Actieve ingrediënten: Rivaroxaban
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
Xarelto-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten: - Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
- Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
- Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten, Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Xarelto gebruikt? Waar is het voor?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en wordt bij volwassenen gebruikt voor:
- voorkomen dat zich bloedstolsels vormen in de hersenen (beroerte) en andere bloedvaten in het lichaam als u een type onregelmatig hartritme heeft dat niet-valvulair atriumfibrilleren wordt genoemd.
- bloedstolsels in de aderen van de benen (diepe veneuze trombose) en in de bloedvaten van de longen (longembolie) behandelen en voorkomen dat bloedstolsels terugkeren in de bloedvaten van de benen en/of longen.
Xarelto behoort tot een groep geneesmiddelen die antitrombotica worden genoemd. De werking is te wijten aan de blokkering van een stollingsfactor (Factor Xa), gevolgd door een verminderde neiging van het bloed om stolsels te vormen.
Contra-indicaties Wanneer Xarelto niet mag worden gebruikt
Gebruik Xarelto niet
- als u allergisch bent voor rivaroxaban of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u overmatig bloedt (bloeding)
- als u een ziekte of aandoening heeft in een deel van uw lichaam die het risico op ernstige bloedingen verhoogt (bijv. maagzweren, wonden of bloedingen in de hersenen, recente hersen- of oogchirurgie)
- als u geneesmiddelen gebruikt om stolling te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of heparines), behalve als u uw antistollingstherapie verandert of wanneer u heparines krijgt via een veneuze of arteriële katheter om deze open te houden.
- als u een leverziekte heeft die het risico op bloedingen verhoogt,
- tijdens zwangerschap of borstvoeding
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Xarelto inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Xarelto inneemt
Wees extra voorzichtig met Xarelto
- als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, zoals het geval kan zijn als u:
- ernstige nierziekte, omdat de nierfunctie de hoeveelheid geneesmiddel die in het lichaam actief is kan veranderen
- als u andere geneesmiddelen gebruikt om stolling te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatranetexilaat, apixaban of heparine), als u van antistollingstherapie verandert of als u heparine krijgt via een veneuze of arteriële katheter om deze open te houden (zie rubriek "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?" ")
- bloedingsstoornissen
- zeer hoge bloeddruk, niet onder controle met medicijnen
- aandoeningen van de maag of darmen die bloedingen kunnen veroorzaken, zoals ontsteking van de darmen of maag, of ontsteking van de slokdarm, bijvoorbeeld veroorzaakt door gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte waarbij de zuurgraad van de maag naar de slokdarm stijgt)
- een aandoening van de bloedvaten in de achterkant van het oog (retinopathie)
- een longziekte met vergrote, met pus gevulde bronchiën (bronchiëctasie) of een eerdere bloeding uit de longen
- een tumor in een kritiek orgaan van het lichaam
- als u een prothetische hartklep heeft
- als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk onstabiel is of als een andere behandeling of operatie gepland is om bloedstolsels uit de longen te verwijderen
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt. Uw arts zal beslissen of u met dit geneesmiddel moet worden behandeld en of u onder strikte observatie moet worden gehouden.
Als u geopereerd moet worden:
- Het is erg belangrijk dat u Xarelto voor en na uw operatie precies op de door uw arts aangegeven tijden inneemt.
Kinderen en adolescenten
Xarelto wordt niet aanbevolen voor mensen jonger dan 18 jaar. Er is onvoldoende informatie over het gebruik bij kinderen en adolescenten.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Xarelto . veranderen?
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
- Als u neemt:
- sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), tenzij ze alleen op de huid worden aangebracht
- sommige antivirale geneesmiddelen voor hiv/aids (bijv. ritonavir)
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te remmen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
- ontstekingsremmende en pijnstillende geneesmiddelen (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
- dronedarone, een geneesmiddel voor de behandeling van atriumfibrilleren
Als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt, aangezien het effect van Xarelto kan worden versterkt.Uw arts zal beslissen of u met dit geneesmiddel moet worden behandeld en of u nauwlettend moet worden gecontroleerd.
Als uw arts denkt dat u een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van maag- of darmzweren, kan hij een preventieve behandeling van maagzweren voorschrijven.
- Als u neemt:
- sommige geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital)
- Sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt bij depressie
- rifampicine, een antibioticum
Als een van het bovenstaande op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt, aangezien de effecten van Xarelto verminderd kunnen zijn. Uw arts zal beslissen of u met Xarelto moet worden behandeld en of u nauwlettend moet worden geobserveerd.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Xarelto niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft.Als de kans bestaat dat u zwanger wordt, gebruik dan een betrouwbare anticonceptiemethode terwijl u Xarelto gebruikt. Als u zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, die zal beslissen hoe u de behandeling voortzet.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking) veroorzaken (zie rubriek 4, "Mogelijke bijwerkingen"). Als deze symptomen optreden, rijd dan niet en bedien geen machines.
Xarelto bevat lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Xarelto gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Welke dosis te nemen?
- Om bloedstolsels in de hersenen (beroerte) en andere bloedvaten in het lichaam te voorkomen De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet van 20 mg Als u nierproblemen heeft, kan de dosis worden verlaagd tot één tablet van 15 mg eenmaal per dag. een dag.
- Om bloedstolsels in de aderen van de benen en in de bloedvaten van de longen te behandelen en om te voorkomen dat de bloedstolsels terugkeren. De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 15 mg gedurende de eerste 3 weken. Na 3 weken is de aanbevolen dosering eenmaal daags één tablet van 20 mg.Als u nierproblemen heeft, kan uw arts besluiten de dosering voor de behandeling na 3 weken te verlagen tot één tablet van 15 mg eenmaal per dag als het risico op bloedingen groter is dan het risico op een nieuw bloedstolsel.
Slik de tablet of tabletten bij voorkeur door met wat water. Neem Xarelto in bij een maaltijd.
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, vraag dan uw arts hoe u Xarelto anders moet innemen. De tablet kan vlak voor inname worden fijngemaakt en gemengd met een beetje water of appelmoes.
Indien nodig kan uw arts u de fijngemaakte Xarelto-tablet toedienen via een slangetje dat in uw maag wordt ingebracht.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet(ten) elke dag totdat uw arts u zegt te stoppen.
Probeer de tablet(ten) altijd op hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen, zodat u het gemakkelijker kunt onthouden.
De arts bepaalt de duur van de behandeling.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Xarelto heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Xarelto heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Als u te veel Xarelto heeft ingenomen, neemt het risico op bloedingen toe.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xarelto in te nemen
- Als u eenmaal daags één tablet van 20 mg of één tablet van 15 mg inneemt en u bent een dosis vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Neem niet meer dan één tablet op dezelfde dag om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende tablet de volgende dag in en ga dan verder met één tablet eenmaal per dag.
- Als u tweemaal daags één tablet van 15 mg inneemt en u bent een dosis vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Neem niet meer dan twee tabletten van 15 mg op één dag in. Als u een dosis bent vergeten, kunt u tegelijkertijd twee tabletten van 15 mg innemen, zodat u in totaal twee tabletten (30 mg) op één dag inneemt. Ga de volgende dag verder met tweemaal daags één tablet van 15 mg.
