmkanaal worden afgegeven door de glucuronidase-activiteit van sommige bacteriën, waardoor de niet-geconjugeerde werkzame stof opnieuw kan worden opgenomen. Er is waargenomen dat de combinatie met neomycine dit proces verstoort, waardoor de gemiddelde biologische beschikbaarheid van sorafenib met 54% wordt verlaagd.
Sorafenib is verantwoordelijk voor ongeveer 70-85% van de analyten die in steady-state plasma circuleren. Er zijn acht metabolieten van sorafenib geïdentificeerd, waarvan vijf in plasma. De belangrijkste metaboliet van sorafenib die in het plasma circuleert, pyridine N-oxide, vertoont potentiein vitro vergelijkbaar met die van sorafenib. Deze metaboliet is verantwoordelijk voor ongeveer 9 - 16% van de analyten die bij steady-state circuleren.
Na orale toediening van een dosis sorafenib van 100 mg werd 96% van de dosis binnen 14 dagen teruggevonden: 77% in de feces en 19% in de urine als glucuronaatmetabolieten. Onveranderd sorafenib, dat 51% van de dosis vertegenwoordigt, werd teruggevonden in de feces maar niet in de urine, wat erop wijst dat uitscheiding via de gal van de niet-gemetaboliseerde werkzame stof kan bijdragen aan de eliminatie van sorafenib.
Farmacokinetiek in bepaalde categorieën patiënten
Analyse van demografische gegevens toonde aan dat er geen correlatie is tussen farmacokinetiek en leeftijd (tot 65 jaar), geslacht of lichaamsgewicht.
Pediatrische populatie
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van sorafenib bij pediatrische patiënten te verifiëren.
Ras
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek tussen blanke en Aziatische proefpersonen.
Nierfunctiestoornis
In vier klinische fase I-onderzoeken was de steady-state blootstelling aan sorafenib bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale nierfunctie In een klinisch farmacologisch onderzoek (enkele dosis van 400 mg sorafenib) werd geen verband waargenomen tussen blootstelling aan sorafenib en nierfunctie bij proefpersonen met een normale nierfunctie of een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die dialyse nodig hebben.
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) en met een leverfunctiestoornis beoordeeld als Child-Pugh A of B (licht tot matig), waren de blootstellingswaarden vergelijkbaar en binnen het bereik dat werd waargenomen bij patiënten zonder leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van sorafenib bij Child-Pugh A- en B-patiënten zonder HCC was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers. Er zijn geen gegevens over patiënten met een ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis. Sorafenib wordt voornamelijk via de lever geëlimineerd en de blootstelling kan bij deze patiëntenpopulatie worden verhoogd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinische veiligheidsprofiel van sorafenib werd beoordeeld bij muizen, ratten, honden en konijnen.
Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses lieten veranderingen in verschillende organen zien (degeneratie en regeneratie) bij blootstellingen die lager waren dan die van de doseringen die in klinische onderzoeken werden gebruikt (gebaseerd op een vergelijking van de AUC).
Na herhaalde dosering bij jonge en opgroeiende honden werden effecten op botten en tanden waargenomen bij blootstellingen lager dan die van de doseringen die in klinische onderzoeken werden gebruikt. Deze effecten bestonden uit ongelijkmatige verdikking van de groeischijf van het dijbeen, medullaire hypoplasie in de buurt van de veranderde groeischijven en veranderingen in de samenstelling van het dentine. Soortgelijke effecten werden niet geïnduceerd bij de volwassen hond.
Het standaardprogramma van genotoxiciteitsonderzoeken werd uitgevoerd en er werden positieve resultaten verkregen omdat in één test een toename van chromosomale structurele aberraties werd waargenomen. in vitro in zoogdiercellen (eierstokken van de Chinese hamster) voor het meten van clastogeniciteit in aanwezigheid van metabole activering. Sorafenib was niet genotoxisch in de Ames-test of de micronucleus-test in vivo in de muis. Een tussenproduct van het productieproces, dat ook aanwezig is in de uiteindelijke werkzame stof (in vitro op bacteriële cellen (Ames-test). Bovendien bevatte de partij sorafenib die in de standaard genotoxische batterij werd getest, 0,34% PAPE.
Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd met sorafenib.
Er zijn geen specifieke dierstudies uitgevoerd met sorafenib om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren. Een nadelig effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is echter te verwachten, aangezien dierstudies met herhaalde dosering veranderingen hebben aangetoond in mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen bij blootstellingen lager dan die van de doseringen gebruikt in klinische onderzoeken (gebaseerd op AUC). tekenen van degeneratie en vertraagde ontwikkeling van de testikels, epididymis, prostaat en zaadblaasjes bij ratten Vrouwelijke ratten vertoonden centrale necrose van de corpora lutei en blokkering van de folliculaire ontwikkeling in de eierstokken Honden vertoonden tubulaire degeneratie in de eierstokken, teelballen en oligospermie.
Van sorafenib is aangetoond dat het embryotoxisch en teratogeen is wanneer het wordt toegediend aan ratten en konijnen bij blootstellingen die lager zijn dan de doseringen die in klinische onderzoeken zijn gebruikt. De waargenomen effecten waren onder meer een afname van het lichaamsgewicht van de moeder en de foetus, een toename van het aantal foetale resorpties en een verhoogd aantal uitwendige en viscerale misvormingen.
Milieurisicobeoordelingsstudies hebben aangetoond dat sorafenibtosylaat potentieel persistent, bioaccumulerend en toxisch is voor het milieu Informatie over de milieurisicobeoordeling is beschikbaar in het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) voor dit geneesmiddel (zie rubriek 6.6).
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet:
Croscarmellosenatrium
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesium stearaat
Tabletcoating:
Hypromellose
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E 172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Doos met 112 filmomhulde tabletten (4 x 28) in transparante blisterverpakking (PP/aluminium).
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Dit geneesmiddel kan een potentieel risico vormen voor het milieu.Ongebruikt geneesmiddel en afval afkomstig van dit geneesmiddel moeten worden verwijderd in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Pharma AG
13342 Berlijn
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 19 juli 2006
Datum van laatste verlenging: 21 juli 2011
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
05/2014