Als u stopt met het innemen van Xarelto
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto ernstige aandoeningen behandelt en voorkomt.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Xarelto
Zoals alle geneesmiddelen kan Xarelto bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Net als andere vergelijkbare geneesmiddelen (antitrombotica) kan Xarelto mogelijk levensbedreigende bloedingen veroorzaken Ernstige bloedingen kunnen een plotselinge daling van de bloeddruk (shock) veroorzaken In sommige gevallen is het mogelijk dat er geen bloeding optreedt.
Mogelijke bijwerkingen die kunnen wijzen op een bloeding:
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- langdurig of overmatig bloedverlies
- ongebruikelijke zwakte, vermoeidheid, bleke huid, duizeligheid, hoofdpijn, zwelling van onbekende oorsprong, kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris, wat tekenen kunnen zijn van bloeding,
Uw arts kan besluiten u nauwlettend te volgen of het type behandeling te veranderen.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- bloeding in de maag of darmen, urogenitale bloeding (inclusief bloed in de urine en hevige menstruatie), neusbloeding, tandvleesbloeding
- bloeding in het oog (inclusief bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsels of een lichaamsholte (hematoom, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onder de huid
- bloeding na operatie
- verlies van bloed of vocht uit de operatiewond
- zwelling in de ledematen
- pijn in de ledematen
- koorts
- afname van het aantal rode bloedcellen, wat bleekheid en zwakte of kortademigheid kan veroorzaken
- maagpijn, indigestie, misselijkheid of braken, constipatie, diarree
- lage bloeddruk (symptomen zijn onder meer duizeligheid of flauwvallen bij het opstaan)
- verminderde kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid,
- uitslag, jeuk
- nierfunctiestoornis (dit kan worden vastgesteld met onderzoeken door de arts)
- verhoging van sommige leverenzymen in bloedonderzoeken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of in de schedel
- bloeding in één gewricht, wat pijn en zwelling veroorzaakt
- flauwvallen
- malaise
- droge mond
- hoge hartslag
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- netelroos
- leverfunctiestoornis (dit kan worden vastgesteld door onderzoek door de arts)
- bloedonderzoek kan een verhoging van bilirubine, sommige enzymen in de pancreas of lever of het aantal bloedplaatjes aantonen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- gelokaliseerde zwelling
- geel worden van de huid en ogen (geelzucht)
- vorming van bloedophoping (hematoom) in de lies als complicatie van een hartprocedure waarbij een katheter in de slagader van het been wordt ingebracht (pseudo-aneurysma)
Frequentie niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde druk in de spieren van de benen of armen na een "bloeding, die pijn, zwelling, veranderingen in het gevoel, gevoelloosheid of verlamming veroorzaakt (compartimentsyndroom na een" bloeding)
- nierfunctiestoornis na ernstige bloeding
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen sinds de toelating van het geneesmiddel: angio-oedeem en allergisch oedeem (zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en elke blisterverpakking na EXP/EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Xarelto
- Het werkzame bestanddeel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 15 mg of 20 mg rivaroxaban.
- De andere ingrediënten zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydraat, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Tabletoverlay: macrogol 3350, hypromellose, titaniumdioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten zijn rood, rond, biconvex, met het BAYER-kruis aan de ene kant en "15" en een driehoek aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen in dozen van 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten of geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of in multiverpakkingen van 10 verpakkingen met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten.
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten zijn roodbruin, rond, biconvex, met het BAYER-kruis aan de ene kant en "20" en een driehoek aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen in dozen van 14, 28 of 98 filmomhulde tabletten of in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of in multiverpakkingen van 10 verpakkingen met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten. -gecoate tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XARELTO 20 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekende effecten:
elke filmomhulde tablet bevat 21,76 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ronde, biconvexe, roodbruin gekleurde tabletten (diameter 6 mm, kromtestraal 9 mm), met het BAYER-kruis aan de ene kant en "20" en een driehoek aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval.
Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van herhaling van DVT en PE bij volwassenen. (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten)
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van beroerte en systemische embolie
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 20 mg en is de maximaal aanbevolen dosis.
De behandeling met Xarelto moet langdurig worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel van het voorkomen van een beroerte en systemische embolie opweegt tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Als een dosis wordt gemist, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk innemen en de volgende dag doorgaan met de aanbevolen eenmaal daagse inname. Een dubbele dosis mag niet op dezelfde dag worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaling van DVT en PE
De aanbevolen dosis voor initiële behandeling van acute DVT of PE is 15 mg tweemaal daags gedurende de eerste drie weken, gevolgd door 20 mg eenmaal daags voor voortzetting van de behandeling en preventie van herhaling van DVT en EP, zoals vermeld in de onderstaande tabel.
De duur van de therapie moet individueel worden bepaald na een "zorgvuldige evaluatie van het behandelvoordeel in verhouding tot het bloedingsrisico (zie rubriek 4.4). De korte duur van de therapie (ten minste 3 maanden)" moet gebaseerd zijn op voorbijgaande risicofactoren (bijv. recente operatie, evenals trauma of "immobilisatie), terwijl een langere duur gebaseerd moet zijn op permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE.
Als tijdens de behandelingsfase een dosis van 15 mg tweemaal daags (dag 1-21) wordt gemist, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk innemen om een dagelijkse inname van 30 mg Xarelto te garanderen.In dit geval kunnen ze worden ingenomen. De volgende dag moet de patiënt doorgaan met de gebruikelijke aanbevolen inname van tweemaal daags 15 mg.
Als een dosis wordt gemist in de eenmaal daagse behandelingsfase (dag 22 en later), moet de patiënt Xarelto onmiddellijk innemen en de volgende dag doorgaan met de aanbevolen eenmaal daagse inname. Een dubbele dosis mag niet op dezelfde dag worden ingenomen. om een vergeten dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K (AVK)-antagonisten naar Xarelto
Bij patiënten die een behandeling ondergaan ter preventie van beroerte en systemische embolie, moet de behandeling met VKA worden stopgezet en moet de behandeling met Xarelto worden gestart wanneer de International Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 is.
Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en preventie van terugval, moet de behandeling met VKA worden gestaakt en moet de behandeling met Xarelto worden gestart wanneer de INR ≤ 2,5 is.
Bij patiënten die overschakelen van VKA naar Xarelto, zullen de INR-waarden vals verhoogd zijn na inname van Xarelto. De INR is niet bedoeld om de antistollingsactiviteit van Xarelto te meten en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overstappen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (AVK)
Tijdens de overgang van Xarelto naar AVK bestaat de mogelijkheid van een onvoldoende antistollingseffect. Telkens wanneer wordt overgeschakeld op een ander antistollingsmiddel, moet worden gezorgd voor een adequaat en continu niveau van antistolling. Merk op dat Xarelto kan helpen de INR te verhogen.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto op VKA's, moeten VKA's in combinatie worden gegeven totdat de INR ≥ 2,0 is. In de eerste twee dagen van de overgangsfase moet de VKA-dosering de standaard aanvangsdosis zijn en daarna worden deze gebaseerd op de "INR. In de gelijktijdige behandelingsfase met Xarelto en AVK mag de INR niet eerder worden bepaald dan 24 uur na de vorige dosis Xarelto, maar vóór de volgende dosis. Na stopzetting van Xarelto kan de INR dienovereenkomstig worden bepaald. betrouwbaar na ten minste 24 uur. uren zijn verstreken sinds de laatste dosis (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Overstappen van parenterale anticoagulantia op Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld met een parenteraal anticoagulans, moet de behandeling met het parenterale anticoagulans worden gestaakt en moet de behandeling met Xarelto worden gestart 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop het volgende parenterale geneesmiddel moet worden gebruikt (bijv. laag gewicht heparine). parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze niet-gefractioneerde heparine).
Overstappen van Xarelto op parenterale anticoagulantia
Dien de eerste dosis parenteraal anticoagulans toe wanneer de volgende dosis Xarelto had moeten worden gegeven.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) geven aan dat de plasmaconcentraties van rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom moet Xarelto bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. Gebruik bij patiënten met creatinineklaring wordt niet aanbevolen
Bij patiënten met een matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierfunctiestoornis zijn de volgende doseringsaanbevelingen van toepassing:
• Voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren is de aanbevolen dosis 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2).
• voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaling van DVT en PE: patiënten moeten worden behandeld met 15 mg tweemaal daags gedurende de eerste 3 weken. Daarna is de aanbevolen dosis 20 mg eenmaal daags. Een dosisverlaging van 20 mg eenmaal daags tot eenmaal daags 15 mg dient alleen te worden overwogen als de inschatting van het bloedingsrisico door de patiënt groter is dan het risico op herhaling van DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van 15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellen en is niet in de klinische setting onderzocht (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
leverfunctiestoornis
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch significant bloedingsrisico, waaronder patiënten met cirrose en Child Pugh B en C (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
oudere bevolking
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Lichaamsgewicht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Seks
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen van 0-18 jaar zijn niet vastgesteld Bij gebrek aan gegevens wordt Xarelto niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Behandeling met Xarelto kan worden gestart of voortgezet bij patiënten die cardioversie nodig hebben.
Voor trans-oesofageale echografie (TEE) geleide cardioversie bij patiënten die niet eerder met anticoagulantia zijn behandeld, moet de behandeling met Xarelto ten minste 4 uur vóór cardioversie worden gestart om een adequate anticoagulatie te garanderen (zie rubrieken 5.1 en 5.2). dat Xarelto volgens voorschrift is ingenomen voordat met cardioversie wordt begonnen. Beslissingen over het starten en de duur van de behandeling dienen te worden genomen rekening houdend met de aanbevelingen van de officiële richtlijnen voor behandeling met anticoagulantia bij patiënten die cardioversie ondergaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De tabletten moeten met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die de tabletten niet in hun geheel kunnen doorslikken, kan de Xarelto-tablet vlak voor gebruik worden fijngemaakt en gemengd met wat water of appelmoes en oraal worden toegediend. onmiddellijk gevolgd worden door voedsel.
Eenmaal fijngemaakt kan de Xarelto-tablet ook via een sonde worden toegediend, op voorwaarde dat de plaatsing van de sondes correct is bevestigd. De verpulverde tablet moet worden toegediend met een kleine hoeveelheid water via een sonde, die vervolgens met water moet worden gespoeld.Na toediening van verpulverde filmomhulde tabletten van 15 mg of 20 mg Xarelto moet de dosis onmiddellijk worden gevolgd door de enterale voeding (zie paragraaf 5.2).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Klinisch significante bloeding aan de gang.
Verwondingen of aandoeningen die een aanzienlijk risico op ernstige bloedingen opleveren. Deze kunnen recente of aanhoudende maagulcera, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of ruggenmergtrauma, hersen-, ruggengraat- of oogchirurgie, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arteriële-veneuze misvormingen, vasculaire of ernstige vasculaire disfunctie op intraspinaal of intracerebraal niveau.
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparines, heparines met laag molecuulgewicht (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.), orale anticoagulantia (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.), behalve in de specifiek geval van verandering in antistollingstherapie (zie rubriek 4.2) of wanneer ongefractioneerde heparines worden toegediend in doses die nodig zijn om een centrale katheter, veneus of arterieel open te houden (zie rubriek 4.5).
Leveraandoeningen geassocieerd met coagulopathie en klinisch significant bloedingsrisico, inclusief cirrotische patiënten met Child Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Surveillance volgens de gebruikelijke praktijk bij de patiënt die anticoagulantia krijgt, wordt aanbevolen voor de gehele duur van de behandeling.
Bloedingsrisico
Net als bij andere anticoagulantia moeten patiënten die Xarelto gebruiken nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van bloeding. Het wordt aanbevolen om het met voorzichtigheid te gebruiken bij omstandigheden met een verhoogd risico op bloedingen. De toediening van Xarelto moet worden gestaakt in geval van ernstige bloedingen.
In klinische onderzoeken werden tijdens langdurige behandeling met rivaroxaban mucosale bloedingen (bijv. epistaxis, gingivale, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen) en anemie vaker gemeld dan bij behandeling met VKA. indien nodig laboratoriumcontroles op hemoglobine / hematocriet uitvoeren om occulte bloedingen op te sporen.
Verschillende subpopulaties van patiënten, die hieronder in detail worden beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Dergelijke patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bloedingscomplicaties en anemie na het starten van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Een verlaging van hemoglobine of bloeddruk van onbekende oorsprong zou moeten leiden tot het zoeken naar een hemorragische focus.
Hoewel de behandeling met rivaroxaban geen continue monitoring van de blootstelling vereist, kan het meten van de rivaroxabanspiegels met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis van de blootstelling aan rivaroxaban nuttig kan zijn. paragrafen 5.1 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring plasmaspiegels van rivaroxaban kunnen aanzienlijk stijgen (gemiddeld 1,6-voudig), wat het risico op bloedingen kan verhogen. Xarelto moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring tussen 15 en 29 ml/min Niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met creatinineklaring
Xarelto moet ook met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een nierfunctiestoornis die andere geneesmiddelen gebruiken die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen (zie rubriek 4.5).
Interacties met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met systemische azol-antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir).Deze werkzame stoffen zijn krachtige remmers van CYP3A4 en van P-gp en kan daarom de plasmaconcentraties van rivaroxaban in klinisch relevante mate verhogen (gemiddeld 2,6-voudig), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
Wees voorzichtig als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), acetylsalicylzuur en middelen tegen bloedplaatjes. Een geschikte profylactische behandeling kan worden overwogen voor patiënten met een risico op een maagzweer (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals met andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals bij:
• aangeboren of verworven bloedingsstoornissen
• ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie
• andere gastro-intestinale ziekte zonder actieve ulceratie die mogelijk kan leiden tot bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekte, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale refluxziekte) vasculaire retinopathie
• bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van longbloeding
Patiënten met klepprothesen
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet onderzocht bij patiënten met prothetische hartkleppen; daarom zijn er geen gegevens die een adequate antistollingswerking van Xarelto 20 mg (15 mg bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis) bij deze patiëntenpopulatie ondersteunen. Behandeling met Xarelto wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.
Patiënten met hemodynamisch instabiele PE of patiënten die pulmonale trombolyse of embolectomie nodig hebben.
Xarelto wordt niet aanbevolen als alternatief voor ongefractioneerde heparine bij patiënten met longembolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk longtrombolyse of embolectomie ondergaan, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij deze klinische aandoeningen niet zijn beoordeeld.
Spinale / epidurale anesthesie of punctie
In geval van neuraxiale anesthesie (spinale / epidurale anesthesie) of spinale / epidurale punctie, lopen patiënten die worden behandeld met antitrombotica ter preventie van trombo-embolische complicaties het risico op epiduraal of spinaal hematoom, wat langdurige of permanente verlamming kan veroorzaken. Dit risico kan verhoogd zijn in het geval van postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen die de hemostase veranderen. Het risico kan ook toenemen in het geval van een traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden. tekenen en symptomen van neurologische veranderingen (bijv. gevoelloosheid of zwakte in de onderste ledematen, darm- of blaasdisfunctie) Onmiddellijke diagnose en behandeling is vereist bij neurologische stoornis verband tussen het verwachte voordeel en het risico dat aanwezig is bij patiënten die antistollingstherapie ondergaan of bij patiënten voor wie antistollingstherapie is gepland voor antitrombotische profylaxe. Er is geen klinische ervaring met het gebruik van rivaroxaban 20 mg in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen geassocieerd met gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale (epidurale/spinale) anesthesie of spinale punctie te verminderen, moet het farmacokinetische profiel van rivaroxaban worden overwogen.Het verdient de voorkeur om een epidurale katheter te plaatsen of te verwijderen of een punctie uit te voeren lumbale wervelkolom wanneer het antistollingseffect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat. De exacte tijd om bij elke patiënt een voldoende laag anticoagulerend effect te bereiken, is echter niet bekend.
Voor het verwijderen van een epidurale katheter, rekening houdend met algemene PK-kenmerken, moet de halfwaardetijd ten minste tweemaal zo lang zijn, dwz ten minste 18 uur bij jonge patiënten en 26 uur bij oudere patiënten, na de laatste toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2).
Na verwijdering van de katheter moet er ten minste 6 uur zijn verstreken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt gegeven.
In het geval van een traumatische punctie moet de toediening van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.
Doseringsaanbevelingen voor en na invasieve procedures en chirurgie
Als een invasieve procedure of operatie nodig is, moet de behandeling met Xarelto 20 mg, indien mogelijk en op basis van het klinische oordeel van de arts, ten minste 24 uur vóór de operatie worden stopgezet.
Als de procedure niet kan worden uitgesteld, moet het verhoogde risico op bloedingen worden beoordeeld in relatie tot de urgentie van de ingreep.
De behandeling met Xarelto moet zo snel mogelijk na de invasieve procedure of operatie worden hervat, zodra de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt, op basis van de beoordeling van de arts (zie rubriek 5.2).
oudere bevolking
Een hogere leeftijd kan een verhoogd risico op bloedingen veroorzaken (zie rubriek 5.2).
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en P-gp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg tweemaal daags) resulteerde in een 2,6 / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,7 / 1,6 maal de gemiddelde Cmax van rivaroxaban, met significante toename van farmacodynamische effecten: dit kan te wijten zijn aan een verhoogd risico op bloedingen Daarom wordt het gebruik van Xarelto niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig systemische behandeling krijgen met azol-antischimmelmiddelen, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol, of met HIV-protease remmers. Deze werkzame stoffen zijn krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp (zie rubriek 4.4).
Van werkzame stoffen die slechts één van de metabole routes van rivaroxaban, CYP3A4 of P-gp, significant remmen, wordt aangenomen dat ze de plasmaconcentraties van rivaroxaban in mindere mate verhogen. Claritromycine (tweemaal daags 500 mg), bijvoorbeeld beschouwd als een krachtige remmer van CYP3A4 en een zwakke tot matige remmer van P-gp, veroorzaakte een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een verhoging van 1,4 maal de Cmax. wordt niet als klinisch relevant beschouwd (voor patiënten met een nierfunctiestoornis: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (driemaal daags 500 mg), dat CYP3A4 en P-gp matig remt, resulteerde in een 1,3-voudige toename van de gemiddelde AUC en de gemiddelde Cmax van rivaroxaban. Deze toename wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis veroorzaakte erytromycine (driemaal daags 500 mg) een gemiddelde 1,8-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige verhoging van de Cmax in vergelijking met proefpersonen met een normale, normale nier. Bij proefpersonen met een matige nierfunctiestoornis veroorzaakte erytromycine een gemiddelde 2,0-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige verhoging van de Cmax in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Het effect van erytromycine is additief aan dat van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (400 mg eenmaal daags), beschouwd als een matige remmer van CYP3A4, verhoogde de gemiddelde AUC van rivaroxaban met 1,4 keer en de gemiddelde Cmax met 1,3 keer. Deze stijging wordt niet als klinisch relevant beschouwd. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4 ).
Vanwege de beperkte klinische gegevens die beschikbaar zijn over dronedarone, moet gelijktijdige toediening met rivaroxaban worden vermeden.
anticoagulantia
Na gelijktijdige toediening van enoxaparine (40 mg enkelvoudige dosis) en rivaroxaban (10 mg enkelvoudige dosis) werd een additief effect op de anti-factor Xa-activiteit waargenomen in afwezigheid van andere effecten op stollingstesten (PT, aPTT). de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige behandeling met een ander anticoagulans (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
NSAID's / plaatjesaggregatieremmers
Er werden geen klinisch relevante verhogingen van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van rivaroxaban (15 mg) en naproxen (500 mg). Sommige mensen kunnen echter een meer uitgesproken farmacodynamische respons hebben.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening met rivaroxaban en 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen enkele farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar een relevante toename van de bloedingstijd werd waargenomen bij een subpopulatie van patiënten die niet gerelateerd was aan de mate van trombocytenaggregatie of niveaus van P-selectine of de GPIIb/IIIa-receptor.
Voorzichtigheid is geboden als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief acetylsalicylzuur) en plaatjesaggregatieremmers, aangezien deze geneesmiddelen doorgaans het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Warfarine
De overgang van de vitamine K-antagonist warfarine (INR tussen 2,0 en 3,0) naar rivaroxaban (20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) naar warfarine (INR tussen 2,0 en 3,0) resulteerde in een verhoging van de protrombinetijd / INR (Neoplastine) meer dan additief (enkele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen), terwijl de effecten op aPTT, remming van factor Xa-activiteit en endogeen trombinepotentieel (ETP) additieven waren.
Als de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tijdens de overgangsperiode gewenst zijn, kunnen tests voor anti-factor Xa-, PiCT- en Heptest-activiteit worden gebruikt, omdat deze niet worden beïnvloed door warfarine. Vierde dag na de laatste dosis warfarine. , alle tests (inclusief PT, aPTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) weerspiegelen alleen het effect van rivaroxaban.
Als de farmacodynamische effecten van warfarine tijdens de overgangsperiode gewenst zijn, kan de INR worden gebruikt bij de dalconcentratie (Cvalle) van rivaroxaban (24 uur na de vorige inname van rivaroxaban), omdat deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de krachtige CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een verlaging van ongeveer 50% van de gemiddelde AUC van rivaroxaban, met parallelle vermindering van de farmacodynamische effecten Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en andere krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. Janskruid (Hypericum perforatum)) kunnen de plasmaconcentraties van rivaroxaban verlagen. Daarom moet de toediening van sterke CYP3A4-inductoren worden vermeden, tenzij de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op tekenen en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige therapieën
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van rivaroxaban en midazolam (CYP3A4-substraat), digoxine (P-gp-substraat), atorvastatine (CYP3A4- en P-gp-substraat) of omeprazol (remmer van de protonpomp). Rivaroxaban remt of induceert geen van de belangrijkste isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
De stollingsparameters (bijv. PT, aPTT, HepTest) zijn voorspelbaar veranderd als gevolg van het werkingsmechanisme van rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij zwangere vrouwen zijn niet vastgesteld Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Voor mogelijke reproductietoxiciteit, inherent bloedingsrisico en bewijs dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden tijdens de behandeling met rivaroxaban.
Voedertijd
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij vrouwen die borstvoeding geven zijn niet vastgesteld. Dierlijke gegevens wijzen erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3). Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de therapie moet worden gestaakt/afgezien.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen vast te stellen. Er werden geen effecten waargenomen in een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannen en vrouwen bij ratten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bijwerkingen zoals syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten die deze reacties ervaren, mogen niet autorijden of machines bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban werd bepaald in elf fase III-onderzoeken waarbij 32.625 patiënten waren blootgesteld aan rivaroxaban (zie tabel 1).
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, maximale dagelijkse dosis en behandelingsduur in de fase III-onderzoeken
* Patiënten die zijn blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
De meest gemelde bijwerkingen bij met rivaroxaban behandelde patiënten waren bloedingen (zie rubriek 4.4 en "Beschrijving van bepaalde bijwerkingen" hieronder). De meest gemelde bloedingen (≥4%) waren epistaxis (5,9%) en bloeding in het maagdarmkanaal (4,2%).
In totaal werden behandelingsgerelateerde bijwerkingen waargenomen bij ongeveer 67% van de patiënten die waren blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban. Ongeveer 22% van de patiënten ondervond bijwerkingen die door onderzoekers werden beschouwd als gerelateerd aan de behandeling. Bij patiënten die werden behandeld met 10 mg Xarelto en die een heup- of knievervangende operatie ondergingen en bij patiënten die om medische redenen in het ziekenhuis waren opgenomen, traden bloedingen op bij respectievelijk 6,8% en 12,6% van de patiënten en bloedarmoede bij respectievelijk 5,9% en 2,1% van de patiënten . Patiënten die werden behandeld met 15 mg Xarelto tweemaal daags gevolgd door 20 mg eenmaal daags voor de behandeling van DVT of PE, of 20 mg eenmaal daags ter preventie van herhaling van DVT en PE, zijn gemeld. Bloedingen traden op bij ongeveer 27,8% van de patiënten en anemie kwam voor bij ongeveer 2,2% van de patiënten Bloedingen van elk type of mate zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van beroerte en systemische embolie van 28 per 100 patiëntjaren en anemie met een frequentie van 2,5 per 100 patiëntjaren In patiënten behandeld voor de preventie van cardiovasculaire sterfte en myocardinfarct bij patiënten na acuut coronair syndroom (ACS), bloedingen op elk niveau van ernst werden gemeld met een frequentie van 22 per 100 patiëntjaren. Anemie is gemeld met een frequentie van 1,4 per 100 patiëntjaren.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die met Xarelto zijn waargenomen, zijn weergegeven in onderstaande tabel 2, ingedeeld naar systeemorgaan (volgens MedDRA) en naar frequentie.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak (≥ 1/10)
vaak (≥ 1/100,
soms (≥ 1 / 1.000,
zeldzaam (≥ 1 / 10.000,
erg zeldzaam (
niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2: Alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld bij patiënten in fase III-onderzoeken
A waargenomen bij de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan
B waargenomen bij de behandeling van DVT en PE en bij de preventie van recidieven als zeer vaak voor bij vrouwen
C waargenomen als soms bij de preventie van atherotrombotische voorvallen bij patiënten na ACS (na percutane coronaire interventie)
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of openlijke bloedingen in elk weefsel of orgaan, wat kan leiden tot posthemorragische anemie. De tekenen, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of omvang van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van de bloeding). In klinische onderzoeken werden tijdens langdurige behandeling met rivaroxaban mucosale bloedingen (bijv. epistaxis, gingivale, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen) en anemie vaker gemeld dan bij behandeling met VKA. indien nodig laboratoriumcontroles op hemoglobine / hematocriet uitvoeren om occulte bloedingen op te sporen. Het bloedingsrisico kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntcategorieën, bijv. bij patiënten met ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie en/of die gelijktijdige behandelingen ondergaan met effecten op de hemostase (zie Risico op bloedingen in rubriek 4.4). De menstruatie kan van langere intensiteit en/of duur zijn. Bloedingscomplicaties kunnen zich manifesteren als zwakte, asthenie, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of zwelling van onbekende oorsprong, dyspneu en shock van onbekende oorsprong In sommige gevallen zijn als gevolg van anemie symptomen van cardiale ischemie zoals pijn op de borst of angina pectoris waargenomen.
Bekende complicaties van ernstige bloedingen, zoals compartimentsyndroom en nierfunctiestoornis als gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld met Xarelto. Daarom moet bij het evalueren van de toestand van patiënten die anticoagulantia krijgen, rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een bloeding.
Opmerkingen postmarketing
De volgende bijwerkingen zijn gemeld na het in de handel brengen in tijdelijke verband met het gebruik van Xarelto. De frequentie van deze bijwerkingen die op grond van postmarketingervaring zijn gemeld, kan niet worden geschat.
Immuunsysteemaandoeningen: angio-oedeem en allergisch oedeem (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen soms voor (≥ 1 / 1.000,
Lever- en galaandoeningen: cholestase, hepatitis (inclusief hepatocellulair letsel) (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen zelden voor (≥ 1/10.000,
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Trombocytopenie (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen soms voor (≥ 1 / 1.000,
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot 600 mg zonder bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen zijn gemeld. Vanwege de beperkte absorptie wordt een plafondeffect verwacht zonder verdere verhoging van de gemiddelde plasmablootstelling bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of hoger.
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban kan tegenwerken.
In het geval van een overdosis rivaroxaban kan het gebruik van actieve kool worden overwogen om de absorptie te verminderen.
Beheer van bloedingen
Indien zich een bloedingscomplicatie voordoet bij een patiënt die wordt behandeld met rivaroxaban, moet de daaropvolgende toediening van rivaroxaban worden uitgesteld of moet de behandeling worden gestaakt, indien van toepassing. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2) De behandeling van de patiënt moet individueel worden afgestemd op de ernst en de plaats van de bloeding. Indien nodig kan een geschikte symptomatische behandeling worden uitgevoerd, zoals mechanische compressie (bijvoorbeeld in het geval van ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met bloedingscontroleprocedures, vochtherstel en hemodynamische ondersteuning, toediening van bloedproducten (concentraten erytrocyten of vers ingevroren plasma, afhankelijk van geassocieerde bloedarmoede of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de beschreven maatregelen, kan toediening van een specifiek procoagulans voor het omkeren van het anticoagulerende effect, zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (APCC), of recombinant factor VIIa (r -FVIIa).
Tot op heden is er echter zeer beperkte klinische ervaring met het gebruik van deze producten bij personen die met rivaroxaban worden behandeld. De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte preklinische gegevens. Herhaalde toediening van recombinant factor VIIa moet worden overwogen, waarbij de dosering moet worden aangepast op basis van verbetering van de bloeding. Op basis van lokale beschikbaarheid dient een stollingsdeskundige te worden geraadpleegd in geval van ernstige bloeding (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingsactiviteit van rivaroxaban.Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur bij personen die met rivaroxaban worden behandeld, terwijl er geen ervaring is met aminocapronzuur en aprotinine. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor een mogelijk voordeel of ervaring met de systemische hemostaat desmopressine bij personen die met rivaroxaban worden behandeld.Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat rivaroxaban dialyseerbaar is.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: directe factor Xa-remmer, ATC-code: B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een directe en zeer selectieve factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid. Remming van factor Xa verstoort de intrinsieke en extrinsieke routes van de stollingscascade en remt zowel trombinevorming als trombusontwikkeling Rivaroxaban remt trombine (geactiveerde factor II) niet en er is niet aangetoond dat het enig effect heeft op bloedplaatjes.
Farmacodynamische effecten
Een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit werd waargenomen bij mensen. De protrombinetijd (PT) wordt op een dosisafhankelijke manier beïnvloed door rivaroxaban wanneer het wordt getest met Neoplastine, met een nauwe correlatie met plasmaconcentraties (r gelijk aan 0,98). resultaten worden verkregen met andere reagentia.De PT moet worden uitgedrukt in seconden, omdat de INR (International Normalized Ratio) alleen voor coumarinen is gekalibreerd en gevalideerd en niet kan worden gebruikt voor andere anticoagulantia.
Bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban voor DVT, PE en terugvalpreventie, werden de 5/95 percentielen voor de PT (neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tabletten (dwz wanneer het effect het grootst is) opgenomen tussen 17 en 32 s voor 15 mg rivaroxaban tweemaal daags en tussen 15 en 30 s voor 20 mg rivaroxaban eenmaal daags Wanneer het effect minimaal is (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de percentielen 5/95 voor 15 mg tweemaal daags van 14 tot 24 s, terwijl voor 20 mg eenmaal daags (18 tot 30 uur na inname van de tablet) varieerde van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die werden behandeld met rivaroxaban ter preventie van beroerte en systemische embolie, varieerden de 5/95-percentielen voor de PT (neoplastine) 1 - 4 uur na inname van de tablet (dwz op het moment van effect maximaal) van 14 tot 40 s bij patiënten die worden behandeld met 20 mg eenmaal daags en van 10 tot 50 s bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die worden behandeld met 15 mg eenmaal daags. Wanneer het effect minimaal is (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95 percentielen voor 20 mg eenmaal daags van 12 tot 26 s, en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met 15 mg eenmaal daags. 12 en 26 s.
In een klinisch farmacologisch onderzoek naar het potentieel om de farmacodynamische effecten van rivaroxaban te neutraliseren bij gezonde volwassen proefpersonen (n = 22), werden de effecten van enkelvoudige doses (50 IE/kg) van twee verschillende soorten PCC, één PCC bij 3 factoren (factoren II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factoren II, VII, IX en X). De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde PT-waarden met Neoplastin met ongeveer 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met de verlaging van ongeveer 3,5 seconden die gezien werd met de 4-factor PCC. Daarentegen had een 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect van het tegengaan van veranderingen in de vorming van endogene trombine dan een 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).HepTest nam toe in dosisafhankelijke mate; ze worden echter niet aanbevolen voor het evalueren van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban.
In de klinische praktijk is het niet nodig om de stollingsparameters tijdens de behandeling met rivaroxaban te controleren. Indien klinisch geïndiceerd, kunnen de plasmaspiegels van rivaroxaban echter worden gemeten met een correct gekalibreerde anti-factor Xa-test (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
Het klinische programma van Xarelto is ontwikkeld om de werkzaamheid aan te tonen bij de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren.
In het dubbelblinde hoofdonderzoek ROCKET AF werden 14.264 patiënten toegewezen aan Xarelto 20 mg eenmaal daags (15 mg eenmaal daags bij patiënten met een creatinineklaring van 30 - 49 ml/min) of aan warfarine getitreerd tot een waarde INR-streefwaarde van 2,5 ( therapeutisch bereik 2,0 tot 3,0). De mediane behandelingsduur was 19 maanden en de maximale totale behandelingsduur was 41 maanden.
34,9% van de patiënten werd behandeld met acetylsalicylzuur en 11,4% werd behandeld met klasse III-antiaritmica, waaronder amiodaron.
Xarelto was niet-inferieur aan warfarine voor het primaire samengestelde eindpunt van beroerte en niet-CZS systemische embolie In de per-protocol populatie in behandeling werd beroerte of systemische embolie waargenomen bij 188 patiënten behandeld met rivaroxaban (1,71% per jaar) en bij 241 patiënten die warfarine kregen (2,16% per jaar) (HR 0,79; 95% BI 0,66-0,96; p
Bij patiënten die met warfarine werden behandeld, lagen de INR-waarden gemiddeld 55% van de tijd binnen het therapeutische bereik (2,0 tot 3,0) (mediaan 58%; interkwartielbereik 43 tot 71). Het effect van rivaroxaban verschilde niet als functie van het middelste TTR-niveau (Time in Target INR Range 2.0 tot 3.0) in kwartielen van gelijke grootte (p = 0,74 per interactie). voor warfarine was 0,74 (95% BI, 0,49 tot 1,12).
De incidentiecijfers voor het belangrijkste veiligheidseindpunt (klinisch relevante ernstige en niet-ernstige bloedingen) waren vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen (zie tabel 4).
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten van het fase III ROCKET AF-onderzoek
Tabel 4: Veiligheidsresultaten van het fase III ROCKET AF-onderzoek
Patiënten die cardioversie ondergaan
Een prospectief, gerandomiseerd, open-label, multicenter, geblindeerd eindpunt (X-VERT) verkennend onderzoek werd uitgevoerd bij 1504 patiënten (nieuwe of reeds op orale antistollingstherapie) met niet-valvulair atriumfibrilleren die geprogrammeerde cardioversie hadden. was om rivaroxaban te vergelijken met voor de dosis aangepaste AVK (2:1 randomisatie) voor de preventie van cardiovasculaire voorvallen. De gebruikte strategieën waren TEE-geleide cardioversie (1-5 dagen voor de behandeling) of conventionele cardioversie (ten minste drie weken vóór de behandeling). behandeling).De primaire uitkomst van de werkzaamheid (alle typen beroertes, voorbijgaande ischemische aanval, niet-centrale systemische embolie, hartinfarct en cardiovasculaire dood) trad op bij 5 (0,5%) patiënten in de rivaroxabangroep (n = 978) en bij 5 (1,0%) patiënten in de AVK-groep (n = 492; RR 0,50; 95% BI 0,15-1,73; gemodificeerde ITT-populatie) Het belangrijkste veiligheidsresultaat (ernstige bloeding) trad op bij 6 (0,6%) en 4 (0,8%) patiënten in de rivaroxaban groep (n = 988) en AVK-groep (n = 499) respectievelijk (RR 0,76; 95% BI 0,21-2, 67; veiligheidspopulatie) Deze verkennende studie toonde een vergelijkbaar werkzaamheids- en veiligheidsprofiel aan tussen de rivaroxaban- en AVK-behandelingsgroepen in de setting van cardioversie.
Behandeling van DVT, PE en preventie van herhaling van DVT en PE
Het klinische programma van Xarelto is ontwikkeld om de werkzaamheid aan te tonen bij de initiële en voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij het voorkomen van herhaling van DVT en PE.
Meer dan 9.400 patiënten werden onderzocht in drie gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension), en er werd ook een vooraf gedefinieerde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd. De maximale totale behandelingsduur in alle onderzoeken was 21 maanden.
In de Einstein DVT-studie werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van DVT en de preventie van herhaling van DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden uitgesloten van de studie). De duur van de behandeling was, afhankelijk van de klinische beoordeling van de onderzoeker, 3, 6 of 12 maanden.
Rivaroxaban 15 mg tweemaal daags werd toegediend gedurende de eerste 3 weken van acute DVT-behandeling. Daarna werd eenmaal daags rivaroxaban 20 mg gegeven.
In de Einstein PE-studie werden 4.832 patiënten met acute PE onderzocht voor de behandeling van PE en de preventie van herhaling van DVT en PE.De duur van de behandeling was 3,6 of 12 maanden, op basis van beoordeling door een arts.
Voor de initiële behandeling van acute PE werd rivaroxaban 15 mg tweemaal daags gegeven gedurende drie weken, gevolgd door rivaroxaban 20 mg eenmaal daags.
In zowel het Einstein DVT-onderzoek als het onderzoek bestond het vergelijkingsschema uit enoxaparine toegediend gedurende ten minste 5 dagen in combinatie met vitamine K-antagonisten totdat een PT/INR werd bereikt in het therapeutische bereik (≥ 2,0). De behandeling wordt voortgezet met een dosis van vitamine K-antagonist getitreerd om de PT / INR-waarden in het therapeutische bereik tussen 2,0 en 3,0 te houden.
In de Einstein Extension-studie werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht ter preventie van herhaling van DVT en PE. De duur van de behandeling werd verlengd met 6 of 12 maanden bij patiënten die een behandeling van 6 tot 12 maanden voor veneuze trombo-embolie hadden voltooid, op basis van de klinische beoordeling van de onderzoeker. Xarelto 20 mg eenmaal daags werd vergeleken met placebo.
In alle fase III-onderzoeken werden dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten gebruikt. Het primaire werkzaamheidseindpunt was recidiverende symptomatische VTE, gedefinieerd als de combinatie van recidiverende DVT en fatale of niet-fatale PE. Het secundaire werkzaamheidseindpunt werd gedefinieerd als de combinatie van recidiverende DVT, niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie tabel 5) bleek rivaroxaban niet-inferieur te zijn aan enoxaparine/VKA voor het primaire werkzaamheidseindpunt (p
De incidentiecijfers voor de primaire (klinisch relevante ernstige of niet-ernstige bloedingen) en secundaire (ernstige bloedingen) veiligheidseindpunten waren vergelijkbaar in de twee behandelingsgroepen.
b) Enoxaparine gedurende ten minste 5 dagen, gelijktijdig en gevolgd door AVK * p
In het Einstein PE-onderzoek (zie tabel 6) bleek rivaroxaban niet-inferieur te zijn aan enoxaparine/VKA voor het primaire werkzaamheidseindpunt (p = 0,0026 (test voor non-inferioriteit); hazard ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)) standaard netto klinisch voordeel (primair werkzaamheidseindpunt plus ernstige bloedingen) werd gemeld met een hazard ratio van 0,849 ((95% BI: 0,633 - 1,139), nominale p-waarde = 0,275). INR's lagen gemiddeld binnen het therapeutisch bereik van gemiddeld 63% van de tijd voor een gemiddelde behandelingsduur van 215 dagen, en respectievelijk 57%, 62% en 65% van de tijd in de groepen waarvan de verwachte behandelingsduur 3, 6 en 12 maanden was In de enoxaparine/AVK-groep was er geen duidelijke verband tussen het gemiddelde TTR-niveau van het centrum (tijd in doel-INR-bereik tussen 2,0 en 3,0) in de tertielen van gelijke grootte en incidentie van recidiverende VTE (p = 0,082 per interactie) Binnen het hoogste tertiel op basis van In het centrum was de hazard ratio van rivaroxaban tot warfarine 0,642 (95% BI, 0,277 - 1,484).
De incidentiecijfers voor het primaire veiligheidseindpunt (klinisch relevante ernstige of niet-ernstige bloedingen) waren iets lager in de rivaroxaban-groep (10,3% (249/2412)) dan in de enoxaparine/VKA-groep (11,4% (274/2405) De incidentie van het secundaire veiligheidseindpunt (ernstige bloedingen) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2412)) dan in de enoxaparinegroep/AVK (2,2% (52/2405)) met een hazard ratio van 0,493 (95%-BI: 0,308 - 0,789).
b) Enoxaparine gedurende ten minste 5 dagen, gelijktijdig en gevolgd door AVK
Er werd een vooraf gedefinieerde poolanalyse uitgevoerd op de eindpunten van de Einstein DVT- en PE-onderzoeken (zie tabel 7).
b) Enoxaparine gedurende ten minste 5 dagen, gelijktijdig en gevolgd door AVK
Het standaard netto klinische voordeel (primair werkzaamheidseindpunt plus ernstige bloedingen) in de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een hazard ratio van 0,771 ((95% BI: 0,614 - 0,967), nominale p-waarde = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie tabel 8) was rivaroxaban superieur aan placebo voor de primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten. Voor het primaire veiligheidseindpunt (ernstige bloedingen) werd een numeriek maar niet significant hogere incidentie waargenomen bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban 20 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo.Voor het secundaire veiligheidseindpunt (klinisch relevante ernstige of niet-ernstige bloedingen) hoger percentages werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 20 mg rivaroxaban in vergelijking met placebo.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van trombo-embolische voorvallen. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten ter preventie van trombo-embolische voorvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd en piekconcentraties (Cmax) treden 2 - 4 uur na inname van de tablet op.
De orale absorptie van rivaroxaban is bijna volledig en de orale biologische beschikbaarheid voor de tabletten van 2,5 mg en 10 mg is hoog (80 - 100%), ongeacht vasten of voedselinname. Inname met voedsel heeft geen invloed op de AUC of Cmax van rivaroxaban bij de doses van 2,5 mg en 10 mg.
Vanwege verminderde absorptie werd voor de tablet van 20 mg een orale biologische beschikbaarheid van 66% bepaald in nuchtere toestand. Bij inname van Xarelto 20 mg tabletten met voedsel werd een stijging van 39% van de gemiddelde AUC waargenomen in vergelijking met inname van de tablet in nuchtere toestand; dit duidt op een bijna volledige absorptie en een hoge orale biologische beschikbaarheid. Xarelto 15 mg en 20 mg tabletten moeten met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is ruwweg lineair tot ongeveer 15 mg eenmaal daags in nuchtere toestand. Bij voedselinname is de farmacokinetiek dosisproportioneel voor Xarelto 10 mg, 15 mg en 20 mg tabletten Bij hogere doses wordt de absorptie beperkt door oplossing, wat resulteert in een verminderde biologische beschikbaarheid en snelheid van absorptie naarmate de dosis toeneemt.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, met interindividuele variabiliteit (CV%) variërend van 30% tot 40%.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats van afgifte in het maagdarmkanaal Een verlaging van de AUC en Cmax met 29% en 56% in vergelijking met de tablet is gemeld wanneer rivaroxabangranulaat wordt afgegeven in de proximale dunne darm. Blootstelling wordt verder verminderd wanneer rivaroxaban wordt afgegeven in de distale dunne darm of het colon ascendens. Daarom moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden vermeden, aangezien de absorptie van rivaroxaban en daarom de blootstelling kan worden verminderd.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was vergelijkbaar voor 20 mg rivaroxaban oraal toegediend als een fijngemaakte tablet gemengd met appelmoes of geresuspendeerd in water en toegediend via een sonde gevolgd door een vloeibare maaltijd, vergeleken met de hele tablet. Gezien het voorspelbare en dosisproportionele farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van de biologische beschikbaarheid die in dit onderzoek zijn verkregen waarschijnlijk zelfs van toepassing op lagere doses rivaroxaban.
Verdeling
Bij mensen is de plasma-eiwitbinding hoog en bereikt deze ongeveer 92% -95%.Het belangrijkste bestanddeel van de binding is serumalbumine. Het distributievolume is matig, met een Vss van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat metabolische afbraak; de ene helft wordt vervolgens via de nieren en de andere helft via de feces uitgescheiden.Het resterende 1/3 van de toegediende dosis wordt direct via de nieren uitgescheiden als onveranderde werkzame stof in de urine, voornamelijk door actieve niersecretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en door mechanismen die onafhankelijk zijn van CYP. De oxidatieve afbraak van de morfolinongroep en de hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste plaatsen van biotransformatie. in vitrorivaroxaban is een substraat van de transporteiwitten P-gp (P-glycoproteïne) en Bcrp (borstkankerresistentie-eiwit).
Onveranderd rivaroxaban is de belangrijkste verbinding die aanwezig is in humaan plasma, waarin geen belangrijke of actieve circulerende metabolieten worden gedetecteerd. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden omschreven als een stof met een lage klaring. Na intraveneuze toediening van een dosis van 1 mg is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur Na orale toediening wordt de eliminatie beperkt door de absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt plaats met een terminale halfwaardetijd van 5 - 9 uur bij jonge proefpersonen en 11 - 13 uur bij ouderen.
Speciale populaties
Seks
Er waren geen klinisch significante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
oudere bevolking
Bij oudere patiënten werden hogere plasmaconcentraties waargenomen dan bij jonge patiënten, met gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 1,5 keer hoger waren, voornamelijk als gevolg van (schijnbare) verminderde totale en renale klaring. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Gewichtscategorieën
Extremen van het lichaamsgewicht (120 kg) hadden slechts een "verminderde" invloed op de plasmaconcentraties van rivaroxaban (minder dan 25%) Dosisaanpassing is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er werden geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten met betrekking tot de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
leverfunctiestoornis
Er werden slechts kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddelde 1,2-voudige toename van de AUC van rivaroxaban) waargenomen bij cirrosepatiënten met een lichte leverfunctiestoornis (geclassificeerd als Child Pugh A), bijna vergelijkbaar met die in de gezonde controlegroep. geclassificeerd als Child Pugh B), was de gemiddelde AUC van rivaroxaban significant 2,3-voudig verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie van rivaroxaban, vergelijkbaar met patiënten met een matige nierfunctiestoornis Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
De remming van factor Xa-activiteit was 2,6-voudig verhoogd bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers; De PT-verlenging was ook 2,1-voudig verhoogd. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis waren gevoeliger voor rivaroxaban, wat resulteerde in een toename van de helling van de PK/PD-correlatielijn tussen concentratie en PT.
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte geassocieerd met coagulopathie en klinisch relevant bloedingsrisico, inclusief cirrosepatiënten met Child Pugh B en C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis
Er was een verhoogde blootstelling aan rivaroxaban gerelateerd aan een verminderde nierfunctie, gebaseerd op de bepaling van de creatinineklaring Bij proefpersonen met een lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30) nierfunctiestoornis - 49 ml/min) en ernstig (creatinineklaring 15 - 29 ml/min), waren de plasmaconcentraties van rivaroxaban (AUC) respectievelijk 1,4, 1,5 en 1,6 maal verhoogd. De overeenkomstige farmacodynamische effecten waren meer uitgesproken. remming van factor Xa-activiteit was respectievelijk 1,5, 1,9 en 2,0 maal verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers; de PT was op vergelijkbare wijze verhoogd met respectievelijk 1,3, 2,2 en 2,4 maal Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met creatinineklaring
Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding wordt niet verwacht dat rivaroxaban dialyseerbaar is.
Gebruik bij patiënten met creatinineklaring wordt niet aanbevolen
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die rivaroxaban krijgen voor acute diepe veneuze trombose (DVT), die eenmaal daags 20 mg krijgen, is de geometrisch gemiddelde concentratie (voorspellingsbereik 90%) 2-4 uur en ongeveer 24 uur na toediening (die ongeveer de maximale en minimale concentratie in het innamebereik) was respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg / l.
Farmacokinetische / farmacodynamische relatie
De farmacokinetische/farmacodynamische (FC/FD) relatie tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en verschillende FD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, aPTT, HepTest) werd geëvalueerd na toediening van een breed spectrum aan doses (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen rivaroxabanconcentratie en factor Xa-activiteit kan het best worden beschreven met een Emax-model. Voor de PT beschrijft het lineaire regressiemodel over het algemeen de gegevens het beste. Afhankelijk van de verschillende gebruikte reagentia verschilt de helling aanzienlijk. Toen Neoplastin werd gebruikt voor de PT, de baseline PT was ongeveer 13 s en de helling van ongeveer 3-4 s / (100 mcg / l) De resultaten van de analyse van FC / DF in fase II en III zijn vergelijkbaar met de gegevens verkregen bij gezonde proefpersonen.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet geverifieerd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige doses, fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die werden waargenomen in toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering waren voornamelijk te wijten aan de overmatige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban Bij ratten werden verhoogde plasmaspiegels van IgG en IgA waargenomen bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij de rat werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond die verband houdt met het farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties) Bij klinisch relevante plasmaconcentraties is embryofoetale toxiciteit (post-implantatieverlies, vertraagde/progressieve ossificatie) waargenomen meerdere lichte levervlekken ), verhoogde incidentie van veel voorkomende misvormingen en placenta-afwijkingen. In de pre- en postnatale studie bij ratten werd een vermindering van de levensvatbaarheid van de nakomelingen waargenomen bij maternale toxische doses.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesium stearaat
Coatingfilm
Macrogol 3350
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E 172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PP/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 14, 28 of 98 filmomhulde tabletten of geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 filmomhulde tabletten, 100 x 1 filmomhulde tabletten of multiverpakkingen met 100 omhulde tabletten film (10 verpakkingen van 10x1).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Pharma AG
13342 Berlijn
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten blisterverpakking (PP / alu) EU / 1/08/472/017 038744177 / E
28 filmomhulde tabletten blisterverpakking (PP / alu) EU / 1/08/472/018 038744189 / E
98 filmomhulde tabletten blisterverpakking (PP / alu) EU / 1/08/472/019 038744191 / E
10 x 1 filmomhulde tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/020 038744203 / E
100 x 1 filmomhulde tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/021 038744215 / E
10 x 10 x 1 filmomhulde tabletten blisterverpakking (PP / alu) EU / 1/08/472/024 038744241 / E
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 september 2008
Datum van de meest recente verlenging: 22 mei 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
05/2015
